JP3769738B2 - Difluoroprostacyclins - Google Patents

Description

【００１１】
（一般式（１）において、
Ａ：ビニレン基、
Ｒ：炭素数４〜１０の直鎖状あるいは分岐状のアルキニル基、または、置換基を有していてもよいアルアルキル基、
を表す。）
【００１２】
上記一般式（１）で表されるジフルオロプロスタサイクリン類のうち、生理活性や化学的安定性からみて以下のような化合物が好ましい。なお、Ａがエチニレン基かつＲがｎ−ペンチル基である化合物（ただし、１５位の水酸基は紙面に対し下向き）は前記特表昭５６−５０１３１９号公報に記載されている（ただし、物性データや生理活性データはない）。
【００１３】
上記一般式（１）において、１５位の水酸基の向きは波線で表したように紙面に対し下向き（Ｓ配置）であっても上向き（Ｒ配置）であってもよい。後述するように、従来のプロスタサイクリン類では生理活性発揮のためには１５位の水酸基は紙面に対し下向き（Ｓ配置）である必要があったが、本発明の化合物においては１５位の水酸基は紙面に対し上向き（Ｒ配置）であっても高い生理活性を有する。Ａはビニレン基である。
【００１４】
Ｒとしては直鎖状あるいは分岐状のアルキニル基（以下これらを鎖状炭化水素基と総称する）が好ましく、そのうちでも後述するように分岐状の鎖状炭化水素基が好ましい。この鎖状炭化水素基の炭素数は４〜１０であり、特に５〜８が好ましい。
【００１５】
Ｒが鎖状炭化水素基の場合、分岐を除いた直鎖部分の炭素数は５〜６であることがより好ましい。またその直鎖部分には少なくとも１つ（好ましくは１つ）の不飽和２重結合あるいは不飽和３重結合を有していてもよい。分岐部分はメチル基あるいはエチル基であることが好ましく、特にメチル基であることが好ましい。分岐部分は２個以上存在していてもよく、好ましくは１〜２個存在する。また２個の分岐部分は１つの炭素原子に結合していてもよい。また、分岐部分の結合位置は鎖状炭化水素基の１位〜３位が好ましく、特に１位〜２位が好ましい。またその場合の不飽和２重結合や不飽和３重結合は３位以降に存在することが好ましい。
【００１６】
具体的なＲとしては、以下の鎖状炭化水素基がある。
３−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ペンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基。
【００１７】
上記鎖状炭化水素基のうち好ましいものは、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、および１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基である。特に、２−メチルヘキシル基と１−メチル−３−ヘキシニル基が好ましい。
【００１８】
Ｒとしては鎖状炭化水素基以外にアルアルキル基であってもよく、それらの炭素数は１０以下が好ましい。上記した鎖状炭化水素基に次いで好ましいＲは置換基を有していてもよいアルアルキル基である。アルアルキル基としてはフェニル基を有する炭素数４以下（好ましくは１〜２）のアルキル基からなるアルアルキル基が好ましい。特にベンジル基とフェネチル基が好ましい。それらにおけるフェニル基にはアルキル基（炭素数４以下が好ましい）、ハロゲン化メチル基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよい。この置換基としては特に炭素数１〜２のアルキル基とハロゲン原子が好ましい。またアルアルキル基のアルキル基部分は分岐を有していてもよい。特に１位にメチル基を有するベンジル基とフェネチル基が好ましい。これらアルアルキル基の例を下記に示す。
【００１９】
（３−メチルフェニル）メチル基、（３−クロロフェニル）メチル基、（３−フルオロフェニル）メチル基、（３−ブロモフェニル）メチル基、｛（３−トリフルオロメチル）フェニル｝メチル基、１−（３−メチルフェニル）エチル基、１−（３−クロロフェニル）エチル基、１−｛（３−トリフルオロメチル）フェニル｝エチル基、１−（３−フルオロフェニル）エチル基、１−（３−ブロモフェニル）エチル基、２−（３−メチルフェニル）エチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−｛（３−トリフルオロメチル）フェニル｝エチル基、２−（３−フルオロフェニル）エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基、１−メチル−２−（３−メチルフェニル）エチル基。
【００２０】
１−メチル−２−（３−クロロフェニル）エチル基、１−メチル−２−｛（３−トリフルオロメチル）フェニル｝エチル基、１−メチル−２−（３−フルオロフェニル）エチル基、１−メチル−２−（３−ブロモフェニル）エチル基、ベンジル基。
【００２１】
なお、一般式（１）で表される化合物はその構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、本発明の化合物はこれらすべての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００２２】
一般式（１）で表されるジフルオロプロスタサイクリン類の低級アルカノールエステルは、一般式（１）で表されるジフルオロプロスタサイクリン類の１位のカルボキシル基と低級アルカノールが反応して生成するエステルである。低級アルカノールは炭素数４以下のアルカノールであり、特に炭素数１〜２のアルカノールが好ましい。具体的な低級アルカノールとしては、たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどがある。このジフルオロプロスタサイクリン類の低級アルカノールエステルは、対応するジフルオロプロスタサイクリン類の合成中間体として有用であり、また生体中で対応するジフルオロプロスタサイクリン類となって生理活性を示すプロドラッグとしても有用であると考えられる。
【００２３】
一般式（１）で表されるジフルオロプロスタサイクリン類の薬学的に許容し得る塩は、このカルボキシル基部分と塩基性物質の塩であり、カルボキシル基の水素原子が陽イオンに置換された化合物である。この陽イオンとしては、たとえばＮＨ₄ ⁺、テトラメチルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、フェネチルアンモニウム、モルホリウムカチオン、モノエタノールアンモニウム、トリスカチオン、ピペリジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオン、Ｎａ⁺ 、Ｋ⁺ などのアルカリ金属カチオン、１／２Ｃａ²⁺、１／２Ｍｇ²⁺、１／２Ｚｎ²⁺、１／３Ａｌ³⁺などのアルカリ金属以外の金属のカチオンがある。好ましい陽イオンはナトリウムイオンとカリウムイオンである。
【００２４】
前記特表昭５６−５０１３１９号公報に記載されている７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタサイクリンは、一般式（１）においてＡがエチニレン基かつＲがｎ−ペンチル基である化合物（ただし、１５位の水酸基は下向き）である。本発明者はこの化合物を後述の方法で合成し化学的安定性やその生理活性を測定した。その結果、この化合物は他の本発明化合物にほぼ同等の化学的安定性を有していた（天然型プロスタサイクリンに比較すればきわめて安定性が高い）。しかし、生理活性は不十分であり、天然型プロスタサイクリンに比較してきわめて低いものであった。
【００２５】
一方、本発明の他の化合物は、天然型プロスタサイクリンに比較して化学的安定性がきわめて高い。また、生理活性については、本発明の他の化合物は天然型プロスタサイクリンに比較して高い生理活性を有するもの、ほぼ同等の生理活性を有するもの、および天然型プロスタサイクリンに及ばないもの（ただし上記公報記載の化合物よりも優れる）がある。そのうち、Ｒが前記した好ましい分岐状鎖状炭化水素基の場合天然型プロスタサイクリンに比較してほぼ同等〜高い生理活性を有する。また、置換基を有するアルアルキル基もそれに次いで高い活性を有する。本発明の化合物としては、後述活性試験例１における試験において、調製直後のＩＣ₅₀の値が、ＰＧＩ₂ Ｎａの調製直後のＩＣ₅₀の値（２．１）の３０倍以下、特に１０倍以下の値を有する化合物が好ましい。加えてさらに好ましくは、調製２４時間後のＩＣ₅₀の値が、ＰＧＩ₂ Ｎａの調製直後のＩＣ₅₀の値（２．１）の３０倍以下、特に１０倍以下の値を有する化合物が好ましい。
【００２６】
本発明の化合物のもう１つの特徴は、前記したように１５位の水酸基の向きが紙面に対し上向き（Ｒ配置）であっても高い生理活性を有する点にある。プロスタグランジン類やプロスタサイクリン類では、従来、それらが高い生理活性を有するためには１５位の水酸基は紙面に対し下向き（Ｓ配置）である必要があると考えられていた。事実、１５位の水酸基は紙面に対し上向き（Ｒ配置）である従来の化合物は実質的に生理活性を有していなかった。これに対し、本発明においては１５位の水酸基の向きが紙面に対し上向き（Ｒ配置）の化合物であっても１５位の水酸基は紙面に対し下向き（Ｓ配置）である化合物と同等ないしそれに近い生理活性を有する。
【００２７】
本発明の化合物は、たとえば、本発明者らの特願平６−２０４５０号および特願平６−４６８５３号に記載の方法により製造できる。たとえば、Ｃｏｒｅｙラクトンを出発原料として、ω鎖をまず導入した後、フッ素化により、ω鎖付ジフルオロＣｏｒｅｙラクトンに変換する。α鎖ユニットを付加したのち脱水し、脱保護または酸化によるカルボン酸類への変換反応を行い、所望により水酸基の脱保護、エステルの加水分解、あるいはカルボン酸の塩生成反応に付してジフルオロプロスタサイクリン類を合成できる。もしくは、Ｃｏｒｅｙラクトンを出発原料として、フッ素化によりジフルオロＣｏｒｅｙラクトンに変換する。α鎖ユニットを付加したのち脱水し、脱保護または酸化によるカルボン酸類への変換反応を行う。１３位の水酸基の脱保護の後ω鎖を導入し、所望により水酸基の脱保護、エステルの加水分解あるいはカルボン酸の塩生成反応に付してジフルオロプロスタサイクリン類を合成できる。
【００２８】
下記に本発明の化合物を合成する一般的スキームを示す。Ｒ¹ 〜Ｒ³ はトリオルガノシリル基、テトラヒドロピラニル基、その他の水酸基の保護基を示す。Ｒ⁴ はアルキル基などのカルボキシル基に変換し得る基を示す。最上段の化合物からから２段目の化合物への反応はフッ素化を、２段目の化合物から３段目の化合物への反応はα鎖ユニットの付加を、３段目の化合物から４段目の化合物（本発明の化合物）への反応は脱保護等の反応を、示す。また、左の化合物から右の化合物への反応はω鎖の導入を表す。
【００２９】
【化３】

【００３０】
以下に参考例、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。
【００３１】
【実施例】
［参考例１］
１−（４−ヨードブチル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンの合成。
【００３２】
Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２４，５５７１（１９８３）に記載の方法と同様にして、以下のように合成した。３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン４．２１ｇの塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液にピリジン５ｍｌ、５−ヨードペンタン酸クロリド１２．２ｇを０℃で加え２時間撹拌した。重曹水に注ぎ塩化メチレンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して相当するエステル１３．０ｇを得た。このエステル６．２４ｇの無水塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、−１５℃でボロントリフルオリドエーテラート０．６２ｍｌを加え、−１５℃で４時間、０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン２．７９ｍｌを０℃で加えたのち反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物５．４２ｇを得た。
【００３３】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.80(s,3H),1.5-1.9(m,6H),3.17(t,J=7.2Hz,2H),3.89(s,6H)。
【００３４】
［参考例２］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４−フルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。
【００３５】
ヘキサメチルジシラザン（６．８４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと記す）（９０ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍのヘキサン溶液）１９．１ｍｌを加えた後３０分間撹拌してリチウムヘキサメチルジシラジド溶液を調製した。この溶液に、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１０ｇのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、６０分間撹拌した。次に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド９．３７ｇのＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で６０分撹拌したのち昇温し、室温で３０分間撹拌した後、飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８〜１：４）で精製し、標題化合物９．４６ｇを得た。
【００３６】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.05(m,6H),0.88(m,9H),1.4-1.8(m,6H),2.0-3.1(m,4H),3.4-5.3(m,8H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-179(m)。
【００３７】
［参考例３］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。
【００３８】
無水塩化亜鉛１３６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に参考例２で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４−フルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１９４ｍｇのＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を室温で加え、−７８℃に冷却した後、リチウムジイソプロピルアミド（１ＭのＴＨＦ溶液）１ｍｌを加え、２０分間撹拌した。この溶液に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド２３６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、１．５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物１２６ｍｇを得た。
【００３９】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.06(m,6H),0.89(m,9H),1.2-2.3(m,8H),2.6-2.7(m,1H),3.09(m,1H),3.4-3.9(m,4H),4.23(m,1H),4.64(m,1H),5.12(m,1H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-94(m),-115(m) 。
マススペクトル:406(M⁺)。
【００４０】
［参考例４］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３−｛４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタニル）ブチリデン｝−４，４−ジフルオロ−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタンの合成。
【００４１】
参考例１で合成した１−（４−ヨードブチル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン１９５ｍｇの無水エーテル（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１．４８Ｍのペンタン溶液）０．８７ｍｌを加えて、−７８℃で２時間撹拌した。これに、参考例３で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン２０９ｍｇのエーテル溶液（２ｍｌ）を−７８℃で加えたのち、−７８℃で１時間、−６０℃で１時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮した。
【００４２】
残渣に塩化メチレン２ｍｌを加え、トリエチルアミン０．５３ｍｌ、メタンスルホニルクロリド０．１４ｍｌを０℃で加えた後、室温で１．５時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物２６３ｍｇを得た。
【００４３】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.05(m,6H),0.8-2.9(m,28H),3.4-4.7(m,14H)。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-83(m),-115(m) 。
【００４４】
［参考例５］
５−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００４５】
参考例４で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３−｛４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタニル）ブチリデン｝−４，４−ジフルオロ−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン２６３ｍｇのジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液に１０％硫酸水素ナトリウム水溶液０．５ｍｌを０℃で加え、３０分間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して得た残渣に、メタノール５ｍｌ、炭酸カリウム１３６ｍｇを加えて室温で２時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物１９１ｍｇを得た。
【００４６】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.05(m,6H),0.8-2.9(m,25H),3.67(s,3H),3.4-4.7(m,8H)。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-83(m),-115(m) 。
【００４７】
［参考例６］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００４８】
参考例５で合成した５−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル３４０ｍｇのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド７８０μｌ（１ＭのＴＨＦ溶液）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製し１５０ｍｇの標題化合物を得た。
【００４９】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.3-2.9(m,16H),3.67(s,3H),3.4-4.7(m,8H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-83(m),-115(m) 。
【００５０】
［実施例１］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００５１】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル１５０ｍｇのベンゼン（３ｍｌ）溶液にピリジン２９μｌ、ジメチルスルホキシド３０μｌ、トリフルオロ酢酸４μｌ、ジシクロヘキシルカルボジイミド２１７ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を水洗、濃縮して対応するアルデヒド粗製物を得た。
【００５２】
（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソオクタニルホスホン酸ジメチル２３５ｍｇのジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム３７ｍｇを加えて１０分間撹拌した。この溶液に上記のアルデヒド粗製物のジメトキシエタン（３ｍｌ）溶液を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した後食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：１）で精製し対応するエノン１２０ｍｇを得た。このメタノール（５ｍｌ）溶液に塩化セリウム７水和物１０２ｍｇと水素化ホウ素ナトリウム１５ｍｇを−４０℃で加え−４０℃で１０分間、０℃で３０分間撹拌した後飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。
【００５３】
濃縮後残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解しｐ−トルエンスルホン酸１水和物５ｍｇを０℃で加え室温で１時間撹拌した。メタノールを留去した後飽和重曹水と酢酸エチルを加え抽出した。抽出液を乾燥濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：アセトン＝１：２）で精製し標題化合物３９ｍｇを得た。
【００５４】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.8-2.7(m,25H),3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.7(m,2H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(dd,J=17Hz,248Hz),-117(d,J=248Hz) 。
マススペクトル:427(M⁺+1)。
【００５５】
［実施例２］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００５６】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと２−オキソ−２−シクロペンチルエチルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００５７】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.1-2.7(m,19H),3.67(s,3H),3.8-4.3(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.4-5.7(m,2H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(dd,J=17Hz,250Hz),-117(d,J=250Hz) 。
マススペクトル:401(M⁺+1)。
【００５８】
［実施例３］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００５９】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと３−メチル−２−オキソ−５−オクチニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００６０】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.8-2.8(m,21H),3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.4-5.7(m,2H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(m),-117(m) 。
マススペクトル:427(M⁺+1)。
【００６１】
［実施例４］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００６２】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと（３Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−５−オクチニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００６３】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.8-2.8(m,21H),3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H).4.7-4.9(m,2H),5.4-5.7(m,2H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(dd,J=17Hz,249Hz),-117(d,J=250Hz) 。
マススペクトル:427(M⁺+1)。
【００６４】
［実施例５］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００６５】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと２−オキソ−ヘプテニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００６６】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.9-2.7(m,21H),3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.7(m,2H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(dd,J=16Hz,249Hz),-117(d,J=249Hz) 。
マススペクトル:403(M⁺+1)。
【００６７】
［実施例６］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物１）の合成。
【００６８】
実施例１で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル１３９ｍｇのエタノール（８ｍｌ）溶液に０．１Ｎ水酸化ナトリウム３．３９ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。減圧下濃縮し、標題化合物１２５ｍｇを得た。
【００６９】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.8-2.9(m,25H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.5-5.7(m,2H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(dd,J=17Hz,250Hz),-117(d,J=250Hz) 。
【００７０】
［実施例７］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物２）の合成。
【００７１】
実施例２で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００７２】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm) ：1.0-2.9(m,19H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.4-5.7(m,2H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm)：-84(dd,J=17Hz,250Hz),-117(d,J=250Hz)。
【００７３】
［実施例８］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物３）の合成。
【００７４】
実施例３で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００７５】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.7-2.8(m,21H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.3-5.7(m,2H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(m),-117(m) 。
【００７６】
［実施例９］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物４）の合成。
【００７７】
実施例４で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００７８】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.7-2.8(m,21H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.3-5.7(m,2H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(dd,J=17Hz,250Hz),-117(d,J=250Hz) 。
【００７９】
［実施例１０］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物５）の合成。
【００８０】
実施例５で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００８１】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.8-2.9(m,21H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.4-5.7(m,2H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(dd,J=17Hz,250Hz),-117(d,J=250Hz) 。
【００８２】
［実施例１１］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−Ｅ−１−ブテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００８３】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと２−オキソ−３−（３−メチルフェニル）プロピルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【００８４】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.4-2.9(m,12H),2.33(m,3H),3.67(s,3H),3.89(m,1H),4.32(m,1H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.8(m,2H),7.0-7.2(m,4H)。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(dd,J=12Hz,253Hz),-116(d,J=253Hz) 。
【００８５】
［実施例１２］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００８６】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと（３ＲＳ）−３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【００８７】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.9-2.8(m,19H),3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.5-4.7(m,2H),5.5-5.7(m,2H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(m),-117(m) 。
マススペクトル:413(M⁺+1)。
【００８８】
［実施例１３］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサー４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００８９】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと（３ＲＳ）−３−メチル−２−オキソ−５−オクチニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用い、実施例３の標題化合物よりも低極性の異性体として単離し、標題化合物を得た。
【００９０】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.9-2.8(m,21H),3.68(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.8-4.9(m,2H),5.6-5.8(m,2H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-83〜-84(m),-116 〜-117(m) 。
【００９１】
［実施例１４］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００９２】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと（３Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−５−オクチニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用い、実施例４の標題化合物よりも低極性の異性体として単離し、標題化合物を得た。
【００９３】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.0-2.7(m,21H),3.68(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.8-4.9(m,2H),5.6(m,2H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(dd,J=17Hz,254Hz),-116(d,J=254Hz) 。
【００９４】
［実施例１５］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−Ｅ−１−ペンテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００９５】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと２−オキソ−３−（３−メチルフェニル）ブチルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【００９６】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.3-2.9(m,14H),2.33(m,3H),3.67(s,3H),3.86(m,1H),4.30(m,1H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.8(m,2H),7.0-7.3(m,4H)。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(m),-116(m) 。
【００９７】
［実施例１６］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニル）−Ｅ−１−ペンテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００９８】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと２−オキソ−３−（３−メチルフェニル）ブチルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【００９９】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.3-2.9(m,14H),3.67(s,3H),3.93(m,1H),4.45(m,1H),4.7-5.1(m,2H),5.5-5.9(m,2H),7.0-7.5(m,4H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(m),-117(m) 。
【０１００】
［実施例１７］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１０１】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソオクタニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用い、実施例１の標題化合物よりも低極性の異性体として単離し、標題化合物３０ｍｇを得た。
【０１０２】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.8-2.7(m,25H),3.68(s,3H),3.9-4.0(m,1H),4.1-4.2(m,1H),4.8-4.9(m,2H),5.6-5.7(m,2H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(dd,J=17Hz,254Hz),-116(d,J=254Hz) 。
【０１０３】
［実施例１８］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−Ｅ−１−ブテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物６）の合成。
【０１０４】
実施例１１で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−Ｅ−１−ブテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【０１０５】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.4-2.9(m,15H),3.8-4.4(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.8(m,2H),7.0-7.2(m,4H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(dd,J=12Hz,253Hz),-116(d,J=253Hz) 。
【０１０６】
［実施例１９］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物７）の合成。
【０１０７】
実施例１２で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【０１０８】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.7-2.8(m,19H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.3-5.7(m,2H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(m),-117(m) 。
【０１０９】
［実施例２０］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物８）の合成。
【０１１０】
実施例１３で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【０１１１】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.8-2.9(m,22H),3.9-4.1(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.5-5.6(m,2H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-83〜-84(m),-116 〜-117(m) 。
【０１１２】
［実施例２１］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物９）の合成。
【０１１３】
実施例１４で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【０１１４】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.8-2.9(m,22H),3.9-4.1(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.5-5.6(m,2H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(dd,J=17Hz,248Hz),-117(d,248Hz) 。
【０１１５】
［実施例２２］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−Ｅ−１−ペンテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物１０）の合成。
【０１１６】
実施例１５で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−Ｅ−１−ペンテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【０１１７】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.3-2.9(m,17H),3.8-4.3(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.8(m,2H),7.0-7.3(m,4H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(m),-116(m) 。
【０１１８】
［実施例２３］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニル）−Ｅ−１−ペンテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物１１）の合成。
【０１１９】
実施例１６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニル）−Ｅ−１−ペンテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【０１２０】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.3-2.9(m,14H),3.7-4.5(m,2H),4.7-5.1(m,2H),5.5-5.9(m,2H),7.0-7.5(m,4H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(m),-117(m) 。
【０１２１】
［実施例２４］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物１２）の合成。
【０１２２】
実施例１７で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサー４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.8-2.8(m,25H),3.9-4.2(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.5-5.6(m,2H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(dd,J=17Hz,248Hz),-117(d,J=248Hz) 。
【０１２３】
［実施例２５］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１２４】
＜ステップ１＞
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４−フルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。
【０１２５】
Ｆｒｉｅｄらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８９９（１９７３））により合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンをジメチルホルムアミド中、イミダゾ−ル、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いてｔ−ブチルジメチルシリル化し、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを合成した。
【０１２６】
ヘキサメチルジシラザン（６１５μｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ、ヘキサン溶液）１．６６ｍｌを加えた後３０分間撹拌してリチウムヘキサメチルジシラジド溶液を調製した。この溶液に、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１．２１ｇのＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。次に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド９３０ｍｇを−７８℃で加えた。−７８℃で１５分、０℃で３０分、室温で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物６４３ｍｇを得た。
【０１２７】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.04(m,12H),0.88(m,21H),1.0-5.4(m,16H)。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-178(dd,30.1Hz,52.9Hz) 。
【０１２８】
＜ステップ２＞
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。
【０１２９】
ジイソプロピルアミン（０．１８ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６６Ｍ、ヘキサン溶液）０．７４ｍｌを加えた後３０分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミド溶液を調製した。別の容器に無水塩化亜鉛０．２３ｇを量り取り、ステップ１で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４−フルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン０．５４ｇのＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、上記のリチウムジイソプロピルアミド溶液を、−７８℃で滴下し、２０分間撹拌した。次に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド０．３８ｇを−７８℃で加えた。−７８℃で６０分、室温で３０分間撹拌した後、飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物０．４３ｇを得た。
【０１３０】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.04(m,12H),0.89(m,21H),1.0-5.4(m,15H)。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-92(dd,J=25Hz,280Hz),-113(d,J=280Hz) 。
【０１３１】
＜ステップ３＞
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１３２】
１−（４−ヨードブチル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン０．２９ｇの無水エ−テル（８ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１．４８Ｍ、ペンタン溶液）１．４ｍｌを加えて、−７８℃で２時間撹拌した。これに、ステップ２で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン０．４４ｇのＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を−７８℃で加えたのち、−７８℃で１時間、−６０℃で１時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄したのち、減圧下濃縮した。
【０１３３】
残渣に塩化メチレン３ｍｌを加え、トリエチルアミン０．７９ｍｌ、メタンスルホニルクロリド０．２１ｍｌを０℃で加えた後、室温で１．５時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３−｛４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタニル）ブチリデン｝−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン０．３９ｍｇを得た。
【０１３４】
これのジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液に１０％硫酸水素ナトリウム水溶液０．５ｍｌを０℃で加え、３０分間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して得た残渣に、メタノ−ル５ｍｌ、炭酸カリウム０．１９ｇを加えて室温で２時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物０．２９ｇを得た。
【０１３５】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.03-0.11(m,12H),0.84-0.95(m,18H),1.1-2.6(m,21H),3.67(s,3H),3.8-5.0(m,4H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-83(dd,J=17Hz,249Hz),-115(d,J=249Hz) 。
【０１３６】
＜ステップ４＞
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１３７】
ステップ３で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル２８４ｍｇのＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）１．５ｍｌを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン−塩化メチレン）で精製し、標題化合物１４０ｍｇを得た。
【０１３８】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.9-3.0(m,21H),3.66(s,3H),3.8-5.0(m,4H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(dd,J=17Hz,248Hz),-116(d,J=248Hz) 。
【０１３９】
［実施例２６］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物１３）の合成。
【０１４０】
実施例２５で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【０１４１】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.9-3.0(m,21H),3.7-5.0(m,4H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(dd,J=17Hz,250Hz),-116(d,J=250Hz) 。
【０１４２】
［活性試験例１］
ｉｎ ｖｉｔｒｏ血小板凝集抑制作用
【０１４３】
被験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ血小板凝集抑制作用をヒト血小板を用いて測定した。３．８％クエン酸ナトリウム溶液１容を含有するプラスチック容器に健常者の血液９容を採取し、静かに転倒混和し、１０００ｒｐｍで１０分間、室温で遠心分離後、上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）として取り分けた。下層部をさらに３０００ｒｐｍで１５分間、室温で遠心分離し、上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）として取り分けた。血小板数が約３０×１０⁴ ／μｌになるようＰＲＰをＰＰＰで希釈調製した。凝集計のキャリブレーションを行った後、調製したＰＲＰ２００μｌを３７℃で１分間加温し、被験化合物を生理食塩水で希釈した溶液２５μｌを加えて３７℃で１分間加温した。アデノシン−５’−二リン酸１．５ナトリウム（ＡＤＰ、Ｓｉｇｍａ）溶液２５μｌを終濃度４μＭとなるように加えて、凝集計で透過度の変化を記録した。被験化合物を生理食塩水に溶解した直後と、２５℃で２４時間放置後の溶液について測定した。被験化合物の溶液はそれぞれ生理食塩水に溶解した後、生理食塩水で希釈して用いた。コントロールとして生理食塩水のみを用いた。ＩＣ₅₀（５０％抑制濃度）を表１に示した。
【０１４４】
凝集阻害率（％）＝（１−Ｔ／Ｔ₀ ）×１００
Ｔ₀ ：コントロールの透過度
Ｔ ：被験化合物の透過度
【０１４５】
表１に示すように本発明の化合物は優れた血小板凝集抑制作用を示し、しかも２４時間後においても血小板凝集抑制作用が低下せず、著しく安定化された化合物であることが確認できた。それに加えて特に、本発明における化合物１、６、９は天然型プロスタサイクリンに近い活性を有し、化合物１０、１１は天然型プロスタサイクリンほぼ同等の活性を有し、化合物３、４、７は天然型プロスタサイクリンよりも高い活性を有する。さらに、化合物８、９、１２は１５位の水酸基がＲ配置であり、このような化合物が活性を有することは特異的である。また、化合物１３は他の化合物１〜１２に比較して活性が低い。
【０１４６】
なお、化合物１３は特表昭５６−５０１３１９号公報に記載されている７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタサイクリンであり、前記実施例２５〜２６に記載したように本発明者が開発した合成法で新たに合成したものである。また、ＰＧＩ₂Ｎａは天然型プロスタサイクリンのナトリウム塩を示す。下記表１中、本願発明化合物は化合物３、４および６〜１１である。化合物１、２、５および 1 ２は参考化合物として示す。後掲の表３においても同様である。
【０１４７】
【表１】

【０１４８】
［活性試験例２］
ｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓作用。
【０１４９】
被験化合物の抗血栓活性を、ＡＤＰで誘発されたハムスター頬袋の微細血管内の血栓生成を阻害する効果により比較した。ハムスター頬袋を用い抗血栓剤を評価する方法は、Ｄｕｌｉｎｇら（Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１，１５８（１９６８））、Ｓｉｍら（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，２９，５０８（１９７９））に記載の方法を用いた。
【０１５０】
体重９５〜１１５ｇの雄のゴールデンハムスターの頬袋を裏返し、Ｐｅｒｓｐｅｘの装置に広げた。被験化合物を生理食塩水に溶解し尾静脈より投与した。１０^-2ＭのＡＤＰで満たした直径１〜２μｍのミクロピペットを直径１６〜４０μｍの細静脈に接触させた。血栓の増大速度は、一次の反応速度論に従い、血管が完全に閉鎖し血行停止に至る血栓生成を１００％とし、３０％、５０％、９０％の血栓生成に要した時間を測定することにより決定した。血栓の増大速度は、５分間隔で１時間以上測定した。
【０１５１】
阻害率（％）は、コントロール（生理食塩水のみ投与）の結果と比較して下記の式で算出した。
阻害率（％）＝（１−Ｓ／Ｓ₀ ）×１００
Ｓ₀ ：コントロールの血栓増大速度
Ｓ ：被験化合物の血栓増大速度
【０１５２】
血栓増大速度の最大阻害率（％）を表２に示す。本発明の化合物は比較化合物である化合物Ｂ（ベラプロストナトリウム）と比較して、著しく低い濃度で優れた抗血栓効果を示した。
【０１５３】
【表２】

【０１５４】
［安定性試験例１］
水溶液中での安定性試験
【０１５５】
被験化合物をエタノ−ルに溶解して１ｍｇ／ｍｌの濃度とした後、生理食塩水で希釈して１０μｇ／ｍｌの溶液を調製した。２５℃で保存し被験化合物の残存率を経時的に測定した。残存率は高速液体クロマトグラフィー（シマズＬＣ９Ａ，ＳＰＣ−６ＡＵ；Ｍｉｌｉｐｏｒｅ８０５−ＤＳ）を用いて、内部標準（安息香酸メチル）法により定量した。カラムはＹＭＣ ＡＭ３１２（ＯＤＳ）を用い、溶離液はアセトニトリルと１％トリエチルアミン−リン酸緩衝液（ｐＨ６．３）の混合溶媒を用いた。
【０１５６】
表３に残存率と半減期を示した。表３に示すように、本発明の化合物は水溶液中で優れた安定性を示すことが確認できた。
【０１５７】
【表３】

【０１５８】
【発明の効果】
本発明のジフルオロプロスタサイクリン類（あるいはその塩）は、従来のプロスタサイクリン類よりも化学的安定性にきわめて優れた化合物である。また本発明の化合物は高い生理活性を有し、特に本発明の化合物１、３、４、７、９、などのＲが側鎖にメチル基を有する直鎖状炭化水素基である本発明の化合物は、天然型プロスタサイクリンに近い活性〜それよりも高い活性を有する。また、化合物６、１０、１１などのアルアルキル基を有する化合物も高い活性を有している。また、１５位の水酸基がＲ配置である化合物８、９、１２はそれがＳ配置である対応する化合物に近い活性を有している。この高い生理活性ときわめて高い安定性により、本発明の化合物は、医薬として優れた特性を有し、特に循環器系疾患の予防剤や治療剤として有用である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention is novelNaIt relates to difluoroprostacyclins. More specifically, the present invention relates to 7,7-difluoroprostacyclins having two fluorine atoms at the 7-position of prostacyclin.
[0002]
[Prior art]
Natural prostacyclin (PGI)₂ ) Is a local hormone having a strong physiological activity in vivo, for example, platelet aggregation inhibitory activity, vasodilator activity, cytoprotective action, etc., and is an important factor for regulating its cell function in vivo. However, natural prostacyclin has a vinyl ether bond that is very susceptible to degradation in the molecule, so it is easily deactivated under neutral or acidic conditions (half-life is 10.5 minutes in aqueous solution at pH 7.48). . For this reason, attempts have been made to develop these as pharmaceuticals. In many cases, however, pharmaceuticals have limited application scope due to chemical instability. Therefore, the development of a chemically stable prostacyclin derivative having the same physiological activity as that of the natural type has been intensively studied inside and outside.
[0003]
Prostacyclins having a fluorine atom at the 7-position have also been reported (JP-T 56-501319, JP-A 57-165382, JP-A 57-171988, JP-A 61-91136). JP, JP 62-482, JP 5-9184, JP 3-14030, JP 3-47272, JP 1-24147). In the following general description, unless otherwise specified, the position number of the carbon atom in the prostacyclin or its intermediate is represented by the position number of the carbon atom of the corresponding natural prostacyclin. Therefore, for example, the 7th position refers to the position corresponding to the 7th position of the natural prostacyclin regardless of the presence or length of the α chain.
[0004]
Regarding prostacyclins having two or more fluorine atoms, Japanese Patent Publication No. 56-501319 discloses prostacyclins in which the 2nd, 4th, 7th and 10th positions are fluorinated. The data only describes the specific rotation for 10,10-difluoro-13,14-dehydroprostacyclin, and no bioactivity data for any compound. Of these prostacyclins having two or more fluorine atoms, the only compound with physiological activity revealed is 10,10-difluoro-13,14-dehydroprostacyclin. The inventor of the invention described in the above-mentioned Japanese National Publication No. 56-501319, J. Pat. Fried and co-workers have reported on vasodilatory action, platelet aggregation inhibitory action, chemical stability, and the like. Med. Chem. , 23, 234 (1980), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 6846 (1980) and Thromb. Res. 23, 387 (1981).
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
On the other hand, in the case of prostacyclins having two fluorine atoms at the 7-position, a synthesis example of 7,7-difluoro-13,14-dehydroprostacyclin is described in JP-A-56-501319, In addition, synthetic methods that are considered to be very difficult in practice are used, physical property data and physiological activity data are not described, and there is no subsequent report as far as the present inventors know. In addition, among difluoroprostacyclins, there is no synthesis example in which the 13 and 14 positions of the ω chain are other than the dehydro type, and derivatives other than the n-pentyl group at the 16 to 20 positions, such as branched alkyl groups, There are no known synthesis examples of derivatives such as alkenyl, alkynyl, aralkyl, and cycloalkyl groups.
[0006]
The 7,7-difluoro-13,14-dehydroprostacyclin described in the synthesis example of the above Japanese Patent Publication No. 56-501319 is prepared by starting with 7,7-difluoro- starting from cyclopentadiene and dichloroketene. 13,14-dehydroprostaglandin F₂ Is synthesized and then cyclized. In this method, the starting 7,7-difluoro-13,14-dehydroprostaglandin F₂ Is very difficult to synthesize. In particular, the corresponding hemiacetal having two electron-withdrawing fluorine atoms as adjacent groups is allowed to act on 5-triphenylphosphonopentanoic acid to produce 7,7-difluoro-13,14-dehydroprostaglandin F.₂ Unlike the usual case, the Wittig reaction to synthesize the reaction yield is extremely low due to the strong electron withdrawing effect of fluorine atoms.underIn practice, however, it is difficult to obtain the object. In addition, 7,7-difluoro-13,14-dehydroprostaglandin F₂ Since there are two electron-withdrawing fluorine atoms adjacent to the olefin at the reaction site, the cyclization reaction of natural prostaglandin F₂ Unlike conventional cyclization reactions, it is extremely difficult to react, and there are problems such as long reaction time and low reaction yield.
[0007]
Thus, physical property data and physiological activity data have not been specifically known for conventional 7,7-difluoroprostacyclins, and it has not been considered that this compound was actually synthesized.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventor has actually studied to synthesize 7,7-difluoroprostacyclin, and then measured its physical properties and physiological activities to examine its usefulness as a pharmaceutical, and has the same physiology as natural prostacyclin. Studies were carried out to find active and chemically stable difluoroprostacyclins. As a result, the present inventor has developed a method for synthesizing 7,7-difluoroprostacyclin, which is different from the above synthesis method, and based on this, synthesized a novel difluoroprostacyclin and has a high physiological activity and is chemically We have found stable difluoroprostacyclins. The present invention relates to the following 7,7-difluoroprostacyclins.
[0009]
A compound which is a difluoroprostacyclin represented by the following general formula (1), a lower alkanol ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
A preventive or therapeutic agent for cardiovascular diseases comprising the above compound as an active ingredient.
[0010]
[Chemical formula 2]

[0011]
(In general formula (1),
  A: BiNylene group,
  R: CharcoalA linear or branched alkynyl group having a prime number of 4 to 10,OrAralkyl group which may have a substituent,
Represents. )
[0012]
Of the difluoroprostacyclins represented by the general formula (1), the following compounds are preferable from the viewpoint of physiological activity and chemical stability. A compound in which A is an ethynylene group and R is an n-pentyl group (provided that the hydroxyl group at the 15-position faces downward with respect to the paper surface) is described in JP-T-56-501319 (however, physical property data and There is no bioactivity data).
[0013]
  In the general formula (1), the direction of the hydroxyl group at the 15-position may be downward (S configuration) or upward (R configuration) with respect to the paper surface as indicated by the wavy line. As will be described later, in the conventional prostacyclins, the hydroxyl group at the 15th position needs to be downward (S configuration) with respect to the paper surface in order to exert physiological activity, but in the compound of the present invention, the hydroxyl group at the 15th position is Even if it is upward (R configuration) with respect to the paper surface, it has high physiological activity. AIsVinylene groupIs.
[0014]
  R may be linear or branchedNoA alkynyl group (hereinafter collectively referred to as a chain hydrocarbon group) is preferred, and among them, a branched chain hydrocarbon group is preferred as described later. The chain hydrocarbon group has 4 to 10 carbon atoms, and preferably 5 to 8 carbon atoms.
[0015]
When R is a chain hydrocarbon group, the number of carbon atoms in the straight chain portion excluding branching is more preferably 5-6. Further, the straight chain portion may have at least one (preferably one) unsaturated double bond or unsaturated triple bond. The branched portion is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group. Two or more branch portions may be present, and preferably 1 to 2 branch portions are present. Two branched portions may be bonded to one carbon atom. Further, the bonding position of the branched portion is preferably the 1st to 3rd positions of the chain hydrocarbon group, and particularly preferably the 1st to 2nd positions. In that case, the unsaturated double bond or unsaturated triple bond is preferably present at the 3rd position or later.
[0016]
  Specific examples of R include the following chain hydrocarbon groups.The
  3-Pentynyl group, 1-methyl-3-pentynyl group, 1-methyl-3-hexynyl group, 2-methyl-3-pentynyl group, 2-methyl-3-hexynyl group, 1,1-dimethyl-3-pentynyl group 1,1-dimethyl-3-hexynyl group.
[0017]
  Preferred among the chain hydrocarbon groupsIs 1-A methyl-3-pentynyl group, a 1-methyl-3-hexynyl group, and a 1,1-dimethyl-3-hexynyl group. In particular, a 2-methylhexyl group and a 1-methyl-3-hexynyl group are preferable.
[0018]
  R is an aralkyl other than a chain hydrocarbon groupOn the basisThe number of carbon atoms may be 10 or less. Next to the above-mentioned chain hydrocarbon group, R is preferably an aralkyl group which may have a substituent. As the aralkyl group, an aralkyl group having a phenyl group and having 4 or less (preferably 1 to 2) carbon atoms is preferable. A benzyl group and a phenethyl group are particularly preferable. The phenyl group in them may have a substituent such as an alkyl group (preferably having 4 or less carbon atoms), a halogenated methyl group, or a halogen atom. As this substituent, an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms and a halogen atom are particularly preferable. Moreover, the alkyl group part of the aralkyl group may have a branch. Especially preferred are benzyl and phenethyl groups with a methyl group at the 1-position.Yes. ThisAralkylbaseAn example is shown below.
[0019]
(3-methylphenyl) methyl group, (3-chlorophenyl) methyl group, (3-fluorophenyl) methyl group, (3-bromophenyl) methyl group, {(3-trifluoromethyl) phenyl} methyl group, 1- (3-methylphenyl) ethyl group, 1- (3-chlorophenyl) ethyl group, 1-{(3-trifluoromethyl) phenyl} ethyl group, 1- (3-fluorophenyl) ethyl group, 1- (3- Bromophenyl) ethyl group, 2- (3-methylphenyl) ethyl group, 2- (3-chlorophenyl) ethyl group, 2-{(3-trifluoromethyl) phenyl} ethyl group, 2- (3-fluorophenyl) An ethyl group, 2- (3-bromophenyl) ethyl group, 1-methyl-2- (3-methylphenyl) ethyl group;
[0020]
  1-methyl-2- (3-chlorophenyl) ethyl group, 1-methyl-2-{(3-trifluoromethyl) phenyl} ethyl group, 1-methyl-2- (3-fluorophenyl) ethyl group, Methyl-2- (3-bromophenyl) ethyl group, benzylGroup.
[0021]
In addition, since the compound represented by the general formula (1) has an asymmetric carbon in its structure, there are various stereoisomers and optical isomers. The compound of the present invention includes all these stereoisomers, Includes optical isomers and mixtures thereof.
[0022]
The lower alkanol ester of the difluoroprostacyclin represented by the general formula (1) is an ester formed by the reaction of the carboxyl group at the 1-position of the difluoroprostacyclin represented by the general formula (1) with the lower alkanol. . The lower alkanol is an alkanol having 4 or less carbon atoms, and an alkanol having 1 to 2 carbon atoms is particularly preferable. Specific examples of the lower alkanol include methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, and t-butanol. This lower alkanol ester of difluoroprostacyclines is useful as a synthetic intermediate for the corresponding difluoroprostacyclins, and is also useful as a prodrug that exhibits biological activity as a corresponding difluoroprostacyclin in vivo. it is conceivable that.
[0023]
The pharmaceutically acceptable salt of the difluoroprostacyclin represented by the general formula (1) is a salt of this carboxyl group moiety and a basic substance, which is a compound in which the hydrogen atom of the carboxyl group is substituted with a cation. is there. As this cation, for example, NH_Four ⁺, Ammonium cations such as tetramethylammonium, monomethylammonium, dimethylammonium, benzylammonium, phenethylammonium, morpholium cation, monoethanolammonium, tris cation, piperidinium cation, Na⁺ , K⁺ Alkaline metal cations such as 1 / 2Ca²⁺, 1/2 Mg²⁺, 1 / 2Zn²⁺, 1 / 3Al³⁺There are cations of metals other than alkali metals. Preferred cations are sodium ion and potassium ion.
[0024]
The 7,7-difluoro-13,14-dehydroprostacyclin described in JP-A-56-501319 is a compound in which A is an ethynylene group and R is an n-pentyl group in the general formula (1) ( However, the hydroxyl group at position 15 is downward). The inventor synthesized this compound by the method described later and measured its chemical stability and its physiological activity. As a result, this compound had almost the same chemical stability as other compounds of the present invention (very high stability compared to natural prostacyclin). However, the physiological activity was insufficient and was extremely low compared to natural prostacyclin.
[0025]
On the other hand, other compounds of the present invention have extremely high chemical stability compared to natural prostacyclin. As for the physiological activity, other compounds of the present invention have higher physiological activity compared to natural prostacyclin, those having substantially the same physiological activity, and those that do not extend to natural prostacyclin (however, the above-mentioned) It is superior to the compounds described in the publication. Among them, when R is the above-mentioned preferred branched chain hydrocarbon group, it has substantially the same or higher physiological activity than natural prostacyclin. Moreover, the aralkyl group which has a substituent has the next highest activity. As the compound of the present invention, in the test in Activity Test Example 1 described later,₅₀Is the value of PGI₂ IC immediately after preparation of Na₅₀A compound having a value of 30 times or less, particularly 10 times or less of the value (2.1) of is preferred. In addition, more preferably, IC 24 hours after preparation₅₀Is the value of PGI₂ IC immediately after preparation of Na₅₀A compound having a value of 30 times or less, particularly 10 times or less of the value (2.1) of is preferred.
[0026]
Another feature of the compound of the present invention is that it has high physiological activity even if the orientation of the hydroxyl group at the 15-position is upward (R configuration) with respect to the paper surface as described above. In the case of prostaglandins and prostacyclins, it has hitherto been considered that the hydroxyl group at position 15 needs to face downward (S configuration) in order to have high physiological activity. In fact, the conventional compound in which the hydroxyl group at position 15 is upward (R configuration) with respect to the paper surface has substantially no physiological activity. On the other hand, in the present invention, even if the 15-position hydroxyl group is upward (R configuration) with respect to the paper surface, the 15-position hydroxyl group is equivalent to or close to the compound with the downward surface (S configuration). Has physiological activity.
[0027]
The compound of the present invention can be produced, for example, by the method described in Japanese Patent Application No. 6-20450 and Japanese Patent Application No. 6-46853. For example, using Corey lactone as a starting material, the ω chain is first introduced, and then converted into ω-chained difluoro Corey lactone by fluorination. Addition of α-chain unit followed by dehydration, conversion to carboxylic acids by deprotection or oxidation, and dihydroprostacyclin by deprotection of hydroxyl group, hydrolysis of ester, or salt formation reaction of carboxylic acid as required Can be synthesized. Alternatively, Corey lactone is converted into difluoro Corey lactone by fluorination using the starting material. After adding an α-chain unit, dehydration is performed and a conversion reaction to carboxylic acids by deprotection or oxidation is performed. After deprotection of the hydroxyl group at position 13, a ω chain is introduced, and if desired, difluoroprostacyclins can be synthesized by deprotection of the hydroxyl group, hydrolysis of the ester, or salt formation reaction of carboxylic acid.
[0028]
The general scheme for synthesizing the compounds of the present invention is shown below. R¹ ~ R^Three Represents a triorganosilyl group, a tetrahydropyranyl group or other hydroxyl-protecting group. R^Four Represents a group that can be converted into a carboxyl group such as an alkyl group. The reaction from the top compound to the second compound is fluorinated, and the reaction from the second compound to the third compound is the addition of α-chain unit from the third compound to the fourth compound. The reaction to the compound (the compound of the present invention) shows a reaction such as deprotection. The reaction from the left compound to the right compound represents the introduction of the ω chain.
[0029]
[Chemical Formula 3]

[0030]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference examples and examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0031]
【Example】
[Reference Example 1]
Synthesis of 1- (4-iodobutyl) -4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octane.
[0032]
E. J. et al. It was synthesized as follows in the same manner as described in Corey et al., Tetrahedron Letters, 24, 5571 (1983). To a solution of 4.21 g of 3-methyl-3-hydroxymethyloxetane in methylene chloride (20 ml), 5 ml of pyridine and 12.2 g of 5-iodopentanoic acid chloride were added at 0 ° C. and stirred for 2 hours. The mixture was poured into sodium bicarbonate water and extracted with methylene chloride, and then purified by silica gel column chromatography to obtain 13.0 g of the corresponding ester. To a solution of 6.24 g of this ester in anhydrous methylene chloride (20 ml) was added 0.62 ml of boron trifluoride etherate at −15 ° C., and the mixture was stirred at −15 ° C. for 4 hours, at 0 ° C. for 2 hours, and at room temperature for 1 hour. After adding 2.79 ml of triethylamine at 0 ° C., the reaction solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 5.42 g of the title compound.
[0033]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.80 (s, 3H), 1.5-1.9 (m, 6H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H).
[0034]
[Reference Example 2]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4-fluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] octane- Synthesis of 3-ones.
[0035]
To a solution of hexamethyldisilazane (6.84 ml) in tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF) (90 ml) was added 19.1 ml of n-butyllithium (1.56 M hexane solution) at −78 ° C., followed by stirring for 30 minutes. A lithium hexamethyldisilazide solution was prepared. To this solution was added (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] octane- A solution of 3-one 10 g in THF (20 ml) was added dropwise at −78 ° C. and stirred for 60 minutes. Next, a solution of 9.37 g of N-fluorobenzenesulfonimide in THF (40 ml) was added at -78 ° C. After stirring at −78 ° C. for 60 minutes, the temperature was raised, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. Purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 8 to 1: 4) gave 9.46 g of the title compound.
[0036]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.05 (m, 6H), 0.88 (m, 9H), 1.4-1.8 (m, 6H), 2.0-3.1 (m, 4H), 3.4-5.3 (m, 8H).
¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -179 (m).
[0037]
[Reference Example 3]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] Synthesis of octan-3-one.
[0038]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4-fluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethyl) synthesized in Reference Example 2 on 136 mg (1 mmol) of anhydrous zinc chloride Siloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] octane-3-one 194 mg in THF (3 ml) was added at room temperature and cooled to -78 ° C., then 1 ml of lithium diisopropylamide (1M in THF) was added, Stir for 20 minutes. To this solution, 236 mg (0.75 mmol) of N-fluorobenzenesulfonimide was added at −78 ° C. and stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, and purified by silica gel column chromatography to give 126 mg of the title compound.
[0039]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.06 (m, 6H), 0.89 (m, 9H), 1.2-2.3 (m, 8H), 2.6-2.7 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.4-3.9 (m , 4H), 4.23 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.12 (m, 1H).
¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -94 (m), -115 (m).
Mass spectrum: 406 (M⁺).
[0040]
[Reference Example 4]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-3- {4- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octanyl) butylidene} -4,4-difluoro Synthesis of -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-7- (2-tetrahydropyranyloxy) bicyclo [3.3.0] octane.
[0041]
A solution of 195 mg of 1- (4-iodobutyl) -4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octane synthesized in Reference Example 1 in anhydrous ether (5 ml) was cooled to −78 ° C. , 0.87 ml of t-butyllithium (1.48 M pentane solution) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours. To this, (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl synthesized in Reference Example 3 was added. -An ether solution (2 ml) of 209 mg of bicyclo [3.3.0] octan-3-one was added at -78 ° C, followed by stirring at -78 ° C for 1 hour and at -60 ° C for 1 hour. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and concentrated under reduced pressure.
[0042]
2 ml of methylene chloride was added to the residue, 0.53 ml of triethylamine and 0.14 ml of methanesulfonyl chloride were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 30 to 1:10) to give 263 mg of the title compound.
[0043]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.05 (m, 6H), 0.8-2.9 (m, 28H), 3.4-4.7 (m, 14H).
¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -83 (m), -115 (m).
[0044]
[Reference Example 5]
5- (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3. [0] Synthesis of methyl octane-3-ylidene] pentanoate.
[0045]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-3- {4- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octanyl) butylidene} synthesized in Reference Example 4 -4,4-Difluoro-6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-7- (2-tetrahydropyranyloxy) bicyclo [3.3.0] octane in a solution of 263 mg of dimethoxyethane (5 ml) with 10% hydrogen sulfate 0.5 ml of an aqueous sodium solution was added at 0 ° C. and stirred for 30 minutes. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated under reduced pressure, and 5 ml of methanol and 136 mg of potassium carbonate were added to the residue, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate-hexane (1: 1). The extract was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 30 to 1:10). 191 mg of compound was obtained.
[0046]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.05 (m, 6H), 0.8-2.9 (m, 25H), 3.67 (s, 3H), 3.4-4.7 (m, 8H).
¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -83 (m), -115 (m).
[0047]
[Reference Example 6]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo [3.3.0] octane-3 Synthesis of methyl ylidene] pentanoate.
[0048]
5- (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl- synthesized in Reference Example 5 Bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] methylate 780 mg of tetrabutylammonium fluoride (1M in THF) was added at 0 ° C. to a solution of 340 mg of methyl pentanoate in THF (10 ml). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1) to obtain 150 mg of the title compound.
[0049]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 1.3-2.9 (m, 16H), 3.67 (s, 3H), 3.4-4.7 (m, 8H).
¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -83 (m), -115 (m).
[0050]
[Example 1]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E-1-nonenyl} Synthesis of methyl bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0051]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 6 [3.3 0.0] octane-3-ylidene] To a solution of 150 mg of methyl pentanoate in benzene (3 ml) were added 29 μl of pyridine, 30 μl of dimethyl sulfoxide, 4 μl of trifluoroacetic acid, and 217 mg of dicyclohexylcarbodiimide, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Insoluble matter was filtered, and the filtrate was washed with water and concentrated to obtain the corresponding crude aldehyde.
[0052]
37 mg of sodium hydride was added to a solution of 235 mg of dimethyl (4S) -4-methyl-2-oxooctanylphosphonate in dimethoxyethane (5 ml) and stirred for 10 minutes. To this solution was added a solution of the above aldehyde crude product in dimethoxyethane (3 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, poured into brine and extracted with ethyl acetate. After drying and concentration, purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4 to 1: 1) gave 120 mg of the corresponding enone. To this methanol (5 ml) solution, 102 mg of cerium chloride heptahydrate and 15 mg of sodium borohydride were added at −40 ° C., stirred at −40 ° C. for 10 minutes, and then at 0 ° C. for 30 minutes, poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. did.
[0053]
After concentration, the residue was dissolved in methanol (5 ml), 5 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off methanol, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate were added for extraction. The extract was concentrated to dryness and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: acetone = 1: 2) to give 39 mg of the title compound.
[0054]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.8-2.7 (m, 25H), 3.67 (s, 3H), 3.9-4.3 (m, 2H), 4.7-4.9 (m, 2H), 5.5-5.7 (m, 2H).
¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 248 Hz), -117 (d, J = 248 Hz).
Mass spectrum: 427 (M⁺+1).
[0055]
[Example 2]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-cyclopentyl-3-hydroxy-E-1-propenyl} bicyclo [ 3.3.0] Synthesis of methyl octane-3-ylidene] pentanoate.
[0056]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 6 [3.3 0.0] octane-3-ylidene] pentanoate and dimethyl 2-oxo-2-cyclopentylethylphosphonate were synthesized in the same manner as in Example 1 to prepare the title compound.
[0057]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 1.1-2.7 (m, 19H), 3.67 (s, 3H), 3.8-4.3 (m, 2H), 4.7-4.9 (m, 2H), 5.4-5.7 (m, 2H).
¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 250 Hz), -117 (d, J = 250 Hz).
Mass spectrum: 401 (M⁺+1).
[0058]
[Example 3]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-nonene-6 Synthesis of methyl inyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0059]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 6 [3.3 0.0] octane-3-ylidene] methyl pentanoate and dimethyl 3-methyl-2-oxo-5-octynylphosphonate were synthesized in the same manner as in Example 1 to prepare the title compound.
[0060]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.8-2.8 (m, 21H), 3.67 (s, 3H), 3.9-4.3 (m, 2H), 4.7-4.9 (m, 2H), 5.4-5.7 (m, 2H).
¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (m), -117 (m).
Mass spectrum: 427 (M⁺+1).
[0061]
[Example 4]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4S) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-nonene- Synthesis of methyl 6-ynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0062]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 6 [3.3 0.0] octane-3-ylidene] pentanoate and dimethyl (3S) -3-methyl-2-oxo-5-octynylphosphonate were synthesized in the same manner as in Example 1 .
[0063]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.8-2.8 (m, 21H), 3.67 (s, 3H), 3.9-4.3 (m, 2H). 4.7-4.9 (m, 2H), 5.4-5.7 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 249 Hz), -117 (d, J = 250 Hz).
Mass spectrum: 427 (M⁺+1).
[0064]
[Example 5]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-E-1-octenyl} bicyclo [3.3. [0] Synthesis of methyl octane-3-ylidene] pentanoate.
[0065]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 6 [3.3 0.0] octane-3-ylidene] pentanoate and dimethyl 2-oxo-heptenylphosphonate were synthesized in the same manner as in Example 1 to prepare the title compound.
[0066]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.9-2.7 (m, 21H), 3.67 (s, 3H), 3.9-4.3 (m, 2H), 4.7-4.9 (m, 2H), 5.5-5.7 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (dd, J = 16 Hz, 249 Hz), -117 (d, J = 249 Hz).
Mass spectrum: 403 (M⁺+1).
[0067]
[Example 6]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E-1-nonenyl} Synthesis of sodium bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate (Compound 1).
[0068]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl- synthesized in Example 1 E-1-Nonenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] To a solution of 139 mg of methyl pentanoate in ethanol (8 ml) was added 3.39 ml of 0.1N sodium hydroxide, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Concentration under reduced pressure gave 125 mg of the title compound.
[0069]
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 0.8-2.9 (m, 25H), 3.7-4.3 (m, 2H), 4.5-5.0 (m, 2H), 5.5-5.7 (m, 2H).
¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 250 Hz), -117 (d, J = 250 Hz).
[0070]
[Example 7]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-cyclopentyl-3-hydroxy-E-1-propenyl} bicyclo [ 3.3.0] Synthesis of octane-3-ylidene] sodium pentanoate (compound 2).
[0071]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-cyclopentyl-3-hydroxy-E- synthesized in Example 2 1-propenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoic acid methyl ester was used to synthesize the title compound in the same manner as in Example 6.
[0072]
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 1.0-2.9 (m, 19H), 3.7-4.3 (m, 2H), 4.5-5.0 (m, 2H), 5.4-5.7 (m, 2H).
¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 250 Hz), -117 (d, J = 250 Hz).
[0073]
[Example 8]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-nonene-6 Inyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] sodium pentanoate (compound 3).
[0074]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4-methyl-E- synthesized in Example 3 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 6 using methyl 1-nonene-6-ynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0075]
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 0.7-2.8 (m, 21H), 3.7-4.3 (m, 2H), 4.5-5.0 (m, 2H), 5.3-5.7 (m, 2H).
¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (m), -117 (m).
[0076]
[Example 9]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4S) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-nonene- Synthesis of 6-ynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoic acid sodium (compound 4).
[0077]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4S) -3-hydroxy-4-methyl- synthesized in Example 4 E-1-Nonen-6-ynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] The title compound was synthesized in the same manner as in Example 6 using methyl pentanoate.
[0078]
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 0.7-2.8 (m, 21H), 3.7-4.3 (m, 2H), 4.5-5.0 (m, 2H), 5.3-5.7 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 250 Hz), -117 (d, J = 250 Hz).
[0079]
[Example 10]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-E-1-octenyl} bicyclo [3.3. Synthesis of [0] octane-3-ylidene] sodium pentanoate (compound 5).
[0080]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-E-1-octenyl} synthesized in Example 5 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 6 using methyl bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0081]
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 0.8-2.9 (m, 21H), 3.7-4.3 (m, 2H), 4.5-5.0 (m, 2H), 5.4-5.7 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 250 Hz), -117 (d, J = 250 Hz).
[0082]
[Example 11]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4- (3-methylphenyl) -E-1 Synthesis of -butenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoic acid methyl ester.
[0083]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 6 [3.3 0.0] octane-3-ylidene] pentanoate and dimethyl 2-oxo-3- (3-methylphenyl) propylphosphonate were synthesized in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.
[0084]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 1.4-2.9 (m, 12H), 2.33 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H) ), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (dd, J = 12 Hz, 253 Hz), -116 (d, J = 253 Hz).
[0085]
[Example 12]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4RS) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-octene- Synthesis of methyl 6-ynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0086]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 6 [3.3 .0] octane-3-ylidene] methyl pentanoate and dimethyl (3RS) -3-methyl-2-oxo-5-heptynylphosphonate were synthesized in the same manner as in Example 1 to give the title compound. Got.
[0087]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.9-2.8 (m, 19H), 3.67 (s, 3H), 3.9-4.3 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 5.5-5.7 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (m), -117 (m).
Mass spectrum: 413 (M⁺+1).
[0088]
[Example 13]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4RS) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-nonene-6 Synthesis of methyl-inyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0089]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 6 [3.3 0.0] octane-3-ylidene] methyl pentanoate and dimethyl (3RS) -3-methyl-2-oxo-5-octynylphosphonate were synthesized in the same manner as in Example 1 and silica gel column chromatography. The title compound was obtained by using chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) as an isomer having a lower polarity than the title compound of Example 3.
[0090]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.9-2.8 (m, 21H), 3.68 (s, 3H), 3.9-4.3 (m, 2H), 4.8-4.9 (m, 2H), 5.6-5.8 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -83 to -84 (m), -116 to -117 (m).
[0091]
[Example 14]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4S) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-nonene- Synthesis of methyl 6-ynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0092]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 6 [3.3 0.0] octane-3-ylidene] methyl pentanoate and dimethyl (3S) -3-methyl-2-oxo-5-octynylphosphonate were synthesized in the same manner as in Example 1 and silica gel column chromatography. The title compound was obtained using a graphic (hexane: ethyl acetate = 1: 2) and isolated as a less polar isomer than the title compound of Example 4.
[0093]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 1.0-2.7 (m, 21H), 3.68 (s, 3H), 3.9-4.3 (m, 2H), 4.8-4.9 (m, 2H), 5.6 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 254 Hz), -116 (d, J = 254 Hz).
[0094]
[Example 15]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4- (3-methylphenyl) -E-1 Synthesis of methyl-pentenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0095]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 6 [3.3 0.0] octane-3-ylidene] pentanoate and dimethyl 2-oxo-3- (3-methylphenyl) butylphosphonate were synthesized in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.
[0096]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 1.3-2.9 (m, 14H), 2.33 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H) ), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (m), -116 (m).
[0097]
[Example 16]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4- (3-chlorophenyl) -E-1- Synthesis of methyl pentenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0098]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 6 [3.3 0.0] octane-3-ylidene] pentanoate and dimethyl 2-oxo-3- (3-methylphenyl) butylphosphonate were synthesized in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.
[0099]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 1.3-2.9 (m, 14H), 3.67 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.7-5.1 (m, 2H), 5.5-5.9 (m , 2H), 7.0-7.5 (m, 4H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (m), -117 (m).
[0100]
[Example 17]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E-1-nonenyl} Synthesis of methyl bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0101]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 6 [3.3 0.0] octane-3-ylidene] methyl pentanoate and dimethyl (4S) -4-methyl-2-oxooctanylphosphonate were synthesized in the same manner as in Example 1, and silica gel column chromatography (hexane : Ethyl acetate = 1: 2) and was isolated as a less polar isomer than the title compound of Example 1 to give 30 mg of the title compound.
[0102]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.8-2.7 (m, 25H), 3.68 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 2H), 5.6 -5.7 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 254 Hz), -116 (d, J = 254 Hz).
[0103]
[Example 18]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4- (3-methylphenyl) -E-1 Synthesis of -butenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoic acid sodium (Compound 6).
[0104]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4- (3-methyl) synthesized in Example 11 Phenyl) -E-1-butenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoic acid methyl ester was used to synthesize the title compound in the same manner as in Example 6.
[0105]
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 1.4-2.9 (m, 15H), 3.8-4.4 (m, 2H), 4.7-4.9 (m, 2H), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H) ).
  ¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (dd, J = 12 Hz, 253 Hz), -116 (d, J = 253 Hz).
[0106]
[Example 19]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4RS) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-octene- Synthesis of 6-ynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoic acid sodium (compound 7).
[0107]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4RS) -3-hydroxy-4-methyl- synthesized in Example 12 E-1-octene-6-ynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate was synthesized in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound.
[0108]
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 0.7-2.8 (m, 19H), 3.7-4.3 (m, 2H), 4.5-5.0 (m, 2H), 5.3-5.7 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (m), -117 (m).
[0109]
[Example 20]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4RS) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-nonene- Synthesis of 6-ynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoic acid sodium (compound 8).
[0110]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4RS) -3-hydroxy-4-methyl- synthesized in Example 13 E-1-Nonen-6-ynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] The title compound was synthesized in the same manner as in Example 6 using methyl pentanoate.
[0111]
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 0.8-2.9 (m, 22H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.5-5.0 (m, 2H), 5.5-5.6 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -83 to -84 (m), -116 to -117 (m).
[0112]
[Example 21]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4S) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-nonene- Synthesis of 6-ynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoic acid sodium (compound 9).
[0113]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4S) -3-hydroxy-4-methyl- synthesized in Example 14 E-1-Nonen-6-ynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] The title compound was synthesized in the same manner as in Example 6 using methyl pentanoate.
[0114]
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 0.8-2.9 (m, 22H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.5-5.0 (m, 2H), 5.5-5.6 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 248 Hz), -117 (d, 248 Hz).
[0115]
[Example 22]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4- (3-methylphenyl) -E-1 -Pentenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] sodium pentanoate (compound 10).
[0116]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4- (3-methyl) synthesized in Example 15 Phenyl) -E-1-pentenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate was synthesized in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound.
[0117]
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 1.3-2.9 (m, 17H), 3.8-4.3 (m, 2H), 4.7-4.9 (m, 2H), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H) ).
  ¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (m), -116 (m).
[0118]
[Example 23]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4- (3-chlorophenyl) -E-1- Synthesis of pentenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoic acid sodium (compound 11).
[0119]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4- (3-chlorophenyl) synthesized in Example 16 ) -E-1-pentenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoic acid methyl ester was synthesized in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound.
[0120]
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 1.3-2.9 (m, 14H), 3.7-4.5 (m, 2H), 4.7-5.1 (m, 2H), 5.5-5.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 4H) ).
  ¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (m), -117 (m).
[0121]
[Example 24]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E-1-nonenyl} Synthesis of sodium bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate (Compound 12).
[0122]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E synthesized in Example 17 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 6 using methyl -1-nonenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 0.8-2.8 (m, 25H), 3.9-4.2 (m, 2H), 4.5-5.0 (m, 2H), 5.5-5.6 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 248 Hz), -117 (d, J = 248 Hz).
[0123]
[Example 25]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-1-octynyl} bicyclo [3.3.0] Synthesis of methyl octane-3-ylidene] pentanoate.
[0124]
<Step 1>
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4-fluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S) -3-t-butyldimethylsiloxy-1-octynyl} -bicyclo [3. 3.0] Synthesis of octan-3-one.
[0125]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-1-octynyl}-synthesized by the method of Fried et al. (Tetrahedron Letters, 3899 (1973)) Bicyclo [3.3.0] octane-3-one was tert-butyldimethylsilylated in dimethylformamide with imidazole and t-butyldimethylsilyl chloride to give (1S, 5R, 6R, 7R) -2- Oxa-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S) -3-t-butyldimethylsiloxy-1-octynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one was synthesized.
[0126]
1.66 ml of n-butyllithium (1.56 M, hexane solution) was added to a solution of hexamethyldisilazane (615 μl) in THF (8 ml) at −78 ° C. and stirred for 30 minutes to obtain a lithium hexamethyldisilazide solution. Prepared. To this solution was added (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S) -3-t-butyldimethylsiloxy-1-octynyl} -bicyclo [3. 3.0] A THF solution (10 ml) of 1.21 g of octan-3-one was added dropwise at −78 ° C. and stirred for 30 minutes. Next, 930 mg of N-fluorobenzenesulfonimide was added at -78 ° C. The mixture was stirred at −78 ° C. for 15 minutes, 0 ° C. for 30 minutes and room temperature for 30 minutes, then poured into saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. Purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 30 to 1:10) gave 643 mg of the title compound.
[0127]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.04 (m, 12H), 0.88 (m, 21H), 1.0-5.4 (m, 16H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -178 (dd, 30.1 Hz, 52.9 Hz).
[0128]
<Step 2>
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-tert-butyldimethylsiloxy-6-{(3S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-1-octynyl} -bicyclo [ 3.3.0] Synthesis of octan-3-one.
[0129]
To a solution of diisopropylamine (0.18 ml) in THF (2 ml) was added 0.74 ml of n-butyllithium (1.66 M, hexane solution) at −78 ° C., followed by stirring for 30 minutes to prepare a lithium diisopropylamide solution. In another container, weigh 0.23 g of anhydrous zinc chloride and synthesize (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4-fluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S ) -3-t-butyldimethylsiloxy-1-octynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one 0.54 g in THF (3 ml) was added. The solution was cooled to −78 ° C., and the lithium diisopropylamide solution was added dropwise at −78 ° C. and stirred for 20 minutes. Next, 0.38 g of N-fluorobenzenesulfonimide was added at -78 ° C. After stirring at −78 ° C. for 60 minutes and at room temperature for 30 minutes, the mixture was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. Purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 30 to 1:10) gave 0.43 g of the title compound.
[0130]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.04 (m, 12H), 0.89 (m, 21H), 1.0-5.4 (m, 15H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -92 (dd, J = 25 Hz, 280 Hz), -113 (d, J = 280 Hz).
[0131]
<Step 3>
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-tert-butyldimethylsiloxy-6-{(3S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-1-octynyl} Synthesis of methyl bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0132]
A solution of 0.29 g of 1- (4-iodobutyl) -4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octane in anhydrous ether (8 ml) was cooled to −78 ° C. and t -1.4 ml of butyl lithium (1.48M, pentane solution) was added and stirred at -78 ° C for 2 hours. To this, (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S) -3-t-butyldimethylsiloxy synthesized in Step 2 was added. −1-octynyl} bicyclo [3.3.0] octan-3-one 0.44 g of THF solution (3 ml) was added at −78 ° C., followed by stirring at −78 ° C. for 1 hour and at −60 ° C. for 1 hour. did. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and concentrated under reduced pressure.
[0133]
3 ml of methylene chloride was added to the residue, 0.79 ml of triethylamine and 0.21 ml of methanesulfonyl chloride were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 30 to 1:10) and (1S, 5R, 6R, 7R). ) -2-oxa-3- {4- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octanyl) butylidene} -4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy 0.39 mg of -6-{(3S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-1-octynyl} bicyclo [3.3.0] octane was obtained.
[0134]
To this dimethoxyethane (5 ml) solution, 0.5% of 10% aqueous sodium hydrogensulfate solution was added at 0 ° C. and stirred for 30 minutes. The mixture was poured into an aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. To the residue obtained by concentrating the extract under reduced pressure was added 5 ml of methanol and 0.19 g of potassium carbonate, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate-hexane (1: 1). The extract was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 30 to 1:10). 0.29 g of compound was obtained.
[0135]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.03-0.11 (m, 12H), 0.84-0.95 (m, 18H), 1.1-2.6 (m, 21H), 3.67 (s, 3H), 3.8-5.0 (m, 4H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -83 (dd, J = 17 Hz, 249 Hz), -115 (d, J = 249 Hz).
[0136]
<Step 4>
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-1-octynyl} bicyclo [3.3.0] Synthesis of methyl octane-3-ylidene] pentanoate.
[0137]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S) -3-t-butyldimethylsiloxy synthesized in Step 3 -1-octynyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] 1.5 ml of tetrabutylammonium fluoride (1M, THF solution) was added to a solution of 284 mg of methyl pentanoate in THF (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Stir for hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (acetone-methylene chloride) to give 140 mg of the title compound.
[0138]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.9-3.0 (m, 21H), 3.66 (s, 3H), 3.8-5.0 (m, 4H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 248 Hz), -116 (d, J = 248 Hz).
[0139]
[Example 26]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-1-octynyl} bicyclo [3.3.0] Synthesis of sodium octane-3-ylidene] pentanoate (Compound 13).
[0140]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-1-octynyl} bicyclo synthesized in Example 25 3.3.0] octane-3-ylidene] The title compound was synthesized in the same manner as in Example 6 using methyl pentanoate.
[0141]
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 0.9-3.0 (m, 21H), 3.7-5.0 (m, 4H).
  ¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (dd, J = 17 Hz, 250 Hz), -116 (d, J = 250 Hz).
[0142]
[Activity Test Example 1]
In vitro platelet aggregation inhibitory action
[0143]
The in vitro platelet aggregation inhibitory effect of the test compound was measured using human platelets. Collect 9 volumes of healthy human blood in a plastic container containing 1 volume of 3.8% sodium citrate solution, gently invert and mix, centrifuge at 1000 rpm for 10 minutes at room temperature, and remove the supernatant from platelet-rich plasma ( PRP). The lower layer was further centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes at room temperature, and the supernatant was separated as platelet poor plasma (PPP). Platelet count is about 30 × 10^Four PRP was prepared by diluting with PPP so as to be / μl. After calibrating the aggregometer, 200 μl of the prepared PRP was heated at 37 ° C. for 1 minute, and 25 μl of a solution obtained by diluting the test compound with physiological saline was added and heated at 37 ° C. for 1 minute. Adenosine-5'-diphosphate 1.5 sodium (ADP, Sigma) solution 25 μl was added to a final concentration of 4 μM, and the change in permeability was recorded with an aggregometer. Immediately after the test compound was dissolved in physiological saline, the solution was allowed to stand at 25 ° C. for 24 hours. Each test compound solution was dissolved in physiological saline and then diluted with physiological saline. Only physiological saline was used as a control. IC₅₀(50% inhibition concentration) is shown in Table 1.
[0144]
Aggregation inhibition rate (%) = (1−T / T₀ ) × 100
T₀ : Control transparency
T: Test compound permeability
[0145]
As shown in Table 1, it was confirmed that the compound of the present invention exhibited an excellent platelet aggregation inhibitory action, and the platelet aggregation inhibitory action did not decrease even after 24 hours, and was a significantly stabilized compound. In addition, in particular, the compounds 1, 6, and 9 in the present invention have an activity close to that of natural prostacyclin, the compounds 10 and 11 have almost the same activity as natural prostacyclin, and the compounds 3, 4, and 7 Has higher activity than natural prostacyclin. Furthermore, the compounds 8, 9, and 12 have a hydroxyl group at the 15-position in the R configuration, and it is specific that such compounds have activity. In addition, compound 13 is less active than other compounds 1-12.
[0146]
  Compound 13 is 7,7-difluoro-13,14-dehydroprostacyclin described in JP-T-56-501319 and developed by the present inventor as described in Examples 25-26. Newly synthesized by the above synthesis method. Also, PGI₂Na represents a sodium salt of natural prostacyclin.In the following Table 1, the compounds of the present invention are compounds 3, 4 and 6-11. Compounds 1, 2, 5 and 1 2 is shown as a reference compound. The same applies to Table 3 below.
[0147]
[Table 1]

[0148]
[Activity Test Example 2]
In vivo antithrombotic action.
[0149]
The antithrombotic activity of the test compounds was compared by the effect of inhibiting ADP-induced thrombosis in hamster cheek pouch microvessels. A method described in Duling et al. (Microvascular Research, 1,158 (1968)), Sim et al. (Arzneim-Forsh./Drug Res., 29,508 (1979)) is a method for evaluating an antithrombotic agent using a hamster cheek pouch. Was used.
[0150]
Cheek of male golden hamster weighing 95-115gBagFlip it over and spread it on a Perspex device. The test compound was dissolved in physiological saline and administered from the tail vein. 10^-2A micropipette with a diameter of 1-2 μm filled with M ADP was brought into contact with a venule with a diameter of 16-40 μm. The rate of thrombus growth is determined by measuring the time required for thrombus formation of 30%, 50%, and 90%, according to the first-order kinetics, with 100% of the thrombus formation leading to complete blood vessel closure and blood circulation arrest. Were determined. The thrombus growth rate was measured for 1 hour or more at 5-minute intervals.
[0151]
The inhibition rate (%) was calculated by the following formula in comparison with the result of control (administered only with physiological saline).
Inhibition rate (%) = (1−S / S₀ ) × 100
S₀ : Control thrombus growth rate
S: Thrombus growth rate of test compound
[0152]
Table 2 shows the maximum inhibition rate (%) of the thrombus growth rate. The compound of the present invention showed an excellent antithrombotic effect at a remarkably low concentration as compared with the comparative compound B (beraprost sodium).
[0153]
[Table 2]

[0154]
[Stability Test Example 1]
Stability test in aqueous solution
[0155]
The test compound was dissolved in ethanol to a concentration of 1 mg / ml, and then diluted with physiological saline to prepare a 10 μg / ml solution. It preserve | saved at 25 degreeC and measured the residual rate of the test compound with time. The residual rate was quantified by the internal standard (methyl benzoate) method using high performance liquid chromatography (Shimadzu LC9A, SPC-6AU; Millipore805-DS). The column was YMC AM312 (ODS), and the eluent was a mixed solvent of acetonitrile and 1% triethylamine-phosphate buffer (pH 6.3).
[0156]
Table 3 shows the residual rate and half-life. As shown in Table 3, it was confirmed that the compound of the present invention showed excellent stability in an aqueous solution.
[0157]
[Table 3]

[0158]
【The invention's effect】
The difluoroprostacyclin (or salt thereof) of the present invention is a compound that is extremely excellent in chemical stability as compared with conventional prostacyclins. Further, the compound of the present invention has high physiological activity, and in particular, R of the compound 1, 3, 4, 7, 9, etc. of the present invention is a linear hydrocarbon group having a methyl group in the side chain. The compound has an activity close to or higher than that of natural prostacyclin. In addition, compounds having an aralkyl group such as compounds 6, 10, and 11 have high activity. Further, compounds 8, 9, and 12 in which the hydroxyl group at the 15-position is in the R configuration have an activity close to that of the corresponding compound in which it is in the S configuration. Due to this high physiological activity and extremely high stability, the compounds of the present invention have excellent pharmaceutical properties,systemIt is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases.

Claims (7)

A compound which is a difluoroprostacyclin represented by the following general formula (1), a lower alkanol ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(In general formula (1),
A: bi-ylene group,
R: a linear or branched alkynyl group having a carbon number of 4-10 or, optionally substituted aralkyl group,
Represents. ) R is a branched alkynyl group having a carbon number of 4-10 or a compound of claim 1 which is good aralkyl group which may have a substituent. R is a A Rukiniru group, yet at least one having a methyl group and the carbon number of the straight chain moiety is 5-6 The compound according to claim 1 or 2 in the 1-position or 2-position thereof. The compound according to claim 1, 2, or 3, wherein R is a 1 -methyl-3-pentynyl group, a 1-methyl-3-hexynyl group, or a 1,1-dimethyl-3-hexynyl group. The compound according to claim 1, wherein R is a benzyl group or a phenethyl group optionally having a methyl group at the 1-position and having a phenyl group having an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms or a halogen atom. The compound according to claim 1, 2, 3, 4, or 5, wherein the orientation of the hydroxyl group at the 15-position is R configuration. A preventive or therapeutic agent for cardiovascular disease comprising the compound according to claim 1, 2, 3, 4, 5, or 6 as an active ingredient.