JP2000507975A

JP2000507975A - N-hydroxy-β-sulfonylpropionamide derivatives and their use as matrix metalloproteinase inhibitors

Info

Publication number: JP2000507975A
Application number: JP10534044A
Authority: JP
Inventors: ロビンソン，ラルフ・ペルトン
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1998-01-27
Publication date: 2000-06-27
Also published as: HRP980062A2; WO1998034915A1; ZA98970B; CA2279863A1; PA8446001A1; AU5493598A; TNSN98022A1; BR9807824A; AP9801169A0; EP0966438A1; MA26472A1; AR011116A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＱは、明細書中に定義の通り］の化合物、該化合物を含有する薬剤組成物、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生阻害薬としての医学的使用。 (57) [Summary] Formula (I): Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and Q are as defined in the specification, a pharmaceutical composition containing the compound, and a matrix metalloproteinase inhibitor and tumor necrosis factor (TNF) Medical use as a production inhibitor.

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用発明の背景本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害薬として、関節炎、骨粗鬆症、がん、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とするその他の疾患、例えばＡＩＤＳ、敗血症、又は敗血症性ショック、及びＴＮＦの産生が関与するその他の疾患よりなる群から選ばれる状態の処置に有用なアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体類に関する。さらに、本発明の化合物は、標準の非ステロイド消炎薬（以後ＮＳＡＩＤ’Ｓ）及び鎮痛薬と併用して関節炎の処置、及び、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−白金、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、タキソテレ(ｔａｘｏｔｅｒｅ)、及びビンクリスチンなどのアルカロイドのような細胞毒と併用してがんの処置に用いることができる。また、本発明は、それらの化合物を哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の処置に用いる方法、及びそのために有用な薬剤組成物にも関する。構造タンパク質の破壊作用を持ち、構造的に関連したメタロプロテアーゼである多数の酵素がある。ゼラチナーゼ、ストロメリシン(ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ) 、及びコラゲナーゼなどのマトリックス分解性メタロプロテイナーゼは、組織マトリックスの分解（例えばコラーゲン崩壊）に関与し、結合組織や基底膜マトリックスの異常代謝が関与する多くの病的状態、例えば、関節炎(例えば骨関節症及び慢性関節リウマチ)、組織潰瘍形成(例えば角膜、表皮、及び胃の潰瘍形成) 、創傷の異常治癒、歯周疾患、骨疾患(例えばパジェット病及び骨粗鬆症)、腫瘍の転移又は浸潤、並びにＨＩＶ感染に関わることが示唆されている(Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ .，５２(２)：２４４−２４８，１９９２)。腫瘍壊死因子は、多くの感染症及び自己免疫疾患に関与することが知られている(Ｗ．Ｆｉｅｒｓ，ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ，１９９１，２８５，１９９)。また、ＴＮＦは、敗血症及び敗血症性ショックにみられる炎症反応の主な媒体であることも示されている(Ｃ．Ｅ．Ｓｐｏｏｎｅｒら，ＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙａｎｄＩｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１９９２，６２Ｓ１１)。発明の要約本発明は、次式で表される化合物：式中、Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ −であって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆ −Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−基の前記アリール部は、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立して選ばれた１個以上（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されており；Ｒ²は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ³及びＲ⁴は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（ジフルオロメチレン）、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル(ジフルオロメチレン)（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀ )アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆− Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、( Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、［(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル］₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆ −Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、 (Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ⁵ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はＲ⁸ （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から独立して選ばれるか；Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル又はベンゾ縮合（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル環、又は次式で表される基を形成してもよく、式中、アステリスク付きの炭素原子はＲ³及びＲ⁴が結合する炭素原子、“ｎ”及び“ｍ”は整数１及び２から独立して選ばれ、ＸはＣＦ₂、Ｏ、ＳＯ₂、又はＮＲ⁹ であり、式中Ｒ⁹は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール、(Ｃ₂ −Ｃ₉)ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉ )ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルスルホニル、(Ｃ₆ −Ｃ₁₀)アリールスルホニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ） −、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−であって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ −（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉ ）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀) アリール（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆− Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₃− Ｃ₆)シクロアルキル、又はベンゾ縮合（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロアルキル環の前記各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール、又は（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル部は、追加の結合を形成できるいずれかの環原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシからなる群から独立して選ばれた置換基（好ましくは１個の環に１〜３個の置換基）を有していてもよく；又は、Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合している炭素原子と一緒になって次式で表される基を形成し、追加の結合を形成できる前記環のいずれかの炭素原子は、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アリールオキシからなる群から独立して選ばれた置換基（好ましくは０〜３個の置換基）で置換されていてもよく；Ｒ⁵は、Ｒ⁶Ｏ又はＲ⁶Ｒ⁷Ｎで、式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー-ル（Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選ばれ、前記（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル基の前記各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール部は、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、( Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立して選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく；又は、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)へテロアリールピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆ −Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルから選ばれた、必要に応じて置換された複素環を形成し、前記ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉) ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆ −Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルは、それぞれ、追加の結合を形成できるいずれかの環炭素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆ )アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立して選ばれた置換基（好ましくは１個の環に１〜３個の置換基）を有していてもよく；Ｒ⁸は、ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₁− Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）− ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アセチジニル、ピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピぺリジル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルピペリジル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁ ₀ )アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ビペリジル、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジルであって、前記ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀ )アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピペリジル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、(Ｃ₂−Ｃ₉) ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀) アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ビペリジルは、それぞれ、追加の結合を形成できるいすれかの環炭素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、( Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立して選ばれた置換基（好ましくは１個の環に１〜３個の置換基）を有していてもよく；Ｑは、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀) アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール、(Ｃ₂ −Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀) アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆ )アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆) アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆ )アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールであって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁ ₀ )アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールの（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール部は、それぞれ、追加の結合を形成できるいずれかの環炭素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立して選ばれた置換基（好ましくは１個の環に１〜３個の置換基）を有していてもよく；ただし、Ｒ³又はＲ⁴のいずれか一方、又はＲ³及びＲ⁴の両方が水素の場合、Ｒ¹ 及びＲ²はどちらとも水素ということはあり得ないか、Ｒ¹は、ヒドロキシ、(Ｃ₁ −Ｃ₈)アルコキシ、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、(Ｃ₁−Ｃ₆) アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールアルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールアルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでなければならないことを条件とする；又は、それらの製薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、また、式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる酸性付加塩にも関する。前述した本発明の塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸性付加塩の調製に用いられる酸は、非毒性の酸性付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート［すなわち、１，１’ −メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］の各塩を形成する酸である。さらに、本発明は式Ｉの塩基性付加塩にも関する。酸性の性質を有する式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる塩基性塩の調製に試薬として用いられる化学塩基は、それらの化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基性塩は、アルカリ金属カチオン（例えばカリウムやナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウムやマグネシウム）のような製薬学的に許容しうるカチオンから誘導された塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、トリメチル−アンモニウム、またはジエチルアンモニウムのようなアンモニウム又は水溶性アミン付加塩、及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウムのような低級アルカノールアンモニウム塩、並びにその他の製薬学的に許容しうる有機アミンの塩基性塩などであるが、これらに限らない。本願中で使用している“アルキル”という用語は、他に記載のない限り、直鎖、分枝、もしくは環状部、又は、それらの組合せを有する飽和１価炭化水素ラジカルを含む。本願中で使用している“アルコキシ”という用語は、Ｏ−アルキル基を含む。 “アルキル”は上述の定義の通りである。本願中で使用している“アリール”という用語は、他に記載のない限り、芳香族炭化水素から１個の水素を取り除いて誘導される、フェニル又はナフチルなどの有機ラジカルを含む。本願中で使用している“ヘテロアリール”という用語は、他に記載のない限り、芳香族複素環式化合物から１個の水素を取り除いて誘導される、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、又はベンゾオキサゾリルなどの有機ラジカルを含む。本願中で使用している“アシル”という用語は、他に記載のない限り、一般式ＲＣＯで表されるラジカルを含む。式中、Ｒは、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、またはアリールアルコキシで、“アルキル”又は“アリール”という用語は上述の定義の通りである。本願中で使用している“アシルオキシ”という用語は、Ｏ−アシル基を含む。 “アシル”は、上述の定義の通りである。式Ｉの化合物は、キラル中心を有しているため、異なるジアステレオ異性体又は鏡像異性体として存在する。本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ¹がＯＨでＲ²が水素である化合物を含む。式Ｉのその他の好ましい化合物は、Ｒ³とＲ⁴がいずれも（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、必要に応じて置換された（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル環又はベンゾ縮合（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル環又は次式で表される基を形成する化合物を含み、式中、アステリスク付きの炭素原子はＲ³及びＲ⁴が結合する炭素原子、“ｎ” 及び“ｍ”は整数１及び２から独立して選ばれ、ＸはＣＦ₂、Ｏ、ＳＯ₂、又はＮＲ⁹であり、式中、Ｒ⁹は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール、( Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂− Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルスルホニル、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₁−Ｃ₆) アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−であって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、 (Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−基の各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール部は、必要に応じて、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、( Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシからなる群から独立して選ばれた１個以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で置換されていてもよい。式Ｉのより好ましい化合物は、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、必要に応じて置換された（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル環を形成する化合物を含む。式Ｉのその他の好ましい化合物は、Ｒ¹がヒドロキシである化合物を含む。式Ｉのその他の好ましい化合物は、Ｑが（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールである化合物を含み、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基の各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール部は、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁− Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい。式Ｉのより好ましい化合物は、Ｑが、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基で置換されたフェニル又はフェノキシフェニルであり、更に好ましくは、置換基がフルオロ、クロロ、(Ｃ₁− Ｃ₆)アルコキシ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選ばれ、最も好ましくは、置換基が４位に入った化合物を含む。式Ｉの好ましい化合物の具体例は次の通りである。（２Ｓ）−２，Ｎ−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピオンアミド、３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル］−２，Ｎ−ジヒドロキシプロピオンアミド、２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］アセトアミド、２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロペンチル］アセトアミド、２−［１−（４−シクロブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド、２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド、２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロブチル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド、又は、２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロペンチル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド。式Ｉのその他の化合物の具体例は次の通りである。２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−フェノキシベンゼンスルホニル）シクロペンチル］アセトアミド、２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−フェノキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］アセトアミド、酢酸｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロペンチル｝ヒドロキシカルバモイルメチルエステル、酢酸｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロブチル｝ヒドロキシカルバモイルメチルエステル、２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシーアセトアミド、２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシアセトアミド、２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロヘキシル］−２，Ｎ− ジヒドロキシアセトアミド、２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロペンチル］−２，Ｎ− ジヒドロキシアセトアミド、又は、２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、（ａ）標準のＮＳＡＩＤ’Ｓ及び鎮痛薬と併用して、関節炎、骨粗鬆症、がん（細胞毒抗がん剤共力薬として）、組織潰瘍形成、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とするその他の疾患、例えばＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック、並びに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生が関与するその他の疾患からなる群から選ばれた状態の処置、又は（ｂ）マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害のために、それらの処置に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、及び製薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物にも関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、前記哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、（ａ）マトリックスメタロプロテイナーゼ、又は（ｂ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害するための方法にも関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、式Ｉの化合物を標準のＮＳＡＩＤ’Ｓ及び鎮痛薬と併用、また細胞毒抗がん剤と併用して、関節炎、骨粗鬆症、がん、組織潰瘍形成、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とするその他の疾患、例えばＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック、並びに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生が関与するその他の疾患からなる群から選ばれた状態を、前記哺乳動物に式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩をそれらの状態の処置に有効な量投与することをによって処置する方法にも関する。発明の詳細な説明以下の反応スキームにより、本発明の化合物の調製法を説明する。他に記載がない限り、反応スキーム及び以下の説明中のｎ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｑ、及びＸは、上述の定義の通りである。スキーム１スキーム２スキーム３スキーム４スキーム１は、Ｒ³及びＲ⁴が水素である式Ｉの化合物の調製法を示す。スキーム１を参照すると、式Ｉの化合物は、式IIの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製される。適切な触媒は、硫酸バリウム上５％パラジウム、又は炭素上５％パラジウムなどであるが、硫酸バリウム上５％パラジウムが好ましい。適切な溶媒は、エタノール、メタノール、またはイソプロパノールのようなアルコールなどであるが、メタノールが好ましい。前述の反応は、約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧で実施する。前述の反応の適切な温度は、約２０℃（室温）〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５ ℃（すなわち室温）である。反応は約０．５〜約５時間、好ましくは約３時間以内で完了する。式IIの化合物は、式IIIの化合物から、反応不活性溶媒中で、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド、活性化剤、及び塩基との反応により調製する。適切な活性化剤は、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は１−（３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを含むが、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが好ましい。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの第三アミン類などであるが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０℃（室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒、又はＴＨＦのようなエーテル類、又はジエチルエーテルなどであるが、塩化メチレンが好ましい。反応は、約４〜約４８時間、好ましくは約１６時間で完了する。式IIIの化合物は、式IVの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製される。適切な触媒は、パラジウム又は活性炭上５−１０％のパラジウムを含むが、活性炭上１０％のパラジウムが好ましい。適切な溶媒は、酢酸、アルコール類、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノールなどであるが、エタノールが好ましい。前述の反応は、約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧で実施する。前述の反応の適切な温度は、約２０℃ （室温）〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。反応は約０．５〜約２４時間、好ましくは約３時間以内で完了する。式IVの化合物は、式Ｖの化合物から、反応不活性溶媒中で酸化剤との反応により調製できる。適切な酸化剤は、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、又は過ホウ酸ナトリウムなどであるが、ｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化メチレンが好ましい。前述の反応の適切な温度は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。反応は約０．５〜約２４時間、好ましくは約３時間以内で完了する。Ｒ¹がヒドロキシである式Ｖの化合物は、式VIの化合物から、反応不活性溶媒中でグリニャール試薬と式ＱＳＨのチオールとの反応により調製できる。適切なグリニャール試薬は、臭化エチルマグネシウム又は臭化フェニルマグネシウムなどであるが、臭化エチルマグネシウムが好ましい。適切な溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類などであるが、テトラヒドロフランとジエチルエーテルの混合物が好ましい。前述の反応の適切な温度は、約−７８〜約５０℃、好ましくは約０〜約２５℃(すなわち室温)である。反応は約１〜約２４時間、好ましくは約３時間以内で完了する。Ｒ¹が（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである式Ｖの化合物は、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｖの化合物から、非プロトン性極性溶媒中で強塩基の存在下、式Ｒ^1aＬ［式中、Ｌは脱離基、Ｒ^1aは（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］の化合物との反応により調製できる。適切な脱離基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メシレート、トリフレート、トシレートなどである。好ましくは、脱離基はヨードである。適切な塩基は、水素化ナトリウム、リチウムＮ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムジアルキルアミド類、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、又は水素化カリウムなどであるが、水素化ナトリウムが好ましい。適切な溶媒は、エーテル類（例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、又は１，２−ジメトキシエタン）などであるが、ＴＨＦが好ましい。前述の反応は、約−７８〜約０℃、好ましくは約０℃で実施される。Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である式Ｖの化合物は、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｖの化合物から、反応不活性溶媒中で塩基の存在下、式Ｒ^1bＬ［式中、Ｌは脱離基、Ｒ^1bは、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ） −、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−］の化合物との反応により調製できる。適切な脱離基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はＲ^1bＯ（すなわち無水物）などである。適切な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、又は４−ジメチルアミノピリジンなどの第三アミン塩基などであるが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約３０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化メチレンが好ましい。反応は約１〜約２４時間、好ましくは約２時間実施する。式VIの化合物は、当業者に周知の方法で調製できる。また、式VIの化合物は、ＪｅｒｒｙＭａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒ，７３５（第３版，１９８５）に記載されているように、対応するα，β−不飽和ベンジルエステルの過酸酸化（例えばｍ−クロロ過安息香酸）によっても調製できる。対応するα，β−不飽和ベンジルエステルは、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，６４９−６５１（第２版，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，ＭｅｎｌｏＰａｒｋ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，１９７２）に記載されているように、ピペリジンの存在下で、マロネートモノベンジルエステルとパラホルムアルデヒドとの間のクネーベナーゲル縮合によって調製される。Ｒ²が水素である式VIの化合物は、Ｗ．ＲｏｕｓｈａｎｄＢ．Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，４７，３３８７（１９９２）に報告されているように、Ｌ−、Ｄ−、又はＤ，Ｌ−セリンの転化により、ラセミ体又は鏡像異性体を純粋な形で調製することもできる。スキーム２は、Ｒ²が水素でＲ¹がＯＨである式Ｉの化合物の調製法を示す。スキーム２を参照すると、式Ｉの化合物は、式VIIの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製できることがわかる。適切な触媒は、硫酸バリウム上５％パラジウム、又は炭素上５％パラジウムなどであるが、硫酸上５％パラジウムが好ましい。適切な溶媒は、エタノール、メタノール、又はイソプロパノールのようなアルコールなどであるが、メタノールが好ましい。前述の反応は、約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧で実施する。前述の反応の適切な温度は、約２０℃（室温）〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。反応は約０．５〜約５時間、好ましくは約３時間以内で完了する。式VIIの化合物は、式VIIIの化合物から、極性溶媒中でアルカリ金属水酸化物との反応により調製できる。適切なアルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどであるが、好ましくは水酸化リチウムで、最も好ましくは約５当量のアルカリ金属水酸化物である。前述の反応は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）で実施する。適切な溶媒は、水と、メタノール又はエタノールのようなアルコールと、必要に応じて、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような水混和性エーテルとの混合物などである。好ましくは、溶媒系はメタノール／水／テトラヒドロフランである。反応は、約１〜約７２時間、好ましくは約２４時間実施する。式VIIIの化合物は、式IXの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒の存在下、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの反応により調製する。適切な触媒は、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は１−（３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドなどであるが、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが好ましい。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はジメチルアミノピリジンのような第三アミン類などであるが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０〜２５℃（すなわち室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒であるが、塩化メチレンが好ましい。反応は、約４〜約４８時間、好ましくは約１６時間実施する。式IXの化合物は、式Ｘの化合物から、三塩化ルテニウム水和物の触媒の存在下で過剰の過ヨウ素酸ナトリウムとの反応によって調製する。前述の反応は、約０〜約３５℃、好ましくは約２０〜２５℃（すなわち室温）で実施する。適切な溶媒は、アセトン、又はアセトニトリル、四塩化炭素、及び水の混合物などであるが、好ましくはアセトニトリル、四塩化炭素、及び水の１：１：２混合物である。反応は、約０．５〜約２時間、好ましくは約１．２５時間実施する。 “Ｐ”がピバロイル、アセチル、又はベンゾイルである式Ｘの化合物は、反応不活性溶媒中で塩基の存在下、式XIの化合物を保護基試薬と反応させて調製する。適切な保護基試薬は、ピバロイルクロリド、無水ピバル酸、アセチルクロリド、無水酢酸、ベンゾイルクロリド、又は無水安息香酸などであるが、無水酢酸が好ましい。適切な塩基は、ピリジン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような第三アミン塩基などであるが、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約３０℃、好ましくは約２０〜２５℃（すなわち室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化メチレンが好ましい。反応は、約１〜約２４時間、好ましくは約２時間実施する。式XIの化合物は、式XIIの化合物から、非プロトン性極性溶媒中で、２−フルアルデヒドと強塩基との反応により調製する。適切な塩基はカリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、及びブチルリチウムなどであるが、好ましくは、２．５Ｍノｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液である。前述の反応の温度は、約−７８〜約０℃、好ましくは約−７８℃である。適切な溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどであるが、テトラヒドロフランが好ましい。反応は、約０．２５〜約６時間、好ましくは約０．３３時間実施する。式XIIの化合物は、式XIIIの化合物から、反応不活性溶媒中で酸化剤との反応により調製する。適切な酸化剤は、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、又は過ホウ酸ナトリウムなどであるが、ｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化メチレンが好ましい。前述の反応の適切な温度は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。反応は約０．５〜約２４時間、好ましくは約３時間以内で完了する。式XIIIの化合物は、式XIVの化合物から、非プロトン性溶媒中で塩基の存在下、式ＱＳＨのチオールとの反応により調製する。適切な塩基は、水素化ナトリウム、臭化エチルマグネシウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化カリウム、またはナトリウムメトキシドなどであるが、水素化ナトリウムが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒などであるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応は約１〜約４８時間、好ましくは約１６時間実施する。式XIVの化合物及び式ＱＳＨの化合物は市販されている。あるいは、当業者にとって周知の方法で製造できる。式ＱＳＨの化合物は、ＪｅｒｒｙＭａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｒｙ，３６０及び５８９（第３版，１９８５）に記載されているように、ハロゲン化アルキル又はアリールをナトリウムスルフヒドリドと反応させて調製することもできる。又は、式ＱＳＨの化合物は、Ｍａｒｃｈｉｄ．の６０１に記載されているように、アリールジアゾニウム塩をナトリウムスルフヒドリドと反応させて調製することもできる。又は、式ＱＳＨの化合物は、Ｍａｒｃｈｉｄ．の５５０に記載されているように、グリニャール試薬を硫黄と反応させて調製することもできる。又は、式ＱＳＨの化合物は、Ｍａｒｃｈｉｄ．の１１０７と１１１０に記載されているように、塩化スルホニル、スルホン酸、又はジスルフィドの還元により調製することもできる。スキーム３は、Ｒ¹がヒドロキシ以外でＲ²が水素である式Ｉの化合物の調製法を示す。スキーム３を参照すると、式Ｉの化合物は、式XVIIの化合物から、スキーム２で式VIIの化合物を式Ｉの化合物に転化するために説明したのと同様の方法に従って、水素化分解により調製する。式XVIIの化合物は、式XVIの化合物から、スキーム２で前述したように式IXの化合物を式VIIIの化合物に転化したのと同様の方法に従って、反応不活性溶媒中で触媒及び塩基の存在下、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの反応により調製する。式XVIの化合物は、式XVの化合物から、スキーム２で前述したように式Ｘの化合物を式IXの化合物に転化するのに用いたのと同様の方法に従って、触媒の存在下、過剰の過ヨウ素酸ナトリウムとの反応により調製する。Ｒ¹が（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである式XVの化合物は、式XIの化合物から、非プロトン性極性溶媒中で強塩基の存在下、式Ｒ^1aＬ［式中、Ｌは脱離基、Ｒ^1aは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］の化合物との反応により調製できる。適切な脱離基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メシレート、トリフレート、又はトシレートなどである。好ましくは、脱離基はヨードである。適切な塩基は、リチウムＮ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムジアルキルアミド類、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、水素化カリウム、又は水素化ナトリウムなどであるが、水素化ナトリウムが好ましい。適切な溶媒は、エーテル類（例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、又は１，２−ジメトキシエタン）などであるが、ＴＨＦが好ましい。前述の反応は、約−７８〜約０℃、好ましくは約０℃で実施する。Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である式XVの化合物は、式XIの化合物から、反応不活性溶媒中で塩基の存在下、式Ｒ^1bＬ［式中、Ｌは脱離基、Ｒ^1bは、(Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₁ −Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁ ₀ ）アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ） −］の化合物との反応により調製できる。適切な脱離基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又は（Ｒ^1b）Ｏ−（すなわち無水物）などである。好ましくは、脱離基はクロロである。適切な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、又は４−ジメチルアミノピリジンなどの第三アミン塩基などであるが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約３０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化メチレンが好ましい。反応は約１〜約２４時間、好ましくは約２時間実施する。式XIの化合物はスキーム２の方法に従って製造できる。スキーム４は、Ｒ²が水素以外、Ｒ³及びＲ⁴が水素以外である式Ｉの化合物の調製法を示す。スキーム４を参照すると、式Ｉの化合物は、式XXIIIの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製される。適切な触媒は、硫酸バリウム上５％パラジウム、又は炭素上５％パラジウムなどであるが、硫酸バリウム上５％パラジウムが好ましい。適切な溶媒は、エタノール、メタノール、またはイソプロパノールのようなアルコールなどであるが、メタノールが好ましい。前述の反応は、約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧で実施する。前述の反応の適切な温度は、約２０℃（室温）〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。反応は約０．５〜約５時間、好ましくは約３時間以内で完了する。式XXIIIの化合物は、式XXIIの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒及び塩基の存在下、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの反応により調製する。適切な触媒は、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は１−（３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドなどであるが、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが好ましい。適明な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はジメチルアミノピリジンのような第三アミン類などであるが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０〜２５℃（すなわち室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化メチレンが好ましい。反応は、約４〜約４８時間、好ましくは約１６時間実施する。式XXIIの化合物は、式XXIの化合物を極性溶媒中でアルカリ金属水酸化物との反応による脱保護によって調製できる。適切なアルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどであるが、好ましくは水酸化リチウム、最も好ましくは約５当量のアルカリ金属水酸化物である。前述の反応は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）で実施する。適切な溶媒は、水と、メタノール又はエタノールのようなアルコールと、必要に応じて、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような水混和性エーテルとの混合物などである。好ましくは、溶媒系はメタノール／水／テトラヒドロフランである。反応は、約１〜約７２時間、好ましくは約２４時間実施する。式XXIの化合物は、式XIIの化合物から、非プロトン性極性溶媒中で次式の化合物及び強塩基との反応により調製できる。式中、Ｐ’はメチル、エチル、またはベンジルである。適切な塩基は、水素化ナトリウム(ＮａＨ)、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、及びブチルリチウムなどであるが、好ましくは、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液である。前述の反応の温度は、約−７８〜約０℃、好ましくは約 −７８℃である。適切な溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどであるが、テトラヒドロフランが好ましい。反応は、約０．２５〜約６時間、好ましくは約０．３３時間実施する。あるいは、Ｒ¹がヒドロキシ以外、Ｒ²が水素以外、Ｒ³及びＲ⁴が水素以外である式Ｉの化合物は、式XXVの化合物から、スキーム４で前述したように式XXIIの化合物を式Ｉの化合物に転化するのと同様の方法によって調製できる。式XXVの化合物は、Ｐ’がベンジルである式XXIVの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製できる。適切な触媒は、パラジウム又は活性炭上５−１０％のパラジウムなどであるが、活性炭上１０％のパラジウムが好ましい。適切な溶媒は、酢酸、アルコール類、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノールなどであるが、エタノールが好ましい。前述の反応は、約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧で実施する。前述の反応の適切な温度は、約２０℃（室温）〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃ （すなわち室温）である。反応は約０．５〜約２４時間、好ましくは約３時間以内で完了する。Ｒ¹が（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである式XXIVの化合物は、式XXIの化合物から、非プロトン性溶媒中で塩基の存在下、ハロゲン化アリールアルキル又はアルキルとの反応により調製できる。適切な塩基は、水素化ナトリウム、臭化エチルマグネシウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化カリウム、またはナトリウムメトキシドなどであるが、水素化ナトリウムが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒などであるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応は約１〜約４８時間、好ましくは約１６時間実施する。あるいは、Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である式XXIVの化合物は、式XXIの化合物から、非プロトン性溶媒中で塩基の存在下、ハロゲン化アリールアシル又はアシルとの反応により調製できる。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような第三アミン類などであるが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０℃（室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒、又はＴＨＦのようなのエーテル類、又はジエチルエーテルなどであるが、塩化メチレンが好ましい。反応は、約４〜約４８時間、好ましくは約１６時間で終了する。式Ｉの化合物は塩基性であるので、様々な無機酸及び有機酸と多様な塩を作ることができる。それらの塩は、動物への投与用として製薬学的に許容しうるものであろうが、実際的には、まず、式Ｉの化合物を反応混合物から製薬学的に非許容の塩として単離し、次いで、単純にそれをアルカリ試薬で処理して遊離の塩基性化合物に戻し、その後、該遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸性付加塩に転化するのが望ましい。本発明の塩基性化合物の酸性付加塩は、水性溶媒媒体又はメタノールやエタノールのような適切な有機溶媒中で、該塩基性化合物を実質的に等量の選ばれた鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。本発明の塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸性付加塩の調製に用いられる酸は、非毒性の酸性付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモエート［すなわち、１，１’ −メチレン−ビス−(２−ヒドロキシ−３−ナフトエート)］の各塩を形成する酸である。酸性でもある式Ｉの化合物は、製薬学的に許容しうる様々なカチオンと塩基性塩を形成することもできる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩である。これらの塩はいずれも従来技術で調製する。本発明の製薬学的に許容しうる塩基性塩を調製するのに試薬として用いられる化学塩基は、本願に記載の式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。これらの非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどの製薬学的に許容しうるカチオンから誘導されるものである。これらの塩は、対応する酸性化合物を、製薬学的に許容しうる所望のカチオンを含有する水性溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることにより、容易に調製できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液を所望のアルカリ金属アルコキシドと一緒に混合し、次いで得られた溶液を前述したのと同様の方法で蒸発乾固させて調製してもよい。いずれの方法にせよ、反応の完結と生成物の最大収量を確保するために、化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。式Ｉの化合物又はそれらの製薬学的に許容しうる塩（以後、本発明の化合物とも称する）の、マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害能力、ひいてはマトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子産生を特徴とする疾患の処置に対する有効性を表す能力を、以下のｉｎｖｉｔｒｏ検定試験によって示す。生物検定ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害ヒト組換え型コラゲナーゼを下記の比率のトリプシンで活性化する：コラゲナーゼ１００ｍｇ当たりトリプシン１０ｍｇ。トリプシンとコラゲナーゼは、室温で１０分間インキュベートし、次いで５倍過剰量（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）の大豆トリプシン阻害薬を加える。阻害薬の１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製し、次いで以下の計画で希釈する。１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ次に、各濃度の２５μｌを、９６ウエルのマイクロフルオルプレート（ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒｐｌａｔｅ）の適当なウエルに３組ずつ添加する。阻害薬の最終濃度は、酵素と基質を添加後１：４希釈となる。陽性対照（酵素あり、阻害薬なし）をＤ１−Ｄ６のウエルに、ブランク（酵素なし、阻害薬なし）をＤ７−Ｄ１２のウエルにセットする。コラゲナーゼを４００ｎｇ／ｍｌに希釈し、２５ｍｌをマイクロフルオルプレートの適当なウエルに添加する。検定におけるコラゲナーゼの最終濃度は１００ｎｇ／ｍｌである。基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ− Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂）をジメチルスルホキシド中で５ｍＭのストック溶液として作成し、次いで検定緩衝液中で２０ｍＭに希釈する。検定は、マイクロフルオルプレートの各ウエルに５０ｍｌの基質を添加し、最終濃度を１０ｍＭにして開始する。蛍光の読み取り（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）は、時間０、及び以後２０分間隔で行った。検定は室温で通常の検定時間の３時間実施する。次に、蛍光ｖｓ時間を、ブランク及びコラゲナーゼ含有試料の両方についてプロットする(３組の測定データを平均する)。良好な信号（ブランク）を提供し、かつ曲線の直線部にある時点（通常１２０分付近）を選び、ＩＣ₃₀値を決定する。各濃度の各化合物についてはゼロ時をブランクとして用い、これらの値を１２０分のデータから差し引く。データは、阻害薬濃度ｖｓ％対照（阻害薬の蛍光÷ コラゲナーゼのみの蛍光×１００）としてプロットする。ＩＣ₅₀は、対照の５０％の信号を与える阻害薬濃度から決定する。ＩＣ₅₀が＜０．０３ｍＭと報告された場合、阻害薬は０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．０３ｍＭ、及び０．００３ｍＭの濃度で検定する。ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害ゼラチナーゼ活性の阻害は、Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂基質（１０ｍＭ）を用いて、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同じ条件下で検定する。７２ｋＤのゼラチナーゼを１ｍＭのＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸水銀(I I)）を用いて、４℃で１５時間活性化し、希釈して検定における最終濃度を１００ｍｇ／ｍｌとする。阻害薬は、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に希釈し、検定における最終濃度を３０ｍＭ、３ｍＭ、０．３ｍＭ、及び０．０３ｍＭとする。各濃度とも三重に行う。蛍光の読み取り（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）は、時間０、及び以後２０分間隔で４時間行う。ＩＣ₅₀をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合と同様に決定する。ＩＣ₅₀が０．０３ｍＭ未満と報告された場合、阻害薬は０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．００３ｍＭ、及び０．０００３ｍＭの最終濃度で検定する。ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害ストロメリシン活性の阻害は、Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ及びＦｅｄｅｒによる改変分光測光検定に基づく(Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ，Ｈ．及びＦｅｄｅｒ，Ｊ．，ＳｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃＡｓｓａｙｆｏｒＶｅｒｔｅｂｒａｔｅＣｏｌｌａｇｅｎａｓｅ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４７，４３７ −４４０(１９８５))。チオペプトリド（ｔｈｉｏｐｅｐｔｏｌｉｄｅ）基質［Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＳＣＨ［ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］ＣＯ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＣ₂Ｈ₅］の加水分解により、エルマン試薬の存在下でモニターできるメルカプタン画分が得られる。ヒト組換え型プロストロメリシンを、ストロメリシン２６ｍｇ当たり１０ｍｇ／ｍｌのトリプシンストック１ｍｌの比率のトリプシンで活性化する。トリプシンとストロメリシンは３７℃で１５分間インキュベートし、次いで１０ｍｇ／ｍｌの大豆トリプシン阻害薬１０ｍｌを加えて３７℃で１０分間インキュベートし、トリプシン活性を失活させる。検定は、総容量２５０ｍｌの検定緩衝液（２００ｍＭの塩化ナトリウム、５０ｍＭのＭＥＳ、及び１０ｍＭの塩化カルシウム、ｐＨ６．０）の中で、９６ウエルのマイクロリッタープレートで実施する。活性化ストロメリシンは、検定緩衝液中で２５ｍｇ／ｍｌに希釈される。エルマン試薬（３−カルボキシ−４−ニトロフェニルジスルフィド）をジメチルホルムアミド中で１Ｍのストックとして作成し、検定緩衝液中で５ｍＭに希釈する。ウエル当たり５０ｍｌは、最終濃度１ｍＭとなる。阻害薬の１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中に調製し、検定緩衝液中に順次希釈してゆき、適当なウエルに５０ｍＬ添加したときの最終濃度が３ｍＭ、０．３ｍＭ、０．００３ｍＭ、及び０．０００３ｍＭとなるようにする。いずれの条件とも三重に行う。ペプチド基質の３００ｍＭのジメチルスルホキシドストック溶液を検定緩衝液中で１５ｍＭに希釈し、基質の最終濃度が３ｍＭとなるように各ウエルに５０ｍｌを添加することにより、検定を開始する。ブランクはペプチド基質とエルマン試薬で構成され、酵素は入っていない。生成物の形成は、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＵＶｍａｘプレートリーダーを用いて４０５ｎｍでモニターした。ＩＣ₅₀は、コラゲナーゼの場合と同様の方法で決定した。ＮＭＰ−１３の阻害ヒト組換え型ＭＭＰ−１３を２ｍＭのＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸水銀 (II)）を用いて３７℃で１．５時間活性化させ、検定緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ塩化亜鉛、０．０２％ｂｒｉｊ）中で４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。２５μｌの希釈酵素を９６ウエルのマイクロフルオルプレートの各ウエルに添加する。次に、酵素は、阻害薬と基質の添加により、検定においては１：４の比率に希釈され、検定における最終濃度は１００ｍｇ／ｍｌとなる。阻害薬の１０ｍＭのストック溶液をジメチルスルホキシド中に調製し、次いで検定緩衝液中に、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合の阻害薬希釈計画に従って希釈する。各濃度２５μｌをマイクロフルオルプレートに３組ずつ添加する。検定における最終濃度は、３０ｍＭ、３ｍＭ、０．３ｍＭ、及び０．０３ｍＭである。基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ− Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合と同様に調製し、各ウエルに５０ｍｌずつ添加し、最終濃度を１０ｍＭにする。蛍光の読み取り（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）は、時間０、及び５分おきに１時間行う。陽性対照は、酵素及び基質あり、阻害薬なしで構成され、ブランクは基質のみで構成される。ＩＣ₅₀をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合と同様に決定する。ＩＣ₅₀が０．０３ｍＭ未満と報告された場合、阻害薬は最終濃度０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．００３ｍＭ、及び０．０００３ｍＭで検定する。ＭＭＰ−１３の阻害検定で試験した本発明の化合物はすべて、ＩＣ₅₀が５０ｎＭ未満であった。ＴＮＦ産生の阻害本発明の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩のＴＮＦ産生阻害能力、ひいては、ＴＮＦ産生が関与する疾患を処置するための有効性を、以下のｉｎｖｉｔｒｏ検定で示す。ヒト単核細胞を、抗凝固ヒト血液から、ワンステップのＦｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ分離技術を用いて単離した。（２）該単核細胞は、ハンクス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）中で２価のカチオンを用いて３回洗浄し、２×１０⁶／ｍｌの濃度になるように１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ中に再懸濁した。ＡｂｂｏｔｔＣｅｌｌＤｙｎ３５００アナライザを用いて百分率数を測定したところ、これらの調製物中、単核細胞は全細胞の１７〜２４％であることがわかった。１８０ｍｌの細胞懸濁液を平底９６ウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に分取した。化合物とＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）を添加して最終容積２００ｍ１とした。すべての条件とも三重に実施した。加湿ＣＯ₂インキュベータ中で３７℃で４時間インキュベートした後、プレートを取り出して遠心分離にかけた( 約いてＴＮＦαについて検定した。マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害のために、ヒトを含む哺乳動物へは、各種の従来経路、例えば、経口、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)、バッカル、肛門、及び局所経路を用いて投与できる。一般に、活性化合物は、１日当たり、処置される患者の体重１ｋｇにつき約０．１〜２５ｍｇ、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量を投与する。好ましくは、活性化合物は経口又は非経口的に投与する。しかしながら、処置される患者の状態に応じて用量の若干の変更は必然的に発生する。いずれにしても、投与責任者は、個々の患者に対して適切な用量を決定する。本発明の化合物は各種の剤型で投与できるが、一般に、治療効果のある本発明の化合物は、それらの剤型中に約５．０〜約７０重量％の濃度で含まれる。経口投与については、微晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンなど種々の賦形剤を、デンプン(好ましくはコーン、ポテト、又はタピオカスターチ)、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの種々の崩壊剤、並びに、ポリビニルピロリドン、ショ糖、.ゼラチン、及びアカシアなどの粒状化バインダなどと共に含有する錠剤を使用する。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクなどの潤滑剤も、錠剤化のために非常に有用であることが多い。同様の種類の固体組成物をゼラチンカプセルに詰めて用いることもできる。この場合の好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が所望であれば、活性成分に、種々の甘味料、香料、着色料、並びに、所望であれば乳化剤及び／又は懸濁剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの種々の組合せなどの希釈剤と共に組み合わせることができる。動物の場合、動物飼料又は飲料水に５〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２５〜５００ｐｐｍ含まれるのが都合がよい。非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下、及び静脈内）用には、通常、活性成分の無菌注射溶液を調製する。本発明の治療用化合物をゴマ油もしくはピーナツ油、又は水性プロピレングリコールのいずれかに溶かした溶液も使用できる。水性溶液は、必要であれば、好ましくはｐＨを８より大に、適切に調整又は緩衝液で調節しなければならない。また、液体希釈剤をまず等張にする。このような水性溶液は静脈内注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射用に適している。無菌条件下におけるこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成できる。動物の場合、化合物を筋肉内又は皮下に、１回量、又は最大３分割量にして約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好都合的には０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日を投与できる。本発明の活性化合物は、坐剤又は保持浣腸剤などの直腸組成物に製剤することもできる。これらの坐剤又は浣腸剤は、ココアバター又はその他のグリセリド類などの従来の坐剤基剤を含む。鼻腔内投与又は吸入投与用には、本発明の活性化合物を、患者が圧搾するか汲み上げるポンプ式スプレー容器から溶液又は懸濁液の形態で放出させるか、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素(又はその他の適切なガスを利用して、加圧容器又はネブライザからエアゾールスプレーの形態で放出させるのが都合がよい。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量した量を放出させるためのバルブを備えることによって決めてもよい。加圧容器又はネブライザには活性化合物の溶液又は懸濁液が含まれる。吸入器に使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンから作られる）は、本発明の化合物の散剤混合物と乳糖又はデンプンのような適切な散在基剤を含んだ形で製剤される。以下の実施例に、本発明の化合物の調製法を示す。融点は補正していない。ＮＭＲデータはｐｐｍ（ｄ）で報告し、試料溶媒からのジュウテリウムロック信号に対照される(他に記載のない限り、ジュウテリオクロロホルム)。市販の試薬はそれ以上の精製をせずに用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランのことである。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのことである。クロマトグラフィーは、３２−６３ｍｍのシリカゲルを用いて窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実施したカラムクロマトグラフィーのことである。室温又は周囲温度は２０〜２５℃のことである。すべての非水性反応は便宜上かつ最大限の収量を得るために窒素雰囲気下で行った。減圧下での濃縮の意味は、回転減圧蒸発器を使用したことを示す。実施例１（２Ｓ）−２，Ｎ−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピオンアミド（Ａ）（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）プロピオン酸ベンジルエステル１Ｍの臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（１６．６ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。４−メトキシベンゼンチオール（２．３ｇ，１６．７ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでベンジル（２Ｓ）−グリシデート（２．３ｇ，１２．９ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。水で反応を停止した後、混合物をエーテルで抽出した。水性層をｐＨ５に酸性化し、再度ジエチルエーテルで抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して油状物にした。生成物の（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）プロピオン酸ベンジルエステル（３．６ｇ，８８％）を、１：１のジエチルエーテル／ヘキサンを溶離液として使用し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって淡黄色の油状物として単離した。（Ｂ）（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピオン酸ベンジルエステル（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）プロピオン酸ベンジルエステル（３．６ｇ，１１ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液（２５ｍＬ）を氷浴中で冷却し、５０％のｍ−クロロ過安息香酸（８．４ｇ，２４ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液（７５ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液で反応停止後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮して白色固体を得た。１：１ヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベン・ゼンスルホニル）プロピオン酸ベンジルエステル（３．２ｇ、８４％）の白色結晶固体を得た。（Ｃ）（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピオン酸（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピオン酸ベンジルエステル（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌｅ）のメタノール溶液（７０ｍＬ）を活性炭上１０％パラジウム（１００ｍｇ）で処理し、Ｐａｒｒシェーカ中で３気圧で３時間水素化した。触媒を珪藻土を通してろ過除去し、ろ液を濃縮して（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピオン酸（７２９ｍｇ，１００％）の白色泡沫を得た。（Ｄ）（２Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピオンアミド（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロビオン酸（８００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌｅ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５２６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌｅ）、及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ，９．０ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液（８０ｍＬ）に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．４ｇ，３．３ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで塩化メチレンで希釈した。当該溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、０．５Ｍ塩酸水溶液、及び飽和食塩水で順に洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させて油状物を得た。所望の生成物（２Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピオンアミド（４００ｍｇ，３６％）を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、クロロホルム、１％メタノールのクロロホルム溶液、及び２％メタノールのクロロホルム溶液で順に溶出して単離した。（Ｅ）（２Ｓ）−２，Ｎ−ジヒドロキシシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピオンアミド（２Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピオンアミド（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌｅ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）を硫酸バリウム上５％パラジウム（２００ｍｇ）で処理し、Ｐａｒｒシェー力中で３気圧で４時間水素化した。触媒を０．４５μｍのナイロンフィルタを通して除去し、ろ液を濃縮した。所望の生成物（２Ｓ）−２，Ｎ− ジヒドロキシシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピオンアミド（１８０ｍｇ，６５％）を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、５％メタノールのクロロホルム溶液で溶出して単離し、次いでクロロホルム／メタノールから再結晶して得た。融点１３８〜１４４℃；ＭＳｍ／ｚ２７６（Ｍ＋１）；Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₆Ｓの分析計算値：Ｃ，４３．６３；Ｈ，４．７６；Ｎ，５．０９。実測値：Ｃ，４３．５１；Ｈ，４．６８；Ｎ，４．９５。実施例２３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル］−２，Ｎ−ジヒドロキシプロピオンアミド３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル］−２，Ｎ−ジヒドロキシプロピオンアミドを、出発物質に（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオールを用い、実施例１に記載したのと同様の方法で調製した。融点１２９〜１３０℃；ＭＳｍ／ｚ３５６（Ｍ＋１）；Ｃ₁₅Ｈ₁₄ＦＮＯ₆ Ｓ．０．７５Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，４８．８４；Ｈ，４．２４；Ｎ，３．８Ｏ。実測値：Ｃ，４９．０３；Ｈ，４．０６；Ｎ，３．８６。実施例３２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］アセトアミド（Ａ）１−シクロブチルスルファニル−４−メトキシベンゼン４−メトキシベンゼンチオール（５．７ｇ，４０．７ｍｍｏｌｅ）を、水素化ナトリウム（１．１７ｇ，４９ｍｍｏｌｅ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させた溶液（５０ｍＬ）に添加した。１時間の攪拌後、シクロブチルブロミド（６．０ｇ，４４．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を１６時間攪拌後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加して反応を停止させた。溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに取り出し、０．５Ｎ塩酸水溶液、水、及び食塩水で順に洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、ジエチルエーテルを蒸発させて１−シクロブチルスルファニル−４−メトキシベンゼンの油状物を得た(７．９ｇ，１００％)。（Ｂ）１−シクロブチルスルホニル−４−メトキシベンゼン１−シクロブチルスルファニル−４−メトキシベンゼン（７．９ｇ，４０．７ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）を氷浴中で冷却し、５７％のｍ− クロロ過安息香酸（２８ｇ，９２ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で７日間攪拌した。重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を停止後、混合物をろ過して白色沈殿物を取り出し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水、及び食塩水で順に洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶液を濃縮して白色固体を得た。酢酸エチルから再結晶し、１−シクロブチルスルホニル−４−メトキシベンゼン（７．２８ｇ，７９％）の白色結晶固体を得た。（Ｃ）フラン−２−イル［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メタノール１−シクロブチルスルホニル−４−メトキシベンゼン（４．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）を−７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を添加した。混合物は−５０℃に温まったが、再度−７８℃に冷却した。次に２−フルアルデヒド（４ｍＬ，４８ｍｍｏｌｅ）を添加した。−７８℃で２０分間攪拌後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると油状物が得られ、それからフラン−２−イル［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メタノール（４．３ｇ，７５％）を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで１：３酢酸エチル／ヘキサンで溶出して単離した。（Ｄ）２，２−ジメチルプロピオン酸フラン−２−イル［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステルフラン−２−イル［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メタノール（１．５７ｇ．４．９ｍｍｏｌｅ）と４−ジメチルアミノピリジン( ０．８９ｇ，７．３ｍｍｏｌｅ)の塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）を氷浴中で冷却した。塩化ピバロイル（０．６６ｍＬ，５．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。当該混合物を０℃で２時間攪拌し、塩化メチレンで希釈して、０．５Ｎ塩酸水溶液と食塩水で順に抽出した。ＭｇＳＯ₄上で乾燥後、溶媒を蒸発させると油状物が残った。これから所望の生成物２，２−ジメチルプロピオン酸フラン−２−イル[ １−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステル（１．６０ｇ，８１％）を、フラッシュクロマトグラフィーで１６％の酢酸エチルヘキサン溶液で溶出して単離した。（Ｅ）２，２−ジメチルプロピオン酸カルボキシ［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステル２，２−ジメチルプロピオン酸フラン−２−イル［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステル（１．６ｇ，３．９４ｍｍｏｌｅ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）、四塩化炭素（１２ｍＬ）、及び水（２２ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、過ヨウ素酸ナトリウム（６．７３ｇ，３１ｍｍｏｌｅ）と塩化ルテニウム（III）水和物（２１ｍｇ）を順に添加した。当該混合物を室温で１．２５時間攪拌し、次に水と酢酸エチルで希釈した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗生成物の２，２−ジメチルプロピオン酸カルボキシ［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステルを油状物として得た。（Ｆ）２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルオキシカルバモイル−［１−（４ −メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステルステッブＥで得られた２，２−ジメチルプロピオン酸カルボキシ［１−（４− メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステルの粗試料すべてを塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解した。次に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(０．６９ｇ，４．３ｍｍｏｌｅ)、トリエチルアミン(１．６ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌｅ)、及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．９１ｇ，４．３ｍｍｏｌｅ）を順に添加した。当該混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り出し、得られた溶液を、０．５Ｍ塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和氷溶液、及び食塩水で順に洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させて油状物を得た。所望の生成物の２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルオキシカルバモイル−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステル（０．８７ｇ，４６％）を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して単離した。（Ｇ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−２［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］アセトアミド２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルオキシカルバモイル−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステル（０．８７ｇ，１．７８ｍｍｏｌｅ）をメタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム水和物（０．３７ｇ，８．８ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。次に、メタノール洗浄アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲ−１２０イオン交換樹脂（６ｇ）を添加した。１５分間攪拌後、混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り出した。得られた溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮して所望の生成物のＮ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−２［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］アセトアミドを油状物（０．７２ｇ，１００％）として得た。（Ｈ）２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］アセトアミドＮ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−２［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３２ｍｍｏｌｅ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）を硫酸バリウム上５％パラジウム（０．０７ｇ）で処理し、Ｐａｒｒシェーカ中で３気圧で４時間水素化した。０．４５μｍのナイロンフィルタを通して触媒を除去し、ろ液を濃縮した。所望の生成物２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］アセトアミド（０．０６１ｇ，６５％）を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、クロロホルム、１％メタノールのクロロホルム溶液、及び２％メタノールのクロロホルム溶液で順に溶出し、泡沫物として単離した。ＭＳｍ／ｚ３１４(Ｍ−１)。実施例４２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロペンチル］アセトアミド２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロペンチル］アセトアミドを、出発物質に４−メトキシベンゼンチオールとシクロペンチルブロミドを用い、実施例３に記載したのと同様の方法で調製した。ＭＳｍ／ｚ３２８(Ｍ−１)。実施例５２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロブチル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロブチル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミドを、出発物質に４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンチオールとシクロブチルブロミドを用い、実施例３に記載したのと同様の方法で調製した。ＭＳｍ／ｚ３９４(Ｍ−１)。４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンチオールを以下のようにして得た。クロロスルホン酸（２６ｍＬ，０．３９２ｍｏｌｅ）を、氷冷した４−フルオロフェノキシベンゼン（３６．９ｇ，０．１９６ｍｏｌｅ）に機械攪拌しながら滴下添加した。添加完了後、混合物を室温で４時間攪拌した。次に当該混合物を氷水に注いだ。生成物の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１８．６ｇ，３３％）をろ過により回収し、空気乾燥した。４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（５．１ｇ，１７．７ｍｍｏｌｅ）を氷冷した濃硫酸（７ｍＬ）と水（３７ｍＬ）との混合物に機械攪拌しながら添加した。次に、亜鉛末（６．２ｇ，９５ｍｍｏｌｅ）を少量ずつ加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で２時間攪拌し、３時間還流した。室温に冷却後、当該混合物に氷を加えて反応を停止させた。得られた混合物をトルエンで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンチオールの白色固体を得た（３．３ｇ，８４％）。実施例６２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロペンチル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロペンチル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミドを、出発物質に（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンチオールとシクロペンチルブロミドを用い、実施例３に記載したのと同様の方法で調製した。ＭＳｍ／ｚ４０８(Ｍ−１)。実施例７２−［１−（４−シクロブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ −ジヒドロキシアセトアミド２−［１−（４−シクロブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミドを、実施例３に記載したのと同様の方法で、ステップＢの出発物質として１−シクロブトキシ−４−シクロブチルスルファニルベンゼンを用いて調製した。ＭＳ：３５４(Ｍ−１)。実施例８２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミドを、実施例３に記載したのと同様の方法で、ステップＢの出発物質として１−ブトキシ−４−シクロブチルスルファニルベンゼンを用いて調製した。ＭＳ：３５６(Ｍ−１)。調製Ａ４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリドクロロスルホン酸（２６ｍＬ，０．３９２ｍｏｌｅ）を、氷冷した４−フルオロフェノキシベンゼン（３６．９ｇ，０．１９６ｍｏｌｅ）に機械攪拌しながら滴下添加した。添加完了後、当該混合物を室温で４時間攪拌した。次に当該混合物を氷水に注いだ。標記化合物（１８．６ｇ，３３％）をろ過により回収し、空気乾燥した。調製Ｂ４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンチオール４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（５．１ｇ，１７．７ｍｍｏｌｅ）を氷冷した濃硫酸（７ｍＬ）と水（３７ｍＬ）との混合物に機械攪拌しながら添加した。次に、亜鉛末（６．２ｇ，９５ｍｍｏｌｅ）を少量ずつ加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で２時間攪拌し、３時間還流した。室温に冷却後、当該混合物に氷を加えて反応を停止させた。得られた混合物をトルエンで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて標記化合物の白色固体を得た(３．３ｇ，８４％)。調製Ｃ４−シクロブチルスルファニルフェノール４−ヒドロキシベンゼンチオール（１０．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌｅ）を、水素化ナトリウム（１．９ｇ，７９．２ｍｍｏｌｅ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させた溶液（５０ｍＬ）に添加した。水素発生が終了し、混合物が室温に下がってから、シクロブチルブロミド（１１．４ｇ，８４．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌後、水と６Ｎ塩酸水溶液を添加して反応を停止させた。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮して黄色油状物を得た。当該材料のおよそ半量をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで９：１：１のヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレンで溶出し、標記化合物を透明油状物として得た (８．８５ｇ)。調製Ｄ１−シクロブトキシ−４−シクロブチルスルファニルベンゼン油に懸濁した６０％の水素化ナトリウム（１．９７ｇ，４９ｍｍｏｌｅ）を、４−シクロブチルスルファニルフェノール（７．２ｇ，４０ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２５ｍＬ）に添加した。水素発生終了後、シクロブチルブロミド（６．４ｇ，４７ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次に７０℃の油浴中て１６時間攪拌した。冷却し、水で反応停止後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して標記化合物の油状の不純試料を得た。これを精製せずに用いた。調製Ｅ１−ブトキシ−４−シクロブチルスルファニルベンゼン油に懸濁させた６０％の水素化ナトリウム（２．２ｇ，５５ｍｍｏｌｅ）を、氷冷した４−シクロブチルスルファニルフェノール（８．８５ｇ，４９．ｌｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５ｍＬ）に添加した。水素発生終了後、１−ブロモブタン（６．７ｍＬ，５８．９ｍｍｏｌｅ）を添加した。次に、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。冷却し、水で反応停止後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して標記化合物の油状の不純試料を得た(１１．２ｇ) 。これを精製せずに用いた。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION N-hydroxy-β-sulfonylpropionamide derivatives and matrices thereof Use as a xmetalloproteinase inhibitor Background of the Invention The present invention relates to the production of matrix metalloproteinases or tumor necrosis factor (TNF). Raw inhibitors include arthritis, osteoporosis, cancer, tissue ulceration, restenosis, periodontal disease Characterized by epidermolysis bullosa, scleritis, and matrix metalloproteinase activity Other diseases such as AIDS, sepsis, or septic shock, and TNF Useful for treating a condition selected from the group consisting of other diseases that involve the production of Sulphonylaminohydroxamic acid derivatives. Further, the compounds of the present invention The product is used in combination with standard non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID'S) and analgesics. Treatment of arthritis and adriamycin, daunomycin, cis-platinum, etopo Etoposide, taxol, taxotere (tax) together with cytotoxins such as alkaloids such as vincristine Can be used to treat cancer. The present invention also relates to the use of these compounds in treating mammals, especially humans, for the above-mentioned diseases. The present invention also relates to a method for use in a device and a pharmaceutical composition useful therefor. A structurally related metalloprotease that has the destructive effect on structural proteins. There are many enzymes. Gelatinase, stromelysin And matrix-degrading metalloproteinases such as collagenase Is involved in the degradation of matrix (eg, collagen breakdown), Many pathological conditions involving abnormal metabolism of ox, such as arthritis (e.g., osteoarthritis) And rheumatoid arthritis), tissue ulceration (e.g., corneal, epidermal, and gastric ulceration) Abnormal wound healing, periodontal disease, bone disease (e.g., Paget's disease and osteoporosis), tumor Has been suggested to be involved in metastasis or invasion of HIV and HIV infection (J. Leu k. Biol .,52(2): 244-248, 1992). Tumor necrosis factor is known to be involved in many infectious and autoimmune diseases (W. Fiers,FEBS Letters, 1991,285, 199). TNF is also a major mediator of the inflammatory response seen in sepsis and septic shock. (CE Spooner et al.,Clinical Im Munology and Immunopathology , 1992,62 S11). Summary of the Invention The present invention provides a compound represented by the following formula: Where R¹Is hydrogen, hydroxy, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoki Si, (C₁-C₆) Alkoxy, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O-, (C₁-C₆A) Lucoxy (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) O-, (C₆-C_TenA) Reeloxy (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O- or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) O And (C)₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy, (C₆-C_Ten ) Aryl (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C = O) O-, (C₆ -C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O- or (C₆-C_TenAnt (C₁-C₆) The aryl moiety of the alkoxy (C = O) O- group may be , Fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, Perfluoro (C₁-C_Three) Alkyl, perfluoro (C₁-C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_Ten) One or more (preferably 1) independently selected from aryloxy ~ 3) substituents; R^TwoIs hydrogen or (C₁-C₆) Is alkyl; R^ThreeAnd R^FourIs hydrogen, (C₁-C₆) Alkyl, trifluoromethyl, trifluoro Oromethyl (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkyl (difluoromethylene) , (C₁-C_Three) Alkyl (difluoromethylene) (C₁-C_Three) Alkyl, (C₆-C_Ten ) Aryl, (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆A) Luquil, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Ally Le (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten) Aryl (C₁− C₆) Alkyl, hydroxy (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) O- (C₁− C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, ( C₆-C_Ten) Aryloxy (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten ) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, (C₆− C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, ( C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₁ -C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆A) Luquil, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆) Archi Le, amino (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkylamino (C₁-C₆) Al Kill, [(C₁-C₆) Alkyl]_TwoAmino (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Al Kill (C = O) NH (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) N H (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) NH (C₁-C₆A) Luquil, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C = O) NH (C₁-C₆) Alkyl, (C₆ -C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) NH (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) NH (C₁-C₆) Al Kill, (C₁-C₆) Alkylsulfonyl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_TenAnt Rusulfonyl (C₁-C₆) Alkyl, R^FiveCO (C₁-C₆) Alkyl, or R⁸ (C₁-C₆R) is independently selected from the group consisting of alkyl;^ThreeAnd R^FourIs it Together with the carbon atom to which they are attached (C_Three-C₆) Cycloalkyl or ben Zo condensation (C_Three-C₆) May form a cycloalkyl ring or a group represented by the following formula: , Wherein the carbon atom with an asterisk is R^ThreeAnd R^FourIs a carbon atom to which "n" and And “m” are independently selected from integers 1 and 2, and X is CF_Two, O, SO_TwoOr NR⁹ Where R⁹Is hydrogen, (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl, (C_Two -C₉) Heteroaryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉ ) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkylsulfonyl, (C₆ -C_Ten) Arylsulfonyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-, (C₁-C₆A) Lucoxy (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O)-, (C₆-C_Ten) Ally Luoxy (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -Or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O)- , The (C₆-C_Ten) Aryl, (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₆-C_Ten) Ally Le (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl, ( C₆-C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten ) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) O- (C₁− C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O- (C₁ -C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) O − (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₁-C₆) Alkyl, ( C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉ ) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) NH (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁− C₆) Alkyl (C = O) NH (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁ -C₆) Alkoxy (C = O) NH (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Ally Rusulfonyl, (C₆-C_Ten) Arylsulfonyl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆− C_Ten) Aryl (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O)-, (C_Three− C₆) Cycloalkyl or benzo-fused (C_Three -C₆) Each of the above (C) of the cycloalkyl ring₆-C_Ten) Aryl, (C_Two-C₉) Hetero Aryl, or (C_Three-C₆) Any cycloalkyl moiety can form an additional bond If any of the ring atoms are optionally fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Archi Le, (C₁-C₆) Alkoxy, perfluoro (C₁-C_Three) Alkyl, perfluo B (C₁-C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_Ten) From the group consisting of aryloxy Having independently selected substituents (preferably 1 to 3 substituents on one ring) May be; Or R^ThreeAnd R^FourTogether with the carbon atoms to which they are attached are represented by the following formula: Form a group that is Any carbon atom of the ring capable of forming an additional bond may optionally be fluoro. B, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, perfluor B (C₁-C_Three) Alkyl, perfluoro (C₁-C_Three) Alkoxy, and (C₆− C_Ten) A substituent independently selected from the group consisting of aryloxy (preferably 0- 3 substituents); R^FiveIs R⁶O or R⁶R⁷N, where R⁶And R⁷Is hydrogen, (C₁-C₆) Archi Le, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, or (C_Two-C₉) Hetero ant Rule (C₁-C₆) Alkyl, each independently selected from the group consisting of₆ -C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl or (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁ -C₆) Alkyl group (C₆-C_Ten) Aryl and (C_Two-C₉) Hetero ant If necessary, fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, ( C₁-C₆) Alkoxy, perfluoro (C₁-C_Three) Alkyl, perfluoro (C₁ -C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_Ten) 1 independently selected from aryloxy Optionally substituted with more than one substituent; Or R⁶And R⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached Zinyl, (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Arylpiperazinyl , (C_Two-C₉) Heteroarylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl pipera Zinyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperazinyl, (C₁-C₆) Alkoki Si (C = O) -piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) -piperazinyl , (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperazinyl, (C₆ -C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -piperazinyl, morpholy Nyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, or azetidinyl, as required. To form a substituted heterocycle, said piperazinyl, (C₁-C₆) Alkyl pipera Zinyl, (C₆-C_Ten) Arylpiperazinyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl pipera Zinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C₁-C₆) Alkyl (C ＯO) -piperazinyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -piperazinyl, (C₆ -C_Ten) Aryl (C = O) -piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Arco Xy (C = O) -piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, Or azetidinyl, respectively, is any ring carbon atom capable of forming an additional bond Is optionally fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆ ) Alkoxy, perfluoro (C₁-C_Three) Alkyl, perfluoro (C₁-C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_Ten) A substituent independently selected from aryloxy ( Preferably 1 to 3 substituents on one ring). R⁸Is piperazinyl, (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Ally Lupiperazinyl, (C_Two-C₉) Heteroarylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Ally Le (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperazinyl, (C₁− C₆) Alkoxy (C = O) -piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O)- Piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -pipera Zinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -Piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, acetylidini , Piperidyl, (C₁-C₆) Alkylpiperidyl, (C₆-C_Ten) Aryl pipe Jill, (C_Two-C₉) Heteroarylpiperidyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆ ) Alkylpiperidyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl piperi Jill, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperidyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C ＯO) -piperidyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) -piperidyl, (C₆-C₁ ₀ ) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -biperidyl, or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -piperidyl, wherein said pipera Zinyl, (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Arylpiperazinyl , (C_Two-C₉) Heteroarylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl pipera Zinyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperazinyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) -piperazinyl, ( C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperazinyl, (C₆-C_Ten ) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -piperazinyl, morpholinyl , Piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, piperidyl, (C₁-C₆) Archi Lupiperidyl, (C₆-C_Ten) Arylpiperidyl, (C_Two-C₉) Heteroarylpy Peridil, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkylpiperidyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkylpiperidyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O ) -Piperidyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -piperidyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) -piperidyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperidyl, and (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -Biperidyl is any of the ring carbons that can form additional bonds. If the elementary atom is fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, ( C₁-C₆) Alkoxy, perfluoro (C₁-C_Three) Alkyl, perfluoro (C₁ -C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_TenA) independently selected from aryloxy May have a substituent (preferably 1 to 3 substituents on one ring); Q is (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryl Oxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten) Aryl, ( C₆-C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C_Two -C₉) Heteroaryl (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₁-C₆) Alkyl (C₆ -C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Ally Le (C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl Kishi (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkyl (C_Two-C₉) Heteroaryl , (C₁-C₆) Alkoxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₆-C_Ten) Aryl ( C₁-C₆) Alkoxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C_Two-C₉) Heteroally Luoxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₁-C₆ ) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryloxy (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆ ) Alkyl (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆A) Lequil (C_Two-C₉) Heteroaryloxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkyl (C₆-C_Ten) Aryloxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₁-C₆ ) Alkoxy (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆ ) Alkoxy (C_Two-C₉) Heteroaryloxy (C₆-C_Ten) Aryl, or ( C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten) Aryloxy (C_Two-C₉) Heteroally (C)₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆− C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_TenA) Reel (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryloki Shi (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₁-C₆) Al Kill (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten) Aryl, ( C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C₁ ₀ ) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉Heteroa Reeloxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkyl (C_Two-C₉) Hetero Aryl, (C₁-C₆) Alkoxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C_Two-C₉Hete Lowaryloxy (C_Two-C₉Hete Lower aryl, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉) Teloaryloxy (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkyl (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkyl (C_Two-C₉Hete Lowaryloxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkyl (C₆-C_TenA) Reeloxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten ) Aryloxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkoxy (C_Two-C₉) Heteroaryloxy (C₆-C_Ten) Aryl, or (C₁-C₆) Alkoxy ( C₆-C_Ten) Aryloxy (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₆-C_Ten) Ally Or (C_Two-C₉) Each heteroaryl moiety is capable of forming an additional bond; Some of the ring carbon atoms are optionally substituted with fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆ ) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, perfluoro (C₁-C_Three) Alkyl, par Fluoro (C₁-C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_Ten) Independent from aryloxy Having one or more substituents (preferably one to three substituents on one ring) Often; Where R^ThreeOr R^Four, Or R^ThreeAnd R^FourIs hydrogen, R¹ And R^TwoCannot be both hydrogens, R¹Is hydroxy, (C₁ -C₈) Alkoxy, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O ) O- (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) O- (C₁-C₆ ) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryl Alkyl (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, or (C₆-C_Ten) Aryla Lucoxy (C = O) O- (C₁-C₆) Provided that it must be alkyl Do; Alternatively, the present invention relates to a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also relates to pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I . For the preparation of the above-mentioned pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compound of the present invention. The acid used is a non-toxic acid addition salt, i.e., a pharmacologically acceptable anion. Salts containing, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, heavy Sulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate, acid citric acid salt, Tartrate, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate , Sugar salts, benzoates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenes Sulfonate, p-toluenesulfonate, and pamoate [i.e., 1,1 ' -Methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)] Is an acid. Furthermore, the present invention also relates to basic addition salts of the formula I. Of the formula I having acidic properties Chemical bases used as reagents in the preparation of pharmaceutically acceptable basic salts of compounds Are bases which form non-toxic basic salts with these compounds. Such non-poisonous Basic salts include alkali metal cations (eg, potassium and sodium) and salts. Pharmaceuticals such as the alkaline earth metal cations (eg calcium and magnesium) , A salt derived from a cation that is acceptable to N-methylglucamine (meglumine) , Trimethyl-ammonium, or ammonium such as diethylammonium Or water-soluble amine addition salt, and tris- (hydroxymethyl) -methylammonium Lower alkanol ammonium salts such as chromium and other pharmaceutically acceptable But are not limited thereto. The term “alkyl,” as used herein, unless otherwise indicated, Monovalent hydrocarbon radicals having a hydrocarbon, branched, or cyclic portion, or a combination thereof Including Cal. The term "alkoxy" as used herein includes O-alkyl groups. “Alkyl” is as defined above. The term "aryl" as used herein, unless otherwise indicated, refers to aromatic Phenyl or naphthyl derived by removing one hydrogen from an aromatic hydrocarbon Containing organic radicals. As used herein, the term “heteroaryl” is used unless otherwise stated. And pyridyl and phenyl derivatives derived from an aromatic heterocyclic compound by removing one hydrogen. Ril, pyrrolyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazoli , Tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, benzo Furyl, isobenzofuryl, benzothienyl, pyrazolyl, indolyl, isoiyl Ndrill, prenyl, carbazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl Lil, Includes organic radicals such as benzothiazolyl or benzoxazolyl. The term “acyl” as used herein, unless otherwise indicated, refers to the general formula Including radicals represented by RCO. Wherein R is alkyl, alkoxy, aryl Alkyl, arylalkyl, or arylalkoxy; The term "rule" is as defined above. The term "acyloxy" as used herein includes O-acyl groups. “Acyl” is as defined above. The compounds of Formula I have different chiral stereoisomers or chiral centers due to the chiral center. Exists as an enantiomer. The present invention is directed to all optical isomers and compounds of formula I And stereoisomers, as well as mixtures thereof. Preferred compounds of formula I are¹Is OH and R^TwoIs a hydrogen atom. Other preferred compounds of formula I are R^ThreeAnd R^FourAre all (C₁-C₆) Alkyl Or R^ThreeAnd R^FourWere joined together and optionally substituted (C_Three-C₆) Shiku Loalkyl ring or benzo-fused (C_Three-C₆) Cycloalkyl ring or represented by the following formula: Including a compound forming a group, Wherein the carbon atom with an asterisk is R^ThreeAnd R^FourIs a carbon atom to which "n" is attached And “m” are independently selected from integers 1 and 2, and X is CF_Two, O, SO_TwoOr N R⁹Where R⁹Is hydrogen, (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl, ( C_Two-C₉) Heteroalkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two− C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkylsulfonyl, ( C₆-C_Ten) Arylsulfonyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O)-, (C₆-C_TenAnt (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆ ) Alkoxy (C = O)-, wherein said (C)₆-C_Ten) Ally Le, (C_Two-C₉) Heteroalkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C_Ten) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl sulfo Nil, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆A) Alkyl (C = O)-and (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C ＯO) -group of each (C₆-C_Ten) Aryl and (C_Two-C₉) The heteroaryl moiety is Optionally, independently, fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, ( C₁-C₆) Alkoxy, perfluoro (C₁-C_Three) Alkyl, perfluoro (C₁ -C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_Ten) Independently from the group consisting of aryloxy Even if substituted with one or more selected substituents (preferably 1 to 3 substituents) Good. More preferred compounds of formula I are R^ThreeAnd R^FourTogether, replaced as necessary (C_Three-C₆) Compounds that form a cycloalkyl ring. Other preferred compounds of formula I are R¹Is a hydroxy compound. Other preferred compounds of formula I are those wherein Q is (C₆-C_Ten) Aryl or (C₆-C_Ten ) Aryloxy (C₆-C_Ten) Aryl₆-C_Ten ) Aryl or (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆-C_TenEach) of the aryl group C₆-C_Ten) Aryl moiety may be fluoro, chloro, bromo, (C₁− C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy or perfluoro (C₁-C_Three) Alkyl May be substituted with one or more substituents independently selected from More preferred compounds of formula I are those wherein Q is optionally fluoro, chloro, bromide. Mo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy or perfluoro (C₁-C_Three ) Phenyl or phenyl substituted with one or more substituents independently selected from alkyl Enoxyphenyl, and more preferably, the substituent is fluoro, chloro, (C₁− C₆) Alkoxy or (C₁-C₆) Selected from alkyl, most preferably substituted Includes compounds in which the group is in the 4-position. Specific examples of preferred compounds of formula I are as follows. (2S) -2, N-dihydroxy-3- (4-methoxybenzenesulfonyl) Propionamide, 3- [4- (4-fluorophenoxy) phenylsulfonyl] -2, N-dihi Droxypropionamide, 2, N-dihydroxy-2- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) cycl Robutyl] acetamide, 2, N-dihydroxy-2- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) cycl Lopentyl] acetamide, 2- [1- (4-cyclobutoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] -2, N-dihydroxyacetamide, 2- [1- (4-butoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] -2, N-di Hydroxyacetamide, 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] cyclob Chill｝ -2, N-dihydroxyacetamide, or 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] cyclope Methyl｝ -2, N-dihydroxyacetamide. Specific examples of other compounds of Formula I are as follows. 2, N-dihydroxy-2- [1- (4-phenoxybenzenesulfonyl) cy Clopentyl] acetamide, 2, N-dihydroxy-2- [1- (4-phenoxybenzenesulfonyl) cy Clobutyl] acetamide, {1- [4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] cycloacetic acid acetate N-hydroxycarbamoylmethyl ester, {1- [4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] cyclobutyl acetate Tyl｝ hydroxycarbamoylmethyl ester, 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] cyclope Ethyl｝ -N-hydroxy-2-methoxy-acetamide, 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] cyclob Tyl｝ -N-hydroxy-2-methoxyacetamide, 2- [1- (4-butoxybenzenesulfonyl) cyclohexyl] -2, N- Dihydroxyacetamide, 2- [1- (4-butoxybenzenesulfonyl) cyclopentyl] -2, N- Dihydroxyacetamide, or 2- [1- (4-butoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] -2, N-di Hydroxyacetamide. The present invention also relates to (a) standard NSAID'S and And arthritis, osteoporosis, cancer (in combination with cytotoxic anticancer drugs) , Tissue ulceration, macular degeneration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis, and Other diseases characterized by ricks metalloproteinase activity, such as AIDS , Sepsis, septic shock, and those involving tumor necrosis factor (TNF) production Treating a condition selected from the group consisting of: (b) matrix metallo Treatment of proteinases or tumor necrosis factor (TNF) for their inhibition An effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. It also relates to a pharmaceutical composition comprising an acceptable carrier. The present invention also provides a mammal, including a human, with an effective amount of a compound of Formula I in said mammal. (A) administering a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Inhibits Cusmetalloproteinase or (b) tumor necrosis factor (TNF) production It also relates to methods for: The present invention also provides a method for converting a compound of formula I into a standard NSAI in a mammal, including a human. Combined use with D'S and analgesics, or combined with cytotoxic anti-cancer drugs, arthritis, osteoporosis, Cancer, tissue ulceration, macular degeneration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis, and Other diseases characterized by matrix metalloproteinase activity, such as AI Involves DS, sepsis, septic shock, and tumor necrosis factor (TNF) production Treating a condition selected from the group consisting of: Requires that the pharmaceutically acceptable salt be administered in an amount effective to treat those conditions. And a method of treating the same. Detailed description of the invention The following reaction scheme illustrates the preparation of the compounds of the present invention. Other description Unless otherwise noted, n, m, R in the reaction scheme and the description below¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five , R⁶, R⁷, R⁸, Q, and X are as defined above.Scheme 1 Scheme 2 Scheme 3 Scheme 4 Scheme 1 uses R^ThreeAnd R^Four1 shows the preparation of compounds of formula I wherein is hydrogen. Ski Referring to Scheme 1, the compound of Formula I is prepared from the compound of Formula II in a reaction inert solvent It is prepared by hydrocracking under a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. A suitable catalyst is 5% palladium on barium sulfate or 5% palladium on carbon, etc. 5% palladium on barium is preferred. Suitable solvents are ethanol, methanol Or an alcohol such as isopropanol, but methanol is preferred. New The foregoing reaction is carried out at about 1 to about 5 atmospheres, preferably about 3 atmospheres. The aforementioned Suitable temperatures for the reaction are from about 20 ° C (room temperature) to about 60 ° C, preferably from about 20 to about 25 ° C. ° C (ie, room temperature). The reaction is carried out for about 0.5 to about 5 hours, preferably for about 3 hours or less. Complete within The compound of formula II can be prepared from the compound of formula III in an inert solvent in an O-benzyl Prepared by reaction with droxylamine hydrochloride, activator, and base . A suitable activator is (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethyl Amino) phosphonium hexafluorophosphate, or 1- (3- (dimethyl Aminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, Zotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hex Safluorophosphate is preferred. Suitable bases are triethylamine, diiso Tertiary amines such as propylethylamine or 4-N, N-dimethylaminopyridine Examples thereof include amines, and triethylamine is preferred. The temperature of the aforementioned reaction is about 0 To about 60 ° C, preferably about 20 ° C (room temperature). A suitable solvent is methylene chloride Or halogenated solvents such as chloroform, or ethers such as THF, or Is diethyl ether or the like, and methylene chloride is preferred. The reaction is about 4 to about Complete in 48 hours, preferably about 16 hours. Compounds of formula III can be prepared from compounds of formula IV in a reaction inert solvent in the presence of a catalyst. It is prepared by hydrocracking under a hydrogen atmosphere. Suitable catalysts are palladium or Contains 5-10% palladium on activated carbon, with 10% palladium on activated carbon being preferred. New Suitable solvents are acetic acid, alcohols such as ethanol, methanol, ethanol. Such as sopropanol, but ethanol is preferred. The above reaction is about 1 to about It is carried out at 5 atm, preferably at about 3 atm. A suitable temperature for the above reaction is about 20 ° C. (Room temperature) to about 60 ° C, preferably about 20 to about 25 ° C (ie, room temperature). Anti The reaction is completed within about 0.5 to about 24 hours, preferably within about 3 hours. The compound of formula IV is prepared by reacting the compound of formula V with an oxidizing agent in a reaction inert solvent. Can be prepared. Suitable oxidizing agents are m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, or Although sodium oxalate is used, m-chloroperbenzoic acid is preferred. Suitable solvents are Or halogenated solvents such as methylene chloride or chloroform. Tylene is preferred. Suitable temperatures for the foregoing reactions are from about 0 to about 60 ° C, preferably about 20 to about 25C (i.e., room temperature). Reaction is about 0.5 to about 24 hours, preferably Or less than about 3 hours. R¹Is a hydroxy compound from a compound of formula VI Prepared by reacting a Grignard reagent with a thiol of the formula QSH. Appropriate Grignard reagents include ethylmagnesium bromide or phenylmagnesium bromide. However, ethyl magnesium bromide is preferred. A suitable solvent is diethyl ether Ethers such as ter, tetrahydrofuran, or 1,2-dimethoxyethane However, a mixture of tetrahydrofuran and diethyl ether is preferred. Previous Suitable temperatures for the above described reaction are from about -78 to about 50 ° C, preferably from about 0 to about 25 ° C ( (Ie, room temperature). The reaction is completed in about 1 to about 24 hours, preferably in about 3 hours I do. R¹Is (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy or (C₁-C₆) Arco Compounds of formula V that are xy are represented by R¹From a compound of formula V where is hydroxy In the presence of a strong base in a polar solvent,^1aL [where L is a leaving group, R^1aIs (C₆ -C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl or (C₁-C₆) Alkyl] compounds Can be prepared by the reaction with Suitable leaving groups are chloro, fluoro, bromo, Rate, triflate, tosylate, etc. Preferably, the leaving group is iodo is there. Suitable bases are sodium hydride, lithium N-isopropyl-N-cycl Lithium dialkyi such as rohexylamide or lithium diisopropylamide Luamides, potassium t-butoxide, sodium amide, or potassium hydride Etc., but sodium hydride is preferred. Suitable solvents are ethers (eg, For example, THF, diethyl ether, or 1,2-dimethoxyethane). THF is preferred. The foregoing reaction is carried out at about -78 to about 0C, preferably at about 0C. Is done. R¹Is (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O-, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O ) O-, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C ＝ O) O—, or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Formula (V) which is an alkoxy (C = O) O- The compound is R¹From a compound of formula V wherein is hydroxy, in a reaction inert solvent In the presence, the formula R^1bL [where L is a leaving group, R^1bIs (C₁-C₆) Alkyl (C = O) −, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O)-, ( C₆-C_Ten) Aryloxy (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆A) Alkyl (C = O)-or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O)-]. Suitable leaving groups are chloro, fluoro B, bromo, or R^1bO (that is, anhydride). Suitable bases are Tertiary amine bases such as tylamine, pyridine, or 4-dimethylaminopyridine However, triethylamine is preferred. The temperature of the aforementioned reaction is from about 0 to about 3 0 ° C., preferably about 20 to about 25 ° C. (ie, room temperature). Suitable solvents are salts Halogenated solvents such as methylene chloride or chloroform, but methyl chloride Is preferred. The reaction is carried out for about 1 to about 24 hours, preferably for about 2 hours. Compounds of formula VI can be prepared by methods well known to those skilled in the art. Also, the compound of formula VI Jerry March,Advanced Organic Chemist r , 735 (Third Edition, 1985), the corresponding α, β- It can also be adjusted by peracid oxidation of a saturated benzyl ester (for example, m-chloroperbenzoic acid). Can be manufactured. The corresponding α, β-unsaturated benzyl esters are described in O. House,Modern Synthetic Reactions , 649-651 (No. 2nd edition, W. A. Benjamin, Menlo Park, California a, 1972), in the presence of piperidine. By Knoevenagel condensation between benzyl ester and paraformaldehyde. Is prepared. R^TwoIs a hydrogen compound of formula VI Roush and B.S. Brown ,J. Org. Chem., 47, 3387 (1992). In addition, the conversion of L-, D- or D, L-serine gives the racemate or enantiomer It can also be prepared in pure form. Scheme 2 uses R^TwoIs hydrogen and R¹1 shows the preparation of compounds of formula I wherein is OH. S Referring to Scheme 2, the compound of Formula I is obtained by converting a compound of Formula VII into a reaction inert solvent. Can be prepared by hydrocracking in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst You. Suitable catalysts are 5% palladium on barium sulfate or 5% palladium on carbon However, 5% palladium on sulfuric acid is preferred. Suitable solvents are ethanol, Methanol or alcohol such as isopropanol, but methanol Are preferred. The above reaction is carried out at about 1 to about 5 atm, preferably about 3 atm. . Suitable temperatures for the aforementioned reactions are from about 20 ° C (room temperature) to about 60 ° C, preferably about 20 ° C. 約 about 25 ° C. (ie, room temperature). The reaction is about 0.5 to about 5 hours, preferably about Complete within 3 hours. The compound of formula VII can be obtained by converting the compound of formula VIII into an alkali metal hydroxide in a polar solvent. Can be prepared by the reaction with Suitable alkali metal hydroxides are lithium hydroxide, Sodium hydroxide or potassium hydroxide, but preferably lithium hydroxide And most preferably about 5 equivalents of an alkali metal hydroxide. The above reaction is It is carried out at about 0 to about 60C, preferably about 20 to about 25C (i.e., room temperature). Suitable Clear solvents include water and alcohols such as methanol or ethanol, if necessary. Water-miscible agents such as tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane. And mixtures with tellurium. Preferably, the solvent system is methanol / water / tetrahydride Lofran. The reaction is carried out for about 1 to about 72 hours, preferably for about 24 hours. The compound of formula VIII can be prepared from the compound of formula IX in a reaction inert solvent in the presence of a catalyst. Prepared by reaction with O-benzylhydroxylamine hydrochloride. Appropriate A suitable catalyst is (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) pho Suphonium hexafluorophosphate or 1- (3- (dimethylaminopro Pyr) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, etc. Azol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexaf Fluorophosphate is preferred. Suitable bases are triethylamine, diisopro Tertiary amines such as pyrethylamine or dimethylaminopyridine; However, triethylamine is preferred. The temperature of the above-mentioned reaction is about 0 to about 60 ° C, preferably Preferably, it is about 20 to 25 ° C (that is, room temperature). A suitable solvent is methylene chloride Or a halogenated solvent such as chloroform, with methylene chloride being preferred. The reaction is carried out for about 4 to about 48 hours, preferably for about 16 hours. Compounds of formula IX can be prepared from compounds of formula X in the presence of ruthenium trichloride hydrate catalyst And by reaction with excess sodium periodate. The above reaction is about 0 To about 35 ° C, preferably about 20 to 25 ° C (ie room temperature). Proper melting The medium is acetone, or a mixture of acetonitrile, carbon tetrachloride, and water. Is preferably a 1: 1: 2 mixture of acetonitrile, carbon tetrachloride, and water . The reaction is carried out for about 0.5 to about 2 hours, preferably for about 1.25 hours. Compounds of Formula X wherein "P" is pivaloyl, acetyl, or benzoyl Prepared by reacting a compound of formula XI with a protecting group reagent in an inert solvent in the presence of a base . Suitable protecting group reagents are pivaloyl chloride, pivalic anhydride, acetyl chloride , Acetic anhydride, benzoyl chloride, or benzoic anhydride. preferable. A suitable base is pyridine or 4-N, N-dimethylaminopyridine. Such tertiary amine bases are preferred, but 4-N, N-dimethylaminopyridine is preferred. Good. The temperature of the aforementioned reaction is about 0 to about 30 ° C, preferably about 20 to 25 ° C (soot). That is, room temperature). Suitable solvents are solvents such as methylene chloride or chloroform. Although it is a halogenated solvent, methylene chloride is preferred. The reaction is about 1 hour to about 24 hours For about 2 hours. The compound of formula XI can be prepared from the compound of formula XII in an aprotic polar solvent in 2-fluoro Prepared by reaction of aldehyde with strong base. A suitable base is potassium t-butoki Sid, lithium diisopropylamide, and butyl lithium, but are preferred. Or 2.5 M non-butyllithium in hexane. Temperature of the above reaction The degree is from about -78 to about 0C, preferably about -78C. Suitable solvents are , Tetrahydrofuran, or 1,2-dimethoxyethane, etc. And tetrahydrofuran are preferred. The reaction is carried out for about 0.25 to about 6 hours, preferably Is performed for about 0.33 hours. The compound of formula XII is obtained by reacting the compound of formula XIII with an oxidizing agent in a reaction inert solvent. Prepared by Suitable oxidants are m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, or peroxide. Sodium borate and the like, but m-chloroperbenzoic acid is preferred. Suitable solvent Is a halogenated solvent such as methylene chloride or chloroform. Methylene is preferred. Suitable temperatures for the aforementioned reactions are from about 0 to about 60 ° C, preferably From about 20 to about 25C (i.e., room temperature). The reaction is preferably for about 0.5 to about 24 hours. Or within about 3 hours. The compound of formula XIII can be prepared from the compound of formula XIV in an aprotic solvent in the presence of a base. , Prepared by reaction with a thiol of formula QSH. A suitable base is sodium hydride System, ethyl magnesium bromide, lithium diisopropylamide, potassium hydride Or sodium methoxide, with sodium hydride being preferred. Previous The temperature of the above-mentioned reaction ranges from about 0 to about 60C, preferably from about 20 to about 25C (i.e., room temperature). Temperature). Suitable solvents are methylene chloride, tetrahydrofuran, or N, N- Aprotic solvents such as dimethylformamide, but N, N-dimethyl Ruformamide is preferred. The reaction is carried out for about 1 to about 48 hours, preferably for about 16 hours. Give. Compounds of formula XIV and compounds of formula QSH are commercially available. Alternatively, It can be manufactured by a well-known method. Compounds of formula QSH are available from Jerry March ,Advanced Organic Chemistry, 360 and 58 9 (3rd edition, 1985), as described in The reaction can also be prepared by reacting sodium sulfite with sodium sulfhydride. Or the expression The compound of QSH is Marchid.Ant, as described in 601 Can be prepared by reacting sodium diazonium salt with sodium sulfhydride. Wear. Alternatively, the compound of formula QSH isid.550 As described above, it can also be prepared by reacting a Grignard reagent with sulfur. Or Compounds of formula QSH are available from Marchid.1107 and 1110 Prepared by reduction of the sulfonyl chloride, sulfonic acid, or disulfide as described above. You can also. Scheme 3 uses R¹Is other than hydroxy and R^TwoFor the preparation of compounds of the formula I in which is hydrogen Is shown. Referring to Scheme 3, compounds of Formula I can be prepared from compounds of Formula XVII in Scheme 2 In a manner similar to that described for converting the compound of formula VII to the compound of formula I Thus, it is prepared by hydrogenolysis. Compounds of formula XVII can be prepared from compounds of formula XVI by reacting a compound of formula IX as described above in Scheme 2. In a similar manner as the compound was converted to the compound of formula VIII, in a reaction inert solvent With O-benzylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a catalyst and a base Prepared by reaction. The compound of formula XVI can be obtained by converting the compound of formula XV to a compound of formula X as described above in Scheme 2. The presence of a catalyst according to a method similar to that used to convert the compound to a compound of formula IX It is prepared by reaction with excess sodium periodate below. R¹Is (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy or (C₁-C₆) Arco The compound of formula XV, which is xy, can be obtained by converting the compound of formula XI into a strong salt in an aprotic polar solvent. In the presence of the group^1aL [where L is a leaving group, R^1aIs (C₆-C_Ten) Aryl (C₁ -C₆) Alkyl or (C₁-C₆) Alkyl] compound You. Suitable leaving groups are chloro, fluoro, bromo, mesylate, triflate, Or tosylate. Preferably, the leaving group is iodo. A suitable base is , Lithium N-isopropyl-N-cyclohexylamide or lithium diisopropyl Lithium dialkylamides such as ropyramide, potassium t-butoxide, Sodium amide, potassium hydride, or sodium hydride, but hydrogen Sodium chloride is preferred. Suitable solvents are ethers (eg, THF, diethyl Ether or 1,2-dimethoxyethane), and THF is preferred. The foregoing reaction is carried out at about -78 to about 0C, preferably at about 0C. R¹Is (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O-, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O ) O-, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C ＝ O) O—, or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Formula XV which is an alkoxy (C = O) O- The compound is prepared from the compound of formula XI by reacting the compound of formula XI in a reaction inert solvent in the presence of a base. R^1bL [where L is a leaving group, R^1bIs (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-, (C₁ -C₆) Alkoxy (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O)-, (C₆-C₁ ₀ ) Aryloxy (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -] Can be prepared. Suitable leaving groups are chloro, fluoro, Bromo, or (R^1b) O- (ie, anhydride). Preferably, the leaving group Is chloro. Suitable bases are triethylamine, pyridine, or 4-dimethyl Tertiary amine bases such as aminopyridine, but triethylamine is preferred. New The temperature of the aforementioned reaction is about 0 to about 30 ° C, preferably about 20 to about 25 ° C (soot). That is, room temperature). Suitable solvents are solvents such as methylene chloride or chloroform. Although it is a halogenated solvent, methylene chloride is preferred. Reaction is about 1 to about 24 hours , Preferably for about 2 hours. Compounds of formula XI can be prepared according to the method of Scheme 2. Scheme 4 uses R^TwoIs other than hydrogen, R^ThreeAnd R^FourOf a compound of formula I wherein is other than hydrogen The preparation method is shown. Referring to Scheme 4, the compound of formula I is converted from the compound of formula XXIII It is prepared by hydrogenolysis in a neutral solvent under a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. Suitable A good catalyst is 5% palladium on barium sulfate or 5% palladium on carbon. However, 5% palladium on barium sulfate is preferred. A suitable solvent is ethanol , Methanol, or alcohols such as isopropanol, but Knol is preferred. The above reaction is carried out at about 1 to about 5 atmospheres, preferably about 3 atmospheres. I do. Suitable temperatures for the aforementioned reactions are from about 20 ° C (room temperature) to about 60 ° C, preferably about 20 to about 25C (i.e., room temperature). The reaction is for about 0.5 to about 5 hours, preferably Is completed within about 3 hours. The compound of formula XXIII can be obtained by converting the compound of formula XXII into a catalyst and a salt in a reaction inert solvent. Prepared by reaction with O-benzylhydroxylamine hydrochloride in the presence of To make. A suitable catalyst is (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethyl L-amino) phosphonium hexafluorophosphate, or 1- (3- (dimethyl Laminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride Is (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphoni Platinum hexafluorophosphate is preferred. A good base is triethylamine Tertiary amino acids such as dimethyldiamine, diisopropylethylamine, or dimethylaminopyridine And triethylamine is preferred. The temperature of the aforementioned reaction is about 0 It is about 60C, preferably about 20-25C (i.e., room temperature). Suitable solvents are Halogenated solvents such as methylene chloride or chloroform; Len is preferred. The reaction is carried out for about 4 to about 48 hours, preferably for about 16 hours. The compound of formula XXII can be prepared by reacting the compound of formula XXI with an alkali metal hydroxide in a polar solvent. It can be prepared by deprotection by reaction. Suitable alkali metal hydroxides are hydroxylated Lithium, sodium hydroxide, or potassium hydroxide, but preferably water Lithium oxide, most preferably about 5 equivalents of an alkali metal hydroxide. The aforementioned The reaction is carried out at about 0 to about 60 ° C, preferably at about 20 to about 25 ° C (ie, room temperature). I do. Suitable solvents are water, an alcohol such as methanol or ethanol, If necessary, mix with water such as tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane. And a mixture with a miscible ether. Preferably, the solvent system is methanol / water / te Trahydrofuran. The reaction is carried out for about 1 to about 72 hours, preferably for about 24 hours. Give. The compound of formula XXI can be prepared from the compound of formula XII in an aprotic polar solvent by the following formula: And a reaction with a strong base. Wherein P 'is methyl, ethyl, or benzyl. Suitable bases are hydrogenated Thorium (NaH), potassium t-butoxide, lithium diisopropylamide, And butyllithium, but preferably 2.5 M n-butyllithium In hexane. The temperature of the aforementioned reaction is from about -78 to about 0 ° C, preferably about -78 ° C. Suitable solvents are diethyl ether, tetrahydrofuran, or 1,2-dimethoxyethane and the like, with tetrahydrofuran being preferred. reaction Is carried out for about 0.25 to about 6 hours, preferably for about 0.33 hours. Alternatively, R¹Is other than hydroxy, R^TwoIs other than hydrogen, R^ThreeAnd R^FourIs other than hydrogen The compound of formula I is converted from a compound of formula XXV to a compound of formula XXII as described above in Scheme 4. Compounds can be prepared by methods analogous to converting compounds to a compound of formula I. The compound of formula XXV is obtained by reacting the compound of formula XXIV where P 'is benzyl with a reaction-inactive compound. It can be prepared by hydrocracking in a medium in the presence of a catalyst under a hydrogen atmosphere. Appropriate The catalyst may be palladium or 5-10% palladium on activated carbon, such as activated carbon. The upper 10% palladium is preferred. Suitable solvents are acetic acid, alcohols, for example Ethanol, methanol, isopropanol, etc., but ethanol is preferred. No. The foregoing reaction is carried out at about 1 to about 5 atmospheres, preferably about 3 atmospheres. Said anti A suitable temperature is from about 20 ° C (room temperature) to about 60 ° C, preferably from about 20 ° C to about 25 ° C. (Ie, room temperature). The reaction is carried out for about 0.5 to about 24 hours, preferably for about 3 hours or less. Complete within R¹Is (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy or (C₁-C₆) Arco The compound of formula XXIV, which is xy, can be prepared from the compound of formula XXI in aprotic solvent in a base Can be prepared by reaction with an arylalkyl or alkyl halide in the presence of . Suitable bases are sodium hydride, ethyl magnesium bromide, lithium diiso Such as propylamide, potassium hydride, or sodium methoxide, Sodium hydride is preferred. The temperature of the aforementioned reaction is from about 0 to about 60 ° C, preferably Is from about 20 to about 25C (i.e., room temperature). Suitable solvents are methylene chloride, Aprotic solvents such as trahydrofuran or N, N-dimethylformamide Although it is a medium, N, N-dimethylformamide is preferable. The reaction is about 1 to about 4 It is carried out for 8 hours, preferably about 16 hours. Alternatively, R¹Is (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O-, (C₁-C₆) Arco Xy (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Ally Luoxy (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O ) O- or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) O- Certain compounds of formula XXIV can be obtained by converting the compound of formula XXI to a salt in an aprotic solvent. It can be prepared by reaction with an aryl acyl halide or acyl in the presence of a group. Suitable bases are triethylamine, diisopropylethylamine, or 4-N, Tertiary amines such as N-dimethylaminopyridine; Min is preferred. The temperature of the aforementioned reaction is about 0 to about 60C, preferably about 20C ( Room temperature). Suitable solvents are halogens such as methylene chloride or chloroform. Solvent, or ethers such as THF, or diethyl ether. , Methylene chloride is preferred. The reaction is carried out for about 4 to about 48 hours, preferably for about 16 hours Ends with Since the compounds of formula I are basic, they form various salts with various inorganic and organic acids be able to. Those salts that are pharmaceutically acceptable for administration to animals. In practice, however, the compound of formula I will first be pharmaceutically unlicensed from the reaction mixture. And then simply treating it with an alkaline reagent to give the free base , And then convert the free base into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. It is desirable to do. The acidic addition salt of the basic compound of the present invention may be an aqueous solvent medium or a medium. In a suitable organic solvent such as ethanol or ethanol, the basic compound is substantially It is readily prepared by treatment with an equal amount of a selected mineral or organic acid. solvent Is carefully evaporated to give the desired solid salt. Used in the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compounds of the present invention The acid is a non-toxic acid addition salt, i.e., a salt containing a pharmaceutically acceptable anion, For example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, Phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate, acid citrate, tartar Acid salt, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, sugar Acid salts, benzoates, methanesulfonates, and pamoates [i.e., 1,1 ' -Methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)] It is. The compounds of formula I, which are also acidic, have various pharmaceutically acceptable cations and bases Salts can also be formed. Examples of such salts are alkali metal salts or alkali Earth metal salts, especially the sodium and potassium salts. All of these salts Prepared by conventional techniques. Reagents for preparing the pharmaceutically acceptable basic salts of the present invention The chemical base used as is a compound of formula I described herein with a non-toxic basic It is a base that forms a salt. These non-toxic basic salts include sodium, potassium Derived from pharmaceutically acceptable cations such as calcium, calcium, and magnesium Is what is done. These salts are pharmaceutically acceptable for the corresponding acidic compound. Treated with an aqueous solution containing the desired cation, and then the resulting solution is Alternatively, it can be easily prepared by evaporating to dryness under reduced pressure. Or acidification The lower alkanol solution of the compound is mixed with the desired alkali metal alkoxide. Then, the resulting solution may be prepared by evaporating to dryness in the same manner as described above. No. Either way, to ensure completeness of the reaction and maximum product yield, It is preferred to use a stoichiometric amount of the reagent. A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter the compound of the invention and Matrix metalloproteinases or tumor necrosis factor (TNF) Ability to inhibit production, and thus matrix metalloproteinase or tumor necrosis factor The ability to demonstrate efficacy for the treatment of diseases characterized by production is:in vit ro Indicated by a verification test. Bioassay Inhibition of human collagenase (MMP-1) Activates human recombinant collagenase with the following ratio of trypsin: collagena Trypsin 10 mg per 100 mg of protease. Trypsin and collagenase at room temperature For 10 minutes and then a 5-fold excess (50 mg / 10 mg B) add a soybean trypsin inhibitor. Prepare a 10 mM stock solution of the inhibitor in dimethyl sulfoxide, then Dilute according to the scheme below. 10 mM → 120 μM → 12 μM → 1.2 μM → 0.12 μM Next, 25 μl of each concentration was added to a 96-well microfluor plate (mic). Add three replicates to the appropriate wells of a fluor plate. Inhibitors The final concentration is 1: 4 dilution after addition of enzyme and substrate. Positive control (with enzyme, inhibitor None) in D1-D6 wells, blank (no enzyme, no inhibitor) in D7-D Set in 12 wells. Dilute collagenase to 400 ng / ml and add 25 ml Add to the appropriate wells of the plate. The final concentration of collagenase in the assay was 100 ng / ml. Substrate (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala- Lys (NMA) -NH_Two) Is a 5 mM stock solution in dimethyl sulfoxide And then diluted to 20 mM in assay buffer. The test is Add 50 ml of substrate to each well of the Luo plate to a final concentration of 10 mM. Start. Fluorescence readings (360 nM excitation, 460 nm emission) were taken at time 0 and 2 Performed at 0 minute intervals. The assay is performed at room temperature for 3 hours, the usual assay time. Next, the fluorescence vs. time was plotted for both blank and collagenase-containing samples. Lot (average three sets of measurement data). Provide a good signal (blank) And select a point in time (usually around 120 minutes) on the straight line of the curve₃₀Determine the value . For each compound at each concentration, zero time was used as a blank and these values were Subtract from 0 minute data. Data are shown as inhibitor concentration vs% control (inhibitor fluorescence ÷ Plotted as fluorescence of collagenase only x 100). IC₅₀Is 50 of the control Determined from the inhibitor concentration giving a% signal. IC₅₀Is reported as <0.03 mM, the inhibitor is 0.3 mM, 0.03 mM Assay at concentrations of M, 0.03 mM, and 0.003 mM. Inhibition of gelatinase (MMP-2) Inhibition of gelatinase activity was determined using Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me ) -His-Ala-Lys (NMA) -NH_TwoUsing a substrate (10 mM), Assay is performed under the same conditions as inhibition of tocollagenase (MMP-1). A 72 kD gelatinase was added to 1 mM APMA (mercury p-aminophenylacetate (I Activate at 4 ° C for 15 hours using I)) and dilute to a final concentration in the assay of 10 0 mg / ml. Inhibitors are similar to human collagenase (MMP-1) inhibitors To a final concentration in the assay of 30 mM, 3 mM, 0.3 mM, and 0.0 mM. 3 mM. Each concentration is performed in triplicate. Fluorescence readings (360 nM excitation, 460 nm emission) were taken at time 0 and 2 Perform at 0 minute intervals for 4 hours. IC₅₀Is determined as in the case of inhibition of human collagenase (MMP-1). I C₅₀Is reported as less than 0.03 mM, the inhibitor is 0.3 mM, 0.03 mM Assay at a final concentration of 0.003 mM, 0.003 mM, and 0.0003 mM. Inhibition of stromelysin activity (MMP-3) Inhibition of stromelysin activity is described by Weingarten and Feder. Based on a variable spectrophotometric assay (Weingarten, H. and Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebr ate Collagenase, Anal. Biochem.147, 437 -440 (1985)). Thiopeptolide substrate [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH [CH_TwoCH (CH_Three)_Two] CO-Le u-Gly-OC_TwoH_Five] On the monitor in the presence of Ellman's reagent A clear mercaptan fraction is obtained. Human recombinant prostromelysin at 10 mg / 26 mg stromelysin Activated with trypsin at a ratio of 1 ml of a trypsin stock / ml. Trypsi And stromelysin are incubated at 37 ° C. for 15 minutes, then 10 mg / m 2 Add 10 ml of soybean trypsin inhibitor and incubate at 37 ° C for 10 minutes Deactivates trypsin activity. The assay was performed in a total volume of 250 ml assay buffer (200 mM sodium chloride, 50 96 wells in mM MES and 10 mM calcium chloride, pH 6.0). Perform in a microliter plate. Activated stromelysin, assay buffer Dilute to 25 mg / ml in solution. Ellman's reagent (3-carboxy-4-nitto Rophenyl disulfide) in dimethylformamide as a 1M stock. And dilute to 5 mM in assay buffer. 50 ml per well has a final concentration of 1 mM. A 10 mM stock solution of the inhibitor was prepared in dimethyl sulfoxide and assay buffer Dilute the solution sequentially, and add 50 mL to an appropriate well to obtain a final concentration of 3 mL. mM, 0.3 mM, 0.003 mM, and 0.0003 mM. All conditions are performed in triplicate. Peptide substrate in 300 mM dimethyl sulfoxide stock solution in assay buffer Diluted to 15 mM in each well, 50 μm in each well so that the final concentration of substrate is 3 mM. The assay is started by adding l. Blank is peptide substrate and Ellman Consists of reagents and contains no enzymes. The formation of the product is a molecular Monitored at 405 nm using a Devices UVmax plate reader. Was. IC₅₀Was determined in the same manner as for collagenase. Inhibition of NMP-13 Human recombinant MMP-13 was converted to 2 mM APMA (mercury p-aminophenylacetate). (II)) for 1.5 hours at 37 ° C., and assay buffer (50 mM Tri). s, pH 7.5, 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 20 mM Dilute to 400 mg / ml in zinc chloride, 0.02% brij). 25 μl Of diluted enzyme is added to each well of a 96-well microfluor plate. Next In addition, the enzyme was diluted to a 1: 4 ratio in the assay by the addition of inhibitor and substrate. The final concentration in the assay will be 100 mg / ml. Prepare a 10 mM stock solution of the inhibitor in dimethyl sulfoxide, then Inhibitor dilution meter for the inhibition of human collagenase (MMP-1) in assay buffer Dilute according to the drawing. Add 25 μl of each concentration to a microfluor plate in triplicate. Add. The final concentrations in the assay were 30 mM, 3 mM, 0.3 mM, and 0.0 3 mM. Substrate (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala- Lys (NMA) -NH_Two) In the case of inhibition of human collagenase (MMP-1) Prepare similarly and add 50 ml to each well to a final concentration of 10 mM. firefly Light readings (360 nM excitation, 460 nm emission) were taken at time 0 and every 5 minutes. Perform for 1 hour. Positive control consists of enzyme and substrate, no inhibitor, blank is substrate only It is composed of IC₅₀Is determined as in the case of inhibition of human collagenase (MMP-1). I C₅₀Is reported as less than 0.03 mM, the inhibitor is at a final concentration of 0.3 mM, 0.1 mM. Assay at 03 mM, 0.003 mM, and 0.0003 mM. All of the compounds of the invention tested in the inhibition assay for MMP-13 have IC₅₀Is 50n M. Inhibition of TNF production The ability of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof to inhibit TNF production, Thus, the efficacy for treating diseases in which TNF production is involved is described below.in vi tro Shown by test. Human mononuclear cells were purified from anticoagulated human blood by one-step Ficoll-hyp. Isolated using the aque separation technique. (2) The mononuclear cells are lysed in Hanks buffered saline. Wash 3 times with divalent cation in liquid (HBSS), 2 × 10⁶/ Ml thick Resuspended in HBSS containing 1% BSA. Abbott Cel The percentage numbers were measured using a 1 Dyn 3500 analyzer and In the preparation, mononuclear cells were found to be 17-24% of the total cells. 180 ml of cell suspension was dispensed into a flat bottom 96 well plate (Costar) Was. Compound and LPS (100 ng / ml final concentration) were added to a final volume of 200 m It was set to 1. All conditions were performed in triplicate. Humidification CO_Two3 in the incubator After incubation at 7 ° C. for 4 hours, the plates were removed and centrifuged ( about And tested for TNFα. Inhibition of matrix metalloproteinase or tumor necrosis factor (TNF) production For this purpose, various conventional routes to mammals including humans, for example, oral and parenteral (eg, (E.g., intravenous, intramuscular, or subcutaneous), buccal, anal, and topical routes. Can be given. In general, the active compound is added to 1 kg of the patient to be treated per day A dose of about 0.1 to 25 mg / kg, preferably about 0.3 to 5 mg / kg. . Preferably, the active compounds are administered orally or parenterally. However, treatment Some variation in dosage will necessarily occur depending on the condition of the patient being treated. In any case Again, the person responsible for administration will determine the appropriate dose for the individual patient. Although the compound of the present invention can be administered in various dosage forms, it is generally preferred that the present invention Are contained in their dosage forms at a concentration of about 5.0 to about 70% by weight. For oral administration, microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate , Dicalcium phosphate, and various excipients such as glycine, starch (preferably Is corn, potato, or tapioca starch), alginic acid, and some complex Various disintegrants such as citrate, and polyvinylpyrrolidone, sucrose,. And tablets containing granules such as acacia and a binder. Sa And magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, and talc. Lubricants are also often very useful for tableting. Similar types of solid compositions The product can be packed in a gelatin capsule and used. The preferred material in this case Also contains lactose or lactose, as well as high molecular weight polyethylene glycol It is. If an aqueous suspension and / or elixir is desired for oral administration, the active ingredient The various sweeteners, flavors, colors and, if desired, emulsifiers and / or suspensions The turbidity agents are also water, ethanol, propylene glycol, glycerin, and their species. It can be combined with diluents such as various combinations. In the case of animals, animal husbandry 5 to 5000 ppm, preferably 25 to 500 ppm in food or drinking water Is convenient. For parenteral administration (intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous), the active ingredient is usually Prepare sterile injectable solution. Sesame oil or peanut oil, the therapeutic compound of the present invention, Alternatively, a solution in either aqueous propylene glycol can be used. Aqueous dissolution The solution is adjusted, if necessary, preferably to a pH greater than 8, suitably adjusted or buffered. We must save. The liquid diluent is first made isotonic. Such an aqueous solution The fluid is suitable for intravenous injection. Oily solutions for intra-articular, intra-muscular and subcutaneous injection Suitable for. The preparation of these solutions under sterile conditions is a standard well known to those skilled in the art. Can be easily achieved by pharmaceutical technology. In animals, the compound is administered intramuscularly or subcutaneously, About 0.1 to 50 mg / kg / day in a single dose or up to 3 divided doses, conveniently 0.2 to 10 mg / kg / day can be administered. The active compounds of the invention may be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas. You can also. These suppositories or enemas may be cocoa butter or other glycerides And conventional suppository bases. For intranasal or inhalational administration, the active compounds of the invention may be squeezed or pumped by the patient. Discharge in the form of a solution or suspension from pump spray container Propellants such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, Lorotetrafluoroethane, carbon dioxide (or any other suitable gas, It is convenient to release in the form of an aerosol spray from a pressurized container or a nebulizer. Good. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit may be May be determined by providing a Active compound in pressurized container or nebulizer Solutions or suspensions. Capsules and cartridges used in inhalers (eg For example, made from gelatin) is a powder mixture of a compound of the present invention and lactose or starch. It is formulated in such a form as to contain a suitable scattered base such as a carbohydrate. The following examples illustrate the preparation of the compounds of the present invention. Melting points are not corrected. N MR data is reported in ppm (d) and deuterium lock signal from sample solvent (Deuteriochloroform unless otherwise noted). Commercially available reagents Used without further purification. THF refers to tetrahydrofuran. D MF refers to N, N-dimethylformamide. Chromatography is 3 Nitrogen pressure (flash chromatography) using 2-63 mm silica gel Column chromatography performed under these conditions. Room or ambient temperature is 2 0 to 25 ° C. All non-aqueous reactions are convenient and maximize yields Was performed under a nitrogen atmosphere. Concentration under reduced pressure means using a rotary vacuum evaporator Indicates that you have done. Example 1 (2S) -2, N-dihydroxy-3- (4-methoxybenzenesulfonyl) p Lopionamide (A)(2S) -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenylsulfanyl) Propionic acid benzyl ester 1 M ethylmagnesium bromide in diethyl ether (16.6 mL, 16 . 7 mmole) was diluted with tetrahydrofuran (32 mL) and cooled in an ice bath. Was. Anhydrous tetramethoxybenzenethiol (2.3 g, 16.7 mmole) Trahydrofuran solution (5 mL) was added dropwise. The resulting mixture is left at 0 ° C. for 1 hour And then benzyl (2S) -glycidate (2.3 g, 12.9 mmol) le) Of tetrahydrofuran (5 mL) was added. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Stirred. After quenching the reaction with water, the mixture was extracted with ether. PH 5 aqueous layer And extracted again with diethyl ether. Combined diethyl ether extraction Wash with water and brine, dry over magnesium sulfate, and concentrate to an oil. Was. The product (2S) -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenylsulfa) Benzyl) propionic acid benzyl ester (3.6 g, 88%) Chromatograph on silica gel using toluene / hexane as eluent. Isolated as a pale yellow oil by fee. (B)(2S) -2-hydroxy-3- (4-methoxybenzenesulfonyl) p Benzyl lopionate (2S) -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenylsulfanyl) pro Pionic acid benzyl ester (3.6 g, 11 mmole) in methylene chloride ( 25 mL) was cooled in an ice bath and 50% m-chloroperbenzoic acid (8.4 g, 24 mmole) in methylene chloride (75 mL) was added dropwise. The resulting mixture Was stirred at room temperature for 4 hours. Stop the reaction with a saturated aqueous solution of sodium bisulfite and mix. The material was extracted with diethyl ether. Extracts are extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate and salt Washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a white solid. 1: 1 hex Recrystallized from sun / ethyl acetate to give (2S) -2-hydroxy-3- (4-methoxy). Syben zensulfonyl) propionic acid benzyl ester (3.2 g, 84%) A white crystalline solid was obtained. (C)(2S) -2-hydroxy-3- (4-methoxybenzenesulfonyl) p Ropionic acid (2S) -2-hydroxy-3- (4-methoxybenzenesulfonyl) propyl Benzoic acid benzyl ester (1.0 g, 2.8 mmole) in methanol (7 0 mL) with 10% palladium on activated carbon (100 mg) and Parr Hydrogenated at 3 atm in mosquito for 3 hours. The catalyst is removed by filtration through diatomaceous earth, and the filtrate is concentrated. (2S) -2-hydroxy-3- (4-methoxybenzenesulfonyl) p A white foam of ropionic acid (729 mg, 100%) was obtained. (D)(2S) -N-benzyloxy-2-hydroxycy-3- (4-methoxy Benzenesulfonyl) propionamide (2S) -2-hydroxy-3- (4-methoxybenzenesulfonyl) propyl Acid (800 mg, 3.0 mmole), O-benzylhydroxylamine Drochloride (526 mg, 3.3 mmole) and triethylamine (1. (2 mL, 9.0 mmole) in methylene chloride solution (80 mL) Azol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafur Orophosphate (1.4 g, 3.3 mmole) was added. Chamber the reaction mixture Stirred at room temperature for 16 hours, then diluted with methylene chloride. The solution is washed with sodium bicarbonate. Washed sequentially with a saturated aqueous solution of lithium, water, a 0.5M aqueous solution of hydrochloric acid, and a saturated saline solution. After drying over magnesium sulfate, the solvent was evaporated to give an oil. The desired product ( 2S) -N-benzyloxy-2-hydroxy-3- (4-methoxybenzene Sulfonyl) propionamide (400 mg, 36%) using silica gel Flash chromatography was performed using chloroform and 1% methanol in chloroform. And a 2% methanol in chloroform solution. (E)(2S) -2, N-dihydroxycy-3- (4-methoxybenzenesulfo Nyl) propionamide (2S) -N-benzyloxy-2-hydroxy-3- (4-methoxybenze Of sulfonyl) propionamide (400 mg, 1.0 mmole) in methanol Solution (30 mL) with 5% palladium on barium sulfate (200 mg), Hydrogenated at 3 atm in a Parr-Sha force for 4 hours. 0.45μm Niro catalyst And the filtrate was concentrated. Desired product (2S) -2, N- Dihydroxycy-3- (4-methoxybenzenesulfonyl) propionamide ( 180 mg, 65%) by flash chromatography on silica gel. Eluted with 5% methanol in chloroform and isolated. Obtained by recrystallization from methanol. Mp 138-144 ° C; MS m / z 276 (M + l); C_TenH₁₃NO₆S Calculated for: C, 43.63; H, 4.76; N, 5.09. Measured value: C, 4 3.51, H, 4.68; N, 4.95. Example 2 3- [4- (4-fluorophenoxy) phenylsulfonyl] -2, N-dihydrido Roxypropionamide 3- [4- (4-fluorophenoxy) phenylsulfonyl] -2, N-dihi The droxypropionamide is used as starting material for (4-fluorophenoxy) phenyl Prepared in a similar manner as described in Example 1 using thiol. Mp 129-130 ° C; MS m / z 356 (M + l); C₁₅H₁₄FNO₆ S. 0.75H_TwoCalculated value for O: C, 48.84; H, 4.24; N, 3.8 O. Found: C, 49.03; H, 4.06; N, 3.86. Example 3 2, N-dihydroxy-2- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) cyclo Butyl] acetamide (A)1-cyclobutylsulfanyl-4-methoxybenzene Hydrogenation of 4-methoxybenzenethiol (5.7 g, 40.7 mmole) Sodium (1.17 g, 49 mmole) was added to anhydrous N, N-dimethylformamide Was added to the solution (50 mL) suspended in the solution. After stirring for 1 hour, Lomide (6.0 g, 44.4 mmole) was added. The reaction mixture is stirred for 16 hours. After stirring, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to stop the reaction. Evaporate solvent I let it. The residue is taken up in diethyl ether, and a 0.5N aqueous hydrochloric acid solution, water, Washed sequentially with brine. After drying over magnesium sulfate, the diethyl ether was evaporated. To give an oil of 1-cyclobutylsulfanyl-4-methoxybenzene (7 . 9g, 100%). (B)1-cyclobutylsulfonyl-4-methoxybenzene 1-cyclobutylsulfanyl-4-methoxybenzene (7.9 g, 40.7 mmole) in methylene chloride (50 mL) was cooled in an ice bath to give 57% m- Chloroperbenzoic acid (28 g, 92 mmole) in methylene chloride (100 mL) ) Was added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature for 7 days. Sodium bisulfite After stopping the reaction with a saturated aqueous solution of Extracted with methylene. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water, and saline. Washed sequentially with water. After drying over magnesium sulfate, the solution was concentrated to give a white solid Was. Recrystallized from ethyl acetate, 1-cyclobutylsulfonyl-4-methoxybenzene (7.28 g, 79%) of a white crystalline solid was obtained. (C)Furan-2-yl [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) cyclobuty Le) methanol 1-cyclobutylsulfonyl-4-methoxybenzene (4.0 g, 17.7 m (mole) in anhydrous tetrahydrofuran (80 mL) was cooled to −78 ° C. . A 5M solution of n-butyllithium in hexane was added. The mixture is warmed to -50 ° C. However, it was cooled again to -78 ° C. Next, 2-furaldehyde (4 mL, 48 mm ole) was added. After stirring at -78 ° C for 20 minutes, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was used. Was added to stop the reaction. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. Organic extraction The material was washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate. Evaporate the solvent And an oil was obtained from which furan-2-yl [1- (4-methoxybenzenes) Ruphonyl) cyclobutyl] methanol (4.3 g, 75%) using silica gel Flash chromatography eluting with 1: 3 ethyl acetate / hexane Released. (D)Furan-2-yl 2,2-dimethylpropionate [1- (4-methoxy Nsensulfonyl) cyclobutyl] methyl ester Furan-2-yl [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] Methanol (1.57 g. 4.9 mmole) and 4-dimethylaminopyridine ( 0.89 g, 7.3 mmole) in methylene chloride (50 mL) was cooled in an ice bath. Rejected. Pivaloyl chloride (0.66 mL, 5.4 mmole) was added. The The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, diluted with methylene chloride, and added with 0.5N aqueous hydrochloric acid. Extracted sequentially with saline. MgSO_FourAfter drying above, the solvent is evaporated leaving an oily substance. Was. The desired product furan-2-yl 2,2-dimethylpropionate [ 1- (4-methoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] methyl ester (1. 60 g, 81%) by flash chromatography with 16% ethyl acetate hex. It was isolated by elution with a sun solution. (E)Carboxy 2,2-dimethylpropionate [1- (4-methoxybenzene) Sulfonyl) cyclobutyl] methyl ester Furan-2-yl 2,2-dimethylpropionate [1- (4-methoxybenze) Nsulfonyl) cyclobutyl] methyl ester (1.6 g, 3.94 mmole ) With acetonitrile (12 mL), carbon tetrachloride (12 mL), and water (22 mL) ) Was added at room temperature to sodium periodate (6.73 g, 31 mmol). le) and ruthenium (III) chloride hydrate (21 mg) were added in order. The mixture The material was stirred at room temperature for 1.25 hours, then diluted with water and ethyl acetate. Separate aqueous layer And extracted with ethyl acetate. Dry the combined organic fractions over magnesium sulfate, The crude product carboxy 2,2-dimethylpropionate [1- (4-methoxybenz) [Zensulfonyl) cyclobutyl] methyl ester was obtained as an oil. (F)Benzyloxycarbamoyl 2,2-dimethylpropionate- [1- (4 -Methoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] methyl ester Carboxy 2,2-dimethylpropionate [1- (4-) obtained in Step E Methoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] methyl ester Dissolved in methylene chloride (60 mL). Next, O-benzylhydroxylamine Hydrochloride (0.69 g, 4.3 mmole), triethylamine (1.6 m L, 11.5 mmole) and (benzotriazol-1-yloxy) tri (Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (1.91 g, 4.3 mmole) were added in order. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then And concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate, and the resulting solution was treated with 0.5M hydrochloric acid. Washed sequentially with aqueous solution, saturated sodium bicarbonate ice solution, and brine. Magnesium sulfate After drying over sodium, the solvent was evaporated to give an oil. 2,2-di of the desired product Benzyloxycarbamoyl methylpropionate- [1- (4-methoxybenze) (Sulfonyl) cyclobutyl] methyl ester (0.87 g, 46%) Flash chromatography using Kagel to dissolve 30% ethyl acetate in hexane It was eluted with a liquid and isolated. (G)N-benzyloxy-2-hydroxy-2 [1- (4-methoxybenzene) Sulfonyl) cyclobutyl] acetamide Benzyloxycarbamoyl 2,2-dimethylpropionate- [1- (4-meth Toxibenzenesulfonyl) cyclobutyl] methyl ester (0.87 g, 1. 78 mmole) in methanol (10 mL), tetrahydrofuran (5 mL), And lithium hydroxide hydrate (0.37 g, 8.7 g) in a solution dissolved in water and water (5 mL). 8 mmole) were added. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Next, Amberlite IR-120 ion exchange resin (6 g) was added. After stirring for 15 minutes, the mixture was filtered. Concentrate the filtrate and concentrate the residue on vinegar Taked up in ethyl acid. The resulting solution is combined with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine. , Dried over magnesium sulfate and concentrated to give the desired product N-benzyl Xy-2-hydroxy-2 [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) cyclobut [Tyl] acetamide was obtained as an oil (0.72 g, 100%). (H)2, N-dihydroxy-2- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) Cyclobutyl] acetamide N-benzyloxy-2-hydroxy-2 [1- (4-methoxybenzenesulfur) (Honyl) cyclobutyl] acetamide (0.13 g, 0.32 mmole) The ethanol solution (30 mL) was treated with 5% palladium on barium sulfate (0.07 g). And hydrogenated at 3 atm in a Parr shaker for 4 hours. 0.45μm Niro The catalyst was removed through a filter, and the filtrate was concentrated. The desired product 2, N-diethyl Droxy-2- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] acet Toamide (0.061 g, 65%) was subjected to flash chromatography using silica gel. Chromatography shows chloroform, 1% methanol in chloroform, and 2% It was eluted in turn with a chloroform solution of tanol and isolated as a foam. MS m / z 314 (M-1). Example 4 2, N-dihydroxy-2- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) cyclo Pentyl] acetamide 2, N-dihydroxy-2- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) cycl Lopentyl] acetamide with 4-methoxybenzenethiol as starting material Prepared in a similar manner as described in Example 3 using lopentyl bromide. M S m / z 328 (M-1). Example 5 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] cyclobutyi Ru-2, N-dihydroxyacetamide 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] cyclob Cyl｝ -2, N-dihydroxyacetamide was added to 4- (4-fluoro Phenoxy) Using benzenethiol and cyclobutyl bromide, described in Example 3. Prepared in a similar manner to MS m / z 394 (M-I). 4- (4-Fluorophenoxy) benzenethiol was obtained as follows. Chlorosulfonic acid (26 mL, 0.392 mole) was added to ice-cooled 4-fluoro Drop by mechanical stirring into phenoxybenzene (36.9 g, 0.196 mole) Added below. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture is then placed on ice Poured into water. The product 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride Lido (18.6 g, 33%) was collected by filtration and air dried. 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride (5.1 g, 1 7.7 mmole) to a mixture of ice-cooled concentrated sulfuric acid (7 mL) and water (37 mL). It was added with mechanical stirring. Next, a small amount of zinc dust (6.2 g, 95 mmole) was added. Was added. The cooling bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and refluxed for 3 hours . After cooling to room temperature, the reaction was stopped by adding ice to the mixture. The resulting mixture Extracted with toluene. The organic layer is washed with water and a saturated saline solution, and over magnesium sulfate. Dry and evaporate to 4- (4-fluorophenoxy) benzenethiol white A solid was obtained (3.3 g, 84%). Example 6 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] cyclopen Chill II-2, N-dihydroxyacetamide 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] cyclope Methyl-2, N-dihydroxyacetamide as starting material (4-fluorophenyl) Enoxy) benzenethiol and cyclopentyl bromide described in Example 3 Prepared in a similar manner to MS m / z 408 (M-I). Example 7 2- [1- (4-cyclobutoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] -2, N -Dihydroxyacetamide 2- [1- (4-cyclobutoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] -2, N-dihydroxyacetamide was prepared in a similar manner as described in Example 3. 1-cyclobutoxy-4-cyclobutylsulfanylbenzene as starting material for Top B It was prepared using benzene. MS: 354 (M-I). Example 8 2- [1- (4-butoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] -2, N-dihi Droxyacetamide 2- [1- (4-butoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] -2, N-di Hydroxyacetamide was prepared in a manner similar to that described in Example 3 in Step B Using 1-butoxy-4-cyclobutylsulfanylbenzene as a starting material for Prepared. MS: 356 (M-1). Preparation A 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride Chlorosulfonic acid (26 mL, 0.392 mole) was added to ice-cooled 4-fluorine. While mechanically stirring with lofenoxybenzene (36.9 g, 0.196 mole) It was added dropwise. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then the mixing The thing was poured into ice water. The title compound (18.6 g, 33%) was collected by filtration and emptied. Air dried. Preparation B 4- (4-fluorophenoxy) benzenethiol 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride (5.1 g, 1 7.7 mmole) to a mixture of ice-cooled concentrated sulfuric acid (7 mL) and water (37 mL). It was added with mechanical stirring. Next, a small amount of zinc dust (6.2 g, 95 mmole) was added. Was added. The cooling bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and refluxed for 3 hours . After cooling to room temperature, the reaction was stopped by adding ice to the mixture. The resulting mixture Extracted with toluene. The organic layer is washed with water and a saturated saline solution, and over magnesium sulfate. Drying and evaporation gave a white solid of the title compound (3.3 g, 84%). Preparation C 4-cyclobutylsulfanylphenol 4-Hydroxybenzenethiol (10.0 g, 79.3 mmole) was added to water Sodium iodide (1.9 g, 79.2 mmole) was added to N, N-dimethylforma. Added to the solution (50 mL) suspended in mid. Hydrogen generation is terminated and the mixture is After cooling down, cyclobutyl bromide (11.4 g, 84.4 mmole) Was added. After stirring the reaction mixture at room temperature for 2.5 hours, water and 6N hydrochloric acid aqueous solution were added. To stop the reaction. The mixture was extracted with diethyl ether. Eat organic extract The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give a yellow oil. The Approximately half of the material was chromatographed on silica gel in a 9: 1: 1 hexane. Elution with sun / ethyl acetate / methylene chloride gave the title compound as a clear oil. (8.85 g). Preparation D 1-cyclobutoxy-4-cyclobutylsulfanylbenzene 60% sodium hydride (1.97 g, 49 mmole) suspended in oil was added 4-cyclobutylsulfanylphenol (7.2 g, 40 mmole) N, Added to N-dimethylformamide solution (25 mL). After hydrogen generation, Robutyl bromide (6.4 g, 47 mmole) was added. Bring the reaction mixture to room temperature For 4 hours and then in a 70 ° C. oil bath for 16 hours. Cool and stop with water After stopping, the mixture was extracted with diethyl ether. Wash the organic extract with water and brine , Dried over magnesium sulfate and concentrated to give an oily impure sample of the title compound . This was used without purification. Preparation E 1-butoxy-4-cyclobutylsulfanylbenzene 60% sodium hydride (2.2 g, 55 mmole) suspended in oil was Ice-cooled 4-cyclobutylsulfanylphenol (8.85 g, 49.lmm ole) in N, N-dimethylformamide solution (35 mL). Hydrogen departure After the birth, 1-bromobutane (6.7 mL, 58.9 mmole) was added. Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After cooling and stopping the reaction with water, the mixture Was extracted with diethyl ether. Wash the organic extract with water and brine, and add Dry over sodium and concentrate to give an oily impure sample of the title compound (11.2 g) . This was used without purification.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, M W, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM , AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, E S, FI, GB, GE, GH, HU, ID, IL, IS , JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, M N, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU , SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, Z W

Claims

[Claims] 1. Formula (I): [Wherein, R¹Is hydrogen, hydroxy, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoki Si, (C₁-C₆) Alkoxy, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O-, (C₁-C₆A) Lucoxy (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) O-, (C₆-C_TenA) Reeloxy (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O- or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) O And (C)₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy, (C₆-C_Ten ) Aryl (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C = O) O-, (C₆ -C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O- or (C₆-C_TenAnt (C₁-C₆) The aryl moiety of the alkoxy (C = O) O- group may be , Fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, Perfluoro (C₁-C_Three) Alkyl, perfluoro (C₁-C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_Ten) Substituted with one or more substituents independently selected from aryloxy Being done; R^TwoIs hydrogen or (C₁-C₆) Is alkyl; R^ThreeAnd R^FourIs hydrogen, (C₁-C₆) Alkyl, trifluoromethyl, trifluoro Lomethyl (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkyl (difluoromethylene), ( C₁-C_Three) Alkyl (difluoromethylene) (C₁-C_Three) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl, (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Al Kill, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆ ) Alkyl, hydroxy (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Archi (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) O- (C₁-C₆) Al Kill, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, (C₆ -C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) O- (C₁-C₆) Al Kill, (C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryloki Shi (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₁− C₆) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆ ) Alkyl, amino (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkylamino (C₁− C₆) Alkyl, [(C₁-C₆) Alkyl]_TwoAmino (C₁-C₆) Alkyl, (C₁− C₆) Alkyl (C = O) NH (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C ＯO) NH (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) NH (C₁− C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C = O) NH (C₁-C₆) Archi Le, (C₆-C_Ten) Aryl (C_Four-C₆) Alkyl (C = O) NH (C₁-C₆A) Luquil, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) NH (C₁-C₆ ) Alkyl, (C₁-C₆) Alkylsulfonyl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C₁ ₀ ) Arylsulfonyl (C₁-C₆) Alkyl, R^FiveCO (C₁-C₆) Alkyl, Or R⁸(C₁-C₆R) is independently selected from the group consisting of alkyl;^ThreeAnd R^Four Together with the carbon atom to which they are attached (C_Three-C₆) Cycloalkyl Or benzo condensation (C_Three-C₆) Forming a cycloalkyl ring or a group represented by the following formula: May be Wherein the carbon atom with an asterisk is R^ThreeAnd R^FourIs a carbon atom to which "n" and And “m” are independently selected from integers 1 and 2, and X is CF_Two, O, SO_TwoOr NR⁹ Where R⁹Is hydrogen, (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl, (C_Two -C₉) Heteroaryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two -C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkylsulfonyl, (C₆-C_Ten) Arylsulfonyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-, (C₁-C₆ ) Alkoxy (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O)-, (C₆-C_TenA) Reeloxy (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O)- The above (C₆-C_Ten) Aryl, (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Archi Le, (C₆-C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₆− C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) O- ( C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) O − (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₁-C₆) Al Kill, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two -C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆) Alkyl, (C₆− C_Ten) Aryl (C = O) NH (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl ( C₁-C₆) Alkyl (C = O) NH (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Ally Le (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) NH (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Arylsulfonyl, (C₆-C_Ten) Arylsulfonyl (C₁-C₆) Alkyl, ( C₆-C_Ten) Aryl (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O)-, (C_Three -C₆) Cycloalkyl or benzo-fused (C_Three-C₆) The cycloalkyl ring Each (C₆-C_Ten) Aryl, (C_Two-C₉) Heteroaryl, or (C_Three-C₆) Shiku A loalkyl moiety is any ring atom capable of forming an additional bond, if desired, Fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, par Fluoro (C₁-C_Three) Alkyl, perfluoro (C₁-C_Three) Alkoxy, and ( C₆-C_Ten) Having a substituent independently selected from the group consisting of aryloxy May be; Or R^ThreeAnd R^FourTogether with the carbon atoms to which they are attached are represented by the following formula: Form a group that isAny carbon atom of the ring capable of forming an additional bond may optionally be fluoro. B, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, perfluor B (C₁-C_Three) Alkyl, perfluoro (C₁-C_Three) Alkoxy, and (C₆− C_Ten) Substituted by a substituent independently selected from the group consisting of aryloxy May be R^FiveIs R⁶O or R⁶R⁷N, where R⁶And R⁷Is hydrogen, (C₁-C₆) Archi Le, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, or (C_Two-C₉) Hetero ant (C₁-C₆) Alkyl, each independently selected from the group consisting of₆ -C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl or (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁ -C₆) Alkyl group (C₆-C_Ten) Aryl and (C_Two-C₉) Hetero ant If necessary, fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, ( C₁-C₆) Alkoxy, perfluoro (C₁-C_Three) Alkyl, perfluoro (C₁ -C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_Ten) Independently selected from aryloxy Optionally substituted by one or more substituents; Or R⁶And R⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached Zinyl, (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Arylpiperazinyl , (C_Two-C₉) Heteroarylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl pipera Zinyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperazinyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) -piperazinyl, ( C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperazinyl, (C₆-C_Ten ) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -piperazinyl, morpholinyl , Selected from piperidinyl, pyrrolidinyl, or azetidinyl, as needed Forming a substituted heterocycle, said biperazinyl, (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Arylpiperazinyl, (C_Two-C₉) Hetero Arylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl piperazini Le, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperazinyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -pipera Zinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) -piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁− C₆) Alkoxy (C = O) -piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl, pi Loridinyl or azetidinyl, each of which can form an additional bond Is optionally substituted with fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Archi Le, (C₁-C₆) Alkoxy, perfluoro (C₁-C_Three) Alkyl, perfluoro (C₁-C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_Ten) Independently selected from aryloxy May be substituted (preferably 1 to 3 substituents on one ring); R⁸Is piperazinyl, (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C₈-C_Ten) Ally Lupiperazinyl, (C_Two-C₉) Heteroarylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Ally Le (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperazinyl, (C₁− C₆) Alkoxy (C = O) -biperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O)- Piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -pipera Zinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -biperazini , Morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, piperidyl, (C₁-C₆) Alkylpiperidyl, (C₆-C_Ten) Arylpiperidyl, (C_Two-C₉) Heteroarylpiperidyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl piperi Jill, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkylpiperidyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperidyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -piperidi Le, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) -piperidyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁ -C₆) Alkyl (C = O) -piperidyl, or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁− C₆) Alkoxy (C = O) -piperidyl, wherein said piperazinyl, (C₁− C₆) Alkylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Arylpiperazinyl, (C_Two-C₉) Heteroarylpiperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkylpiperazinyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁ -C₆) Alkylpiperazinyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperazinyl , (C₁--C₆) Alkoxy (C = O) -piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C ＯO) -piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -Piperazinyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -pi Perazinyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, pipe Rizil, (C₁-C₆) Alkylpiperidyl, (C₆-C_Ten) Arylpiridyl, (C_Two -C₉) Heteroarylpiperidyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl Piperidyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkylpiperidyl, (C₁ -C₆) Alkyl (C = O) -piperidyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -pi Peridil, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) -piperidyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O) -piperidyl, and (C₆-C_Ten) Aryl ( C₁-C₆) Alkoxy (C = O) -piperidyl each forms additional bonds Any possible ring carbon atom is optionally fluoro, chloro, bromo, ( C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, perfluoro (C₁-C_Three) Archi Le, perfluoro (C₁-C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_Ten) Aryloxy May have a substituent independently selected from: Q is (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryloki Shi (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆ -C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C_Two -C₉) Heteroaryl (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₁-C₆) Alkyl (C₆ -C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten ) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Ally Le (C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl Kishi (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkyl (C_Two-C₉) Heteroaryl , (C₁-C₆) Alkoxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₆ -C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C_Two− C₉) Heteroaryloxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₆-C_Ten) Aryl Oxy (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryloxy (C₁-C₆A) Luquil, (C₁-C₆) Alkyl (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆-C_Ten) Ally Le, (C₁-C₆) Alkyl (C_Two-C₉) Heteroaryloxy (C₆-C_TenAnt , (C₁-C₆) Alkyl (C₆-C_Ten) Aryloxy (C_Two-C₉) Heteroa Reel, (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆-C_TenAnt , (C₁-C₆) Alkoxy (C_Two-C₉) Heteroaryloxy (C₆-C_Ten) Aryl, or (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten) Aryloxy (C_Two-C₉ ) Heteroaryl, wherein (C)₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Ally Luoxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten) Aryl , (C₆-C_Ten) Aryl (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten ) Aryloxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C_Two-C₉) Heteroaryl, ( C₁-C₆) Alkyl (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten ) Aryl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten) Ally Le, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two -C₉) Heteroaryloxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkyl (C_Two -C₉) Heteroaryl, (C₁-C₆) Alkoxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, ( C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C_Two -C₉) Heteroaryloxy (C_Two-C₉) Heteroaryl, (C₆-C_Ten) Ally Luoxy (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryloxy (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkyl (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆-C_TenAnt , (C₁-C₆) Alkyl (C_Two-C₉) Heteroaryloxy (C₆-C_TenA) Reel, (C₁-C₆) Alkyl (C₆-C_Ten)) Aryloxy (C_Two-C₉Hete Lower aryl, (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆-C_Ten) Aryl, (C₁-C₆) Alkoxy (C_Two-C₉) Heteroaryloxy (C₆-C₁ ₀ ) Aryl, or (C₁-C₆) Alkoxy (C₆-C_Ten) Aryloxy (C_Two -C₉) Heteroaryl (C₆-C_Ten) Aryl or (C_Two-C₉) Heteroally Each form an additional connection Any ring carbon atom that can be formed is optionally fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, perfluoro (C₁-C_Three) Archi Le, perfluoro (C₁-C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_Ten) Aryloxy May have a substituent independently selected from: Where R^ThreeOr R^FourOr R^ThreeAnd R^FourIs hydrogen, R¹And R^Two Cannot be both hydrogen, R¹Is hydroxy, (C₁-C₆) Alkoxy, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy, (C₁-C₆) Archi (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O) O- (C₁-C₆) Al Kill, (C₆-C_Ten) Aryloxy (C = O) O-, (C₆-C_Ten) Arylalkyl (C = O) O- (C₁-C₆) Alkyl, or (C₆-C_Ten) Arylalkoxy (C = O) O- (C₁-C₆) Provided that it must be alkyl] A compound of Or, a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. R¹Is OH, and R^Two2. The compound of claim 1, wherein is hydrogen. 3. R^ThreeAnd R^FourAre all (C₁-C₆) Is alkyl or R^ThreeAnd R^FourBut that Together with the carbon atom to which they are attached, they are optionally substituted (C_Three− C₆) Cycloalkyl ring or benzo-fused (C_Three-C₆) Cycloalkyl ring, or Forming a group represented by the formula: Wherein “n” and “m” are independently selected from integers 1 and 2, and X is CF_Two, O , SO_TwoOr NR⁹Where R⁹Is hydrogen, (C₁-C₆) Alkyl, (C₆− C_Ten) Aryl, (C_Two-C₉) Heteroalkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Archi Rusulfonyl, (C₆-C_Ten) Arylsulfonyl, (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C = 0)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-or (C₆ -C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O)-, wherein said (C)₆− C_Ten) Aryl, (C_Two-C₉) Heteroalkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆ ) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_TenA) Reelsulfonyl, (C₈-C_Ten) Aryl (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl ( C₁-C₆) Alkyl (C = O)-, and (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆A) The alkoxy (C = O) -group of the above (C₆-C_Ten) Aryl and (C_Two-C₉) Hetero The aryl moiety may be, if necessary, fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆ ) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, perfluoro (C₁-C_Three) Alkyl, par Fluoro (C₁-C_Three) Alkoxy, and (C₆-C_Ten) Consisting of aryloxy Claims: optionally substituted by one or more substituents independently selected from the group Item 7. The compound according to Item 1. 4. R^ThreeAnd R^FourAre all (C₁-C₆) Is alkyl or R^ThreeAnd R^FourBut that Together with the carbon atom to which they are attached, (C_Three-C₆) Cycloalkyl ring or Benzo condensation (C_Three-C₆A) form a cycloalkyl ring, or a group represented by the following formula: Wherein “n” and “m” are independently selected from integers 1 and 2, and X is CF_Two, O , SO_TwoOr NR⁹Where R⁹Is hydrogen, (C₁-C₆) Alkyl, (C₆− C_Ten) Aryl, (C_Two-C₉) Heteroalkyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Archi Rusulfonyl, (C₆-C_Ten) Arylsulfonyl, (C₆-C_Ten) Arylsulfoni Le, (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-, (C₁-C₆) Alkoxy (C = O)-, ( C₆-C_Ten) Aryl (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-or (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoki (C = O)-, wherein (C₆-C_Ten) Aryl, (C_Two-C₉) Heteroal Kill, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl, (C_Two-C₉) Heteroaryl (C₁-C₆) Alkyl, (C₆-C_Ten) Arylsulfonyl, (C₆-C_Ten) Aryl (C = O)-, (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkyl (C = O)-, and (C₆-C_Ten) Aryl (C₁-C₆) Alkoxy (C = O)-₆-C_Ten ) Aryl and (C_Two-C₉) The heteroaryl moieties are each optionally Fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, par Fluoro (C₁-C_Three) Alkyl, perfluoro (C₁-C_Three) Alkoxy, and ( C₆-C_Ten) One or more substituents independently selected from the group consisting of aryloxy The compound according to claim 2, which may be substituted by: 5. R^ThreeAnd R^FourWere, together, optionally substituted (C_Three-C₆) Shiku The compound according to claim 1, which forms a loalkyl ring. 6. R^ThreeAnd R^FourWere, together, optionally substituted (C_Three-C₆) Shiku 3. The compound according to claim 2, which forms a loalkyl ring. 7. Q is (C₆-C_Ten) Aryl or (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆-C₁ ₀ ) Aryl, wherein said (C)₆-C_Ten) Aryl or (C₆-C_Ten) Aryl Oxy (C₆-C_Ten) Aryl group (C₆-C_Ten) The aryl moiety may be optionally , Fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, also Is perfluoro (C₁-C_Three) At least one substituent independently selected from alkyl The compound according to claim 1, which is optionally substituted. 8. Q is (C₆-C_Ten) Aryl or (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆-C₁ ₀ ) Aryl, wherein said (C)₆-C_Ten) Aryl or (C₆-C_Ten) Aryl Oxy (C₆-C_Ten) Aryl group (C₆-C_Ten) The aryl moiety may be optionally , Fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, also Is perfluoro (C₁-C_Three) At least one substituent independently selected from alkyl The compound according to claim 2, which is optionally substituted. 9. Q is (C₆-C_Ten) Aryl or (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆-C₁ ₀ ) Aryl, wherein said (C)₆-C_Ten) Aryl or (C₆-C_Ten) Aryl Oxy (C₆-C_Ten) Aryl group (C₆-C_Ten) The aryl moiety is optional , Fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, Or perfluoro (C₁-C_Three) One or more substituents independently selected from alkyl The compound according to claim 3, which may be substituted by: 10. Q is (C₆-C_Ten) Aryl or (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆− C_Ten) Aryl, wherein said (C)₆-C_Ten) Aryl or (C₆-C_Ten) Ally Luoxy (C₆-C_Ten) Aryl group (C₆-C_Ten) The aryl moiety is optional , Fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, Or perfluoro (C₁-C_Three) One or more substituents independently selected from alkyl The compound according to claim 4, which may be substituted by: 11. Q is (C₆-C_Ten) Aryl or (C₆-C_Ten) Aryloxy (C₆− C_Ten) Aryl, wherein said (C)₆-C_Ten) Aryl or (C₆-C_Ten) Ally Luoxy (C₆-C_Ten) Aryl group (C₆-C_Ten) The aryl moiety is optional , Fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, Or perfluoro (C₁-C_Three) One or more substituents independently selected from alkyl The compound according to claim 5, which may be substituted by: 12. Q is fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆A) Lucoxy or perfluoro (C₁-C_Three) One or more independently selected from alkyl With phenyl or phenoxyphenyl optionally substituted by the above substituents The compound according to claim 1, wherein: 13. Q is fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆A) Lucoxy or perfluoro (C₁-C_Three) One or more independently selected from alkyl With phenyl or phenoxyphenyl optionally substituted by the above substituents 3. The compound according to claim 2, which is present. 14． Q is fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆A) Lucoxy or perfluoro (C₁-C_Three) One or more independently selected from alkyl With phenyl or phenoxyphenyl optionally substituted by the above substituents 4. The compound according to claim 3, which is present. 15. Q is fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆A) Lucoxy or perfluoro (C₁-C_Three) 1 piece independently selected from alkyl Phenyl or phenoxyphenyl optionally substituted by the above substituents The compound of claim 4, which is 16. Q is fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆A) Lucoxy or perfluoro (C₁-C_Three) One or more independently selected from alkyl With phenyl or phenoxyphenyl optionally substituted by the above substituents The compound according to claim 5, which is present. 17． Q is fluoro, chloro, bromo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy or perfluoro (C₁-C_Three) 1 piece independently selected from alkyl Phenyl or phenoxyphenyl optionally substituted by the above substituents 9. The compound of claim 8, which is 18. Q is fluoro, chloro, (C₁-C₆) Alkoxy or (C₁-C₆A) Optionally substituted by one or more substituents independently selected from The compound according to claim 1, which is phenyl or phenoxyphenyl. 19. Q is fluoro, chloro, (C₁-C₆) Alkoxy or (C₁-C₆A) Optionally substituted by one or more substituents independently selected from 3. The compound according to claim 2, which is phenyl or phenoxyphenyl. 20. Q is fluoro, chloro, (C₁-C₆) Alkoxy or (C₁-C₆A) Optionally substituted by one or more substituents independently selected from The compound according to claim 5, which is phenyl or phenoxyphenyl. 21. Q is fluoro, chloro, (C₁-C₆) Alkoxy or (C₁-C₆A) Optionally substituted by one or more substituents independently selected from 9. The compound according to claim 8, which is phenyl or phenoxyphenyl. 22. Q is fluoro, chloro, (C₁-C₆) Alkoxy or (C₁-C₆A) Optionally substituted by one or more substituents independently selected from Phenyl or phenoxyphenyl, wherein the position of the substituent is 4-position. The compound according to claim 1. 23. Q is fluoro, chloro, (C₁-C₆) Alkoxy or (C₁-C₆A) Optionally substituted by one or more substituents independently selected from alkyl Phenyl or phenoxyphenyl, wherein the position of the substituent is 4-position; A compound according to claim 2. 24. Q is fluoro, chloro, (C₁-C₆) Alkoxy or (C₁-C₆A) Optionally substituted by one or more substituents independently selected from Phenyl or phenoxyphenyl, wherein the position of the substituent is 4-position; A compound according to claim 5. 25. Q is fluoro, chloro, (C₁-C₆) Alkoxy or (C₁-C₆A) Optionally substituted by one or more substituents independently selected from alkyl Phenyl or phenoxyphenyl, wherein the position of the substituent is 4-position. A compound according to claim 8. 26. Wherein the compound is (2S) -2, N-dihydroxy-3- (4-methoxybenzenesulfonyl) Propionamide, 3- [4- (4-fluorophenoxy) phenylsulfonyl] -2, N-dihi Droxypropionamide, 2, N-dihydroxy-2- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) cycl Robutyl] acetamide, 2, N-dihydroxy-2- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) cycl Lopentyl] acetamide, 2- [1- (4-cyclobutoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] -2, N-dihydroxyacetamide, 2- [1- (4-butoxybenzenesulfonyl) cyclobutyl] -2, N-di Hydroxyacetamide, 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] cyclob Chill｝ -2, N-dihydroxyacetamide; and 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] cyclope N-butyl-2, N-dihydroxyacetamide The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of: 27. In mammals, including humans, (a) standard NSAID'S and analgesics And arthritis, osteoporosis, cancer, tissue Ulceration, macular degeneration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis, and matrix Other diseases characterized by smetalloproteinase activity, eg AIDS, sepsis , Septic shock, and other diseases involving tumor necrosis factor (TNF) production Treatment of a condition selected from the group consisting of diseases, or (b) matrix metalloprotein Effective in treating inase or tumor necrosis factor (TNF) due to their inhibition A pharmaceutical composition comprising an effective amount of the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 28. 2. In a mammal, including a human being, the compound of claim 1 in an amount effective for said mammal. (A) a matrix metalloproteinase, or (b) A method for inhibiting tumor necrosis factor (TNF) production. 29. In mammals, including humans, the compounds of formula I are converted to standard NSAID'S and And arthritis, osteoporosis, cancer, and cancer. Woven ulceration, macular degeneration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis, and matrices Other diseases characterized by csmetalloproteinase activity, such as AIDS, , Septic shock, and others involving tumor necrosis factor (TNF) production 2. The mammal according to claim 1 for treating a condition selected from the group consisting of: A method of treatment comprising administering a compound of Formula I in an amount effective to treat those conditions.