JP3790093B2 - Intraocular pressure-reducing composition for topical administration - Google Patents

Description

【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤の局所投与用組成物の調製および薬理作用について鋭意研究を行った結果、製剤中にホウ酸及びエチレンジアミン四酢酸を添加することにより、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤の眼圧低下作用が増強されることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容される、生体内で生物学的方法により開裂し得る保護基を有する化合物（該保護基は、水酸基に基づくエステル残基、水酸基に基づくエーテル残基及び／若しくはカルボキシ基に基づくエステル残基である）；
ホウ酸又は水に溶解することによってホウ酸イオンを生じる化合物；並びに
エチレンジアミン四酢酸又は水に溶解することによってエチレンジアミン四酢酸イオンを生じる化合物を含有する局所投与用眼圧低下組成物に関する
【化４】

［式中、Ｒ ¹ は、下記構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）：
【化５】

を有する基を示す］。
【０００６】
上記組成物において、好適には、（２）一般式（Ｉ）を有する化合物が、下記から選択される化合物である組成物：
・４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸、及び
・２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
を挙げることができる。
【０００７】
（３）上記に加えて、保存剤を含有する組成物を挙げることができる。
【０００８】
並びに（４）保存剤が、パラベン類である組成物を挙げることができる。
【０００９】
また、本発明の他の目的は、薬理学的に有効量のアンジオテンシンＩＩ拮抗剤を含有する上記（１）乃至（４）のいずれか１に記載された組成物を、温血動物に（好適には、ヒトに）投与することからなる、眼圧を低下させる方法を提供することであり、特に、緑内障（正常眼圧緑内障を含む）又は高眼圧症により上昇した眼圧を低下させる方法を提供することである。
【００１０】
本発明において、
「ホウ酸類」とは、ホウ酸及びホウ酸と同等の物質を示す。ホウ酸と同等の物質とは、水に溶解することによってホウ酸イオンを生じる化合物を示し、そのような化合物としては、例えば、無水ホウ酸（Ｂ₂Ｏ₃）、四ホウ酸（Ｈ₂Ｂ₄Ｏ₇）、並びにホウ酸、無水ホウ酸及び四ホウ酸の薬理上許容される塩を挙げることができる。好適には、ホウ酸、無水ホウ酸、ホウ砂及びホウ酸ナトリウム十水和物であり、特に好適には、ホウ酸である。
【００１１】
上記ホウ酸類は、一種を単独で用いることができ、二種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００１２】
「エチレンジアミン四酢酸類」とは、エチレンジアミン四酢酸及びエチレンジアミン四酢酸と同等の物質を示す。エチレンジアミン四酢酸と同等の物質とは、水に溶解することによってエチレンジアミン四酢酸イオンを生じる化合物を示し、そのような化合物としては、エチレンジアミン四酢酸の薬理上許容される塩を挙げることができる。好適な例としては、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム三水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、及びエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム四水和物を挙げることができ、最も好適には、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物である。
【００１３】
上記エチレンジアミン四酢酸は、一種を単独で用いることができ、二種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００１４】
「アンジオテンシンＩＩ拮抗剤」とは、好適には、下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩若しくは誘導体である：
【００１５】
【化６】

［式中、Ｒ¹は、下記構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）：
【００１６】
【化７】

を有する基を示す］。
更に好適には、
・４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸、
・２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
又はその薬理上許容される塩若しくは誘導体である。
【００１７】
「薬理上許容される塩」とは、上記一般式（Ｉ）の化合物、ホウ酸等、及びエチレンジアミン四酢酸は、塩基と反応させることにより塩にすることができるので、その塩を示す。そのような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好適には、アルカリ金属塩であり、更に好適には、ナトリウム塩又はカリウム塩である。
【００１８】
ホウ酸類、エチレンジアミン四酢酸類、並びに上記一般式（Ｉ）の化合物及びその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
【００１９】
上記一般式（Ｉ）の化合物の薬理上許容される誘導体とは、化合物（Ｉ）が水酸基及び／又はカルボキシル基を有する場合に、それらの基を修飾することにより誘導体にすることができるので、その誘導体を示し、そのような誘導体としては、「水酸基に基づくエステル」、「水酸基に基づくエーテル」、「カルボキシ基に基づくエステル」及び「カルボキシ基に基づくアミド」を挙げることができ、各々のエステル残基、エーテル残基又はアミド残基が「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」である化合物をいう。
【００２０】
「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいう。
【００２１】
「水酸基に基づくエステル」及び「水酸基に基づくエーテル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイコサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」（好適には、炭素数１乃至６個の低級脂肪族アシル基である。）；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができる。
【００２２】
「カルボキシ基に基づくエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；ビニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル基」；エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような「低級アルキニル基」；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジブロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」；アセチルメチルのような「低級脂肪族アシル」−「低級アルキル基」；前記「アラルキル基」；前記「シリル基」を挙げることができる。
【００２３】
「生体内で生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき、上記一般式（ I ）を有する化合物の薬理上許容される、「生体内で生物学的方法により開裂し得る保護基」の中の「水酸基に基づくエステル残基」及び「水酸基に基づくエーテル残基」とは、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルである１−（「低級脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルである１−（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルである１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アルキル基」から選択される１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルである（低級アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルであるオキソジオキソレニルメチル基；から選択される「カルボニルオキシアルキル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルである「フタリジル基」：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリルであるアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルであるハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルである低級アルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルである不飽和アルキルカルボニル基から選択される「低級脂肪族アシル基」：ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルであるアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルであるハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルである低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルである低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルであるニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルである低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルであるアリ−ル化アリ−ルカルボニル基から選択される「芳香族アシル基」：「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「燐酸エステル塩残基」：「アミノ酸のエステル形成残基」：カルバモイル基：１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基：及び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルである「１−（アシルオキシ）アルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、「カルボニルオキシアルキル基」である。
【００２４】
一方、上記一般式（ I ）を有する化合物の薬理上許容される、「生体内で生物学的方法により開裂し得る保護基」の中の「カルボキシ基に基づくエステル残基」とは、メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルである低級アルコキシ低級アルキル基、２−メトキシエトキシメチルである低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルである「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルであるハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基から選択される「アルコキシ低級アルキル基」；メトキシカルボニルメチルである「「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」」；シアノメチル、２−シアノエチルである「シアノ「低級アルキル基」；メチルチオメチル、エチルチオメチルである「「低級アルキル」チオメチル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルである「「アリール」チオメチル基」；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルである「ハロゲンで置換されていてもよい「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」」；２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルである「「アリール」スルホニル「低級アルキル基」」；前記「１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」」；前記「フタリジル基」；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、 tert −ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルである「低級アルキル基」；及び、カルボキシメチルである「カルボキシアルキル基」である。
【００２５】
【発明の実施の形態】
本発明の局所投与用眼圧低下組成物は、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、ホウ酸類、及びエチレンジアミン四酢酸類を用いて常法に従って調製することができ、例えば、水性点眼剤、水性懸濁点眼剤、非水性点眼剤及び非水性懸濁点眼剤のような点眼剤、ゲル、眼軟膏等の、眼に局所投与するのに適した形状で使用することができる。そのような製剤を調製する場合には、上記の成分に加え、薬理上許容される担体を用いることができる。用いられる担体としては、通常眼に適用される製剤の調製に用いられるものであれば特に限定はなく、例えば、不活性希釈剤、保存剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、界面活性剤、軟膏基剤等を挙げることができる。
【００２６】
不活性希釈剤としては、例えば、水、リンゲル液、等張食塩液などの水性溶剤、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、流動パラフィン、プロピレングリコール、β−オクチルドデカノールなどの油性溶剤等を挙げることができる。
【００２７】
保存剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンのようなパラベン類、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸及びその塩、チメロサール、クロロブタノールを挙げることができる。好適には、パラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムが用いられる。
【００２８】
尚、パラベン類を、ホウ酸類及びエチレンジアミン四酢酸塩類と組み合わせて用いることにより優れた防腐作用が得られるので、この点から、パラベン類が最も好適である。
【００２９】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グリセリン等を挙げることができる。
【００３０】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等を挙げることができる。
【００３１】
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウムを挙げることができる。
【００３２】
軟膏基剤としては、例えば、ワセリン、プラスチベース、流動パラフィン等を挙げることができる。
【００３３】
増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、カルメロース及びその塩、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドンを挙げることができる。
【００３４】
界面活性剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベートを挙げることができる。
【００３５】
ゲル剤を調製する場合には、例えば、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン無水マレイン酸ポリマー等を用いることができる。
【００３６】
本発明の局所投与用組成物の処方は、下限値としては、０．００１％（好適には、０．０１％）で、上限としては、１０％（好適には、５％）の濃度で、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤を含むことができる。
【００３７】
本発明の組成物の投与量は、病状等によって異なるが、例えば本発明の組成物を点眼剤として使用する場合には、１回量１乃至数滴、好ましくは１又は２滴（１滴の量は約５０μＬである）を、１日１乃至６回程度投与することができる。
【００３８】
本発明の組成物は、温血動物に投与することができる。好適には、ヒトに投与される。
【００３９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する
【００４０】
【実施例１】
点眼剤
６．６ｍｇのメチルパラベン及び３．６ｍｇのプロピルパラベンを注射用水１４ｍｌに加温溶解し、室温に冷却後、０．２ｇのホウ酸及び１ｍｇのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物を添加し溶解した。
【００４１】
この溶液に０．１ｇの４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸（以下「化合物Ａ」という。）及び６１ｍｇの塩化ナトリウムを加え、１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液を約０．４ｍｌ加えて攪拌し溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨを７．０に調整した後、注射用水を加え、全量を２０ｍｌに調整した。
【００４２】
この溶液をMILLIPORE社製メンブレンフィルター［親水性デュラポア（材質：親水性ポリビニリデンジフロライド）、０．２２μｍ（以下「ＧＶ」という。）］を用いて無菌濾過することにより、点眼剤を調製した。
【００４３】
【化８】

【００４４】
【実施例２】
点眼剤
化合物Ａの代わりに、２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（以下、「化合物Ｂ」という。）を用いて、実施例１と同様に製剤し、下記処方の点眼剤を調製した。
【００４５】
【化９】

（「EDTA・2Na」はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物を示す。上記の他に、ｐＨを７．０に調整するために、適量の水酸化ナトリウム及び塩酸を用いた。）
【００４６】
【実施例３】
化合物Ａの代わりに、Ｎ−バレリル−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−バリン（以下、「化合物Ｃ」という。）を用いて、実施例１と同様に製剤し、下記処方の点眼剤を調製した。
【００４７】
【化１０】

（「EDTA・2Na」はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物を示す。上記の他に、ｐＨを７．０に調整するために、適量の水酸化ナトリウム及び塩酸を用いた。）
［比較例］
本発明の局所投与用組成物を評価するために、下記のような組成物を調製し、後述する試験例において、上記実施例の組成物との比較をおこなった。
［比較例１］
６．６ｍｇのメチルパラベン及び３．６ｍｇのプロピルパラベンを注射用水１４ｍｌに加温溶解した。
【００４８】
この溶液に０．１ｇの化合物Ａ及び１６６．２ｍｇの塩化ナトリウムを加え、１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液を約０．４ｍｌ加えて攪拌溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨを７．０に調整した後、注射用水を加え、全量を２０ｍｌに調整した。
【００４９】
この溶液をＧＶを用いて無菌濾過することにより、点眼剤を調製した。
［比較例２］
６．６ｍｇのメチルパラベン及び３．６ｍｇのプロピルパラベンを注射用水１４ｍｌに加温溶解し、室温に冷却後、１ｍｇのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物を添加し溶解した。
【００５０】
この溶液に０．１ｇの化合物Ａ及び１６６．２ｍｇの塩化ナトリウムを加え、１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液を約０．４ｍｌ加えて攪拌溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨを７．０に調整した後、注射用水を加え、全量を２０ｍｌに調整した。
【００５１】
この溶液をＧＶを用いて無菌濾過することにより、点眼剤を調製した。
［比較例３］
６．６ｍｇのメチルパラベン及び３．６ｍｇのプロピルパラベンを注射用水１４ｍｌに加温溶解し、室温に冷却後、０．２ｇのホウ酸を添加し溶解した。
【００５２】
この溶液に０．１ｇの化合物Ａ及び６１ｍｇの塩化ナトリウムを加え、１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液を約０．４ｍｌ加えて攪拌溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨを７．０に調整した後、注射用水を加え、全量を２０ｍｌに調整した。
【００５３】
この溶液をＧＶを用いて無菌濾過することにより、点眼剤を調製した。
［比較例４］
化合物Ａの代わりに、化合物Ｂを用いて、比較例１乃至比較例３と同様に製剤し、下記処方ａ、処方ｂ及び処方ｃの点眼剤を調製した。

（「EDTA・2Na」はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物を示す。上記の他に、ｐＨを７．０に調整するために、適量の水酸化ナトリウム及び塩酸を用いた。）
【００５４】
【試験例】
以下に試験例を挙げて、本発明の効果を具体的に示す。
【００５５】
【試験例１】
眼圧低下試験
体重２乃至３ｋｇのニュージーランド ホワイト種ウサギを用いて、栗原らの方法（眼薬理、第６２〜６４頁、第４巻、１９９０年）に従い、眼圧上昇モデルを作製し、被検組成物の眼圧低下作用を検討した。即ち、ウサギをウレタンにて全身麻酔した後、眼圧計(Alcon Applanation Pneumatonography)を用いて眼圧を測定した。
【００５６】
ウサギの眼に局所麻酔剤を点眼した後、３０ゲージの注射針を介して、０．１ｍｌの５％塩化ナトリウム水を硝子体内に注入した。注入３０分後に眼圧が上昇したことを確認し、被検組成物５０μｌを点眼した（対照群には、生理食塩液を点眼した。）。
【００５７】
点眼後、３０分毎に眼圧を測定した。被検組成物を点眼した群及び対照群の眼圧の測定値から、眼圧低下幅（ｍｍHｇ）を算出した。
【００５８】
結果を表１−１及び表１−２に示す（なお、本試験に用いた各組成物の処方は、それぞれ、表２−１及び表２−２の通りである。）。

（上記表中、「ＭＰ」はメチルパラベンを示し、「ＰＰ」はプロピルパラベンを示し、「EDTA・2Na」はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物を示す。更に、上記各組成物のｐＨを７．０に調整するために、適量の水酸化ナトリウム又は塩酸を用いた。）
組成物２乃至４、及び組成物６乃至８についての結果から、ホウ酸又はエチレンジアミン四酢酸を単独でアンジオテンシンＩＩ拮抗剤と併用した場合には、眼圧低下幅はほとんど影響を受けないことが明らかである。
【００５９】
これに対し、ホウ酸及びエチレンジアミン四酢酸を含有する組成物１は、組成物２乃至４に比べ、顕著な眼圧低下作用を示し、同様に、組成物５は、組成物６乃至８に比べ、顕著な眼圧低下作用を示した。すなわち、表1−１及び表１−２から明らかなように、ホウ酸とエチレンジアミン四酢酸との組み合わせにより、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤の眼圧低下作用が顕著に増強された。
【００６０】
【発明の効果】
本発明の局所投与用眼圧低下組成物は、優れた眼圧降下作用を有し、かつ副作用も弱いので、緑内障（正常眼圧緑内障を含む）及び高眼圧症等により上昇した眼圧を効果的に下降させることができる。[0001]
[Technical field to which the invention belongs]
The present invention relates to a novel pharmaceutical composition for topical administration having an excellent intraocular pressure lowering action.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, angiotensin II antagonists are known to reduce intraocular pressure by local administration (EP79326, EP631780, WO95 / 21609, WO91 / 15206, etc.). Compounds are known.
[0003]
[Chemical Formula 3]

[0004]
[Problems to be solved by the invention]
As a result of intensive studies on the preparation and pharmacological action of a composition for topical administration of an angiotensin II antagonist, the present inventors have added boric acid and ethylenediaminetetraacetic acid to the preparation, thereby allowing the eye of an angiotensin II antagonist. The present inventors have found that the pressure lowering effect is enhanced and completed the present invention.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
  The present invention
(1)A compound having the following general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable compound having a protecting group that can be cleaved by a biological method in vivo (the protecting group is based on a hydroxyl group) Ester residues, ether residues based on hydroxyl groups and / or ester residues based on carboxy groups);
A compound that produces borate ions by dissolving in boric acid or water; and
Compounds that produce ethylenediaminetetraacetic acid ions by dissolving in ethylenediaminetetraacetic acid or waterContaining intraocular pressure-reducing composition for topical administration
[Formula 4]

[Wherein R ¹ Is the following structural formula (Ia), (Ib) or (Ic):
[Chemical formula 5]

Represents a group having.
[0006]
  In the above composition, preferably (2)A composition wherein the compound having the general formula (I) is a compound selected from:
4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- {4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl} methylimidazole-5-carboxylic acid, and
2-Ethoxy-1- [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid
Can be mentioned.
[0007]
  (3) In addition to the above, a composition containing a preservative can be mentioned.
[0008]
  And (4)Mention may be made of compositions in which the preservative is a paraben.
[0009]
  Another object of the present invention is to provide the pharmacologically effective amount of an angiotensin II antagonist (1) to (1) above.(4)A method for reducing intraocular pressure, comprising administering to a warm-blooded animal (preferably to a human), in particular, glaucoma (normal intraocular pressure). It is to provide a method of reducing intraocular pressure that has increased due to ocular hypertension (including glaucoma).
[0010]
In the present invention,
“Boric acids” refers to boric acid and substances equivalent to boric acid. The substance equivalent to boric acid refers to a compound that generates borate ions when dissolved in water. Examples of such a compound include boric anhydride (B₂O_Three), Tetraboric acid (H₂B_FourO₇), And pharmacologically acceptable salts of boric acid, boric anhydride and tetraboric acid. Preferred are boric acid, anhydrous boric acid, borax and sodium borate decahydrate, and particularly preferred is boric acid.
[0011]
The said boric acids can be used individually by 1 type, and can also be used in combination of 2 or more type.
[0012]
“Ethylenediaminetetraacetic acid” refers to a substance equivalent to ethylenediaminetetraacetic acid and ethylenediaminetetraacetic acid. The substance equivalent to ethylenediaminetetraacetic acid refers to a compound that generates ethylenediaminetetraacetic acid ions when dissolved in water, and examples of such a compound include pharmacologically acceptable salts of ethylenediaminetetraacetic acid. Suitable examples include ethylenediaminetetraacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid disodium dihydrate, ethylenediaminetetraacetic acid trisodium trihydrate, ethylenediaminetetraacetic acid disodium dihydrate, and ethylenediaminetetraacetic acid tetrasodium tetrahydrate. Most preferred is disodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate.
[0013]
The said ethylenediaminetetraacetic acid can be used individually by 1 type, and can also be used in combination of 2 or more type.
[0014]
The “angiotensin II antagonist” is preferably a compound having the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof:
[0015]
[Chemical 6]

[Wherein R¹Is the following structural formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) or (If):
[0016]
[Chemical 7]

A group having
More preferably,
4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- {4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl} methylimidazole-5-carboxylic acid,
2-ethoxy-1- [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid,
Or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof.
[0017]
The “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt of the compound of the above general formula (I), boric acid and the like, and ethylenediaminetetraacetic acid, which can be converted into a salt by reacting with a base. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metal salts such as aluminum salt and iron salt; Inorganic salt, t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, Amines such as organic salts such as N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt salt And include glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamic acid salts, amino acid salts such as aspartate. Preferred are alkali metal salts, and more preferred are sodium salts and potassium salts.
[0018]
Boric acids, ethylenediaminetetraacetic acids, and compounds of the above general formula (I) and their pharmacologically acceptable salts absorb moisture by leaving them in the air or by recrystallization. Or may become a hydrate, and such a hydrate is also encompassed in the present invention.
[0019]
When the compound (I) has a hydroxyl group and / or a carboxyl group, the pharmacologically acceptable derivative of the compound of the general formula (I) can be converted into a derivative by modifying those groups. Examples of such derivatives include “esters based on hydroxyl groups”, “ethers based on hydroxyl groups”, “esters based on carboxy groups”, and “amides based on carboxy groups”. A compound in which a residue, an ether residue or an amide residue is a “general protecting group” or “a protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis”.
[0020]
“General protecting group” refers to a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis.
[0021]
As the “general protecting group” for “ester based on hydroxyl group” and “ether based on hydroxyl group”, preferably formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, octanoyl, nonanoyl Decanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-ethyloctanoyl, 3,7-dimethyloctanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, 1-methylpentadecanoyl, 14-methylpentadecanoyl, 13,13-dimethyltetradecanoyl, heptadecanoyl, 15-methylhexadecanoyl, octadecanoyl, 1-methylheptadecanoyl, nonadecanoyl, icosanoyl, Alkanoyl group such as niacosanoyl, halogenated alkylcarbonyl group such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, lower alkoxyalkylcarbonyl group such as methoxyacetyl, acryloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl, ( E) An “aliphatic acyl group” such as an unsaturated alkylcarbonyl group such as 2-methyl-2-butenoyl (preferably a lower aliphatic acyl group having 1 to 6 carbon atoms); benzoyl, arylcarbonyl groups such as α-naphthoyl and β-naphthoyl, halogenated arylcarbonyl groups such as 2-bromobenzoyl and 4-chlorobenzoyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl and 4-toluoyl Lower alkylated a -Lcarbonyl group, lower alkoxylated arylcarbonyl group such as 4-anisoyl, 4-nitrobenzoyl, nitrated arylcarbonyl group such as 2-nitrobenzoyl, 2- (methoxycarbonyl) benzoyl “Aromatic acyl groups” such as lower alkoxycarbonylated arylcarbonyl groups, arylated arylcarbonyl groups such as 4-phenylbenzoyl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, s-butoxy A lower alkoxycarbonyl group such as carbonyl, t-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, a halogen such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, or a lower alkyl substituted with a tri-lower alkylsilyl group. "Alkoxycarbonyl group" such as a alkoxycarbonyl group; tetrahydropyran-2-yl, 3-bromotetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-methoxy “Tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl group” such as tetrahydrothiopyran-4-yl; “tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group” such as tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrothiofuran-2-yl; trimethylsilyl , Tri-lower alkylsilyl groups such as triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, triisopropylsilyl, diphenylmethylsilyl, diphenyl “Silyl group” such as tri-lower alkylsilyl group substituted with 1 to 2 aryl groups such as butylsilyl, diphenylisopropylsilyl, phenyldiisopropylsilyl; methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl , Lower alkoxymethyl groups such as ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxymethyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxy “Alkoxymethyl groups” such as halogeno lower alkoxymethyl such as methyl, bis (2-chloroethoxy) methyl; lower alkoxylated ethyl groups such as 1-ethoxyethyl, 1- (isopropoxy) ethyl, 2,2, Halogen such as 2-trichloroethyl A “substituted ethyl group” such as an ethyl group; 1 to 3 aryls such as benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl; A lower alkyl group substituted with an alkyl group, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 1 to 3 aryls in which the aryl ring is substituted with lower alkyl such as 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, lower alkoxy, nitro, halogen, cyano group "Aralkyl groups" such as lower alkyl groups substituted with ruthel groups; vinyloxycarbonyl, allyloxycal An “alkenyloxycarbonyl group” such as nyl; 1 to 1 such as benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl An “aralkyloxycarbonyl group” in which the aryl ring may be substituted with two lower alkoxy or nitro groups can be mentioned.
[0022]
The “general protecting group” for “ester based on carboxy group” is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl. 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl “Lower alkyl groups” such as butyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl; vinyl, 2-propenyl, 1- Methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 2-butenyl, 1- Methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-4- “Lower alkenyl groups” such as pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl; ethynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2- Butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethyl Ru-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, “Lower alkynyl groups” such as 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl; trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl "Halogeno lower alkyl" such as 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-dibromoethyl; Hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4-dihy Examples include hydroxy “lower alkyl group” such as loxybutyl and 4-hydroxybutyl; “lower aliphatic acyl” such as acetylmethyl— “lower alkyl group”; “aralkyl group”; and “silyl group”. .
[0023]
  “Protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method” means a protecting group that can be cleaved by a biological method in the human body to produce a free acid or a salt thereof. Can be determined by administering intravenously to laboratory animals such as rats and mice, examining the body fluids of the subsequent animals, and detecting the original compound or a pharmacologically acceptable salt thereof,General formula ( I ) “The ester residue based on a hydroxyl group” and “the ether residue based on a hydroxyl group” in the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method”,Formyloxymethyl, acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyethyl, 1 -Acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-valeryloxyethyl, 1-isovaleryloxyethyl, 1-hexanoyloxyethyl, 1-formyl Oxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-isovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropi 1-acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyl Oxypentyl, 1-pivaloyloxyhexylIs1-(“lower aliphatic acyl” oxy) “lower alkyl group”, cyclopentylcarbonyloxymethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1-cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1- Cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1-cyclopentylcarbonyloxybutyl, 1-cyclohexylcarbonyloxybutylIs1-(“Cycloalkyl” carbonyloxy) “lower alkyl group”, benzoyloxymethylIs1-("aromatic acyl" oxy) "lower alkyl group"Selected from1- (acyloxy) “lower alkyl group”; methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl, hexyl Oxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxy (cyclohexyl) methyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (propoxycarbonyloxy) ethyl, 1- ( Isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) ) Ethyl, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyl) Oxy) propyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) butyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) butyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ) Propyl, 1- (methoxycarbonyloxy) propyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) propyl, 1- (propoxycarbonyloxy) propyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) Ci) propyl, 1- (butoxycarbonyloxy) propyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) propyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (methoxycarbonyloxy) Butyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) butyl, 1- (propoxycarbonyloxy) butyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) butyl, 1- (butoxycarbonyloxy) butyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) butyl, 1 -(Methoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (methoxycarbonyloxy) hexyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) hexylIs(Lower alkoxycarbonyloxy) alkyl group; (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, [5- (4-methylphenyl) -2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl] methyl, [5- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,3- Dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-chlorophenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-propyl-2-oxo) -1,3 Dioxolen-4-yl) methyl, (5-isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methylIsOxodioxolenylmethyl groupSelected from“Carbonyloxyalkyl group”: phthalidyl, dimethylphthalidyl, dimethoxyphthalidylIs"Phthalidyl group":Formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl alkanoyl group, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl halide alkylcarbonyl group, methoxyacetyl lower alkoxyalkylcarbonyl Selected from the group, acryloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl, (E) -2-methyl-2-butenoyl, an unsaturated alkylcarbonyl group“Lower aliphatic acyl group”:Benzoyl, α-naphthoyl, β-naphthoyl arylcarbonyl group, 2-bromobenzoyl, 4-chlorobenzoyl halogenated arylcarbonyl group, 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl Lower alkylated arylcarbonyl group, 4-anisoyl lower alkoxylated arylcarbonyl group, 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoyl nitrated arylcarbonyl group, 2- (methoxycarbonyl) benzoyl Selected from certain lower alkoxycarbonylated arylcarbonyl groups, arylated arylcarbonyl groups which are 4-phenylbenzoyl“Aromatic acyl group”: “Halfester salt residue of succinic acid”: “Phosphate salt residue”: “Amino acidofEster-forming residue ": carbamoyl group: carbamoyl group substituted with 1 to 2 lower alkyl groups: and pivaloyloxymethyloxycarbonylIs“1- (Acyloxy) alkyloxycarbonyl”AndA “carbonyloxyalkyl group” is preferable.
[0024]
  on the other hand,General formula ( I ) “The ester residue based on a carboxy group” in the “pharmacologically acceptable protecting group cleavable by biological methods in vivo” of the compound havingMethoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1- (isopropoxy) ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxyethyl, ethoxymethyl, n -Propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, t-butoxymethylIsLower alkoxy lower alkyl group, 2-methoxyethoxymethylIsLower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl group, phenoxymethylIs“Aryl” oxy “lower alkyl group”, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methylIsHalogenated lower alkoxy lower alkyl groupSelected from"Alkoxy lower alkyl group"; methoxycarbonylmethylIs"" Lower alkoxy "carbonyl" lower alkyl group ""; cyanomethyl, 2-cyanoethylIs“Cyano“ lower alkyl group ”; methylthiomethyl, ethylthiomethylIs“Lower alkyl” thiomethyl group; phenylthiomethyl, naphthylthiomethylIs““ Aryl ”thiomethyl group”; 2-methanesulfonylethyl, 2-trifluoromethanesulfonylethylIs“Lower alkyl” sulfonyl “lower alkyl group” optionally substituted with halogen ”; 2-benzenesulfonylethyl, 2-toluenesulfonylethylIs"" Aryl "sulfonyl" lower alkyl group ""; "1- (acyloxy)" lower alkyl group ""; "phthalidyl group";Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3- Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl“Lower alkyl group”;as well as,CarboxymethylIs`` Carboxyalkyl group ''Is.
[0025]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The intraocular pressure-reducing composition for topical administration of the present invention can be prepared according to a conventional method using an angiotensin II antagonist, boric acids, and ethylenediaminetetraacetic acid, and includes, for example, aqueous eye drops, aqueous suspension eye drops, It can be used in a form suitable for topical administration to the eye, such as eye drops such as non-aqueous eye drops and non-aqueous suspension eye drops, gels, and eye ointments. In preparing such a preparation, in addition to the above components, a pharmacologically acceptable carrier can be used. The carrier to be used is not particularly limited as long as it is used for the preparation of a preparation that is usually applied to the eye. For example, an inert diluent, preservative, isotonic agent, buffer, pH adjuster, Examples thereof include a sticky agent, a surfactant, and an ointment base.
[0026]
Examples of the inert diluent include aqueous solvents such as water, Ringer's solution, and isotonic saline, and oily solvents such as castor oil, olive oil, sesame oil, soybean oil, liquid paraffin, propylene glycol, and β-octyldodecanol. be able to.
[0027]
Examples of preservatives include parabens such as methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, butyl paraben, benzalkonium chloride, chlorhexidine, benzethonium chloride, benzyl alcohol, sorbic acid and its salts, thimerosal, chlorobutanol. it can. Preferably, parabens, benzalkonium chloride, and benzethonium chloride are used.
[0028]
Since parabens are used in combination with boric acids and ethylenediaminetetraacetate, an excellent antiseptic action can be obtained, and in this respect, parabens are most preferable.
[0029]
Examples of the isotonic agent include sodium chloride, mannitol, sorbitol, glycerin and the like.
[0030]
Examples of the buffer include phosphate, acetate, citrate and the like.
[0031]
Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, acetic acid, and sodium hydroxide.
[0032]
Examples of the ointment base include petrolatum, plastibase, liquid paraffin, and the like.
[0033]
Examples of the thickener include methyl cellulose, carmellose and salts thereof, hydroxyethyl cellulose, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, and polyvinylpyrrolidone.
[0034]
Examples of the surfactant include polyethylene glycol, propylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polysorbate.
[0035]
When preparing a gel, for example, carboxyvinyl polymer, methyl cellulose, sodium alginate, hydroxypropyl cellulose, ethylene maleic anhydride polymer, and the like can be used.
[0036]
The formulation of the composition for topical administration of the present invention has a lower limit of 0.001% (preferably 0.01%) and an upper limit of 10% (preferably 5%). An angiotensin II antagonist can be included.
[0037]
The dose of the composition of the present invention varies depending on the medical condition etc. For example, when the composition of the present invention is used as an eye drop, 1 to several drops, preferably 1 or 2 drops (1 drop) The amount is about 50 μL) can be administered 1 to 6 times a day.
[0038]
The composition of the present invention can be administered to a warm-blooded animal. Preferably it is administered to a human.
[0039]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
[0040]
[Example 1]
Eye drops
6.6 mg of methylparaben and 3.6 mg of propylparaben were dissolved in 14 ml of water for injection by heating, and after cooling to room temperature, 0.2 g of boric acid and 1 mg of disodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate were added and dissolved. .
[0041]
To this solution was added 0.1 g of 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- {4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl} methylimidazole-5-carboxylic acid. (Hereinafter referred to as “Compound A”) and 61 mg of sodium chloride were added, and about 0.4 ml of 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred to dissolve. After adjusting the pH to 7.0 using an aqueous sodium hydroxide solution (concentration: 1 mol / L), water for injection was added to adjust the total volume to 20 ml.
[0042]
An eye drop was prepared by subjecting this solution to aseptic filtration using a membrane filter manufactured by MILLIPORE [hydrophilic durapore (material: hydrophilic polyvinylidene difluoride), 0.22 μm (hereinafter referred to as “GV”)]. .
[0043]
[Chemical 8]

[0044]
[Example 2]
Eye drops
Instead of compound A, 2-ethoxy-1- [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (hereinafter “compound B”) Was used in the same manner as in Example 1 to prepare eye drops having the following formulation.
[0045]
[Chemical 9]

(“EDTA · 2Na” means disodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate. In addition to the above, appropriate amounts of sodium hydroxide and hydrochloric acid were used to adjust the pH to 7.0.)
[0046]
[Example 3]
Instead of compound A, N-valeryl-N-[(2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -valine (hereinafter referred to as “compound C”) was used. Formulation was carried out in the same manner as in Example 1 to prepare eye drops of the following formulation.
[0047]
[Chemical Formula 10]

(“EDTA · 2Na” means disodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate. In addition to the above, appropriate amounts of sodium hydroxide and hydrochloric acid were used to adjust the pH to 7.0.)
[Comparative example]
In order to evaluate the composition for topical administration of the present invention, the following composition was prepared and compared with the composition of the above example in the test examples described later.
[Comparative Example 1]
6.6 mg of methylparaben and 3.6 mg of propylparaben were dissolved by heating in 14 ml of water for injection.
[0048]
To this solution, 0.1 g of Compound A and 166.2 mg of sodium chloride were added, and about 0.4 ml of 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added and dissolved by stirring. After adjusting the pH to 7.0 using an aqueous sodium hydroxide solution (concentration: 1 mol / L), water for injection was added to adjust the total volume to 20 ml.
[0049]
An eye drop was prepared by subjecting this solution to aseptic filtration using GV.
[Comparative Example 2]
6.6 mg of methylparaben and 3.6 mg of propylparaben were dissolved by heating in 14 ml of water for injection. After cooling to room temperature, 1 mg of disodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate was added and dissolved.
[0050]
To this solution, 0.1 g of Compound A and 166.2 mg of sodium chloride were added, and about 0.4 ml of 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added and dissolved by stirring. After adjusting the pH to 7.0 using an aqueous sodium hydroxide solution (concentration: 1 mol / L), water for injection was added to adjust the total volume to 20 ml.
[0051]
An eye drop was prepared by subjecting this solution to aseptic filtration using GV.
[Comparative Example 3]
6.6 mg of methylparaben and 3.6 mg of propylparaben were dissolved by heating in 14 ml of water for injection, and after cooling to room temperature, 0.2 g of boric acid was added and dissolved.
[0052]
To this solution, 0.1 g of Compound A and 61 mg of sodium chloride were added, and about 0.4 ml of 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added and dissolved by stirring. After adjusting the pH to 7.0 using an aqueous sodium hydroxide solution (concentration: 1 mol / L), water for injection was added to adjust the total volume to 20 ml.
[0053]
An eye drop was prepared by subjecting this solution to aseptic filtration using GV.
[Comparative Example 4]
Instead of Compound A, Compound B was used in the same manner as Comparative Examples 1 to 3 to prepare eye drops of the following formulations a, b and c.

(“EDTA · 2Na” means disodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate. In addition to the above, appropriate amounts of sodium hydroxide and hydrochloric acid were used to adjust the pH to 7.0.)
[0054]
[Test example]
The effects of the present invention are specifically shown by giving test examples below.
[0055]
[Test Example 1]
Intraocular pressure reduction test
Using a New Zealand white rabbit weighing 2 to 3 kg, an elevated intraocular pressure model was prepared according to the method of Kurihara et al. The pressure lowering effect was examined. That is, after the rabbit was general anesthetized with urethane, the intraocular pressure was measured using an tonometer (Alcon Applanation Pneumatonography).
[0056]
A local anesthetic was instilled into the rabbit eye, and then 0.1 ml of 5% sodium chloride water was injected into the vitreous via a 30-gauge injection needle. After confirming that the intraocular pressure increased 30 minutes after the injection, 50 μl of the test composition was instilled (in the control group, physiological saline was instilled).
[0057]
Intraocular pressure was measured every 30 minutes after instillation. From the measured values of intraocular pressure in the group instilled with the test composition and the control group, the reduction in intraocular pressure (mmHg) was calculated.
[0058]
The results are shown in Table 1-1 and Table 1-2 (in addition, the formulation of each composition used in this test is as shown in Table 2-1 and Table 2-2, respectively).

(In the above table, “MP” represents methylparaben, “PP” represents propylparaben, “EDTA · 2Na” represents disodium ethylenediaminetetraacetate · dihydrate. An appropriate amount of sodium hydroxide or hydrochloric acid was used to adjust to 7.0.)
From the results for Compositions 2 to 4 and Compositions 6 to 8, it is clear that when boric acid or ethylenediaminetetraacetic acid is used alone and in combination with an angiotensin II antagonist, the decrease in intraocular pressure is hardly affected. It is.
[0059]
On the other hand, the composition 1 containing boric acid and ethylenediaminetetraacetic acid showed a remarkable intraocular pressure lowering action as compared with the compositions 2 to 4, and similarly, the composition 5 was compared with the compositions 6 to 8. It showed a remarkable reduction effect on intraocular pressure. That is, as is clear from Table 1-1 and Table 1-2, the combination of boric acid and ethylenediaminetetraacetic acid significantly enhanced the intraocular pressure-reducing action of the angiotensin II antagonist.
[0060]
【The invention's effect】
The intraocular pressure-reducing composition for topical administration of the present invention has an excellent intraocular pressure-lowering action and weak side effects, so that it has an effect of increasing intraocular pressure due to glaucoma (including normal-tension glaucoma) and ocular hypertension. Can be lowered.

Claims (4)

A compound having the following general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable compound having a protecting group that can be cleaved by a biological method in vivo (the protecting group is based on a hydroxyl group) Ester residues, ether residues based on hydroxyl groups and / or ester residues based on carboxy groups);
A compound that produces borate ions by dissolving in boric acid or water; and
An intraocular pressure-reducing composition for topical administration, comprising a compound that produces ethylenediaminetetraacetic acid ions when dissolved in ethylenediaminetetraacetic acid or water .

[Wherein R ¹ represents the following structural formula (Ia), (Ib) or (Ic):

Represents a group having The composition according to claim 1, wherein the compound having the general formula (I) is a compound selected from the following:
4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- {4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl} methylimidazole-5-carboxylic acid, and 2-ethoxy -1- [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid. 3. The composition according to claim 1 or 2 , further comprising a preservative. 4. The composition according to claim 3, wherein the preservative is a paraben.