JP3779200B2 - Stabilized composition of aqueous solution of hyaluronic acid and / or salt thereof - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、 ヒアルロン酸及び／又はその塩と亜鉛化合物とを含有することを特徴とするヒアルロン酸及び／又はその塩の水溶液の安定化組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒアルロン酸は、β−Ｄ−Ｎ−アセチルグルコサミンとβ−Ｄ−グルクロン酸が交互に結合した直鎖状の高分子多糖である。ヒアルロン酸は哺乳動物の結合組織等に分布するほか、ニワトリのとさか、連鎖球菌の夾膜などにも存在が知られている。ニワトリのとさか、臍帯等が抽出材料として用いられているほか、連鎖球菌の培養物からも精製物が調製されている。
ヒアルロン酸は保湿性、粘弾性、潤滑性等の特性や創傷治癒作用等の薬理作用を有することから、化粧品としての他に眼科手術補助剤、変形性関節症の治療薬、角膜上皮障害治療用の点眼剤等の医薬品として市販されている。
【０００３】
ところで、ヒアルロン酸はそれ自体では不安定な物質であるため、そのナトリウム塩の形で製品化されているが、ヒアルロン酸ナトリウムも水溶液の状態において決して安定であるとは言えず、分子量低下がおこり、高粘弾性等の特性が損なわれることがある。従って、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液の状態での保存方法が問題になる。そこで安定性に優れたすなわち分子量低下を抑制するヒアルロン酸ナトリウム水溶液の安定化組成物の開発が強く要望されていた。
【０００４】
以前からヒアルロン酸の安定化の目的でヒアルロン酸に共存させる物質の検討がなされ、特開平８−１０４６４２号、特開平９−２２７３８５号、特開平１０−７２３７６号、及び特開平１１−３０２１９７号等が開示されている。しかしながら、これらはいずれも実用化には到っていない。
【０００５】
医薬品としてヒアルロン酸及び／又はその塩を提供するにはヒアルロン酸及び／又はその塩の構造を極力変化させないで一定の品質を維持させることが望まれている。即ち、ヒアルロン酸及び／又はその塩の低分子化を抑制することが必要である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、このような状況のもとで、ヒアルロン酸及び／又はその塩の水溶液のヒアルロン酸の低分子化を抑制できる安定化組成物につき鋭意検討を行った結果、ヒアルロン酸及び／又はその塩と亜鉛化合物とを共存させることにより分子量低下が抑制できることを見出し、本発明を完成させたものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、（１）ヒアルロン酸ナトリウム１質量部に対して亜鉛として０．０００００１〜０．１質量部の塩化亜鉛とを含有することを特徴とするヒアルロン酸ナトリウム水溶液の安定化組成物、（２）更に、コハク酸、リンゴ酸、乳酸、グルタミン酸、グリシンから選ばれる少なくとも１種以上の物質又はその塩とを含有することを特徴とする（１）記載のヒアルロン酸ナトリウム水溶液の安定化組成物である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、ヒアルロン酸及び／又はその塩と亜鉛化合物とを含有することを特徴とするヒアルロン酸及び／又はその塩の水溶液の安定化組成物である。
【０００９】
本発明に用いられるヒアルロン酸は、動物組織から抽出したものでも、また発酵法で製造したものでもその起源を問うことなく使用できる。
発酵法で使用する菌株は自然界から分離されるストレプトコッカス属等のヒアルロン酸生産能を有する微生物、又は特開昭６３−１２３３９２号公報に記載したストレプトコッカス・エクイＦＭ−１００（微工研菌寄第9027号) 、特開平２−２３４６８９号公報に記載したストレプトコッカス・エクイＦＭ−３００（微工研菌寄第2319号) のような高収率で安定にヒアルロン酸を生産する変異株が望ましい。上記の変異株を用いて培養、精製されたものが用いられる。
【００１０】
ヒアルロン酸及び／又はその塩の重量平均分子量は、特に限定されないが、１０万〜５００万が好ましい。尚、重量平均分子量は、第十四改正日本薬局方一般試験法第４５項粘度測定法に従って極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔらの式により算出することができる。
【００１１】
本発明に用いられるヒアルロン酸及び／又はその塩は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、又はヒアルロン酸とヒアルロン酸の塩の混合物を包含している。
ヒアルロン酸及び／又はその塩は、遊離の形でもよく又その塩でもよく例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩）等が挙げられる。医薬品として用いる場合には、エンドトキシン量を低減したヒアルロン酸ナトリウムが使用されるのが通常である。
【００１２】
本発明の組成物におけるヒアルロン酸及び／又はその塩の濃度は、特に限定されないが、０．０１〜４％（W／V）が好ましい。
【００１３】
本発明の組成物で用いる亜鉛化合物の形態は特に限定されず、サリチル酸亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、フッ化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、炭酸亜鉛、ｐ−ｔ−ブチル安息香酸亜鉛、チオシアン酸亜鉛、乳酸亜鉛、酢酸亜鉛、及び酸化亜鉛等を用いることができる。また、亜鉛酸イオンの塩等のように錯体としても用いることができる。医薬品に使用する場合には、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、及び酸化亜鉛等を用いる。特に注射剤に用いる場合には、酢酸亜鉛や塩化亜鉛を用いることができる。この場合には、エンドトキシン濃度を低減したものを用いる。
【００１４】
亜鉛の濃度は、ヒアルロン酸及び／又はその塩１質量部に対して０．０００００１質量部〜１質量部添加するのが好ましい。０．０００００１質量部未満ではヒアルロン酸及び／又はその塩の分子量低下抑制効果が期待できない。１質量部を超えてもヒアルロン酸及び／又はその塩の分子量低下抑制効果は変わらない。
【００１５】
本発明の組成物で用いる溶媒は、ヒアルロン酸及び／又はその塩と、亜鉛化合物を溶解できる溶媒を選択する。例えば、生理食塩水や注射用水等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本発明の組成物のｐＨは、特に制限はないが、長期保存において安定な組成物を得るのを目的とする場合にはヒアルロン酸及び／又はその塩が安定な領域を選択するのが好ましく、ｐＨ５．５〜８となるように各種緩衝剤や酸・アルカリを用いて調整することになる。緩衝剤としては、リン酸緩衝液やトリスアミノメタン−塩酸緩衝液が好ましい。
【００１７】
本組成物の浸透圧は生理食塩水に対する浸透圧比として表すと１．０〜１．２であることが好ましい。
【００１８】
ヒアルロン酸及び／又はその塩の分子量低下抑制効果を有する亜鉛化合物とそれ以外の添加剤と共存させることによりさらにヒアルロン酸及び／又はその塩の分子量低下抑制効果を高めることができる。
【００１９】
ヨウ素含有の還元剤として、ヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウム、硫黄含有の還元剤として、チオシアン酸カリウム、チオ尿素、チオ硫酸ナトリウム、Ｌ−メチオニン等を用いることができる。また、酒石酸、コハク酸、酢酸、リンゴ酸、乳酸のような有機酸又はその塩、グルタミン酸、グリシンのようなアミノ酸又はその塩を用いることができる。
【００２０】
本発明の組成物は注射剤、外用剤、点眼剤等の剤型で医薬品として用いることができる。その際には、シリンジ、アンプル、バイアル等の注射剤用容器、外用剤用容器、及び点眼剤用容器等の適当な容器に充填・密封して市場に提供することになる。
【００２１】
【実施例】
以下に実施例により具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
ヒアルロン酸水溶液を下の処方により調製した。
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量２００万） １％
リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ＝７．５） ２ｍＭ
塩化ナトリウム ０．８５％
塩化亜鉛 亜鉛として０〜１００ｐｐｍ
注射用水 適量
【００２３】
調製したヒアルロン酸水溶液をバイアルに密封後、６０℃で保存し、２週間後に極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔの式から重量平均分子量を算出し、開始時に対する相対値を％表示した。結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】
表１より、亜鉛として０．０１ｐｐｍ以上添加した場合に分子量低下抑制効果が認められる。
【００２６】
実施例２
ヒアルロン酸水溶液を下の処方により調製した。
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量９０万） １％
リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ＝７．５） ２ｍＭ
塩化ナトリウム ０．８５％
塩化亜鉛 亜鉛として０〜１００ｐｐｍ
注射用水 適量
【００２７】
調製したヒアルロン酸水溶液をバイアルに密封後、６０℃で保存し、２週間後に極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔの式から重量平均分子量を算出し、開始時に対する相対値を％表示した。結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】
表２より、分子量９０万のヒアルロン酸ナトリウム水溶液の場合にも、亜鉛として０．０１ｐｐｍ以上添加した場合に分子量低下抑制効果が認められる。
【００３０】
実施例３
ヒアルロン酸水溶液を下の処方により調製した。
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量２００万） １％
リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ＝７．５） ２ｍＭ
塩化ナトリウム ０．８５％
塩化亜鉛 亜鉛として１ｐｐｍ
各種還元剤 １００ｐｐｍ
注射用水 適量
【００３１】
調製したヒアルロン酸水溶液をバイアルに密封後、６０℃で保存し、２週間後に極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔの式から重量平均分子量を算出し、開始時に対する相対値を％表示した。結果を表３に示す。
【００３２】
【表３】
表３より、各種還元剤を共存させたとき、亜鉛として１ｐｐｍだけの場合よりもヒアルロン酸の分子量低下抑制効果が高まることがわかる。
【００３４】
実施例４
ヒアルロン酸水溶液を下の処方により調製した。
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量２００万） １％
リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ＝７．５） ２ｍＭ
塩化ナトリウム ０．８５％
塩化亜鉛 亜鉛として１ｐｐｍ
各種添加物 １００ｐｐｍ
注射用水 適量
【００３５】
調製したヒアルロン酸水溶液をバイアルに密封後、６０℃で保存し、２週間後に極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔの式から重量平均分子量を算出し、開始時に対する相対値を％表示した。結果を表４に示す。
【００３６】
【表４】
表４より、各種添加剤を加えることより、亜鉛として１ｐｐｍだけの場合よりもヒアルロン酸の分子量低下抑制効果が高まることがわかる。
【００３８】
実施例５
ヒアルロン酸水溶液を下の処方により調製した。
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量２００万） １％
緩衝剤（ｐＨ＝７．５） ２ｍＭ
塩化ナトリウム ０．８５％
塩化亜鉛 亜鉛として１０ｐｐｍ
注射用水 適量
【００３９】
調製したヒアルロン酸水溶液をバイアルに密封後、６０℃で保存し、２週間後に極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔの式から重量平均分子量を算出し、開始時に対する相対値を％表示した。結果を表５に示す。
【００４０】
【表５】
表５より、 緩衝剤として、リン酸塩の他に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用いた場合も、塩化亜鉛無添加の場合の重量平均分子量が１４１万である（実施例１参照）のに対して、ヒアルロン酸の分子量低下抑制効果が認めらる。
【００４２】
【発明の効果】
以上のように、本発明におけるヒアルロン酸及び／又はその塩の水溶液の安定化組成物は、ヒアルロン酸及び／又はその塩の水溶液に亜鉛化合物を添加することによって、著しく低分子化を抑制することができる。従って、本発明により、ヒアルロン酸及び／又はその塩の水溶液を取り扱う際に、著しい利点をもたらし、変形性膝関節症治療薬等の医薬品や化粧品等の長期保存安定性を増すことができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a stabilized composition of an aqueous solution of hyaluronic acid and / or a salt thereof, comprising hyaluronic acid and / or a salt thereof and a zinc compound.
[0002]
[Prior art]
Hyaluronic acid is a linear polymer polysaccharide in which β-DN-acetylglucosamine and β-D-glucuronic acid are alternately bound. In addition to being distributed in mammalian connective tissues, hyaluronic acid is known to exist in chicken and streptococcal capsules. In addition to chicks, umbilical cords and the like as extraction materials, purified products are also prepared from cultures of streptococci.
Hyaluronic acid has properties such as moisture retention, viscoelasticity, lubricity, and pharmacological effects such as wound healing. In addition to cosmetics, it is used as an ophthalmic surgery aid, osteoarthritis treatment, corneal epithelial disorder treatment Are commercially available as pharmaceuticals such as eye drops.
[0003]
By the way, since hyaluronic acid is an unstable substance by itself, it has been commercialized in the form of its sodium salt. However, sodium hyaluronate is never stable in the state of an aqueous solution, resulting in a decrease in molecular weight. Properties such as high viscoelasticity may be impaired. Therefore, the storage method in the state of sodium hyaluronate aqueous solution becomes a problem. Thus, there has been a strong demand for the development of a stabilized composition of an aqueous sodium hyaluronate solution that is excellent in stability, that is, suppresses molecular weight reduction.
[0004]
For the purpose of stabilizing hyaluronic acid, substances that coexist with hyaluronic acid have been studied for a long time. JP-A-8-104642, JP-A-9-227385, JP-A-10-72376, JP-A-11-302197, etc. Is disclosed. However, none of these have been put into practical use.
[0005]
In order to provide hyaluronic acid and / or a salt thereof as a pharmaceutical, it is desired to maintain a certain quality without changing the structure of hyaluronic acid and / or a salt as much as possible. That is, it is necessary to suppress the reduction in molecular weight of hyaluronic acid and / or a salt thereof.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Under these circumstances, the present inventors have conducted intensive studies on a stabilizing composition capable of suppressing the reduction in molecular weight of hyaluronic acid and / or an aqueous solution of a salt thereof. Alternatively, the inventors have found that molecular weight reduction can be suppressed by coexistence of a salt thereof and a zinc compound, and the present invention has been completed.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention comprises (1) a stabilized composition of an aqueous sodium hyaluronate solution comprising 0.000001 to 0.1 parts by mass of zinc chloride as zinc with respect to 1 part by mass of sodium hyaluronate. ( 2) The sodium hyaluronate aqueous solution according to (1), further comprising at least one substance selected from succinic acid, malic acid, lactic acid, glutamic acid, and glycine, or a salt thereof. It is a composition.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The present invention is a stabilized composition of an aqueous solution of hyaluronic acid and / or a salt thereof, characterized by containing hyaluronic acid and / or a salt thereof and a zinc compound.
[0009]
The hyaluronic acid used in the present invention may be extracted from animal tissue or manufactured by fermentation without regard to its origin.
The strain used in the fermentation method is a microorganism having the ability to produce hyaluronic acid such as Streptococcus genus isolated from the natural world, or Streptococcus equii FM-100 described in Japanese Patent Laid-Open No. 63-123392 (90, Koseiken Bunkyo No. 9027). No.), and a mutant that stably produces hyaluronic acid at a high yield, such as Streptococcus equi FM-300 described in JP-A-2-23489, is available. Those cultured and purified using the above mutant strains are used.
[0010]
The weight average molecular weight of hyaluronic acid and / or a salt thereof is not particularly limited, but is preferably 100,000 to 5,000,000. The weight average molecular weight can be calculated from the equation of Laurent et al. By measuring the intrinsic viscosity in accordance with the viscosity measurement method of the 45th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method.
[0011]
The hyaluronic acid and / or salt thereof used in the present invention includes hyaluronic acid, a hyaluronic acid salt, or a mixture of hyaluronic acid and hyaluronic acid.
Hyaluronic acid and / or a salt thereof may be in a free form or a salt thereof, and examples thereof include alkali metal salts (sodium salt, potassium salt), alkaline earth metal salts (calcium salt, magnesium salt) and the like. When used as a medicine, sodium hyaluronate with a reduced endotoxin amount is usually used.
[0012]
The concentration of hyaluronic acid and / or a salt thereof in the composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 4% (W / V).
[0013]
The form of the zinc compound used in the composition of the present invention is not particularly limited. Zinc salicylate, zinc phosphate, zinc sulfate, zinc nitrate, zinc iodide, zinc fluoride, zinc chloride, zinc bromide, zinc carbonate, p- Zinc t-butylbenzoate, zinc thiocyanate, zinc lactate, zinc acetate, zinc oxide and the like can be used. It can also be used as a complex such as a salt of zincate ion. For use in medicines, zinc acetate, zinc sulfate, zinc chloride, zinc oxide and the like are used. In particular, when used for injection, zinc acetate or zinc chloride can be used. In this case, one with a reduced endotoxin concentration is used.
[0014]
The zinc concentration is preferably 0.000001 to 1 part by mass with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid and / or its salt. If it is less than 0.000001 parts by mass, the effect of suppressing the decrease in molecular weight of hyaluronic acid and / or its salt cannot be expected. Even if it exceeds 1 mass part, the molecular weight fall inhibitory effect of hyaluronic acid and / or its salt does not change.
[0015]
As the solvent used in the composition of the present invention, a solvent capable of dissolving hyaluronic acid and / or a salt thereof and a zinc compound is selected. Examples thereof include physiological saline and water for injection, but are not limited thereto.
[0016]
The pH of the composition of the present invention is not particularly limited, but it is preferable to select a region where hyaluronic acid and / or a salt thereof is stable for the purpose of obtaining a composition that is stable during long-term storage. The pH is adjusted to 5.5 to 8 using various buffering agents, acids and alkalis. As the buffer, a phosphate buffer or a trisaminomethane-hydrochloric acid buffer is preferable.
[0017]
The osmotic pressure of the present composition is preferably 1.0 to 1.2 when expressed as an osmotic pressure ratio with respect to physiological saline.
[0018]
By coexisting a zinc compound having an effect of suppressing the decrease in molecular weight of hyaluronic acid and / or its salt and other additives, the effect of suppressing the decrease in molecular weight of hyaluronic acid and / or its salt can be further enhanced.
[0019]
Potassium iodide or sodium iodide can be used as the iodine-containing reducing agent, and potassium thiocyanate, thiourea, sodium thiosulfate, L-methionine, or the like can be used as the sulfur-containing reducing agent. Further, organic acids such as tartaric acid, succinic acid, acetic acid, malic acid, and lactic acid or salts thereof, and amino acids such as glutamic acid and glycine or salts thereof can be used.
[0020]
The composition of the present invention can be used as a pharmaceutical in dosage forms such as injections, external preparations, and eye drops. In that case, it will be filled and sealed in suitable containers such as injection containers such as syringes, ampoules and vials, containers for external preparations, and containers for eye drops and provided to the market.
[0021]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0022]
Example 1
An aqueous hyaluronic acid solution was prepared according to the following formulation.
Sodium hyaluronate (molecular weight 2 million) 1%
Sodium phosphate buffer (pH = 7.5) 2 mM
Sodium chloride 0.85%
Zinc chloride 0-100ppm as zinc
Water for injection appropriate amount [0023]
The prepared aqueous solution of hyaluronic acid was sealed in a vial and stored at 60 ° C., the intrinsic viscosity was measured after 2 weeks, the weight average molecular weight was calculated from the Laurent formula, and the relative value with respect to the start was displayed in%. The results are shown in Table 1.
[0024]
[Table 1]
From Table 1, when 0.01 ppm or more is added as zinc, the molecular weight reduction inhibitory effect is recognized.
[0026]
Example 2
An aqueous hyaluronic acid solution was prepared according to the following formulation.
Sodium hyaluronate (molecular weight 900,000) 1%
Sodium phosphate buffer (pH = 7.5) 2 mM
Sodium chloride 0.85%
Zinc chloride 0-100ppm as zinc
Water for injection [0027]
The prepared aqueous solution of hyaluronic acid was sealed in a vial and stored at 60 ° C., the intrinsic viscosity was measured after 2 weeks, the weight average molecular weight was calculated from the Laurent formula, and the relative value with respect to the start was displayed in%. The results are shown in Table 2.
[0028]
[Table 2]
From Table 2, also in the case of an aqueous sodium hyaluronate solution having a molecular weight of 900,000, the effect of suppressing the decrease in molecular weight is observed when 0.01 ppm or more is added as zinc.
[0030]
Example 3
An aqueous hyaluronic acid solution was prepared according to the following formulation.
Sodium hyaluronate (molecular weight 2 million) 1%
Sodium phosphate buffer (pH = 7.5) 2 mM
Sodium chloride 0.85%
Zinc chloride 1ppm as zinc
Various reducing agents 100ppm
Water for injection appropriate amount [0031]
The prepared aqueous solution of hyaluronic acid was sealed in a vial and stored at 60 ° C., the intrinsic viscosity was measured after 2 weeks, the weight average molecular weight was calculated from the Laurent formula, and the relative value with respect to the start was displayed in%. The results are shown in Table 3.
[0032]
[Table 3]
From Table 3, it can be seen that when various reducing agents coexist, the effect of suppressing the decrease in molecular weight of hyaluronic acid is higher than when only 1 ppm is used as zinc.
[0034]
Example 4
An aqueous hyaluronic acid solution was prepared according to the following formulation.
Sodium hyaluronate (molecular weight 2 million) 1%
Sodium phosphate buffer (pH = 7.5) 2 mM
Sodium chloride 0.85%
Zinc chloride 1ppm as zinc
Various additives 100ppm
Water for injection appropriate amount [0035]
The prepared aqueous solution of hyaluronic acid was sealed in a vial and stored at 60 ° C., the intrinsic viscosity was measured after 2 weeks, the weight average molecular weight was calculated from the Laurent formula, and the relative value with respect to the start was displayed in%. The results are shown in Table 4.
[0036]
[Table 4]
From Table 4, it can be seen that the effect of suppressing the decrease in the molecular weight of hyaluronic acid is enhanced by adding various additives as compared with the case of only 1 ppm as zinc.
[0038]
Example 5
An aqueous hyaluronic acid solution was prepared according to the following formulation.
Sodium hyaluronate (molecular weight 2 million) 1%
Buffer (pH = 7.5) 2 mM
Sodium chloride 0.85%
Zinc chloride 10ppm as zinc
Water for injection appropriate amount [0039]
The prepared aqueous solution of hyaluronic acid was sealed in a vial and stored at 60 ° C., the intrinsic viscosity was measured after 2 weeks, the weight average molecular weight was calculated from the Laurent formula, and the relative value with respect to the start was displayed in%. The results are shown in Table 5.
[0040]
[Table 5]
According to Table 5, when tris (hydroxymethyl) aminomethane is used as a buffering agent in addition to phosphate, the weight average molecular weight without addition of zinc chloride is 14.1 million (see Example 1). On the other hand, the molecular weight reduction inhibitory effect of hyaluronic acid is observed.
[0042]
【The invention's effect】
As described above, the stabilized composition of an aqueous solution of hyaluronic acid and / or a salt thereof in the present invention remarkably suppresses low molecular weight by adding a zinc compound to the aqueous solution of hyaluronic acid and / or a salt thereof. Can do. Therefore, according to the present invention, when handling an aqueous solution of hyaluronic acid and / or a salt thereof, a significant advantage can be brought about, and the long-term storage stability of pharmaceuticals such as osteoarthritis therapeutic agents and cosmetics can be increased.
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