JP3774907B2 - Naphthyloxyacetic acid derivatives and drugs containing them as active ingredients - Google Patents

Description

【０００３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有するプロスタグランジンＥ₂（以下ＰＧＥ₂と略記する。）拮抗または作働剤に関する。
【０００４】
【従来の技術】
ＰＧＥ₂のアゴニスト（作働剤）は、いわゆるＰＧＥ₂自身を初め、多く知られているが、ＰＧＥ₂と拮抗し、ＰＧＥ₂の作用を阻害する化合物（アンタゴニスト）は知られていない。
ＰＧＥ₂は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、その作用は、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用等を有していることが知られている。これらの作用に拮抗すること、および作働することによりそれぞれ以下の作用を有することが期待される。
【０００５】
ＰＧＥ₂に拮抗することは、これらの作用を抑制することになるため、それぞれ、子宮収縮抑制、鎮痛、消化管の運動抑制、誘眠の作用につながることになる。このため、ＰＧＥ₂拮抗剤は、流産の防止、鎮痛剤、抗下痢剤、入眠剤として有用である。
また、ＰＧＥ₂に作働することは、これらの作用を促進することとなり、それぞれ、子宮収縮、消化管の運動亢進、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用につながる。このため、ＰＧＥ₂作働剤は、中絶剤、下剤、抗潰瘍剤、抗胃炎剤、血圧降下剤として有用である。
【０００６】
【発明の開示】
本発明は、
【０００７】
（１）一般式
【化１０】

【０００８】
（式中、Ｒ¹は−ＣＯＯＲ⁴（基中、Ｒ⁴は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶（基中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基または水酸基が１個置換しているＣ１〜４のアルキル基を表わす。）または−ＣＨ₂ＯＨを表わし、
【０００９】
【化１１】

は
【化１２】

【００１０】
（基中、Ａは単結合またはＣ１〜４のアルキレン基を表わす。）または
【００１１】
【化１３】

（基中、Ａは式
【００１２】
【化１４】

【００１３】
（基中、ｍは０、１、２、３、４を表わし、ｎは０、１、２、３、４を表わし、かつｍ＋ｎで２、３、４を表わす。）で示される基を表わし、
Ｂは−ＮＲ³ＳＯ₂−または−ＳＯ₂ＮＲ³−（基中、Ｒ³は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基または−ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁷（基中、Ｒ⁷は水素原子またはＲ^4a（基中、Ｒ^4aはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わす。）を表わし、
Ｒ²は（ｉ）Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基またはＣ２〜６のアルキニル基、
（ii）１、２または３個のフェニル基、Ｃ４〜７のシクロアルキル基、あるいはＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基またはハロゲン原子から選ばれる１、２または３個の置換基で置換されたフェニル基によって置換されているＣ１〜６のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基またはＣ２〜６のアルキニル基、または
（iii）ナフチル基を表わし、
【００１４】
【化１５】

【００１５】
は、単結合または二重結合を表わす。）で示されるナフチルオキシ酢酸またはその非毒性塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有するＰＧＥ₂拮抗または作動剤に関する。
【００１６】
一般式（I）中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ⁵、Ｒ⁶が表わすＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ²が表わすＣ１〜６のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ²が表わすＣ２〜６のアルケニル基としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルが挙げられる。
一般式（I）中、Ｒ²が表わすＣ２〜６のアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルが挙げられる。
一般式（I）中、Ｒ²中の置換基としてのＣ４〜７のシクロアルキル基としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基が挙げられる。
【００１７】
一般式（I）中、Ｒ²中のフェニル基の置換基としてのＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ²中のフェニル基の置換基としてのＣ１〜４のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ²中のフェニル基の置換基としてのＣ１〜４のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
一般式（I）中、Ａが表わすＣ１〜４のアルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびこれらの異性体が挙げられる。
一般式（I）中、
【００１８】
【化１６】

【００１９】
によって表わされる環としては、例えば、
【００２０】
【化１７】

があり、例えば、
【００２１】
【化１８】

が挙げられる。
【００２２】
本発明中においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。
【００２３】
一般式（I）で示される本発明化合物中、好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物および以下に示す化合物が挙げられる。
【００２４】
一般式（Ia）
【化１９】

で示される化合物、
【００２５】
一般式（Ib）
【化２０】

で示される化合物、
【００２６】
一般式（Id）
【化２１】

で示される化合物、および
【００２７】
一般式（Ic）
【化２２】

【００２８】
で示される化合物。
一般式（Ia）、（Ib）、（Id）および（Ic）中の、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
特に好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物、および以下に示す化合物が挙げられる。
【００２９】
【表１】

【００３０】
【表２】

【００３１】
【表３】

【００３２】
【表４】

【００３３】
【表５】

【００３４】
【表６】

【００３５】
【表７】

【００３６】
【表８】

【００３７】
【表９】

【００３８】
【表１０】

【００３９】
【表１１】

【００４０】
【表１２】

【００４１】
【表１３】

【００４２】
【表１４】

【００４３】
【表１５】

【００４４】
【表１６】

【００４５】
【塩】
一般式（I）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００４６】
一般式（I）で示される本発明の化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、のような無機酸塩、または、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００４７】
【本発明化合物の製造方法】
（１）一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、一般式（Ia）
【００４８】
【化２３】

【００４９】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、
（i） 一般式（II）：
【００５０】
【化２４】

【００５１】
（式中、Ｒ^3cは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基または−ＣＨ₂ＣＯＯＲ^4aを表わし、Ｒ^4aはＣ１〜４のアルキルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（III）
【００５２】
【化２５】
Ｘ¹ＳＯ₂−Ｒ² （III）
【００５３】
（式中、Ｘ¹はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付し、必要により、アルカリ条件下で加水分解反応またはアミド化反応または還元反応に付すことにより製造することができる。
【００５４】
また、一般式（Ia）で示される化合物は、
（ii） 一般式（Ｘ）：
【００５５】
【化２６】

【００５６】
（式中、Ｒ^2aおよびＲ^2bは、
【００５７】
【化２７】

【００５８】
で、
（i） Ｃ１〜５のアルキル基、Ｃ２〜５のアルケニル基、Ｃ３〜５のアルキニル基、
（ii） １、２または３個のフェニル基、あるいはＣ４〜７のシクロアルキル基、あるいはＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基またはハロゲン原子から選ばれる１、２または３個の置換基で置換されたフェニル基によって置換されているＣ１〜５のアルキル基、Ｃ２〜５のアルケニル基またはＣ３〜５のアルキニル基、または
（iii）ナフチル基
を表わし、
Ｒ^3aは水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、あるいは
一般式（XI）
【００５９】
【化２８】

【００６０】
（式中、Ｒ^2aaおよびＲ^2bbは
【００６１】
【化２９】

【００６２】
で、
（i） Ｃ１〜５のアルキル基、
（ii） １、２または３個のフェニル基あるいはＣ４〜７のシクロアルキル基、あるいはＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基またはハロゲン原子から選ばれる１、２または３個の置換基で置換されたフェニル基によって置換されているＣ１〜５のアルキル基、または
（iii）ナフチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（VI）
【００６３】
【化３０】

【００６４】
（式中、Ｘ³はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応させ、必要により、アルカリ条件下で、加水分解反応、またはアミド化反応、または還元反応に付することにより製造することができる。
（２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式（Ib）
【００６５】
【化３１】

【００６６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（XVI）
【００６７】
【化３２】

【００６８】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（VI）
【００６９】
【化３３】

【００７０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応させ、必要によりアルカリ条件下で、加水分解反応、またはアミド化反応、または還元反応に付することにより製造することができる。
（３）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式（Ic）
【００７１】
【化３４】

【００７２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、
（i） 一般式（XXIII）
【００７３】
【化３５】

【００７４】
（式中、Ｘ²はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（XXIV）
【００７５】
【化３６】

【００７６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付し、必要により、アルカリ条件下で、加水分解反応、またはアミド化反応、または還元反応に付することにより製造することができる。
また、一般式（Ic）で示される化合物は、
（ii）一般式（XXVIII）
【００７７】
【化３７】

【００７８】
（式中、Ａ⁶は単結合またはＣ１、２のアルキレン基を表わし、Ｒ^8aは水素原子またはＣ１、２のアルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（VI）
【００７９】
【化３８】

【００８０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、必要により、アルカリ条件下で、加水分解反応、またはアミド化反応、または還元反応に付することにより製造することができる。
（４）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式（Ie）
【００８１】
【化３９】

【００８２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（XXXIII）
【００８３】
【化４０】

【００８４】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（VI）
【００８５】
【化４１】

【００８６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、必要により、アルカリ条件下で、加水分解反応、またはアミド化反応、または還元反応に付することにより製造することができる。
【００８７】
アミド化反応は公知であり、例えば不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエン、塩化メチレン等）中、または溶媒を用いないで、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下、０℃〜５０℃の温度で行なわれるか、あるいは、不活性有機溶媒（塩化メチレン、テトラメチルヒドロフラン（ＴＨＦ）等）中、適当な縮合剤（２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム・ヨーダイド等）の存在下または非存在下で、適当な塩基と０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
【００８８】
アルカリ条件下での加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の水溶液を用いて、０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００８９】
還元反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨＦ、塩化メチレン等）中、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）の存在下、０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００９０】
反応（１）-（ii）、（２）、（３）-（ii）および（４）は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン等）中、炭酸カリウムあるいは炭酸ナトリウムの存在下、０〜１６０℃の温度で行なわれる。
【００９１】
一般式（II）、（Ｘ）、（XI）、（XVI）、（XXIII）、（XXVIII）および（XXXIII）で示される化合物は、おのおの次の反応工程式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）に従って製造することができる。
反応工程式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）中の記号は以下の意味を表わすか、または前記と同じ意味を表わす。
Ｍｅ ：メチル、
Ｅｔ ：エチル、
Ｍｓ ：メシル、
Ｔｓ ：トシル、
Ｂｏｃ ：ｔ−ブトキシカルボニル、
Ｃｂｚ ：ベンジルオキシカルボニル、
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、
Ｘ⁴ ：ハロゲン原子、
Ｒ^3b ：Ｃ１〜４のアルキル、
Ｒ⁸ ：Ｃ１〜３のアルキル、
Ｒ⁹ ：メチル、エチル、メトキシメチル、またはテトラハイドロピラニル
Ａ^a
【００９２】
【化４２】

【００９３】
【化４３】

【００９４】
【化４４】

【００９５】
【化４５】

【００９６】
【化４６】

【００９７】
【化４７】

【００９８】
【化４８】

【００９９】
【化４９】

【０１００】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０１０１】
【出発物質および試薬】
本発明で用いる出発物質および試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。
【０１０２】
【本発明化合物の薬理活性】
一般式（I）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ₂受容体に結合し、その作用に拮抗するかまたは作働する作用を示すため、ＰＧＥ₂拮抗剤またはＰＧＥ₂作働剤として有用である。
ＰＧＥ₂に拮抗することは、前述したように、子宮収縮抑制、鎮痛、消化管の運動抑制、誘眠の作用につながることになる。このため、ＰＧＥ₂拮抗剤は、流産の防止、鎮痛剤、抗下痢剤、入眠剤として有用である。
また、ＰＧＥ₂に作働することは、前述したように、子宮収縮、消化管の運動亢進、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用につながる。このため、ＰＧＥ₂作働剤は、中絶剤、下剤、抗潰瘍剤、抗胃炎剤、血圧降下剤、として有用である。
例えば、実験室の実験では、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体実験により、これらを確認した。
【０１０３】
（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Sugimoto）らの方法[J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992)]に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ３ａ）を発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、３Ｈ−ＰＧＥ₂を含む反応液（２００ｍｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した³Ｈ−ＰＧＥ₂をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
Ｋｄ値とＢｍａｘ値は、Scatchard plots から求めた[Ann. N.Y. Acad. Sci. 51, 660 (1949)]。非特異的結合は過剰量（2.5ｎＭ）の非標識ＰＧＥ₂の存在下での結合として求めた。本発明化合物による³Ｈ−ＰＧＥ₂結合阻害作用の測定は、³Ｈ−ＰＧＥ₂を2.5ｎＭ、本発明化合物を１ｍＭ添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー：１０ｍＭ リン酸カリウム （ｐＨ6.0）， １ｍＭ ＥＤＴＡ， １０ｍＭ ＭｇＣｌ₂, 0.1Ｍ ＮａＣｌ。
各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。
Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／(１＋(［Ｃ］／Ｋｄ))
結果を、表９に示す。
【０１０４】
【表１７】

【０１０５】
【毒性】
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
【０１０６】
【医薬品への適用】
一般式（I）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ₂受容体に結合し、その作用に拮抗するかまたは作働する作用を示すため、ＰＧＥ₂拮抗剤またはＰＧＥ₂作働剤として有用である。
ＰＧＥ₂に拮抗することは、前述したように、子宮収縮抑制、鎮痛、消化管の運動抑制、誘眠の作用につながることになる。このため、ＰＧＥ₂拮抗剤は、流産の防止、鎮痛剤、抗下痢剤、入眠剤として有用である。
また、ＰＧＥ₂に作働することは、前述したように、子宮収縮、消化管の運動亢進、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用につながる。このため、ＰＧＥ₂作働剤は、中絶剤、下剤、抗潰瘍剤、抗胃炎剤、血圧降下剤として有用である。
一般式（I）で示される本発明化合物、その非毒性の塩またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１０７】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【０１０８】
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１０９】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号明細書に詳しく記載されている。
【０１１０】
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０１１１】
【参考例および実施例】
以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載がない場合、ＮＭＲは重クロロホルム溶液中で測定している。
【０１１２】
参考例１
【化５０】

【０１１３】
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１−ナフトール（９４０ｍｇ），炭酸カリウム（７０９ｍｇ）、ブロモ酢酸メチルエステル（0.44ｍｌ）およびアセトン（１５ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えたのち、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、下記の物性値を有する標記化合物（1.20ｇ）を得た。
ｍｐ：１０９〜１１０℃；
ＮＭＲ：δ 8.34(1H,m), 7.67(1H,d), 7.50-7.36(3H,m), 6.74(1H,d), 4.90-4.63(5H,m), 3.82(3H,s), 1.45(9H,s)。
【０１１４】
参考例２
【化５１】

【０１１５】
参考例１で合成した化合物（２００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応後、反応混合物の溶媒を留去し、減圧濃縮し標記化合物を得た。
【０１１６】
実施例１
５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸メチルエステル
【化５２】

【０１１７】
参考例２で合成した化合物（１５０ｍｇ）に塩化メチレン（１０ｍｌ）、ピリジン（0.24ｍｌ）、トリエチルアミン（0.01ｍｌ）および２−フェニルビニルスルホニルクロライド（１９２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水に注いだ。この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、下記の物性値を有する標記化合物（８７ｍｇ）を得た。
形状：白色固体；
ｍｐ：１１７〜１１９℃；
ＮＭＲ：δ 8.36(1H,d), 7.68(1H,d), 7.53-7.30(9H,m), 6.74(1H,d), 6.61(1H,d), 4.79(2H,s), 4.67(3H,s), 3.83(3H,s)。
【０１１８】
参考例３
【化５３】

【０１１９】
６−ケト−１−メトキシ−５，６，７，８−テトラハイドロフェナントレン（1.00ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液にモレキュラシーブス４Ａ（１ｇ）、アンモニウムアセテート（3.41ｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９２ｍｇ）を加えて、室温で５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、４Ｎ塩酸／酢酸エチルを加えた。析出した結晶をろ取し、６−アミン−１−メトキシ−５，６，７，８−テトラハイドロフェナントレン塩酸塩（1.0ｇ）を得た。上記アミン塩酸塩（５００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）にトリエチルアミン（１ｍｌ）およびβ−スチリルスルホンアミド（６０６ｍｇ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（３３１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１２０】
参考例４
【化５４】

【０１２１】
参考例３で製造した化合物（３００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（４ｍｌ）に、トリブロモホウ素（0.22ｍｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を−２０℃で滴下し、−２０〜０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（２８２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１２２】
実施例２
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−１−イルオキシ酢酸メチルエステル
【化５５】

【０１２３】
参考例４で製造した化合物（１５０ｍｇ）、ブロモ酢酸メチルエステル（0.056ｍｌ）、炭酸ナトリウム（８５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を１００℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を冷却後水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ベンゼン＝１：９）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（１５％酢酸エチル／ベンゼン）；
ＮＭＲ：δ 8.17(1H,d), 7.58-7.16(9H,m), 6.80(1H,d), 6.68(1H,d), 4.79(2H,s), 4.58(1H,d), 4.00-3.75(4H,m), 3.49(1H,dd), 3.10-2.93(3H,m), 2.25-2.08(1H,m), 2.03-1.80(1H,m)。
【０１２４】
参考例５
【化５６】

【０１２５】
５−（２−アミノエチル）−１−テトラヒドロピラニルオキシナフタレン（3.0ｇ）の塩化メチレン溶液（１５ｍｌ）に、トリエチルアミン（2.81ｍｌ）およびメシルクロライド（1.35ｍｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（2.20ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１２６】
参考例６
【化５７】

【０１２７】
参考例５で製造した化合物（３００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ；0.26ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下−６０℃に冷却した。混合物にｎ−ブチルリチウム（1.66Ｍヘキサン溶液；1.6ｍｌ）を滴下し、1.5時間かけて−３０℃まで昇温した。再び、反応混合物を−６０℃に冷却し、ｐ−メトキシベンゾフェノン（２００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を加えた。混合物を−３０℃になるまで撹拌しながら昇温した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（２５３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１２８】
参考例７
【化５８】

【０１２９】
参考例６で製造した化合物（２４３ｍｇ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ；３０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。メタノールを留去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（２０４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
【０１３０】
参考例８
【化５９】

【０１３１】
参考例７で製造した化合物（１９４ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；１ｍｌ）およびトリエチルシラン（0.20ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（１６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１３２】
参考例９
【化６０】

【０１３３】
相当する化合物を用いて参考例５、６と同様にして製造した５−［２−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチルスルホニルアミノ］エチル］−１−テトラヒドロピラニルオキシナフタレン（３１８ｍｇ）の塩化メチレン溶液（３ｍｌ）に、氷冷下トリエチルアミン（0.20ｍｌ）およびメシルクロライド（８３μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、氷冷下２Ｎ塩酸水溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。メタノールを留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１３４】
実施例３
５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸
【化６１】

【０１３５】
実施例１で合成した化合物（８４ｍｇ）をジメトキシエタン−メタノール（２：１，３ｍｌ）に溶解し、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.5ｍｌ）を加えたのち、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンに溶解し、再結晶により精製し、下記の物性値を有する標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
形状：白色粉末；
ｍｐ：２０１〜２０４℃；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.18(1H,d), 7.88(1H,t), 7.73(1H,d), 7.68-7.30(9H,m), 7.19(1H,d), 6.92(1H,d), 4.86(2H,s), 4.52(2H,d)。
【０１３６】
実施例３（ａ）〜３（ｅｅ）
参考例１、２および実施例１、３あるいは参考例１および実施例１、３と同様の操作により、下記の物性値を有する各化合物を得た。
【０１３７】
実施例３（ａ）
５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸
【化６２】

【０１３８】
形状：乳白色粉末；
ｍｐ：218.5〜219.5℃；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 13.03(1H,brs), 9.95(1H,s), 8.13(1H,dd), 7.84(1H,d), 7.70-7.20(10H,m), 6.87(1H,d), 4.85(2H,s)。
【０１３９】
実施例３（ｂ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸
【化６３】

【０１４０】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１８０〜１８１℃；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 13.05(1H,brs), 10.34(1H,s), 8.12(1H,d), 7.76-7.25(11H,m), 6.76(1H,d), 4.83(2H,s)。
【０１４１】
実施例３（ｃ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸
【化６４】

【０１４２】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１７７〜１７９℃；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 13.08(1H,brs), 8.18(1H,d), 7.97(1H,t), 7.80(1H,s), 7.67-7.28(9H,m), 7.13(1H,d), 6.84(1H,d), 4.84(2H,s), 4.28(2H,d)。
【０１４３】
実施例３（ｄ）
６−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸
【化６５】

【０１４４】
形状：白色粉末；
ｍｐ：211.8〜212.9℃；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.22(1H,d), 7.87(1H,t), 7.81(1H,s), 7.60-7.10(11H,m), 7.00-6.80(3H,m), 6.69(1H,s), 4.87(2H,s), 4.28(2H,d)。
【０１４５】
実施例３（ｅ）
６−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸
【化６６】

【０１４６】
形状：白色粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 10.12(1H,s), 8.13(1H,d), 7.50(1H,s), 7.48-7.20(9H,m), 7.10(2H,d), 7.02(2H,d), 6.97(1H,s), 6.77(1H,m), 4.84(2H,s)。
【０１４７】
実施例３（ｆ）
５−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸
【化６７】

【０１４８】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１４２〜１４３℃；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.22(1H,d), 7.77(1H,t), 7.72(1H,d), 7.59-7.10(12H,m), 7.02(1H,d), 6.94(1H,d), 6.76(1H,s), 4.88(2H,s), 4.54(2H,d)。
【０１４９】
実施例３（ｇ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化６８】

【０１５０】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１８２〜１８４℃；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 8.26(1H,m), 7.64(1H,d), 7.47-7.27(9H,m), 6.74(1H,d), 6.63(1H,d), 4.77(2H,s), 3.34-3.18(4H,m)。
【０１５１】
実施例３（ｈ）
６−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化６９】

【０１５２】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１３９〜１４１℃；
ＮＭＲ（CDCl₃＋H₂O）：δ 8.25(1H,d), 7.62(1H,s), 7.42-7.24(9H,m), 6.64(1H,d), 6.61(1H,d), 4.80(2H,s), 3.38(2H,t), 3.01(2H,t)。
【０１５３】
実施例３（ｉ）
５−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸
【化７０】

【０１５４】
形状：淡黄色粉末；
ｍｐ：２００〜２０２℃；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 13.08(1H,brs), 9.93(1H,s), 8.19(1H,dd), 7.86(1H,d), 7.56-7.14(15H,m), 7.12-7.00(2H,m), 6.97-6.75(4H,m), 4.89(2H,s)。
【０１５５】
実施例３（ｊ）
５−［２−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化７１】

【０１５６】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１５８〜１６１℃；
ＮＭＲ（DMSO-d₆＋CDCl₃）：δ 8.17(1H,m), 7.61(1H,d), 7.46-7.08(13H,m), 6.84(1H,d), 6.76(1H,s), 4.89(2H,s), 3.22(4H,s like)。
【０１５７】
実施例３（ｋ）
６−［２−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化７２】

【０１５８】
形状：淡黄色粉末；
ｍｐ：１４９〜１５１℃；
ＮＭＲ（DMSO-d₆＋CDCl₃）：δ 8.17(1H,d), 7.66(1H,s), 7.50-7.08(13H,m), 6.84-6.73(2H,m), 4.82(2H,s), 3.26(2H,m), 2.92(2H,t)。
【０１５９】
実施例３（ｌ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７３】

【０１６０】
形状：白色粉末；
ｍｐ：180.5〜181.5℃；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 7.60-7.33(6H,m), 7.05(1H,t), 6.82(1H,d), 6.69(1H,d), 6.57(1H,d), 4.61(2H,s), 3.75-3.60(1H,m), 3.15-2.60(4H,m), 2.20-2.00(1H,m), 1.95-1.70(1H,m)。
【０１６１】
実施例３（ｍ）
６−（ナフト−２−イル−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７４】

【０１６２】
形状：白色粉末；
ｍｐ：164.6〜166.0℃；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 8.45(1H,s), 8.03-7.80(4H,m), 7.72-7.55(2H,m), 7.00(1H,t), 6.56(1H,d), 6.53(1H,d), 4.58(2H,s), 3.75-3.53(1H,m), 3.00-2.76(2H,m), 2.75-2.50(2H,m), 2.00-1.80(1H,m), 1.80-1.55(1H,m)。
【０１６３】
実施例３（ｎ）
６−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７５】

【０１６４】
形状：無色非結晶；
ＮＭＲ：δ 7.50-7.20(10H,m), 7.05(1H,t), 6.87(1H,s), 6.65(1H,d), 6.55(1H,d), 4.65(2H,s), 4.20-3.20(1H,br), 4.03(1H,d), 3.59(1H,m), 3.02-2.40(4H,m), 2.13-1.74(1H,m), 1.74-1.50(1H,m)。
【０１６５】
実施例３（ｏ）
５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７６】

【０１６６】
形状：白色粉末；
ｍｐ：210.7〜211.5℃；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 7.60-7.40(6H,m), 7.17-7.00(2H,m), 6.90(1H,d), 6.62(1H,dd), 4.62(2H,s), 4.50(1H,t), 2.90-2.55(2H,m), 2.10-1.70(4H,m)。
【０１６７】
実施例３（ｐ）
５−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７７】

【０１６８】
形状：白色粉末；
ｍｐ：184.5〜185.3℃；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 7.53-7.20(10H,m), 7.20-7.00(2H,m), 6.90(1H,s), 6.62(1H,d), 4.62(3H,m), 2.88-2.48(2H,m), 2.10-1.50(4H,m)。
【０１６９】
実施例３（ｑ）
５−（ナフト−２−イル−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７８】

【０１７０】
形状：白色粉末；
ｍｐ：230.8〜231.2℃；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 8.50(1H,s), 8.05-7.85(4H,m), 7.74-7.58(2H,m), 6.95(1H,t), 6.61(1H,d), 6.56(1H,d), 4.57(2H,s), 4.47(1H,m), 2.88-2.67(1H,m), 2.67-2.40(1H,m), 2.00-1.60(4H,m)。
【０１７１】
実施例３（ｒ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７９】

【０１７２】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１５９〜１６０℃；
ＮＭＲ：δ 7.45(6H,m), 7.05(1H,t), 6.75(1H,d), 6.73(1H,d), 6.55(1H,d), 4.67(1H,s)。
【０１７３】
実施例３（ｓ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化８０】

【０１７４】
形状：白色粉末；
ｍｐ：101.0〜103.0℃；
ＮＭＲ：δ 7.55-7.32(6H,m), 6.99(1H,d), 6.81-6.68(2H,m), 6.52(1H,d), 5.00(1H,brs), 4.63(2H,s), 3.15(2H,m), 2.95-2.51(4H,m), 2.06-1.53(6H,m)。
【０１７５】
実施例３（ｔ）
５−［３−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］プロピル］ナフチルオキシ酢酸
【化８１】

【０１７６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＮＭＲ（CDCl₃+CD₃OD）：δ 8.12(1H,dd), 7.47(1H,d), 7.40-7.10(9H,m), 6.63(1H,d), 6.60(1H,d), 4.65(2H,s), 2.97(4H,m), 1.87(2H,m)。
【０１７７】
実施例３（ｕ）
５−［３−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］プロピル］ナフチルオキシ酢酸
【化８２】

【０１７８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 8.25(1H,d), 7.60-7.15(14H,m), 6.78(1H,s), 6.75(1H,d), 4.78(2H,s), 3.05-2.82(4H,m), 1.73(2H,m)。
【０１７９】
実施例３（ｖ）
５−［（２−フェニルエチル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸
【化８３】

【０１８０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（CD₃OD:CDCl₃＝２：１）：δ 8.33(1H,d), 7.88(1H,d), 7.64(1H,d), 7.54-7.42(2H,m), 7.30-7.03(5H,m), 6.87(1H,d), 4.83(2H,s), 3.40-3.27(2H,m), 3.18-3.05(2H,m)。
【０１８１】
実施例３（ｗ）
５−［２−［（２−フェニルエチル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化８４】

【０１８２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（CDCl₃:CD₃OD＝１：２）：δ 8.31(1H,m), 7.71(1H,d), 7.52-7.06(8H,m), 6.81(1H,d), 4.80(2H,s), 3.48-3.22(4H,m), 3.17-2.89(4H,m)。
【０１８３】
実施例３（ｘ）
５−（ペンチルスルホニルアミノ）ナフチルオキシ酢酸
【化８５】

【０１８４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（CD₃OD:CDCl₃＝２：１）：δ 8.33(1H,d), 7.84(1H,d), 7.62(1H,d), 7.53-7.40(2H,m), 6.87(1H,d), 4.84(2H,s), 3.14-3.02(2H,m), 1.93-1.74(2H,m), 1.42-1.16(4H,m), 0.85(3H,t)。
【０１８５】
実施例３（ｙ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフト−３−イルオキシ酢酸
【化８６】

【０１８６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（２５％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 13.02(1H,brs), 7.93(1H,t), 7.83-7.68(3H,m), 7.63-7.51(2H,m), 7.43-7.04(8H,m), 4.77(2H,s), 4.26(2H,d)。
【０１８７】
実施例３（ｚ）
５−［２−［（２−フェニルエチル）スルホニルアミノ］エチル］−７，８−ジヒドロナフチルオキシ酢酸
【化８７】

【０１８８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ：δ 7.33-7.07(6H,m), 6.88(1H,d,), 6.68(1H,d), 5.94(1H,7), 5.00-4.00(1H,brs), 4.65(2H,s), 4.32(1H,t), 3.28-2.95(4H,m), 2.80(2H,t), 2.65(2H,t), 2.22(2H,m)。
【０１８９】
実施例３（ａａ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−７，８−ジヒドロナフチルオキシ酢酸
【化８８】

【０１９０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（CDCl₃：CD₃OD＝１：２）：δ 7.54-7.30(6H,m), 7.04(1H,t), 6.91(1H,d), 6.80(1H,d), 6.67(1H,d), 5.95(1H,t), 4.60(2H,s), 3.15(2H,t), 2.84-2.63(4H,m), 2.19(2H,m)。
【０１９１】
実施例３（ｂｂ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−３−イルオキシ酢酸
【化８９】

【０１９２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 12.90(1H,brs), 7.87-7.64(2H,m), 7.49-7.26(5H,m), 7.19(1H,d), 6.94(1H,d), 6.67-6.55(2H,m), 4.55(2H,s), 2.95-2.27(6H,m), 2.00-1.74(2H,m), 1.44-1.20(1H,m)。
【０１９３】
実施例３（ｃｃ）
５−［２−［（２，２−ジフェニルエチル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９０】

【０１９４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 8.094(1H,d), 7.28-7.03(14H,m), 6.58(1H,d), 4.50(1H,t), 4.45(2H,s), 3.64(2H,d), 2.89-2.85(2H,m), 2.79-2.75(2H,m)。
【０１９５】
実施例３（ｄｄ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニル−Ｎ−エチルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９１】

【０１９６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１９：１：0.1）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）:δ 8.16(1H,dd), 7.75-7.66(3H,m), 7.50-7.35(7H,m), 7.25(1H,d), 6.89(1H,d), 4.87(2H,s), 3.60-3.30(4H,m), 3.28(2H,q), 1.14(3H,t)。
【０１９７】
実施例３（ｅｅ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニル−Ｎ−カルボキシメチルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９２】

【０１９８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.08（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.28-8.22(1H,m), 7.22(1H,d), 7.50-7.32(9H,m), 6.84(1H,d), 6.79(1H,d), 4.80(2H,s), 4.07(2H,s), 3.60-3.51(2H,m), 3.44-3.35(2H,m)。
【０１９９】
実施例３（ｆｆ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−１−イルオキシ酢酸
【化９３】

実施例２で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行ない、下記の物性値を有する標記化合物を得た。
【０２００】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 12.96(1H,brs), 8.04(1H,d), 7.75-7.55(3H,m), 7.50-7.15(8H,m), 6.81(1H,d), 4.81(2H,s), 3.78-3.30(2H,m), 3.07-2.81(3H,m), 2.21-2.03(1H,m), 1.94-1.68(1H,m)。
【０２０１】
実施例３（ｇｇ）〜３（ｌｌ）
参考例８あるいは参考例９で製造した化合物を用いて、実施例２→実施例３と同様の操作を行なうか、または相当する化合物を用いて、参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→実施例２→実施例３、あるいは参考例５→参考例６→参考例９→実施例２→実施例３と同様の操作を行ない、下記の物性値を有する化合物を得た。
【０２０２】
実施例３（ｇｇ）
５−［２−［［２−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９４】

【０２０３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（２５％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.17(1H,d), 7.59-7.05(11H,m), 6.91-6.72(3H,m), 4.72(2H,s), 4.37(1H,t), 4.20-3.20(7H,m), 3.15-3.00(4H,m)。
【０２０４】
実施例３（ｈｈ）
５−［２−［（２−フェニルプロピル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９５】

【０２０５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（２５％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.16(1H,m), 7.70-7.11(9H,m), 6.89(1H,d), 4.86(2H,s), 3.80-2.90(9H,m), 1.50(3H,d)。
【０２０６】
実施例３（ｉｉ）
５−［２−［（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９６】

【０２０７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（２５％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）:δ 8.18(1H,d), 7.60-6.80(11H,m), 4.88(2H,s), 3.60-2.80(8H,m), 2.00-0.50(11H,m)。
【０２０８】
実施例３（ｊｊ）
５−［２−［［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９７】

【０２０９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１９：１：0.1）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.20-8.10(1H,m), 7.68-7.57(3H,m), 7.48-7.25(5H,m), 7.00-6.83(4H,m), 4.85(2H,s), 3.79(3H,s), 3.50-3.10(4H,m)。
【０２１０】
実施例３（ｋｋ）
５−［２−［［２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルビニル］スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９８】
【０２１１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１９：１：0.1）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.20-8.10(1H,m), 7.62-7.52(1H,m), 7.50-7.08(13H,m), 6.90-6.78(2H,m), 4.70(2H,s), 3.30-3.10(4H,m)。
【０２１２】
実施例３（ｌｌ）
５−［２−［［２−（４−クロロフェニル）ビニル］スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９９】
【０２１３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール＝３：１）；
ＮＭＲ：δ 8.33-8.26(1H,m), 7.57(1H,d), 7.45-7.20(8H,m), 6.69(1H,d), 6.37(1H,d), 4.77(2H,s), 4.60-4.50(1H,br.), 3.52-3.28(4H,m)。
【０２１４】
参考例１０
【化１００】

【０２１５】
５−ヒドロキシナフタレンスルホン酸ナトリウム塩（１０ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に炭酸ナトリウム（6.46ｇ）およびメチルブロモアセテート（9.32ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、チオニルクロライド（9.67ｇ）を０℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。反応後、水（１００ｍｌ）を加え、ろ過した。残留物をヘキサンで洗浄し、乾燥し、下記の物性値を有する標記化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）；
ＮＭＲ：δ 8.83(1H,d), 8.46-8.35(2H,m), 7.68(1H,t), 7.62(1H,t), 6.92(1H,d), 4.87(2H,s), 3.84(3H,s)。
【０２１６】
実施例４
５−［Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファモイル］ナフチルオキシ酢酸メチル
【化１０１】

【０２１７】
参考例１０で合成した化合物（0.315ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、２−フェニルエチルアミン（0.158ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（0.395ｇ）を滴下した。反応溶液を室温で４時間撹拌した。反応後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、下記物性値を有する標記化合物を（0.279ｇ）を得た。
形状：淡黄色粉末；
ｍｐ：97.5〜98.5℃；
ＮＭＲ：δ 8.67(1H,d), 8.27(1H,d), 8.12(1H,d), 7.56(1H,t), 7.47(1H,t), 7.20-7.10(3H,m), 6.96-6.87(2H,m), 6.81(1H,d), 4.87(2H,s), 4.55(1H,t), 3.84(3H,s), 3.17(2H,dt), 2.65(2H,t)。
【０２１８】
参考例１１
【化１０２】

【０２１９】
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）メタンスルホンアミド（5.51ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）およびＴＭＥＤＡ（12.1ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.66Ｍヘキサン溶液；24.1ｍｌ）を−７８℃で滴下した。混合液を−２０℃になるまで撹拌し、再び−７０℃に冷却した。５−アルデヒド−１−メトキシナフタレン（3.72ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を上記混合液に−５０℃でゆっくり加え、混合液を−１５℃になるまで撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、下記の物性値を有する標記化合物（6.64ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ:δ 8.29(1H,d,), 7.70(1H,d), 7.54-7.38(3H,m), 7.38-7.13(10H,m), 6.84(1H,d), 5.95(1H,m), 4.45(1H,t), 4.19(1H,t), 4.00(3H,s), 3.74(2H,t), 3.42-3.23(2H,m)。
【０２２０】
参考例１２
【化１０３】

【０２２１】
参考例１１で製造した化合物（１３０ｇ）の塩化メチレン（８７０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２７１ｍｌ）溶液に、トリエチルシラン（81.9ｇ）を室温で加えた。混合液を室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ろ過後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６→１：３）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（95.1ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ:δ 8.23(1H,d), 7.55-7.10(15H,m), 6.85(1H,d), 4.08-3.93(4H,m), 3.58(2H,dd), 3.53-3.37(2H,m), 3.37-3.22(2H,m)。
【０２２２】
参考例１３
【化１０４】

【０２２３】
参考例１２で製造した化合物（94.0ｇ）の塩化メチレン（７００ｍｌ）溶液に、トリブロモホウ素（158.6ｇ）の塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液を−３０℃で加えた。混合液を０℃になるまで２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。懸濁液をろ過し、得られた白色粗結晶を水、エーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物（76.9ｇ）を得た。また、合わせたろ液を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、下記の物性値を有する標記化合物（9.0ｇ；合計85.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ:δ 8.20(1H,d), 7.50-7.10(14H,m), 6.87(1H,d), 4.05(1H,t), 3.59(2H,d), 3.50-3.37(2H,m), 3.37-3.20(2H,m)。
【０２２４】
実施例５
５−［２−［Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）スルファモイル］エチル］ナフチルオキシ酢酸メチル
【化１０５】

【０２２５】
参考例１３で製造した化合物（2.99ｇ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（1.10ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（1.59ｇ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１０）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（2.33ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ:δ 8.32(1H,d), 7.57(1H,d), 7.50-7.07(13H,m), 6.74(1H,d), 4.83(2H,s), 4.15-3.93(2H,m), 3.82(3H,s), 3.61(2H,t), 3.53-3.35(2H,m), 3.35-3.20(2H,m)。
【０２２６】
実施例６
５−［Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファモイル］ナフチルオキシ酢酸
【化１０６】

【０２２７】
実施例４で合成した化合物（0.256ｇ）のメタノール−ジメトキシエタン（２ｍｌ〜５ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.5ｍｌ）を加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸を加えて中和した。生じた白色沈澱をろ過により集め、水およびエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、下記の物性値を有する標題化合物（0.125ｇ）を得た。
形状：白色粉末；
ｍｐ：174.4〜176.2℃；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 8.68(1H,d), 8.23(1H,d), 8.13(1H,d), 7.53(1H,t), 7.50(1H,t), 7.23-7.07(3H,m), 7.00-6.80(3H,m), 4.83(2H,s), 3.13(2H,t), 2.63(2H,t)。
【０２２８】
実施例６（ａ）〜（ｄ）
参考例１０、実施例４、６と同様の操作により、下記の物性値を有する各化合物を得た。
【０２２９】
実施例６（ａ）
５−（Ｎ−フェニルメチルスルファモイル）ナフチルオキシ酢酸
【化１０７】

【０２３０】
形状：白色粉末；
ｍｐ：200.2〜201.7℃；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 8.67(1H,d), 8.25(2H,d), 7.54(1H,t), 7.50(1H,t), 7.20-7.00(5H,m), 6.89(1H,d), 4.83(2H,s), 4.03(2H,s)。
【０２３１】
実施例６（ｂ）
５−［Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）スルファモイル］ナフチルオキシ酢酸
【化１０８】

【０２３２】
形状：白色粉末；
ｍｐ：198.7〜199.0℃；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 8.73(1H,d), 8.28(1H,d), 8.00(1H,d), 7.57(1H,t), 7.42(1H,t), 7.25-7.07(6H,m), 7.00-6.83(5H,m), 4.87(2H,s), 4.00-3.68(1H,m), 3.48(2H,d)。
【０２３３】
実施例６（ｃ）
５−［Ｎ−（４−フェニルブチル）スルファモイル］ナフチルオキシ酢酸
【化１０９】

【０２３４】
形状：白色粉末；
ｍｐ：162.1〜164.5℃；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 8.67(1H,d), 8.23(2H,d), 7.53(2H,t), 7.28-7.07(3H,m), 7.00(2H,d), 6.88(1H,d), 4.83(2H,s), 2.87(2H,t), 2.43(2H,t), 1.60-1.27(4H,m)。
【０２３５】
実施例６（ｄ）
６−［（２，２−ジフェニルエチル）スルファモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−１−イルオキシ酢酸
【化１１０】

【０２３６】
実施例（ｅ）〜（ｆ）
実施例５で製造した化合物を用いて、実施例６と同様に操作を行なうか、あるいは相当する化合物を用いて、参考例１１→参考例１２→参考例１３→実施例５→実施例６と同様に操作して、次の化合物を得た。
【０２３７】
実施例６（ｅ）
５−［２−［Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファモイル］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化１１１】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＮＭＲ（CDCl₃-CD₃OD）：δ 8.32(1H,d), 7.57(1H,d), 7.47-7.10(8H,m), 6.78(1H,d), 4.80(2H,s), 3.53-3.35(2H,m), 3.35-3.20(4H,m), 2.78(2H,t)。
【０２３８】
実施例６（ｆ）
５−［２−［Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）スルファモイル］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化１１２】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.17(1H,d), 7.57-7.10(14H,m), 6.91(1H,d), 4.89(2H,s), 4.18(1H,t), 3.67(2H,m), 3.60-3.00(4H,m)。
【０２３９】
実施例７
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−１−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシナフタレン
【化１１３】

【０２４０】
参考例１、２および実施例１と同様にして製造した実施例２（ｇ）の化合物（0.061ｇ）のＴＨＦ溶液（0.5ｍｌ）に、５０％ジメチルアミン水溶液（0.1ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、クロロホルム−ジエチルエーテルで再結晶して、下記の物性値を有する標記化合物（0.051ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.24(1H,dd), 7.58(1H,d), 7.45-7.26(9H,m), 6.84(1H,d), 6.54(1H,d), 4.85(2H,s), 4.47(1H,t), 3.43(2H,t), 3.32(2H,t), 3.13(3H,s), 3.00(3H,s)。
【０２４１】
実施例７（ａ）〜（ｂ）
実施例７と同様に操作して、次の化合物を得た。
【０２４２】
実施例７（ａ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフタレンオキシアセトアミド
【化１１４】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.14(1H,dd), 7.66(1H,d), 7.48-7.32(9H,m), 6.78(1H,d), 6.55(1H,d), 4.63(2H,s), 3.42-3.30(4H,m)。
【０２４３】
実施例７（ｂ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルメチルオキシナフタレン
【化１１５】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃+CD₃OD）：δ 8.16(1H,dd), 7.65(1H,d), 7.48-7.28(9H,m), 6.76(1H,d), 6.55(1H,d), 5.40(1H,t), 4.64(2H,s), 3.73(2H,t), 3.53(2H,t), 3.44-3.29(4H,m)。
【０２４４】
実施例８
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）オキシナフタレン
【化１１６】

参考例１、２および実施例１と同様にして製造した実施例２（ｇ）の化合物（0.118ｇ）のメタノール−ＴＨＦ溶液（２ｍｌ−１ｍｌ）に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（0.057ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（0.106ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.204(1H,dd), 7.72-7.57(4H,m), 7.49-7.34(6H,m), 7.16(1H,d), 6.97(1H,d), 5.01(1H,t), 4.17(2H,t), 3.90(2H,t), 3.38-3.35(1H,m), 3.28-3.26(4H,m)。
【０２４５】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸…………………… ５００ｍｇ
・カルボキシメチルセルロース カルシウム …………………… ２００ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム ……………………………………… １００ｍｇ
・微結晶セルロース ………………………………………………… 9.2ｇ
【化９８】

【化９８】

[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to naphthyloxyacetic acid. For more details,
(1) General formula (I)
[0002]
[Chemical 9]

[0003]
(In the formula, all symbols have the same meaning as described below.)
(2) their manufacturing method, and
(3) Prostaglandin E containing them as active ingredients₂(Hereafter PGE₂Abbreviated. ) Regarding antagonists or agonists.
[0004]
[Prior art]
PGE₂Agonists (agonists) of the so-called PGE₂PGE is well known, including myself.₂Antagonized with PGE₂Compounds (antagonists) that inhibit the action of are not known.
PGE₂Is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and its actions include uterine contraction, analgesia, gastrointestinal peristalsis, arousal, gastric acid secretion suppression, blood pressure lowering, etc. It is known that It is expected to have the following actions by antagonizing and acting on these actions.
[0005]
PGE₂Since antagonism suppresses these effects, it leads to the effects of uterine contraction suppression, analgesia, gastrointestinal motility suppression, and hypnosis, respectively. For this reason, PGE₂Antagonists are useful as miscarriage prevention, analgesics, antidiarrheal agents, and hypnotics.
Also, PGE₂Acting on this promotes these actions and leads to uterine contraction, gastrointestinal motility increase, gastric acid secretion suppression action, and blood pressure lowering action, respectively. For this reason, PGE₂The agonist is useful as an abortion agent, laxative, anti-ulcer agent, anti-gastritis agent, antihypertensive agent.
[0006]
DISCLOSURE OF THE INVENTION
The present invention
[0007]
(1) General formula
Embedded image

[0008]
(Wherein R¹Is -COOR^Four(In the group, R^FourRepresents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group. ), -CONR^FiveR⁶(In the group, R^FiveAnd R⁶Each independently represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or a C1-4 alkyl group substituted with one hydroxyl group. ) Or -CH₂Represents OH,
[0009]
Embedded image

Is
Embedded image

[0010]
(In the group, A represents a single bond or a C1-4 alkylene group) or
[0011]
Embedded image

(In the group, A is a formula
[0012]
Embedded image

[0013]
(In the group, m represents 0, 1, 2, 3, 4; n represents 0, 1, 2, 3, 4; and m + n represents 2, 3, 4). ,
B is -NR^ThreeSO₂-Or -SO₂NR^Three-(In the group, R^ThreeIs a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or —CH₂COOR⁷(In the group, R⁷Is a hydrogen atom or R^4a(In the group, R^4aRepresents a C1-4 alkyl group. ). )
R²(I) a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or a C2-6 alkynyl group,
(Ii) 1, 2 or 3 phenyl groups, a C4-7 cycloalkyl group, or a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group or a halogen atom, 1, 2 or 3 substituents A C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or a C2-6 alkynyl group substituted by a phenyl group substituted with
(Iii) represents a naphthyl group,
[0014]
Embedded image

[0015]
Represents a single bond or a double bond. ) Naphthyloxyacetic acid or a non-toxic salt thereof,
(2) their manufacturing method, and
(3) PGE containing them as active ingredients₂Relates to antagonists or agonists.
[0016]
In general formula (I), R^Three, R^Four, R^4a, R^Five, R⁶The C1-4 alkyl group represented by represents methyl, ethyl, propyl, butyl and isomers thereof.
In general formula (I), R²The C1-6 alkyl group represented by represents methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and isomers thereof.
In general formula (I), R²Examples of the C2-6 alkenyl group represented by include vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, and hexenyl.
In general formula (I), R²Examples of the C2-6 alkynyl group represented by include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, and hexynyl.
In general formula (I), R²Examples of the C4-7 cycloalkyl group as a substituent include cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl groups.
[0017]
In general formula (I), R²The C1-4 alkyl group as the substituent of the phenyl group in the group means methyl, ethyl, propyl, butyl and isomers thereof.
In general formula (I), R²The C1-4 alkoxy group as a substituent of the phenyl group in the group means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and isomers thereof.
In general formula (I), R²The C1-4 halogen atom as the substituent of the phenyl group therein is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Examples of the C1-4 alkylene group represented by A in the general formula (I) include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene and isomers thereof.
In general formula (I),
[0018]
Embedded image

[0019]
As a ring represented by, for example,
[0020]
Embedded image

For example,
[0021]
Embedded image

Is mentioned.
[0022]
In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, alkyl groups, alkylene groups, and alkenylene groups include straight-chain and branched-chain groups, and double bonds in alkenylene groups include those that are a mixture of E, Z and EZ. Also included are isomers produced by the presence of asymmetric carbon atoms such as when branched chain alkyl groups are present.
[0023]
Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), preferred compounds include those described in Examples and the compounds shown below.
[0024]
General formula (Ia)
Embedded image

A compound represented by
[0025]
General formula (Ib)
Embedded image

A compound represented by
[0026]
General formula (Id)
Embedded image

A compound represented by:
[0027]
General formula (Ic)
Embedded image

[0028]
A compound represented by
All symbols in the general formulas (Ia), (Ib), (Id) and (Ic) have the same meaning as described above.
Particularly preferred compounds include the compounds described in the examples and the compounds shown below.
[0029]
[Table 1]

[0030]
[Table 2]

[0031]
[Table 3]

[0032]
[Table 4]

[0033]
[Table 5]

[0034]
[Table 6]

[0035]
[Table 7]

[0036]
[Table 8]

[0037]
[Table 9]

[0038]
[Table 10]

[0039]
[Table 11]

[0040]
[Table 12]

[0041]
[Table 13]

[0042]
[Table 14]

[0043]
[Table 15]

[0044]
[Table 16]

[0045]
【salt】
The compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method. The salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, And salts of dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like.
[0046]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method. The acid addition salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, Oxalate, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconic acid Organic acid salts such as salts may be mentioned.
[0047]
[Production method of the compound of the present invention]
(1) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), the general formula (Ia)
[0048]
Embedded image

[0049]
(In the formula, all symbols have the same meaning as described above.)
The compound represented by
(I) General formula (II):
[0050]
Embedded image

[0051]
(Wherein R^3cIs a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or —CH₂COOR^4aRepresents R^4aRepresents C1-4 alkyl, and the other symbols have the same meaning as described above. ) And general formula (III)
[0052]
Embedded image
X¹SO₂-R²         (III)
[0053]
(Where X¹Represents a halogen atom, and the other symbols have the same meaning as described above. ) Can be produced by subjecting it to an amidation reaction and, if necessary, subjecting it to a hydrolysis reaction, an amidation reaction or a reduction reaction under alkaline conditions.
[0054]
In addition, the compound represented by the general formula (Ia) is
(Ii) General formula (X):
[0055]
Embedded image

[0056]
(Wherein R^2aAnd R^2bIs
[0057]
Embedded image

[0058]
so,
(I) a C1-5 alkyl group, a C2-5 alkenyl group, a C3-5 alkynyl group,
(Ii) 1, 2 or 3 phenyl groups, or C4-7 cycloalkyl groups, C1-4 alkyl groups, C1-4 alkoxy groups or halogen atoms, 1 or 3 substitutions A C1-5 alkyl group, a C2-5 alkenyl group or a C3-5 alkynyl group substituted by a phenyl group substituted with a group, or
(Iii) Naphthyl group
Represents
R^3aRepresents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, and other symbols have the same meaning as described above. )
Or a compound represented by
General formula (XI)
[0059]
Embedded image

[0060]
(Wherein R^2aaAnd R^2bbIs
[0061]
Embedded image

[0062]
so,
(I) a C1-5 alkyl group,
(Ii) 1, 2 or 3 phenyl groups, C4-7 cycloalkyl groups, C1-4 alkyl groups, C1-4 alkoxy groups or halogen atoms, 1 or 3 substituents A C1-5 alkyl group substituted by a phenyl group substituted with, or
(Iii) represents a naphthyl group, and other symbols have the same meaning as described above. And a compound represented by
General formula (VI)
[0063]
Embedded image

[0064]
(Where X^ThreeRepresents a halogen atom, and the other symbols have the same meaning as described above. ), And if necessary, it can be produced by subjecting it to a hydrolysis reaction, an amidation reaction, or a reduction reaction under alkaline conditions.
(2) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), the general formula (Ib)
[0065]
Embedded image

[0066]
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), the compound represented by the general formula (XVI)
[0067]
Embedded image

[0068]
(Wherein all symbols have the same meanings as defined above) and a compound represented by the general formula (VI)
[0069]
Embedded image

[0070]
(Wherein all symbols have the same meanings as described above) are reacted with each other and subjected to a hydrolysis reaction, an amidation reaction, or a reduction reaction under alkaline conditions as necessary. can do.
(3) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), the general formula (Ic)
[0071]
Embedded image

[0072]
(Wherein all symbols have the same meaning as described above),
(I) General formula (XXIII)
[0073]
Embedded image

[0074]
(Where X²Represents a halogen atom, and the other symbols have the same meaning as described above. ) And general formula (XXIV)
[0075]
Embedded image

[0076]
(Wherein all symbols have the same meanings as described above) are subjected to an amidation reaction and, if necessary, subjected to a hydrolysis reaction, an amidation reaction, or a reduction reaction under alkaline conditions. Can be manufactured.
The compound represented by the general formula (Ic) is
(Ii) General formula (XXVIII)
[0077]
Embedded image

[0078]
(Where A⁶Represents a single bond or a C1,2 alkylene group, R^8aRepresents a hydrogen atom or a C1,2 alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above. ) And general formula (VI)
[0079]
Embedded image

[0080]
(Wherein all symbols have the same meanings as described above) are reacted and, if necessary, subjected to hydrolysis reaction, amidation reaction, or reduction reaction under alkaline conditions. can do.
(4) Of the compounds of the present invention represented by the general formula (I), the general formula (Ie)
[0081]
Embedded image

[0082]
(Wherein all symbols have the same meaning as described above), the compound represented by the general formula (XXXIII)
[0083]
Embedded image

[0084]
(Wherein all symbols have the same meaning as described above) and the general formula (VI)
[0085]
Embedded image

[0086]
(Wherein all symbols have the same meanings as described above) are reacted and, if necessary, subjected to hydrolysis reaction, amidation reaction, or reduction reaction under alkaline conditions. can do.
[0087]
The amidation reaction is known, for example, in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, etc.) in an inert organic solvent (benzene, toluene, methylene chloride, etc.) or without using a solvent at 0 ° C. to 50 ° C. Carried out at temperature, or in the presence or absence of a suitable condensing agent (2-chloro-N-methylpyridinium iodide, etc.) in an inert organic solvent (methylene chloride, tetramethylhydrofuran (THF), etc.) The reaction is carried out by reaction with a suitable base at a temperature of 0 to 40 ° C.
[0088]
Hydrolysis under alkaline conditions is known. For example, in an organic solvent miscible with water (methanol, ethanol, dimethoxyethane, or a mixed solvent thereof), alkali (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) Is carried out at a temperature of 0 to 50 ° C.
[0089]
The reduction reaction is known, for example, lithium aluminum hydride (LiAlH) in an inert organic solvent (methanol, ethanol, THF, methylene chloride, etc.)._Four) Or sodium borohydride (NaBH)_Four) In the presence of 0) to 50 ° C.
[0090]
Reactions (1)-(ii), (2), (3)-(ii) and (4) are known, for example, in an inert organic solvent (dimethylformamide (DMF), acetone, etc.), potassium carbonate or It is carried out at a temperature of 0 to 160 ° C. in the presence of sodium carbonate.
[0091]
The compounds represented by the general formulas (II), (X), (XI), (XVI), (XXIII), (XXVIII) and (XXXIII) are represented by the following reaction process formulas (A), (B), ( C), (D), (E), (F) can be produced.
The symbols in the reaction process formulas (A), (B), (C), (D), (E), and (F) have the following meanings or the same meanings as described above.
Me: methyl,
Et: ethyl,
Ms: Messil,
Ts: Tosyl,
Boc: t-butoxycarbonyl,
Cbz: benzyloxycarbonyl,
TMEDA: N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine,
X^Four       : Halogen atom,
R^3b      : C1-4 alkyl,
R⁸       : C1-3 alkyl,
R⁹       : Methyl, ethyl, methoxymethyl, or tetrahydropyranyl
A^a
[0092]
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[0093]
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[0094]
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[0095]
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[0096]
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[0097]
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[0098]
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[0099]
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[0100]
In each reaction in the present specification, the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, or column chromatography or It can be purified by methods such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
[0101]
[Starting materials and reagents]
The starting materials and reagents used in the present invention are known per se or can be prepared by known methods.
[0102]
[Pharmacological activity of the compound of the present invention]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) is a PGE₂PGE has the effect of binding to the receptor and antagonizing or acting on its action₂Antagonist or PGE₂Useful as an agonist.
PGE₂As described above, antagonizing the above leads to uterine contraction suppression, analgesia, gastrointestinal motility suppression, and arousal action. For this reason, PGE₂Antagonists are useful as miscarriage prevention, analgesics, antidiarrheal agents, and hypnotics.
Also, PGE₂As described above, acting on the uterus leads to uterine contraction, gastrointestinal motility, gastric acid secretion inhibitory action, and blood pressure lowering action. For this reason, PGE₂The agonist is useful as an abortion agent, laxative, anti-ulcer agent, anti-gastritis agent, antihypertensive agent.
For example, in laboratory experiments, these were confirmed by receptor experiments using prostanoid receptor subtype-expressing cells.
[0103]
(I) Receptor binding experiments using prostanoid receptor subtype-expressing cells
Sugimoto et al. [J. Biol. Chem.267, 6463-6466 (1992)], CHO cells expressing prostanoid receptor subtype (mouse EP3a) were prepared and used as membrane preparations.
Prepared membrane fraction (0.5 mg / ml), 3H-PGE₂The reaction solution (200 ml) containing was incubated at room temperature for 1 hour. The reaction was stopped with ice-cold buffer (3 ml) and bound by suction filtration under reduced pressure.^ThreeH-PGE₂Was trapped on a glass filter (GF / B), and the bound radioactivity was measured with a liquid scintillator.
Kd and Bmax values were obtained from Scatchard plots [Ann. N.Y. Acad. Sci.51, 660 (1949)]. Nonspecific binding is in excess (2.5 nM) of unlabeled PGE₂As binding in the presence of. According to the compound of the present invention^ThreeH-PGE₂Measurement of binding inhibition^ThreeH-PGE₂Was added at 2.5 nM and the compound of the present invention was added at 1 mM. The following buffers were used for all reactions.
Buffer: 10 mM potassium phosphate (pH 6.0), 1 mM EDTA, 10 mM MgCl₂, 0.1M NaCl.
The dissociation constant Ki (μM) of each compound was determined by the following formula.
Ki = IC₅₀/ (1 + ([C] / Kd))
The results are shown in Table 9.
[0104]
[Table 17]

[0105]
【toxicity】
It was confirmed that the compound of the present invention has a sufficiently low toxicity and is sufficiently safe for use as a pharmaceutical product.
[0106]
[Application to pharmaceutical products]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) is a PGE₂PGE has the effect of binding to the receptor and antagonizing or acting on its action₂Antagonist or PGE₂Useful as an agonist.
PGE₂As described above, antagonizing the above leads to uterine contraction suppression, analgesia, gastrointestinal motility suppression, and arousal action. For this reason, PGE₂Antagonists are useful as miscarriage prevention, analgesics, antidiarrheal agents, and hypnotics.
Also, PGE₂As described above, acting on the uterus leads to uterine contraction, gastrointestinal motility, gastric acid secretion inhibitory action, and blood pressure lowering action. For this reason, PGE₂The agonist is useful as an abortion agent, laxative, anti-ulcer agent, anti-gastritis agent, antihypertensive agent.
In order to use the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt or a hydrate thereof for the above purpose, it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form. .
[0107]
The dose varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually orally administered once to several times a day in the range of 1 μg to 100 mg per adult. Or administered parenterally (preferably intravenously) once to several times daily, preferably in the range of 0.1 μg to 10 mg per adult, or in the range of 1 to 24 hours per day Is administered intravenously continuously.
Of course, as described above, since the dosage varies depending on various conditions, an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid composition, liquid composition and other compositions for oral administration, injections for parenteral administration, external preparations, suppositories and the like.
[0108]
Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
Capsules include hard capsules and soft capsules.
In such solid compositions, one or more active substances are present in at least one inert diluent such as lactose, mannitol, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, Mixed with magnesium aluminate metasilicate. The composition is prepared according to conventional methods with additives other than inert diluents such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium calcium glycolate, solubilizing agents such as glutamic acid or aspartic acid. You may contain. Tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose phthalate, etc., if necessary, or may be coated with two or more layers. . Also included are capsules of absorbable substances such as gelatin.
[0109]
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like. In such liquid compositions, one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg purified water, ethanol). In addition to the inert diluent, the composition may contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
Other compositions for oral administration include sprays containing one or more active substances and formulated by methods known per se. In addition to the inert diluent, this composition contains a stabilizer that provides isotonicity with a stabilizer such as sodium bisulfite, and an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. May be. The production method of the spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
[0110]
The injection for parenteral administration according to the present invention includes sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline. Examples of non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (registered trademark). Such a composition may further contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents (for example, glutamic acid and aspartic acid). These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water for injection or sterile for injection before use.
Other compositions for parenteral administration include one or more active substances, and are formulated for external use, ointments, coatings, suppositories for rectal administration, and vaginal administration. Pessaries and so on.
[0111]
[Reference Examples and Examples]
EXAMPLES Hereinafter, although a reference example and an Example demonstrate this invention in detail, this invention is not limited to these.
The solvent in parentheses shown in the place of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio. Unless otherwise specified, NMR is measured in deuterated chloroform solution.
[0112]
Reference example 1
Embedded image

[0113]
A mixture of 5-t-butoxycarbonylaminomethyl-1-naphthol (940 mg), potassium carbonate (709 mg), bromoacetic acid methyl ester (0.44 ml) and acetone (15 ml) was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, followed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (1.20 g) having the following physical property values.
mp: 109-110 ° C;
NMR: δ 8.34 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.50-7.36 (3H, m), 6.74 (1H, d), 4.90-4.63 (5H, m), 3.82 (3H, s), 1.45 (9H, s).
[0114]
Reference example 2
Embedded image

[0115]
4N Hydrochloric acid / ethyl acetate (5 ml) was added to a methylene chloride solution (5 ml) of the compound synthesized in Reference Example 1 (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction, the solvent of the reaction mixture was distilled off and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.
[0116]
Example 1
5-[(2-Phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphthyloxyacetic acid methyl ester
Embedded image

[0117]
To the compound synthesized in Reference Example 2 (150 mg), methylene chloride (10 ml), pyridine (0.24 ml), triethylamine (0.01 ml) and 2-phenylvinylsulfonyl chloride (192 mg) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and poured into water. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (87 mg) having the following physical property values.
Shape: white solid;
mp: 117-119 ° C;
NMR: δ 8.36 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.53-7.30 (9H, m), 6.74 (1H, d), 6.61 (1H, d), 4.79 (2H, s), 4.67 (3H , s), 3.83 (3H, s).
[0118]
Reference example 3
Embedded image

[0119]
6-keto-1-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrophenanthrene (1.00 g) in a methanol (30 ml) suspension in molecular sieves 4A (1 g), ammonium acetate (3.41 g) and cyanoborohydride Sodium (292 mg) was added and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. To the residue was added aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over potassium carbonate and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate and 4N hydrochloric acid / ethyl acetate was added. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 6-amine-1-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrophenanthrene hydrochloride (1.0 g). Triethylamine (1 ml) and β-styrylsulfonamide (606 mg) were added to a methylene chloride solution (5 ml) of the above amine hydrochloride (500 mg) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into an aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound (331 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.55 (hexane: ethyl acetate = 1: 1).
[0120]
Reference example 4
Embedded image

[0121]
To a methylene chloride solution (4 ml) of the compound (300 mg) prepared in Reference Example 3, a methylene chloride solution (2 ml) of tribromoboron (0.22 ml) was added dropwise at −20 ° C. and stirred at −20 to 0 ° C. for 2 hours. did. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) to obtain the title compound (282 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.39 (hexane: ethyl acetate = 1: 1).
[0122]
Example 2
6-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydrophenanthren-1-yloxyacetic acid methyl ester
Embedded image

[0123]
A solution of the compound prepared in Reference Example 4 (150 mg), methyl bromoacetate (0.056 ml), and sodium carbonate (85 mg) in DMF (3 ml) was stirred at 100 ° C. for 4.5 hours. The reaction mixture was cooled, poured into water, and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: benzene = 1: 9) to obtain the title compound (142 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.35 (15% ethyl acetate / benzene);
NMR: δ 8.17 (1H, d), 7.58-7.16 (9H, m), 6.80 (1H, d), 6.68 (1H, d), 4.79 (2H, s), 4.58 (1H, d), 4.00-3.75 (4H, m), 3.49 (1H, dd), 3.10-2.93 (3H, m), 2.25-2.08 (1H, m), 2.03-1.80 (1H, m).
[0124]
Reference Example 5
Embedded image

[0125]
Triethylamine (2.81 ml) and mesyl chloride (1.35 ml) were added to a methylene chloride solution (15 ml) of 5- (2-aminoethyl) -1-tetrahydropyranyloxynaphthalene (3.0 g) at 0 ° C. Stir for hours. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain the title compound (2.20 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.42 (hexane: ethyl acetate = 1: 1).
[0126]
Reference Example 6
Embedded image

[0127]
Tetramethylethylenediamine (TMEDA; 0.26 ml) was added to a THF solution (5 ml) of the compound (300 mg) produced in Reference Example 5 and cooled to −60 ° C. under an argon atmosphere. N-Butyllithium (1.66 M hexane solution; 1.6 ml) was added dropwise to the mixture, and the temperature was raised to −30 ° C. over 1.5 hours. Again, the reaction mixture was cooled to −60 ° C. and a solution of p-methoxybenzophenone (200 mg) in THF (3 ml) was added. The mixture was warmed with stirring until -30 ° C. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound (253 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.47 (hexane: ethyl acetate = 1: 1).
[0128]
Reference Example 7
Embedded image

[0129]
Pyridinium p-toluenesulfonic acid (PPTS; 30 mg) was added to a methanol solution (3 ml) of the compound produced in Reference Example 6 (243 mg) and stirred overnight at room temperature. Methanol was distilled off, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) to obtain the title compound (204 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.16 (hexane: ethyl acetate = 2: 1).
[0130]
Reference Example 8
Embedded image

[0131]
Trifluoroacetic acid (TFA; 1 ml) and triethylsilane (0.20 ml) were added to a methylene chloride solution (2 ml) of the compound produced in Reference Example 7 (194 mg), and the mixture was stirred overnight at room temperature. Neutralized with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain the title compound (162 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.29 (hexane: ethyl acetate = 1: 1).
[0132]
Reference Example 9
Embedded image

[0133]
5- [2- [2- [2-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) ethylsulfonylamino] ethyl] -1-tetrahydropyranyloxynaphthalene prepared in the same manner as in Reference Examples 5 and 6 using the corresponding compound ( To a methylene chloride solution (3 ml) of 318 mg), triethylamine (0.20 ml) and mesyl chloride (83 μl) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in methanol, 2N aqueous hydrochloric acid was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Methanol was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain the title compound (65 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.54 (hexane: ethyl acetate = 1: 1).
[0134]
Example 3
5-[(2-Phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0135]
The compound synthesized in Example 1 (84 mg) was dissolved in dimethoxyethane-methanol (2: 1, 3 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture to adjust the pH, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate-hexane and purified by recrystallization to obtain the title compound (82 mg) having the following physical property values.
Shape: white powder;
mp: 201-204 ° C;
NMR (DMSO-d₆): Δ 8.18 (1H, d), 7.88 (1H, t), 7.73 (1H, d), 7.68-7.30 (9H, m), 7.19 (1H, d), 6.92 (1H, d), 4.86 (2H) , s), 4.52 (2H, d).
[0136]
Example 3 (a) -3 (ee)
Each compound having the following physical property values was obtained by the same operations as in Reference Examples 1 and 2 and Examples 1 and 3 or Reference Example 1 and Examples 1 and 3.
[0137]
Example 3 (a)
5-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0138]
Shape: milky white powder;
mp: 218.5-219.5 ° C;
NMR (DMSO-d₆): Δ 13.03 (1H, brs), 9.95 (1H, s), 8.13 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 7.70-7.20 (10H, m), 6.87 (1H, d), 4.85 (2H) , s).
[0139]
Example 3 (b)
6-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0140]
Shape: white powder;
mp: 180-181 ° C;
NMR (DMSO-d₆): Δ 13.05 (1H, brs), 10.34 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.76-7.25 (11H, m), 6.76 (1H, d), 4.83 (2H, s).
[0141]
Example 3 (c)
6-[(2-Phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0142]
Shape: white powder;
mp: 177-179 ° C;
NMR (DMSO-d₆): Δ 13.08 (1H, brs), 8.18 (1H, d), 7.97 (1H, t), 7.80 (1H, s), 7.67-7.28 (9H, m), 7.13 (1H, d), 6.84 (1H) , d), 4.84 (2H, s), 4.28 (2H, d).
[0143]
Example 3 (d)
6-[(2,2-Diphenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0144]
Shape: white powder;
mp: 211.8-212.9 ° C;
NMR (DMSO-d₆): Δ 8.22 (1H, d), 7.87 (1H, t), 7.81 (1H, s), 7.60-7.10 (11H, m), 7.00-6.80 (3H, m), 6.69 (1H, s), 4.87 (2H, s), 4.28 (2H, d).
[0145]
Example 3 (e)
6-[(2,2-Diphenylvinyl) sulfonylamino] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0146]
Shape: white powder;
TLC: Rf 0.24 (methanol: methylene chloride = 1: 5);
NMR (DMSO-d₆): Δ 10.12 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.48-7.20 (9H, m), 7.10 (2H, d), 7.02 (2H, d), 6.97 (1H) , s), 6.77 (1H, m), 4.84 (2H, s).
[0147]
Example 3 (f)
5-[(2,2-Diphenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0148]
Shape: white powder;
mp: 142-143 ° C;
NMR (DMSO-d₆): Δ 8.22 (1H, d), 7.77 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.59-7.10 (12H, m), 7.02 (1H, d), 6.94 (1H, d), 6.76 (1H) , s), 4.88 (2H, s), 4.54 (2H, d).
[0149]
Example 3 (g)
5- [2-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0150]
Shape: white powder;
mp: 182-184 ° C;
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 8.26 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.47-7.27 (9H, m), 6.74 (1H, d), 6.63 (1H, d), 4.77 (2H, s), 3.34- 3.18 (4H, m).
[0151]
Example 3 (h)
6- [2-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0152]
Shape: white powder;
mp: 139-141 ° C .;
NMR (CDCl_Three+ H₂O): δ 8.25 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.42-7.24 (9H, m), 6.64 (1H, d), 6.61 (1H, d), 4.80 (2H, s), 3.38 ( 2H, t), 3.01 (2H, t).
[0153]
Example 3 (i)
5-[(2,2-Diphenylvinyl) sulfonylamino] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0154]
Shape: pale yellow powder;
mp: 200-202 ° C;
NMR (DMSO-d₆): Δ 13.08 (1H, brs), 9.93 (1H, s), 8.19 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 7.56-7.14 (15H, m), 7.12-7.00 (2H, m), 6.97 -6.75 (4H, m), 4.89 (2H, s).
[0155]
Example 3 (j)
5- [2-[(2,2-diphenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0156]
Shape: white powder;
mp: 158-161 ° C .;
NMR (DMSO-d₆+ CDCl_Three): Δ 8.17 (1H, m), 7.61 (1H, d), 7.46-7.08 (13H, m), 6.84 (1H, d), 6.76 (1H, s), 4.89 (2H, s), 3.22 (4H) , s like).
[0157]
Example 3 (k)
6- [2-[(2,2-Diphenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0158]
Shape: pale yellow powder;
mp: 149-151 ° C;
NMR (DMSO-d₆+ CDCl_Three): Δ 8.17 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.50-7.08 (13H, m), 6.84-6.73 (2H, m), 4.82 (2H, s), 3.26 (2H, m), 2.92 (2H, t).
[0159]
Example 3 (l)
6-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0160]
Shape: white powder;
mp: 180.5-181.5 ° C;
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 7.60-7.33 (6H, m), 7.05 (1H, t), 6.82 (1H, d), 6.69 (1H, d), 6.57 (1H, d), 4.61 (2H, s), 3.75- 3.60 (1H, m), 3.15-2.60 (4H, m), 2.20-2.00 (1H, m), 1.95-1.70 (1H, m).
[0161]
Example 3 (m)
6- (Naphtho-2-yl-sulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0162]
Shape: white powder;
mp: 164.6-166.0 ° C;
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 8.45 (1H, s), 8.03-7.80 (4H, m), 7.72-7.55 (2H, m), 7.00 (1H, t), 6.56 (1H, d), 6.53 (1H, d), 4.58 (2H, s), 3.75-3.53 (1H, m), 3.00-2.76 (2H, m), 2.75-2.50 (2H, m), 2.00-1.80 (1H, m), 1.80-1.55 (1H, m ).
[0163]
Example 3 (n)
6-[(2,2-Diphenylvinyl) sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0164]
Shape: colorless amorphous;
NMR: δ 7.50-7.20 (10H, m), 7.05 (1H, t), 6.87 (1H, s), 6.65 (1H, d), 6.55 (1H, d), 4.65 (2H, s), 4.20-3.20 (1H, br), 4.03 (1H, d), 3.59 (1H, m), 3.02-2.40 (4H, m), 2.13-1.74 (1H, m), 1.74-1.50 (1H, m).
[0165]
Example 3 (o)
5-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0166]
Shape: white powder;
mp: 210.7-211.5 ° C;
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 7.60-7.40 (6H, m), 7.17-7.00 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.62 (1H, dd), 4.62 (2H, s), 4.50 (1H, t), 2.90-2.55 (2H, m), 2.10-1.70 (4H, m).
[0167]
Example 3 (p)
5-[(2,2-diphenylvinyl) sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0168]
Shape: white powder;
mp: 184.5-185.3 ° C;
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 7.53-7.20 (10H, m), 7.20-7.00 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.62 (1H, d), 4.62 (3H, m), 2.88-2.48 (2H, m ), 2.10-1.50 (4H, m).
[0169]
Example 3 (q)
5- (Naphtho-2-yl-sulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0170]
Shape: white powder;
mp: 230.8-231.2 ° C;
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 8.50 (1H, s), 8.05-7.85 (4H, m), 7.74-7.58 (2H, m), 6.95 (1H, t), 6.61 (1H, d), 6.56 (1H, d), 4.57 (2H, s), 4.47 (1H, m), 2.88-2.67 (1H, m), 2.67-2.40 (1H, m), 2.00-1.60 (4H, m).
[0171]
Example 3 (r)
6-[(2-Phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0172]
Shape: white powder;
mp: 159-160 ° C;
NMR: [delta] 7.45 (6H, m), 7.05 (1H, t), 6.75 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.55 (1H, d), 4.67 (1H, s).
[0173]
Example 3 (s)
5- [2-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0174]
Shape: white powder;
mp: 101.0-103.0 ° C;
NMR: δ 7.55-7.32 (6H, m), 6.99 (1H, d), 6.81-6.68 (2H, m), 6.52 (1H, d), 5.00 (1H, brs), 4.63 (2H, s), 3.15 (2H, m), 2.95-2.51 (4H, m), 2.06-1.53 (6H, m).
[0175]
Example 3 (t)
5- [3-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] propyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0176]
TLC: Rf 0.30 (methanol: methylene chloride = 1: 5);
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 8.12 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.40-7.10 (9H, m), 6.63 (1H, d), 6.60 (1H, d), 4.65 (2H, s), 2.97 ( 4H, m), 1.87 (2H, m).
[0177]
Example 3 (u)
5- [3-[(2,2-Diphenylvinyl) sulfonylamino] propyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0178]
TLC: Rf 0.30 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 8.25 (1H, d), 7.60-7.15 (14H, m), 6.78 (1H, s), 6.75 (1H, d), 4.78 (2H, s), 3.05-2.82 (4H, m), 1.73 (2H, m).
[0179]
Example 3 (v)
5-[(2-Phenylethyl) sulfonylamino] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0180]
TLC: Rf 0.26 (30% methanol / chloroform);
NMR (CD_ThreeOD: CDCl_Three= 2: 1): δ 8.33 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.54-7.42 (2H, m), 7.30-7.03 (5H, m), 6.87 (1H, d), 4.83 (2H, s), 3.40-3.27 (2H, m), 3.18-3.05 (2H, m).
[0181]
Example 3 (w)
5- [2-[(2-Phenylethyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0182]
TLC: Rf 0.29 (30% methanol / chloroform);
NMR (CDCl_Three: CD_ThreeOD = 1: 2): δ 8.31 (1H, m), 7.71 (1H, d), 7.52-7.06 (8H, m), 6.81 (1H, d), 4.80 (2H, s), 3.48-3.22 (4H m), 3.17-2.89 (4H, m).
[0183]
Example 3 (x)
5- (Pentylsulfonylamino) naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0184]
TLC: Rf 0.26 (30% methanol / chloroform);
NMR (CD_ThreeOD: CDCl_Three= 2: 1): δ 8.33 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.53-7.40 (2H, m), 6.87 (1H, d), 4.84 (2H, s) , 3.14-3.02 (2H, m), 1.93-1.74 (2H, m), 1.42-1.16 (4H, m), 0.85 (3H, t).
[0185]
Example 3 (y)
6-[(2-Phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphth-3-yloxyacetic acid
[Chemical Formula 86]

[0186]
TLC: Rf 0.19 (25% methanol / chloroform);
NMR (DMSO-d₆): Δ 13.02 (1H, brs), 7.93 (1H, t), 7.83-7.68 (3H, m), 7.63-7.51 (2H, m), 7.43-7.04 (8H, m), 4.77 (2H, s) , 4.26 (2H, d).
[0187]
Example 3 (z)
5- [2-[(2-Phenylethyl) sulfonylamino] ethyl] -7,8-dihydronaphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0188]
TLC: Rf 0.32 (30% methanol / chloroform);
NMR: δ 7.33-7.07 (6H, m), 6.88 (1H, d,), 6.68 (1H, d), 5.94 (1H, 7), 5.00-4.00 (1H, brs), 4.65 (2H, s), 4.32 (1H, t), 3.28-2.95 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.22 (2H, m).
[0189]
Example 3 (aa)
5- [2-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] -7,8-dihydronaphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0190]
TLC: Rf 0.29 (30% methanol / chloroform);
NMR (CDCl_Three: CD_ThreeOD = 1: 2): δ 7.54-7.30 (6H, m), 7.04 (1H, t), 6.91 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.95 (1H, t ), 4.60 (2H, s), 3.15 (2H, t), 2.84-2.63 (4H, m), 2.19 (2H, m).
[0191]
Example 3 (bb)
6-[(2-Phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] -5,6,7,8-tetrahydronaphth-3-yloxyacetic acid
Embedded image

[0192]
TLC: Rf 0.24 (30% methanol / chloroform);
NMR (DMSO-d₆): Δ 12.90 (1H, brs), 7.87-7.64 (2H, m), 7.49-7.26 (5H, m), 7.19 (1H, d), 6.94 (1H, d), 6.67-6.55 (2H, m) , 4.55 (2H, s), 2.95-2.27 (6H, m), 2.00-1.74 (2H, m), 1.44-1.20 (1H, m).
[0193]
Example 3 (cc)
5- [2-[(2,2-diphenylethyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0194]
TLC: Rf 0.29 (chloroform: methanol = 5: 1);
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 8.094 (1H, d), 7.28-7.03 (14H, m), 6.58 (1H, d), 4.50 (1H, t), 4.45 (2H, s), 3.64 (2H, d), 2.89- 2.85 (2H, m), 2.79-2.75 (2H, m).
[0195]
Example 3 (dd)
5- [2-[(2-Phenylvinyl) sulfonyl-N-ethylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0196]
TLC: Rf 0.50 (chloroform: methanol: acetic acid = 19: 1: 0.1);
NMR (DMSO-d₆): Δ 8.16 (1H, dd), 7.75-7.66 (3H, m), 7.50-7.35 (7H, m), 7.25 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.87 (2H, s), 3.60 -3.30 (4H, m), 3.28 (2H, q), 1.14 (3H, t).
[0197]
Example 3 (ee)
5- [2-[(2-Phenylvinyl) sulfonyl-N-carboxymethylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0198]
TLC: Rf 0.08 (chloroform: methanol = 5: 1);
NMR (CD_ThreeOD): δ 8.28-8.22 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.50-7.32 (9H, m), 6.84 (1H, d), 6.79 (1H, d), 4.80 (2H, s), 4.07 (2H, s), 3.60-3.51 (2H, m), 3.44-3.35 (2H, m).
[0199]
Example 3 (ff)
6-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydrophenanthren-1-yloxyacetic acid
Embedded image

Using the compound prepared in Example 2, the same operation as in Example 3 was performed to obtain the title compound having the following physical property values.
[0200]
TLC: Rf 0.21 (30% methanol / chloroform);
NMR (DMSO-d₆): Δ 12.96 (1H, brs), 8.04 (1H, d), 7.75-7.55 (3H, m), 7.50-7.15 (8H, m), 6.81 (1H, d), 4.81 (2H, s), 3.78 -3.30 (2H, m), 3.07-2.81 (3H, m), 2.21-2.03 (1H, m), 1.94-1.68 (1H, m).
[0201]
Example 3 (gg) to 3 (ll)
Using the compound produced in Reference Example 8 or Reference Example 9, the same operation as in Example 2 → Example 3 was performed, or using the corresponding compound, Reference Example 5 → Reference Example 6 → Reference Example 7 → Reference Example 8 → Example 2 → Example 3 or Reference Example 5 → Reference Example 6 → Reference Example 9 → Example 2 → Example 3 was carried out to obtain a compound having the following physical property values.
[0202]
Example 3 (gg)
5- [2-[[2- (4-Methoxyphenyl) -2-phenylethyl] sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0203]
TLC: Rf 0.30 (25% methanol / chloroform);
NMR (DMSO-d₆): Δ 8.17 (1H, d), 7.59-7.05 (11H, m), 6.91-6.72 (3H, m), 4.72 (2H, s), 4.37 (1H, t), 4.20-3.20 (7H, m) , 3.15-3.00 (4H, m).
[0204]
Example 3 (hh)
5- [2-[(2-Phenylpropyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0205]
TLC: Rf 0.26 (25% methanol / chloroform);
NMR (DMSO-d₆): Δ 8.16 (1H, m), 7.70-7.11 (9H, m), 6.89 (1H, d), 4.86 (2H, s), 3.80-2.90 (9H, m), 1.50 (3H, d).
[0206]
Example 3 (ii)
5- [2-[(2-cyclohexyl-2-phenylethyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0207]
TLC: Rf 0.32 (25% methanol / chloroform);
NMR (DMSO-d6): δ 8.18 (1H, d), 7.60-6.80 (11H, m), 4.88 (2H, s), 3.60-2.80 (8H, m), 2.00-0.50 (11H, m).
[0208]
Example 3 (jj)
5- [2-[[2- (4-Methoxyphenyl) vinyl] sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0209]
TLC: Rf 0.38 (chloroform: methanol: acetic acid = 19: 1: 0.1);
NMR (DMSO-d₆): Δ 8.20-8.10 (1H, m), 7.68-7.57 (3H, m), 7.48-7.25 (5H, m), 7.00-6.83 (4H, m), 4.85 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.50-3.10 (4H, m).
[0210]
Example 3 (kk)
5- [2-[[2- (4-Chlorophenyl) -2-phenylvinyl] sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image
[0211]
TLC: Rf 0.49 (chloroform: methanol: acetic acid = 19: 1: 0.1);
NMR (DMSO-d₆): Δ 8.20-8.10 (1H, m), 7.62-7.52 (1H, m), 7.50-7.08 (13H, m), 6.90-6.78 (2H, m), 4.70 (2H, s), 3.30-3.10 ( 4H, m).
[0212]
Example 3 (ll)
5- [2-[[2- (4-Chlorophenyl) vinyl] sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image
[0213]
TLC: Rf 0.25 (chloroform: methanol = 3: 1);
NMR: δ 8.33-8.26 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.45-7.20 (8H, m), 6.69 (1H, d), 6.37 (1H, d), 4.77 (2H, s), 4.60 -4.50 (1H, br.), 3.52-3.28 (4H, m).
[0214]
Reference Example 10
Embedded image

[0215]
Sodium carbonate (6.46 g) and methyl bromoacetate (9.32 g) were added to a solution of sodium 5-hydroxynaphthalenesulfonate (10 g) in dimethylformamide (50 ml). The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dimethylformamide (50 ml), thionyl chloride (9.67 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 min. After the reaction, water (100 ml) was added and filtered. The residue was washed with hexane and dried to give the title compound having the following physical data.
TLC: Rf 0.17 (ethyl acetate: hexane = 1: 5);
NMR: δ 8.83 (1H, d), 8.46-8.35 (2H, m), 7.68 (1H, t), 7.62 (1H, t), 6.92 (1H, d), 4.87 (2H, s), 3.84 (3H , s).
[0216]
Example 4
5- [N- (2-Phenylethyl) sulfamoyl] naphthyloxyacetic acid methyl ester
Embedded image

[0217]
To a solution of the compound synthesized in Reference Example 10 (0.315 g) in methylene chloride (5 ml), a solution of 2-phenylethylamine (0.158 g) in methylene chloride (10 ml) and triethylamine (0.395 g) were added dropwise. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization (ethyl acetate-hexane) to obtain the title compound (0.279 g) having the following physical property values.
Shape: pale yellow powder;
mp: 97.5-98.5 ° C;
NMR: δ 8.67 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.12 (1H, d), 7.56 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.20-7.10 (3H, m), 6.96-6.87 (2H, m), 6.81 (1H, d), 4.87 (2H, s), 4.55 (1H, t), 3.84 (3H, s), 3.17 (2H, dt), 2.65 (2H, t).
[0218]
Reference Example 11
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[0219]
N-Butyllithium (1.66 M hexane solution; 24.1 ml) was added dropwise at −78 ° C. to a solution of N- (2,2-diphenylethyl) methanesulfonamide (5.51 g) in THF (60 ml) and TMEDA (12.1 ml). did. The mixture was stirred until it reached −20 ° C. and cooled again to −70 ° C. A solution of 5-aldehyde-1-methoxynaphthalene (3.72 g) in THF (20 ml) was slowly added to the above mixture at −50 ° C., and the mixture was stirred until it reached −15 ° C. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (6.64 g) having the following physical data.
TLC: Rf 0.37 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR: δ 8.29 (1H, d,), 7.70 (1H, d), 7.54-7.38 (3H, m), 7.38-7.13 (10H, m), 6.84 (1H, d), 5.95 (1H, m), 4.45 (1H, t), 4.19 (1H, t), 4.00 (3H, s), 3.74 (2H, t), 3.42-3.23 (2H, m).
[0220]
Reference Example 12
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[0221]
To a solution of the compound prepared in Reference Example 11 (130 g) in methylene chloride (870 ml) and trifluoroacetic acid (271 ml), triethylsilane (81.9 g) was added at room temperature. After the mixture was stirred at room temperature for 15 hours, the reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 6 → 1: 3) to obtain the title compound (95.1 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.43 (ethyl acetate: hexane = 1: 2);
NMR: δ 8.23 (1H, d), 7.55-7.10 (15H, m), 6.85 (1H, d), 4.08-3.93 (4H, m), 3.58 (2H, dd), 3.53-3.37 (2H, m) 3.37-3.22 (2H, m).
[0222]
Reference Example 13
Embedded image

[0223]
A solution of tribromoboron (158.6 g) in methylene chloride (300 ml) was added at −30 ° C. to a solution of the compound prepared in Reference Example 12 (94.0 g) in methylene chloride (700 ml). The mixture was stirred for 2 hours until it reached 0 ° C. The reaction mixture was poured into ice water. The suspension was filtered, and the resulting white crude crystals were washed with water and ether and dried to obtain the title compound (76.9 g). The combined filtrate was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to obtain the title compound (9.0 g; total 85.9 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.26 (ethyl acetate: hexane = 1: 2);
NMR: δ 8.20 (1H, d), 7.50-7.10 (14H, m), 6.87 (1H, d), 4.05 (1H, t), 3.59 (2H, d), 3.50-3.37 (2H, m), 3.37 -3.20 (2H, m).
[0224]
Example 5
5- [2- [N- (2,2-diphenylethyl) sulfamoyl] ethyl] methyl naphthyloxyacetate
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[0225]
Sodium carbonate (1.10 g) and bromoacetic acid methyl ester (1.59 g) were added to a solution of the compound prepared in Reference Example 13 (2.99 g) in DMF (70 ml). The mixture was stirred at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: benzene = 1: 10) to obtain the title compound (2.33 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.23 (ethyl acetate: hexane = 1: 2);
NMR: δ 8.32 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.50-7.07 (13H, m), 6.74 (1H, d), 4.83 (2H, s), 4.15-3.93 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.61 (2H, t), 3.53-3.35 (2H, m), 3.35-3.20 (2H, m).
[0226]
Example 6
5- [N- (2-Phenylethyl) sulfamoyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0227]
To a methanol-dimethoxyethane (2 ml to 5 ml) solution of the compound synthesized in Example 4 (0.256 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was neutralized by adding 2N hydrochloric acid. The resulting white precipitate was collected by filtration, washed with water and ether, and dried under reduced pressure to give the title compound (0.125 g) having the following physical data.
Shape: white powder;
mp: 174.4-176.2 ° C;
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 8.68 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.50 (1H, t), 7.23-7.07 (3H, m), 7.00- 6.80 (3H, m), 4.83 (2H, s), 3.13 (2H, t), 2.63 (2H, t).
[0228]
Example 6 (a)-(d)
By the same operation as in Reference Example 10 and Examples 4 and 6, each compound having the following physical property values was obtained.
[0229]
Example 6 (a)
5- (N-phenylmethylsulfamoyl) naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0230]
Shape: white powder;
mp: 200.2-201.7 ° C;
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 8.67 (1H, d), 8.25 (2H, d), 7.54 (1H, t), 7.50 (1H, t), 7.20-7.00 (5H, m), 6.89 (1H, d), 4.83 ( 2H, s), 4.03 (2H, s).
[0231]
Example 6 (b)
5- [N- (2,2-diphenylethyl) sulfamoyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0232]
Shape: white powder;
mp: 198.7-199.0 ° C;
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 8.73 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.25-7.07 (6H, m), 7.00- 6.83 (5H, m), 4.87 (2H, s), 4.00-3.68 (1H, m), 3.48 (2H, d).
[0233]
Example 6 (c)
5- [N- (4-Phenylbutyl) sulfamoyl] naphthyloxyacetic acid
Embedded image

[0234]
Shape: white powder;
mp: 162.1-164.5 ° C;
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 8.67 (1H, d), 8.23 (2H, d), 7.53 (2H, t), 7.28-7.07 (3H, m), 7.00 (2H, d), 6.88 (1H, d), 4.83 ( 2H, s), 2.87 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.60-1.27 (4H, m).
[0235]
Example 6 (d)
6-[(2,2-Diphenylethyl) sulfamoyl] -5,6,7,8-tetrahydrophenanthren-1-yloxyacetic acid
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[0236]
Examples (e) to (f)
Using the compound prepared in Example 5, the same procedure as in Example 6 was carried out, or using the corresponding compound, Reference Example 11 → Reference Example 12 → Reference Example 13 → Example 5 → Example 6 By operating in the same manner, the following compound was obtained.
[0237]
Example 6 (e)
5- [2- [N- (2-Phenylethyl) sulfamoyl] ethyl] naphthyloxyacetic acid
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TLC: Rf 0.15 (methanol: methylene chloride = 1: 5);
NMR (CDCl_Three-CD_ThreeOD): δ 8.32 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.47-7.10 (8H, m), 6.78 (1H, d), 4.80 (2H, s), 3.53-3.35 (2H, m), 3.35-3.20 (4H, m), 2.78 (2H, t).
[0238]
Example 6 (f)
5- [2- [N- (2,2-diphenylethyl) sulfamoyl] ethyl] naphthyloxyacetic acid
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TLC: Rf 0.21 (methanol: methylene chloride = 1: 5);
NMR (DMSO-d₆): Δ 8.17 (1H, d), 7.57-7.10 (14H, m), 6.91 (1H, d), 4.89 (2H, s), 4.18 (1H, t), 3.67 (2H, m), 3.60-3.00 (4H, m).
[0239]
Example 7
5- [2-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] -1-dimethylaminocarbonylmethyloxynaphthalene
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[0240]
A 50% aqueous dimethylamine solution (0.1 ml) was added to a THF solution (0.5 ml) of the compound of Example 2 (g) (0.061 g) produced in the same manner as in Reference Examples 1 and 2 and Example 1, and at room temperature. Stir for 4 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) and recrystallized from chloroform-diethyl ether to obtain the title compound (0.051 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.60 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR: δ 8.24 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.45-7.26 (9H, m), 6.84 (1H, d), 6.54 (1H, d), 4.85 (2H, s), 4.47 (1H , t), 3.43 (2H, t), 3.32 (2H, t), 3.13 (3H, s), 3.00 (3H, s).
[0241]
Example 7 (a)-(b)
In the same manner as in Example 7, the following compound was obtained.
[0242]
Example 7 (a)
5- [2-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] naphthaleneoxyacetamide
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TLC: Rf 0.59 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR: δ 8.14 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.48-7.32 (9H, m), 6.78 (1H, d), 6.55 (1H, d), 4.63 (2H, s), 3.42-3.30 (4H, m).
[0243]
Example 7 (b)
5- [2-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] -1- (2-hydroxyethyl) aminocarbonylmethyloxynaphthalene
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TLC: Rf 0.50 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): δ 8.16 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.48-7.28 (9H, m), 6.76 (1H, d), 6.55 (1H, d), 5.40 (1H, t), 4.64 ( 2H, s), 3.73 (2H, t), 3.53 (2H, t), 3.44-3.29 (4H, m).
[0244]
Example 8
5- [2-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] -1- (2-hydroxyethyl) oxynaphthalene
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Sodium borohydride (0.057 g) was added to a methanol-THF solution (2 ml-1 ml) of the compound of Example 2 (g) (0.118 g) prepared in the same manner as in Reference Examples 1 and 2 and Example 1 under ice-cooling. And stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain the title compound (0.106 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.15 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (DMSO-d₆): Δ 8.204 (1H, dd), 7.72-7.57 (4H, m), 7.49-7.34 (6H, m), 7.16 (1H, d), 6.97 (1H, d), 5.01 (1H, t), 4.17 (2H, t), 3.90 (2H, t), 3.38-3.35 (1H, m), 3.28-3.26 (4H, m).
[0245]
Formulation Example 1
The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 100 tablets each containing 5 mg of the active ingredient.
・ 5-[(2-Phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphthyloxyacetic acid 500 mg
・ Carboxymethylcellulose calcium …………………… 200mg
・ Magnesium stearate ……………………… 100mg
・ Microcrystalline cellulose ……………………………………………… 9.2g
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Claims (6)

Formula (I)

Wherein R ¹ is —COOR ⁴ (wherein R ⁴ represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group), —CONR ⁵ R ⁶ (wherein R ⁵ and R ⁶ are each independently a hydrogen atom,. represents a C1~4 alkyl group that is one replacing C1~4 alkyl group or a hydroxyl group) or represents -CH ₂ OH, a represents a single bond or C1~4 alkylene, B is —NR ³ SO ₂ — or —SO ₂ NR ³ — (in the group, R ³ is a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, or —CH ₂ COOR ⁷ (in the group, R ⁷ is a hydrogen atom or R ^4a (wherein, R ^4a represents. an alkyl group of C1 -4) represents.) representing the, R ² is (i) Cl to 6 alkyl, alkenyl or C2-6 alkynyl of C2-6, Or (ii) 1, 2 or 3 phenyl groups, C4-7 cycloal Or a phenyl group substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group or a halogen atom. Represents a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or a C2-6 alkynyl group,

Represents a single bond or a double bond. Or a non-toxic salt thereof. The compound according to claim 1, wherein B is -NR ³ SO ₂ (wherein R ³ has the same meaning as in claim 1). The compound according to claim 1, wherein B is -SO ₂ NR ³ (wherein R ³ represents the same meaning as in claim 1). Compound is
(1) 5-[(2-phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphthyloxyacetic acid,
(2) methyl 5-[(2-phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphthyloxyacetate,
(3) 5-[(2-phenylvinyl) sulfonylamino] naphthyloxyacetic acid,
(4) 6-[(2-phenylvinyl) sulfonylamino] naphthyloxyacetic acid,
(5) 6-[(2-phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphthyloxyacetic acid,
(6) 6-[(2,2-diphenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphthyloxyacetic acid,
(7) 6-[(2,2-diphenylvinyl) sulfonylamino] naphthyloxyacetic acid,
(8) 5-[(2,2-diphenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphthyloxyacetic acid,
(9) 5- [2-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(10) 6- [2-[(2-phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(11) 5-[(2,2-diphenylvinyl) sulfonylamino] naphthyloxyacetic acid,
(12) 5- [2-[(2,2-diphenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(13) 6- [2-[(2,2-diphenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(14) 6-[(2-phenylvinyl) sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid,
(16) 6-[(2,2-diphenylvinyl) sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid,
(17) 5-[(2-phenylvinyl) sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid,
(18) 5-[(2,2-diphenylvinyl) sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid,
(20) 6-[(2-phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid,
(21) 5- [2-[(2-phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid,
(22) 5- [3-[(2-phenylvinyl) sulfonylamino] propyl] naphthyloxyacetic acid,
(23) 5- [3-[(2,2-diphenylvinyl) sulfonylamino] propyl] naphthyloxyacetic acid,
(24) 5-[(2-phenylethyl) sulfonylamino] naphthyloxyacetic acid,
(25) 5- [2-[(2-phenylethyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(26) 5- (pentylsulfonylamino) naphthyloxyacetic acid,
(27) 6-[(2-phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] naphth-3-yloxyacetic acid,
(28) 5- [2-[(2-phenylethyl) sulfonylamino] ethyl] -7,8-dihydronaphthyloxyacetic acid,
(29) 5- [2-[(2-phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] -7,8-dihydronaphthyloxyacetic acid,
(30) 6-[(2-phenylvinyl) sulfonylaminomethyl] -5,6,7,8-tetrahydronaphth-3-yloxyacetic acid,
(31) 5- [2-[(2,2-diphenylethyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(32) 5- [2-[(2-phenylvinyl) sulfonyl-N-ethylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(33) 5- [2-[(2-phenylvinyl) sulfonyl-N-carboxymethylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(34) 5- [2-[[2- (4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(35) 5- [2-[(2-phenylpropyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(36) 5- [2-[(2-cyclohexyl-2-phenylethyl) sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(37) 5- [2-[[2- (4-methoxyphenyl) vinyl] sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(38) 5- [2-[[2- (4-Chlorophenyl) -2-phenylvinyl] sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(39) 5- [2-[[2- (4-chlorophenyl) vinyl] sulfonylamino] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(40) 5- [2-[(2-phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] -1-dimethylaminocarbonylmethyloxynaphthalene,
(41) 5- [2-[(2-Phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] naphthaleneoxyacetamide,
(42) 5- [2-[(2-phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] -1- (2-hydroxyethyl) aminocarbonylmethyloxynaphthalene,
Or (43) 5- [2-[(2-phenylvinyl) sulfonylamino] ethyl] -1- (2-hydroxyethyl) oxynaphthalene. Compound is
(1) 5- [N- (2-phenylethyl) sulfamoyl] naphthyloxyacetic acid,
(2) 5- [N- (2-phenylethyl) sulfamoyl] naphthyloxyacetic acid methyl ester,
(3) 5- (N-phenylmethylsulfamoyl) naphthyloxyacetic acid,
(4) 5- [N- (2,2-diphenylethyl) sulfamoyl] naphthyloxyacetic acid,
(5) 5- [N- (4-phenylbutyl) sulfamoyl] naphthyloxyacetic acid,
(6) 5- [2- [N- (2,2-diphenylethyl) sulfamoyl] ethyl] naphthyloxyacetic acid,
(7) 5- [2- [N- (2,2-diphenylethyl) sulfamoyl] ethyl] methyl naphthyloxyacetate,
Or (8) 5- [2- [N- (2-phenylethyl) sulfamoyl] ethyl] naphthyloxyacetic acid. A prostaglandin E ₂ agonist containing the naphthyloxyacetic acid compound represented by the general formula (I) according to claim 1 or a non-toxic salt thereof as an active ingredient.