JP3050898B2 - Aqueous pharmaceutical preparation - Google Patents
Aqueous pharmaceutical preparationInfo
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Description
産業上の利用分野 本発明は、ヒアルロン酸またはその塩を含有する水性
医薬製剤に関する。さらに具体的に述べれば、主として
眼科用医薬品、とりわけ点眼剤として有利に使用されう
る医薬製剤に関するものである。 従来の技術 ヒアルロン酸は、哺乳動物の結合組織に広く分布して
いる物質で、グルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミン
とが直鎖状に結合した高分子物質である。本物質は、水
溶液中で抱水して強い粘性を示すことが知られている。
この性質を利用して、近年では医薬として本物質を使用
することが行われるようになり、たとえば白内障、緑内
障等の眼手術や、角膜移植術等に際して前房中にヒアル
ロン酸またはその塩（以下、単に「ヒアルロン酸」とい
う場合は、文脈上その塩を含まないことが明らかな場合
を除き、「ヒアルロン酸またはその塩」を意味する。）
の水溶液を注入し、または点眼して眼組織表面の損傷の
治癒を促し、または予防する等の目的で使用されるほ
か、角膜乾燥症、涙液減少症等の眼乾燥症候群（dry ey
e syndrome）の患者にヒアルロン酸の水溶液を点眼して
眼乾燥症候群を治療する目的での使用が試みられるよう
になった。これらの眼科用医薬としての使用のほか、関
節炎等の患者の関節に注入することにより、その治癒を
促進する目的での使用も試みられている。これらの用途
については、たとえば、米国特許第4141973号、同第432
8803号、昭和60年特許出願公開第84225号、平成元年特
許出願公告第31390号、コルネア［Cornea］、第１巻、1
33頁（1982）、アクタ・オフタルモロギカ［Acta Ophth
almologica］、第51巻、587頁（1981）、オフサルミッ
ク・サージュリー［Ophthalmic Sergery］、第11巻、19
頁（1980）等に既に詳細に記載され、報告され、あるい
は示唆されており、また、角膜上皮障害症治療剤として
のヒアルロン酸の用途については、平成元年特許出願公
開第238530号等に、人工涙液としてヒアルロン酸を使用
することについては、昭和61年特許出願公開第28503
号、平成元年特許出願公開第800044号等に記載されてい
るところである。さらに、ヒアルロン酸を含有する眼内
あるいは関節内への注入剤はすでに手術用剤として市販
されるようになっている。しかし、角膜乾燥症、涙液減
少症等の治療を目的とする点眼剤は医薬製剤として開発
が進められてはいても、いまだに製品としての企業化に
成功するにはいたっていない。その原因は、ヒアルロン
酸の化学構造からも知られるように、水性媒体中では微
生物の成育に好都合な物質であり、したがって水溶液が
極めて腐敗、変質をおこしやすく、また防腐剤の添加に
よって溶液が白濁を生ずる等の医薬品としての不安定性
が隘路となり、しかし適当な防腐剤が見当たらなかった
ためとされている。 解決しようとする問題点 点眼剤に防腐剤を添加することは通常行われていると
ころではあるが、主薬の安定性を損なわず、しかも人体
に無害な防腐剤の使用が不可欠であるにもかかわらず、
ヒアルロン酸に関してはいまだに適当な防腐剤が見当た
っていないのが現状であった。最近に至って、塩化ベン
ザルコニウムとパラオキシ安息香酸エステル類との組合
せがヒアルロン酸点眼剤の防腐剤として適当であるとの
提案も見られるが、かかる組合せではキレート剤を添加
しないと充分に満足し得る安定なヒアルロン酸の水性溶
液が得られないとされている。 問題点を解決するための手段 本発明は、かかる問題を解決するため、さらに広範囲
の防腐剤を探索した結果、ヒアルロン酸の水溶液中に塩
化ベンザルコニウムとホウ酸とを添加することによっ
て、防腐効果の優れた、安定なヒアルロン酸の医薬品と
しての使用に適した水溶液を得ることに成功することが
できた。すなわち、本発明は、防腐剤としてホウ酸およ
び塩化ベンザルコニウムを含有することを特徴とするヒ
アルロン酸またはその塩を含有する水性医薬製剤であ
る。 本発明によれば、防腐剤としてホウ酸および塩化ベン
ザルコニウムを含有するヒアルロン酸を含有する、点眼
剤として使用可能な水性医薬製剤が提供される。 本発明によって水性医薬製剤とするために用いられる
ヒアルロン酸は、例えばニワトリの鶏冠等の動物組織か
ら抽出して得られたもの、例えばストレプトコッカス・
ズーエピデミカス（Strteptococcus zooepidemicus）そ
の他のヒアルロン酸生産性を有する微生物の培養によっ
て醗酵工学的に生産されたもの等のいずれであってもよ
い。かかるヒアルロン酸は、通常の手段によってナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属塩やカルシウム、マグ
ネシウム、バリウム等のアルカリ土類金属の塩として採
取し、またはこれらの塩類に変換することができ、これ
らはいずれも本発明の水性医薬製剤の原料として用いる
ことができる。 ヒアルロン酸は、その起原によって重合度が異なり、
かなりの広範囲の分子量をとる。すなわち、市販のヒア
ルロン酸は、分子量10万から500万程度の範囲に分布し
ている。また、高分子量のヒアルロン酸は公知の手段に
よって、化学的にまたは物理的に容易に低分子量化する
ことができ、用途に応じて適当な低分子量のヒアルロン
酸が利用されている。本発明の水性医薬製剤において
も、その使用目的に応じて適当な分子量のヒアルロン酸
を使用することができるのはもちろんであるが、点眼剤
としての使用の場合は、多くは分子量10万ないし300万
程度のものが好ましく、とりわけ分子量30万ないし200
万程度のヒアルロン酸が用いられることが多い。 本発明の水性医薬製剤において、ヒアルロン酸の水溶
液の防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムとホウ酸と
が併用される。塩化ベンザルコニウムは、アルキル基を
Ｒで表すとき、式 で示すことができ、すぐれた殺菌・防腐効力を有する化
合物として知られ、一般にＲで示されるアルキル基が８
ないし18の炭素数を有するものの混合物として用いられ
ている。しかし、近年Ｒで示されるアルキル基の炭素数
が８ないし12の塩化ベンザルコニウムが、殺菌・防腐効
果においても、点眼剤として使用したときの眼刺戟性の
面からも好ましいことが報告されている。したがって、
本発明の水性医薬製剤においても防腐剤として、アルキ
ル基の炭素数が８ないし12である塩化ベンザルコニウム
を高濃度に（好ましくは85％以上の濃度に）含有する塩
化ベンザルコニウムの使用が特に好ましい。しかしなが
ら、もちろん、本発明の水性医薬製剤においてこのよう
なアルキル基の炭素数が12未満の塩化ベンザルコニウム
の含量が低い、すなわちアルキル基の炭素数が14以上の
塩化ベンザルコニウムを比較的多量に含有する塩化ベン
ザルコニウムを使用してもなんら差支えはない。とりわ
け、眼刺戟性を考慮にいれる必要のない分野での使用の
ためのヒアルロン酸含有水性医薬製剤の場合は、アルキ
ル基の炭素数にそれほど考慮を拂う必要はない。 本発明の水性医薬製剤においては前記したような塩化
ベンザルコニウムとともに防腐剤としてホウ酸が使用さ
れる。ホウ酸は特別の純度のものを要求されるものでは
なく、通常医薬品に使用される程度の純度のものを便宜
に使用することができる。本発明において、ホウ酸を防
腐剤として使用することは、ホウ酸が緩衝剤としても作
用するため、製剤中に他の緩衝剤を併用する必要がない
という格別の利点を有する。 本発明の水性医薬製剤中における塩化ベンザルコニウ
ムおよびホウ酸の濃度は、両者が相まってヒアルロン酸
水溶液に対して最も強力な防腐効果を示すように選択さ
れるべきことはいうまでもない。すなわち、たとえば、
塩化ベンザルコニウムの濃度は、0.001ないし0.01％、
望ましくは0.003ないし0.01％程度、ホウ酸の濃度は0.1
ないし2.0％とするのがよい。特に望ましい処方として
は、たとえば塩化ベンザルコニウムがヒアルロン酸溶液
の全量に対して0.005ないし0.01％前後、ホウ酸が0.25
ないし0.5％前後の割合となるようにするのがよい。も
ちろん、本発明の目的に合致するかぎりにおいて、これ
らの濃度が上記の範囲外となることがあってもなんら差
支えはない。 本発明の水性医薬製剤には、本発明で用いられる３種
の成分、すなわちヒアルロン酸、塩化ベンザルコニウム
およびホウ酸のほかに、本発明の目的に反しないかぎ
り、他の薬効成分、等張化剤、緩衝剤、液性調整剤、キ
レート剤等を含有せしめることができる。 他の薬効成分としては、たとえば抗炎症剤、抗アレル
ギー剤、抗生物質、鎮痛剤、眼圧降下剤、免疫調節剤等
があげられる。等張化剤としては、たとえば塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、糖類、多価アルコール類等があ
り、緩衝剤としては、たとえば酢酸ナトリウム、ホウ酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウム等、あるいはこれらの
塩と対応する酸とが併用される。また、液性調整剤とし
ては、通常水性医薬製剤の液性を調整するために使用さ
れる水酸化ナトリウム、塩酸等が便宜に使用される。場
合によっては、塩化ベンザルコニウムおよびホウ酸以外
の防腐効果を有する薬物を併用してもよいが、本発明の
水性医薬製剤における塩化ベンザルコニウムとホウ酸と
の併用は、ヒアルロン酸製剤について充分な防腐効果を
示すので、これら以外の防腐剤やキレート剤の使用は多
くの場合不必要である。 実施例（１） ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万）……0.17 ％ 塩化ナトリウム ……0.6 ％ 塩化カリウム ……0.15 ％ ホ ウ 酸 ……0.3 ％ ホ ウ 砂 ……0.025％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ 精 製 水 ……適 量 pH 7.4 実施例（２） ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万）……0.17 ％ 塩化ナトリウム ……0.72 ％ ホ ウ 酸 ……0.5 ％ ホ ウ 砂 ……0.04 ％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ 精 製 水 ……適 量 pH 7.4 本発明の効果 本発明にしたがって製造された水性医薬製剤の防腐効
果は以下の実験成績に示すとおりであった。本発明の水
性医薬製剤に、ホウ酸を使用しない代わりに、リン酸ナ
トリウムを使用した処方の水性医薬製剤を加え、米国薬
局方の検定法に従って、次の５種の製剤の菌死滅に要す
る日数の比較試験を行った。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an aqueous pharmaceutical preparation containing hyaluronic acid or a salt thereof. More specifically, it relates mainly to ophthalmic pharmaceuticals, especially to pharmaceutical preparations which can be advantageously used as eye drops. 2. Description of the Related Art Hyaluronic acid is a substance that is widely distributed in connective tissues of mammals, and is a polymer substance in which glucuronic acid and N-acetylglucosamine are linearly bound. This substance is known to exhibit strong viscosity when hydrated in an aqueous solution.
Utilizing this property, in recent years, this substance has been used as a medicine. For example, at the time of eye surgery such as cataract and glaucoma, or corneal transplantation, hyaluronic acid or a salt thereof (hereinafter referred to as hyaluronic acid or its salt). The term “hyaluronic acid” means “hyaluronic acid or a salt thereof” unless it is clear that the salt is not contained in the context.)
Is used for the purpose of injecting or instilling an aqueous solution of ophthalmic solution to promote or prevent the healing of damage to the surface of ocular tissues, and for dry eye syndrome such as keratosis and lacrimation.
An aqueous solution of hyaluronic acid was instilled in patients with e syndrome) to use it to treat dry eye syndrome. In addition to their use as ophthalmic drugs, attempts have been made to inject them into the joints of patients with arthritis or the like to promote their healing. For these uses, see, for example, U.S. Pat.
No. 8803, 1985 Patent Application Publication No. 84225, 1989 Patent Application Publication No. 31390, Cornea [Cornea], Volume 1, 1
P. 33 (1982), Acta Ophth
almologica], 51, 587 (1981), Ophthalmic Sergery, 11, 19
Page (1980), etc., has already been described in detail, reported or suggested. In addition, the use of hyaluronic acid as a therapeutic agent for corneal epithelial disorder is described in Japanese Patent Application Publication No. 238530/1989. Regarding the use of hyaluronic acid as an artificial tear, see Patent Application Publication No. 28503 in 1986.
No., No. 800044, and the like. In addition, intraocular or intraarticular injections containing hyaluronic acid are already commercially available as surgical agents. However, eye drops for the treatment of xerosclerosis, lacrimation, etc. have been developed as pharmaceutical preparations, but have not yet been successfully commercialized as products. The cause is, as is known from the chemical structure of hyaluronic acid, a substance that is favorable for the growth of microorganisms in an aqueous medium, and therefore the aqueous solution is extremely susceptible to spoilage and deterioration, and the addition of a preservative causes the solution to become cloudy. It is said that the instability of the drug, such as the occurrence of a preservative, became a bottleneck, but no suitable preservative was found. Problems to be solved Preservatives are usually added to eye drops, but it is necessary to use preservatives that do not impair the stability of the active ingredient and are harmless to the human body. Without
At present, there is no suitable preservative for hyaluronic acid. Recently, it has been proposed that a combination of benzalkonium chloride and paraoxybenzoic acid esters is suitable as a preservative for hyaluronic acid eye drops. However, such a combination is sufficiently satisfactory if a chelating agent is not added. It is said that the resulting stable aqueous solution of hyaluronic acid cannot be obtained. Means for Solving the Problems In order to solve such problems, the present invention has searched for a wider range of preservatives, and as a result, by adding benzalkonium chloride and boric acid to an aqueous solution of hyaluronic acid, the preservative It has succeeded in obtaining a stable and effective aqueous solution of hyaluronic acid suitable for use as a pharmaceutical. That is, the present invention is an aqueous pharmaceutical preparation containing hyaluronic acid or a salt thereof, which contains boric acid and benzalkonium chloride as preservatives. According to the present invention, there is provided an aqueous pharmaceutical preparation which can be used as an eye drop, which contains boric acid and hyaluronic acid containing benzalkonium chloride as a preservative. Hyaluronic acid used to prepare an aqueous pharmaceutical preparation according to the present invention is, for example, one obtained by extracting from animal tissues such as chicken cockscomb, for example, Streptococcus
Any of those produced by fermentation engineering by culturing a microorganism having a hyaluronic acid productivity, such as Strepteptococcus zooepidemicus, or the like may be used. Such hyaluronic acid can be collected as a salt of an alkali metal such as sodium or potassium or a salt of an alkaline earth metal such as calcium, magnesium or barium by a usual means, or can be converted into these salts. It can be used as a raw material for the aqueous pharmaceutical preparation of the present invention. Hyaluronic acid has a different degree of polymerization depending on its origin,
It has a fairly wide range of molecular weights. That is, commercially available hyaluronic acid is distributed in a molecular weight range of about 100,000 to 5,000,000. In addition, high molecular weight hyaluronic acid can be chemically or physically easily reduced in molecular weight by known means, and suitable low molecular weight hyaluronic acid is used depending on the application. In the aqueous pharmaceutical preparation of the present invention, it is a matter of course that hyaluronic acid having an appropriate molecular weight can be used according to the purpose of use, but in the case of use as an eye drop, the molecular weight is often 100,000 to 300. It is preferably about 10,000, especially the molecular weight of 300,000 to 200
About ten thousand hyaluronic acids are often used. In the aqueous pharmaceutical preparation of the present invention, benzalkonium chloride and boric acid are used in combination as a preservative for the aqueous solution of hyaluronic acid. Benzalkonium chloride is represented by the formula: Which is known as a compound having an excellent bactericidal and antiseptic effect.
It is used as a mixture of those having from 18 to 18 carbon atoms. However, in recent years, it has been reported that benzalkonium chloride having 8 to 12 carbon atoms in the alkyl group represented by R is preferable from the viewpoint of sterilization and preservative effects and from the viewpoint of eye irritation when used as eye drops. I have. Therefore,
In the aqueous pharmaceutical preparation of the present invention, as a preservative, use of benzalkonium chloride containing benzalkonium chloride having an alkyl group having 8 to 12 carbon atoms at a high concentration (preferably at a concentration of 85% or more) is also possible. Particularly preferred. However, of course, in the aqueous pharmaceutical preparation of the present invention, the content of such benzalkonium chloride in which the alkyl group has less than 12 carbon atoms is low, that is, the amount of benzalkonium chloride in which the alkyl group has 14 or more carbon atoms is relatively large. There is no problem with using benzalkonium chloride. Especially in the case of aqueous pharmaceutical preparations containing hyaluronic acid for use in fields where eye irritation need not be taken into account, it is not necessary to pay much attention to the carbon number of the alkyl group. In the aqueous pharmaceutical preparation of the present invention, boric acid is used as a preservative together with benzalkonium chloride as described above. Boric acid is not required to have a specific purity, and can be conveniently used at a purity that is generally used for pharmaceuticals. In the present invention, the use of boric acid as a preservative has the particular advantage that boric acid also acts as a buffer, so that it is not necessary to use another buffer in the formulation. It goes without saying that the concentrations of benzalkonium chloride and boric acid in the aqueous pharmaceutical preparation of the present invention should be selected so that they together exhibit the strongest preservative effect on the aqueous solution of hyaluronic acid. That is, for example,
The concentration of benzalkonium chloride is 0.001-0.01%,
Preferably, the concentration of boric acid is about 0.003 to 0.01%,
Or 2.0%. Particularly preferred formulations are, for example, benzalkonium chloride around 0.005 to 0.01% based on the total amount of the hyaluronic acid solution, and boric acid containing 0.25 to
Or about 0.5%. Of course, as long as the object of the present invention is met, there is no problem even if these concentrations are out of the above range. The aqueous pharmaceutical preparation of the present invention contains, in addition to the three components used in the present invention, namely, hyaluronic acid, benzalkonium chloride and boric acid, other medicinal ingredients, isotonicity, as long as the object of the present invention is not adversely affected. An agent, a buffer, a liquidity adjusting agent, a chelating agent and the like can be contained. Other medicinal components include, for example, anti-inflammatory agents, anti-allergic agents, antibiotics, analgesics, intraocular pressure reducing agents, immunomodulators, and the like. Examples of the tonicity agent include sodium chloride, potassium chloride, saccharides, polyhydric alcohols, and the like. Examples of the buffering agent include sodium acetate, sodium borate, sodium citrate, and the like, or an acid corresponding to these salts. And are used together. Further, as the liquidity adjusting agent, sodium hydroxide, hydrochloric acid, etc., which are usually used for adjusting the liquidity of an aqueous pharmaceutical preparation, are conveniently used. In some cases, a drug having an antiseptic effect other than benzalkonium chloride and boric acid may be used in combination.However, the combination of benzalkonium chloride and boric acid in the aqueous pharmaceutical preparation of the present invention is sufficient for a hyaluronic acid preparation. The use of preservatives and chelating agents other than these is unnecessary in many cases because of their excellent preservative effect. Example (1) Sodium hyaluronate (molecular weight 2,000,000) ... 0.17% Sodium chloride ... 0.6% Potassium chloride ... 0.15% Boric acid ... 0.3% Borax ... 0.025% Benzalkonium chloride ... 0.005% % Purified water ...... Appropriate amount pH 7.4 Example (2) Sodium hyaluronate (molecular weight 2 million) ... 0.17% Sodium chloride ... 0.72% Boric acid ... 0.5% Borax ... 0.04% Benzalco chloride Ni ... 0.005% Refined water ... Appropriate amount pH 7.4 Effect of the present invention The preservative effect of the aqueous pharmaceutical preparation produced according to the present invention was as shown in the following experimental results. To the aqueous pharmaceutical preparation of the present invention, instead of using boric acid, add an aqueous pharmaceutical preparation formulated with sodium phosphate, and according to the assay method of the United States Pharmacopeia, the number of days required for killing the following five types of bacteria. Was compared.
処方ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万） ……0.17 ％ 塩化ナトリウム ……0.9 ％ リン酸１ナトリウム ……0.16 ％ リン酸２ナトリウム ……0.08 ％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ 精製水 ……適 量 pH7.02 処方ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万） ……0.17 ％ 塩化ナトリウム ……0.9 ％ リン酸１ナトリウム ……0.16 ％ リン酸２ナトリウム ……0.08 ％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ 精製水 ……適 量 pH7.05 処方ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万） ……0.001％ 塩化ナトリウム ……0.9 ％ リン酸１ナトリウム ……0.16 ％ リン酸２ナトリウム ……0.08 ％ 塩化ベンザルコニウム ……0.007％ 精製水 ……適 量 pH7.07 処方ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万） ……0.17 ％ 塩化ナトリウム ……0.63 ％ ホ ウ 酸 ……0.5 ％ ホ ウ 砂 ……0.004％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ 精製水 ……適 量 pH7.36 処方ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万） ……0.17 ％ 塩化ナトリウム ……0.72 ％ ホ ウ 酸 ……0.15 ％ ホ ウ 砂 ……0.012％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ 精製水 ……適 量 pH7.43 （注）上記各処方において使用した塩化ベンザルコニウ
ムは、いずれもその分子中のアルキル基の炭素数が８な
いし12である塩化ベンザルコニウムを85％以上含有する
ものを使用した。Prescription Sodium hyaluronate (Molecular weight 2,000,000) ... 0.17% Sodium chloride ... 0.9% Monosodium phosphate ... 0.16% Disodium phosphate ... 0.08% Benzalkonium chloride ... 0.005% Purified water ... Appropriate amount pH7 .02 Prescription sodium hyaluronate (molecular weight 2 million) ... 0.17% sodium chloride ... 0.9% monosodium phosphate ... 0.16% disodium phosphate ... 0.08% benzalkonium chloride ... 0.005% purified water ... suitable Amount pH7.05 Prescription sodium hyaluronate (Molecular weight 2,000,000) …… 0.001% Sodium chloride …… 0.9% Monosodium phosphate …… 0.16% Disodium phosphate …… 0.08% Benzalkonium chloride …… 0.007% Purified water… … Suitable pH7.07 Prescription sodium hyaluronate (Molecular weight 2 million) …… 0.17% Sodium chloride …… 0.63% Boric acid …… 0.5% Borax …… 0.004% Be chloride Nzarkonium… 0.005% Purified water… Appropriate amount pH 7.36 Prescription sodium hyaluronate (molecular weight 2 million)… 0.17% Sodium chloride… 0.72% Boric acid… 0.15% Borax… 0.012% Benzalco chloride Nium: 0.005% Purified water: Appropriate amount: pH 7.43 (Note) The benzalkonium chloride used in each of the above formulas has an alkyl group of 8 to 12 carbon atoms in the benzalkonium chloride. Containing 85% or more of
被験菌としてシウドモナス・アエルギノーサ（Pseudo
monas aeruginosa）（IFO 13275）を使用し、上記各種
の水性医薬製剤に各試料に各試料について106ずつの被
験菌を接種し、接種後１日目、７日目、14日目、21日目
および28日目に被験菌の菌数を計測した結果は次表のと
おりであった（次表中、ないしは、上記被験試料
ないしのそれぞれを示す。）。 上記の結果から、塩化ベンザルコニウムとホウ酸を防
腐剤として添加したヒアルロン酸ナトリウムを含有する
水性医薬製剤は、シウドモナス・アエルギノーサの生育
をほとんど完全に阻止したのに対し、塩化ベンザルコニ
ウムだけを添加した水性医薬製剤においては被験菌の増
殖の阻止はほとんど全く認められなかった。このよう
に、本発明の水性医薬製剤は、塩化ベンザルコニウムの
みを添加したものとの比較において、きわめて顕著な防
腐効果を認めることができた。Pseudomonas aeruginosa (Pseudo
monas aeruginosa) using (IFO 13275), they were inoculated with the test bacteria in 10 6 for each sample in each sample to the various aqueous pharmaceutical formulations, one day after inoculation, 7 days, 14 days, 21 days The results of counting the number of test bacteria on the day and the 28th day were as shown in the following table (in the following table, or each of the above test samples is shown). From the above results, the aqueous pharmaceutical preparation containing sodium hyaluronate to which benzalkonium chloride and boric acid were added as preservatives almost completely inhibited the growth of Pseudomonas aeruginosa. Almost no inhibition of the growth of the test bacteria was observed in the added aqueous pharmaceutical preparation. As described above, the aqueous pharmaceutical preparation of the present invention was able to recognize a very remarkable preservative effect in comparison with the case where only benzalkonium chloride was added.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−246227（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−164829（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−290631（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−238530（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/728 A61K 9/08 A61K 47/04 A61K 47/18 A61P 27/02 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (56) References JP-A-1-246227 (JP, A) JP-A-2-164829 (JP, A) JP-A 1-290631 (JP, A) JP-A-1- 238530 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) A61K 31/728 A61K 9/08 A61K 47/04 A61K 47/18 A61P 27/02
Claims (4)
ニウムを含有することを特徴とするヒアルロン酸または
その塩を含有する水性医薬製剤。1. An aqueous pharmaceutical preparation containing hyaluronic acid or a salt thereof, comprising boric acid and benzalkonium chloride as preservatives.
の水性医薬製剤。2. The aqueous pharmaceutical preparation according to claim 1, which is formulated as an eye drop.
ル基の炭素数が８ないし12である塩化ベンザルコニウム
を85％以上含有するものである請求項（１）または
（２）に記載の水性医薬製剤。3. The method according to claim 1, wherein the benzalkonium chloride contains benzalkonium chloride having an alkyl group in the molecule having 8 to 12 carbon atoms in an amount of 85% or more. Aqueous pharmaceutical formulation.
ヒアルロン酸である請求項（１）、（２）または（３）
に記載の水性医薬製剤。4. The method according to claim 1, wherein the hyaluronic acid has a molecular weight of 100,000 to 3,000,000.
2. The aqueous pharmaceutical preparation according to item 1.
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