JP3692553B2 - Method for producing difluorolactones - Google Patents

Description

【００１０】
【化６】

【００１１】
（ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は、同一または異なり、
（ａ）個々に、水素原子、ハロゲン原子、保護された水酸基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシル基、または、置換基を有していてもよい炭素数２０以下の１価の炭化水素基を表す、または、
【００１２】
（ｂ）ｎ個のＲ^１、ｎ個のＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４から選ばれた任意の２個が互いに結合して置換基を有していてもよい炭素数１０以下の２価の炭化水素基を表し、かつ、他のＲ^１〜Ｒ^４は個々に、水素原子、ハロゲン原子、保護された水酸基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシル基、または、置換基を有していてもよい炭素数２０以下の１価の炭化水素基を表し、
ｎは１〜４の整数を表す。）
【００１３】
式（１）で表されるラクトン類としては下記式（３）で表されるラクトン類が好ましく、式（２）で表されるジフルオロラクトン類としては下記式（４）で表されるジフルオロラクトン類が好ましい。この式（４）で表されるジフルオロラクトン類はジフルオロプロスタグランジン類の重要な中間体として有用である。
【００１４】
【化７】

【００１５】
【化８】

【００１６】
［ただし、Ｒ⁵ は、置換基を有していてもよい炭素数１４以下のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１４以下のアルケニル基、または、置換基を有していてもよい炭素数１４以下のアルキニル基を表し、
Ｒ⁶ は水素原子または保護基を表す。］
【００１７】
本明細書の以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。より好ましい低級の有機基は炭素数１〜４の有機基である。「アルキル基」は直鎖状または分岐状のいずれでもよく、特に言及しない限り低級アルキル基が好ましい。その適当な例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。
【００１８】
また、「アルケニル基」としては、特に言及しない限り低級アルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜６であり、かつ、不飽和基１個の直鎖状あるいは分岐状のアルケニル基であり、その適当な例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基などが挙げられる。「アルキニル基」としては、特に言及しない限り低級アルキニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜６であり、かつ、不飽和基１個の直鎖状あるいは分岐状のアルキニル基であり、その適当な例としては、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、３−ペンチニル基、４−ヘキシニル基などが挙げられる。
【００１９】
「アルコキシ基」としては、低級アルコキシ基が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状あるいは分岐状のアルコキシ基であり、その適当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。「アルコキシアルキル基」としては、そのアルコキシ基部分が低級アルコキシ基である低級アルキル基が好ましく、その適当な例としては、メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−エトキシエチル基などが挙げられる。
【００２０】
さらに、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリール基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（たとえば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよく、好ましくはフェニル基やその誘導体であり、たとえば、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基（たとえばｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基など）、アルコキシフェニル基（たとえば、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基など）などが挙げられる。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキル基をいい、置換基としてのアリール基としては上記のものが挙げられ、またアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられる。
【００２１】
「保護基」とは、水酸基などの反応性のある官能基を一時的に保護するための基であり、後で詳細に説明するように、たとえば水酸基の保護基としては、トリオルガノシリル基、アシル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキル基などがあり、アミノ基の保護基としては、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、トリオルガノシリル基などがあり、カルボキシル基の保護基としては、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、トリオルガノシリル基などがある。
【００２２】
本発明におけるラクトン類は、一般のラクトン類が広く用いられる。式（１）、（２）におけるｎは１〜４の整数を表す。すなわち、５〜８員環のラクトン類である。このラクトン類は縮合したあるいは縮合していない他の環を有していてもよい（後述のようにＲ^１〜Ｒ^４の内の２個が２価の炭化水素基を表す場合）。この他の環としては脂肪族環や芳香族環などがある。この環としては本発明におけるフッ素化においてフッ素化されない環、特に脂肪族環が好ましい。式（３）で表されるラクトン類はこの縮合した脂肪族環を有するラクトン類の１種である。
【００２３】
式（１）、（２）において、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は同一または異なり、個々に１価の基を表す場合と、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ のうちの２個が２価の炭化水素基を表す場合（他のＲ¹ 〜Ｒ⁴ は１価の基を表す）とがある。前者を（ａ）の場合、後者を（ｂ）として、以下まず前者の場合について説明する。
【００２４】
（ａ）の場合、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は、同一または異なり、個々に、水素原子、ハロゲン原子、保護された水酸基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシル基、または、置換基を有していてもよい炭素数２０以下の１価の炭化水素基を表す。式が示すようにＲ¹ とＲ² はそれぞれｎ個存在し、ｎが２以上の場合複数個存在するＲ¹ は互いに異なっていてもよい（Ｒ² も同様）。
【００２５】
保護された水酸基としては、水酸基の保護基として用いられる公知ないしは周知の保護基で保護された水酸基が採用できる。保護基としては、たとえば、トリオルガノシリル基、アシル基、環状エーテル基、置換基を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基が用いられる。トリオルガノシリル基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ基などの有機基がケイ素原子に３個結合した基であり、特に低級アルキル基あるいはアリール基から選ばれる少なくとも１種の基を３個有するトリオルガノシリル基が好ましい。
【００２６】
具体的にはたとえば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ましい。アシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基やｐ−フェニルベンゾイル基が好ましい。環状エーテル基としてはテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロフラニル基が好ましい。また、置換を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基としては、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシアルキル基、およびベンジル基、メトキシベンジル基、トリチル基などがある。
【００２７】
保護されたアミノ基としては、アミノ基の保護基として用いられる公知ないしは周知の保護基で保護されたアミノ基が採用できる。保護基としては、たとえば、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、トリオルガノシリル基、スルホニル基などがあり、アシル基としてはアセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基などが好ましい。アルコキシカルボニル基としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基などが好ましく、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基としては、メトキシメチル基、アリル基、ベンジル基、トリチル基、メトキシベンジル基などが好ましい。トリオルガノシリル基としては、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ましい。スルホニル基としては、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基などが好ましい。
【００２８】
保護されたカルボキシル基としては、カルボキシル基の保護基として用いられる公知ないしは周知の保護基で保護されたカルボキシル基が採用できる。保護基としては、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、トリオルガノシリル基などが好ましい。アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基としては、メトキシメチル基、アリル基、ベンジル基、トリチル基、メトキシベンジル基などが好ましい。トリオルガノシリル基としては、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ましい。
【００２９】
置換基を有していてもよい炭素数２０以下の１価の炭化水素基は、直鎖または分岐状の飽和または不飽和の炭化水素基であり、不飽和炭化水素基の場合不飽和基（炭素−炭素二重結合あるいは三重結合）の数は４以下、特に１〜２が好ましい。１価の炭化水素基の炭素数は１０以下が好ましい。
【００３０】
炭素数２０以下の１価の炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−エイコシル基などの直鎖の飽和炭化水素基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基などの分岐状飽和炭化水素基、アリル基、ブテニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１，１−ジメチル−ヘキセニル基、プロパルギル基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ペンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基などの飽和または不飽和の炭化水素基が挙げられる。
【００３１】
１価の炭化水素基に結合する置換基としては、たとえば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換または非置換のアリール基、ハロゲン原子、保護された水酸基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、オキシム基、アルコキシム基などの置換基が挙げられる。
【００３２】
炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基および低級アルキル置換のシクロアルキル基が好ましく、特に非置換シクロペンチル基、非置換シクロヘキシル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されたシクロペンチル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されたシクロヘキシル基が好ましい。
【００３３】
置換または非置換のアリール基としては、好ましくはフェニル基、ナフチル基やその誘導体であり、たとえば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシル基、低級アルキルアミノ基、ニトロ基などの置換基を有していてもよく、たとえば、フェニル基、ナフチル基、トリル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−エトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｏ−エトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基などが好ましい。
【００３４】
保護された水酸基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシル基としては前記のものが好ましい。
【００３５】
（ｂ）の場合、ｎ個のＲ¹ 、ｎ個のＲ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ から選ばれた任意の２個が互いに結合して置換基を有していてもよい炭素数１０以下の２価の炭化水素基を表し、かつ、他のＲ¹ 〜Ｒ⁴ は個々に、水素原子、ハロゲン原子、保護された水酸基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシル基、または、置換基を有していてもよい炭素数２０以下の１価の炭化水素基を表す。環を形成しないＲ¹ 〜Ｒ⁴ は上記（ａ）の場合について説明したものと同じものである。
【００３６】
形成される環としては、基本的に、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ のうち同一炭素原子に結合した２つ（たとえばＲ³ とＲ⁴ ）により形成される環、隣接する炭素原子に結合した２つ（たとえば、ｎが１の場合のＲ² とＲ³ ）により形成される環、および、隣接していない２個の炭素原子に結合した２つ（たとえば、ｎが２の場合の４位のＲ² と６位のＲ³ ）により形成される環、の３種がある。本発明において特に好ましいものは隣接する炭素原子に結合した２つにより形成される環である。
【００３７】
Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ のうち２個が互いに結合してなる２価の炭化水素基は、不飽和基を有していてもよい。好ましくは飽和の炭化水素基である。その炭素数は６以下、特に２〜４が好ましい。
【００３８】
また、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ のうち２個が互いに結合して形成された炭化水素環は置換基を有していてもよい。置換基としてはハロゲン原子、保護された水酸基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシル基、または、置換基を有していてもよい炭素数２０以下の１価の炭化水素基が好ましい。これらの置換基は、上記Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ として説明したものが適当である。
【００３９】
本発明における式（１）で表されるラクトン類としては、式（３）で表されるラクトン類が最も好ましい。この式（３）で表されるラクトン類は、式（１）において、ｎが１、Ｒ¹ とＲ⁴ がいずれも水素原子、Ｒ² とＲ³ が結合してトリメチレン基を形成し、かつそのトリメチレン基にＲ⁵ とＯＲ⁶ なる置換基が結合し、しかも式（３）で示した特定の立体配置とした構造を有する化合物である。この式（３）で表されるラクトン類はプロスタグランジンＩ₂ （以下ＰＧＩ₂ という）類と同じ骨格を有し、ＰＧＩ₂ 類の合成用の中間体として公知の化合物［いわゆる、コーリー（Ｃｏｒｅｙ）ラクトンの誘導体］である。
【００４０】
式（３）、（４）におけるＲ⁵ としては、天然型ＰＧＩ₂ のω鎖部分に対応する有機基や種々のＰＧＩ₂ 類のω鎖部分に対応する有機基、あるいはこれらに容易に変換できる有機基が好ましい。好ましくは置換基を有していてもよい炭素数１４以下の炭化水素基である。具体的には、置換基を有していてもよい炭素数１〜１４のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基、あるいは、置換基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルキニル基が挙げられる。特に保護された水酸基を有する炭化水素基が好ましい。最も好ましいＲ⁵ は−Ａ−ＣＨ（ＯＲ⁸ ）−Ｒ⁷ （ただし、ＡおよびＲ ⁷ は後述する基を表し、Ｒ ⁸ は水素原子または保護基を表す。）で表される基と−ＣＨ₂ ＯＲ⁹ （ただし、Ｒ ⁹ は水素原子または保護基を表す。）で表される基である。
【００４１】
−Ａ−ＣＨ（ＯＲ⁸ ）−Ｒ⁷ におけるＡは、ビニレン基、エチニレン基、またはエチレン基であり、ビニレン基またはエチニレン基が好ましく、特に天然型ＰＧＩ₂ のＡに対応するものと同様のビニレン基が最も好ましい。
【００４２】
Ｒ⁷ としては、天然型ＰＧＩ₂ のω鎖部分に対応する有機基や種々のＰＧＩ₂ 類のω鎖部分に対応する有機基が好ましい。このような有機基としては炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のアルキニル基、環の炭素数３〜８のシクロアルキル基、アルアルキル基、フェニル基などのアリール基を有するアリールオキシ基、および種々の置換基を有するこれらの基がある。この置換基としてはシクロアルキル基やアリール基であってもよく、たとえば、シクロアルキル基置換アルキル基、シクロアルキル基置換アルケニル基、アリール基置換アルケニル基などであってもよい。また鎖状有機基の炭素原子が酸素原子や硫黄原子に置換された有機基、あるいは鎖状有機基の間にシクロアルキレン基やアリーレン基などの環を有する有機基であってもよい。Ｒ⁷ における置換基としては上記の置換基のほかハロゲン原子、酸素原子含有置換基、硫黄原子含有置換基、窒素原子含有置換基、その他のものがある。
【００４３】
Ｒ⁷ としては鎖状の炭化水素基が好ましく、特に炭素数３〜８のアルキル基、炭素数３〜８のアルケニル基、および炭素数３〜８のアルキニル基が好ましい。最も好ましくは炭素数５〜６の直鎖状のこれらの基およびそのモノメチルあるいはジメチル置換体である。具体的なこれらの基としては、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−３−ヘキセニル基、１，１−ジメチル−３−ペンテニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキセニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−３−ヘキセニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ペンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基などが挙げられる。これらのうち、ｎ−ペンチル基、２−メチルヘキシル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基が好ましい。
【００４４】
置換または非置換のシクロアルキル基である場合のＲ⁷ としては、低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基が好ましく、特に非置換シクロペンチル基、非置換シクロヘキシル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されたシクロペンチル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されたシクロヘキシル基が好ましい。
【００４５】
置換または非置換のアルアルキル基である場合のＲ⁷ としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、水酸基などで置換されたベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ナフタレン環などを含むアルアルキル基が好ましい。アルアルキル基のアルキル部分（すなわち、アルキレン基）の炭素数は１〜４が好ましい。特に好ましいアルアルキル基は、フェニル基を有する炭素数１〜２のアルキル基である。
【００４６】
置換または非置換のアリールオキシ基である場合のＲ⁷ としては、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、水酸基などで置換されたベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ナフタレン環などを含むアリールオキシ基が好ましい。特に好ましいアリールオキシ基はフェノキシ基である。
【００４７】
上記以外のＲ⁷ としては、前記シクロアルキル基で置換された炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。このシクロアルキル基としてはシクロペンチル基とシクロヘキシル基が好ましく、このアルキル基としては炭素数１〜２のアルキル基が好ましい。
【００４８】
Ｒ⁶ 、 Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ がそれぞれ保護基（水酸基の保護基）である場合、保護基としては、特に限定されず、水酸基の保護基として用いられる公知ないしは周知の保護基が採用できる。これら保護基は同一であっても異なっていてもよい。保護基としては、たとえば、前記したトリオルガノシリル基、アシル基、アルキル基、アルアルキル基、環状エーテル基などがある。これらの保護基は目的に応じて採用される。たとえば、２個の保護基を有する化合物の一方の保護基のみを選択的に脱保護する必要がある場合には反応性の異なる保護基を用いることが好ましいからである。具体的にはたとえば、Ｒ⁶ やＲ⁸ はトリオルガノシリル基や環状エーテル基やアシル基が好ましく、Ｒ⁹ はトリオルガノシリル基や環状エーテル基やアシル基であるが、他の保護基とは異なる反応性を有するものが好ましい。
【００４９】
トリオルガノシリル基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ基などの有機基がケイ素原子に３個結合した基であり、特に低級アルキル基あるいはアリール基から選ばれる少なくとも１種の基を３個有するトリオルガノシリル基が好ましい。具体的にはたとえば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ましい。
【００５０】
アシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基やｐ−フェニルベンゾイル基が好ましく、環状エーテル基としてはテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロフラニル基が好ましい。また、置換を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基としては、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシアルキル基、およびベンジル基、メトキシベンジル基、トリチル基などがある。
【００５１】
上記のような水酸基の保護基、常法により水酸基へ変換できる。たとえば、「新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応（Ｉ）、（II）、（Ｖ）」（丸善）、「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス」（T.W.Greene著、J.Wiley & Sons）等の成書に記載の方法により、容易に水酸基へ変換できる。
【００５２】
上記の一般式（２）で表されるジフルオロラクトン類は、公知の化合物である一般式（１）で表されるラクトン類をジフルオロ化せしめることにより製造できる。一般式（１）で表される化合物をジフルオロ化せしめて一般式（２）で表されるジフルオロラクトン類を製造する方法としては、本発明においては、特定の金属化合物の存在下に求電子的フッ素化剤と反応せしめる方法が採用される。金属化合物は反応の中間段階で生じる活性物質をフッ素化反応に関して活性化していると考えられる。金属化合物不存在下にフッ素化を行うとモノフルオロ化物は生じてもジフルオロ化物はほとんど生成しない。
【００５３】
金属化合物としては、有機金属化合物や金属塩などが挙げられる。金属化合物における金属としては、本発明ではＢ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｚｒ、Ｓｎ、Ｂａ、Ｈｆ、Ｗ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｓｍから選ばれる金属種を用いる。
【００５４】
金属化合物としては、金属ハロゲン化物、有機金属ハロゲン化物（特にアルキル金属ハロゲン化物）、メタロセンハロゲン化物、トリフルオロメタンスルホン酸金属塩などが好ましい。金属種としては遷移金属が好ましい。具体的な金属化合物としては、たとえば下記の金属化合物が挙げられる。
【００５５】
ボロントリフルオリドエーテラート、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、塩化アルミニウム、塩化ジアルキルアルミニウム、二塩化アルキルアルミニウム、塩化カルシウム、四塩化チタン、三塩化チタンイソプロポキシド、二塩化チタンジイソプロポキシド、塩化チタントリイソプロポキシド、四臭化チタン、三臭化チタンイソプロポキシド、二臭化チタンジイソプロポキシド、臭化チタントリイソプロポキシド、チタノセンジクロリド、塩化バナジウム、二塩化マンガン、二臭化マンガン、三塩化鉄、三臭化鉄、三ヨウ化鉄、塩化コバルト、塩化ニッケル、臭化ニッケル、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、塩化ジルコニウム、臭化ジルコニウム、ジルコノセンジクロリド、ジルコノセンクロリドヒドリド、四塩化スズ、二塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸スズ、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、塩化ハフニウム、ハフノセンジクロリド、塩化タングステン、塩化ランタン、塩化セリウム、ヨウ化サマリウム。
【００５６】
金属化合物の量としては、通常の場合、式（１）で表されるラクトン類の１重量部に対して０．０１〜２０重量部程度が適当であり、０．１〜１０重量部程度が好ましい。
【００５７】
求電子的フッ素化剤としては、特に限定されず、公知ないしは周知の求電子的フッ素化剤が採用できる。たとえば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ素の化学」（講談社サイエンティフィック）などの成書に記載の求電子的フッ素化剤を用いうる。具体的には、フッ素ガス、キセノンフルオリド、パークロリルフルオリド、アセチルハイポフルオライト、Ｎ−フルオロスルホンアミド類、Ｎ−フルオロスルホンイミド類が挙げられる。求電子的フッ素化剤としては、Ｎ−フルオロスルホンアミド類やＮ−フルオロスルホンイミド類が好ましく、具体的には、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−フルオロ−ｐ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−フルオロ−ｏ−ベンゼンジスルホンイミド、Ｎ−フルオローｐ−トルエンスルホンイミド、Ｎ−フルオロ−Ｎ−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−フルオロ−Ｎ−ｔ−ブチル−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−フルオロ−Ｎ−ノルボルニル−ｐ−フルオロベンゼンスルホンアミドなどが特に好ましい。
【００５８】
求電子的フッ素化剤の量としては、通常の場合、式（１）で表されるラクトン類の１重量部に対して０．５〜２０重量部程度が適当であり、２〜１０重量部程度が好ましい。
【００５９】
上記のジフルオロ化反応は塩基性条件下で行い、さらに不活性溶媒中で実施することが好ましい。塩基としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属とアンモニアあるいは第二級アミンとのアミド、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属の有機化物等が好ましい。具体的には、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムジエチルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウム−３−アミノプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムナフタレニド、リチウムビフェニリドなどが挙げられる。
【００６０】
塩基の量としては、通常の場合、式（１）で表されるラクトン類の１重量部に対して０．５〜２０重量部程度が適当であり、２〜１０重量部が好ましい。
【００６１】
不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。エーテル系溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが、炭化水素系溶媒としてはヘキサン、トルエン、ベンゼン、ペンタン、キシレン、石油エーテルなどが、極性溶媒としてはジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などが好ましい。
【００６２】
不活性溶媒の量としては、通常の場合、式（１）で表されるラクトン類の１重量部に対して５〜１０００重量部程度程度が適当であり、１０〜１００重量部が好ましい。上記のフッ素化反応の反応温度は、通常の場合、−１５０〜＋１００℃程度が適当であり、−８０〜＋４０℃が好ましい。
【００６３】
本発明における式（４）で表される化合物は、さまざまなジフルオロプロスタサイクリン類へ誘導可能な重要中間体である。たとえば、Ｒ⁵ が−ＣＨ₂ ＯＲ⁹ で表される基である式（４）で表されるジフルオロラクトン類のこの−ＣＨ₂ ＯＲ⁹ を種々のω鎖に変換できる。−Ａ−ＣＨ（ＯＲ⁸ ）−Ｒ⁷ で表される基はそのω鎖の好ましい例である。Ｒ⁵ が−ＣＨ₂ ＯＲ⁹ である式（３）で表されるラクトン類にω鎖を導入する方法は基本的に公知であり、この基本的に公知の方法を用いて対応する式（４）で表されるジフルオロラクトン類にω鎖を導入できる。
【００６４】
また、式（４）で表されるジフルオロラクトン類に公知の方法でα鎖を導入できる。式（３）で表されるラクトン類にα鎖を導入する方法は基本的に公知であり、この基本的に公知の方法を用いて対応する式（４）で表されるジフルオロラクトン類にα鎖を導入できる。ω鎖の導入前にα鎖の導入を行い、その後にω鎖を導入することもできる。
【００６５】
上記のようなω鎖やα鎖の導入については、また、たとえば、本発明者らの特願平６−８０６４１号明細書、特願平６−２０４５０号明細書などに記載の方法により行うこともできる。
【００６６】
本発明の化合物の出発原料である化合物は、入手容易な化合物である。本発明の合成方法は、いずれも厳しい反応条件や、長時間の反応を必要せず、かつ、特別な反応試薬や反応装置も必要としない優れた方法である。したがって、本発明の製造方法は汎用性があり、数多くの誘導体の合成にも適用可能なきわめて優れた方法である。
【００６７】
式（４）で表される化合物の具体例としては、下記の化合物が挙げられるが、本発明の目的化合物はこれらに限定されない。なお下記の化合物は、それらの各種立体異性体、光学異性体、およびそれらの混合物を含むものである。
【００６８】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（トリエチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００６９】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（メトキシベンジルオキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−トリチルオキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００７０】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−アセトキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（トリイソプロピルシロキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００７１】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（アセトキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−アセトキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００７２】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００７３】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００７４】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｅ−１−オクテニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−（３−トリル）メチル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノニニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００７５】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１，６−オクタジイニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１，６−ノナジイニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，６−ノナジイニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１−プロピニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００７６】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロピニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−（３−トリル）メチル−３−ヒドロキシ−１−プロピニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００７７】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００７８】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｅ−１−オクテニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００７９】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−（３−トリル）メチル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノニニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチル−１，６−オクタジイニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチル−１，６−ノナジイニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００８０】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−４、４−ジメチル−１，６−ノナジイニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１−プロピニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロピニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４、４−ジメチル−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００８１】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−（２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−１−プロピニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００８２】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００８３】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノニニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００８４】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００８５】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−アセトキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−アセトキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００８６】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００８７】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００８８】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００８９】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラノイルオキシ）−６−｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−Ｅ−１−オクテニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００９０】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００９１】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００９２】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００９３】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００９４】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００９５】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００９６】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００９７】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００９８】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【００９９】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１００】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１０１】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１０２】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１０３】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１０４】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１０５】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラノイルオキシ）−６−｛（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１０６】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラノイルオキシ）−６−｛（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラノイルオキシ）−６−｛（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−アセトキシ−Ｅ−１−プロペニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１０７】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−Ｅ−１−オクテニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ）−３−アセトキシ−Ｅ−１−オクテニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１０８】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１０９】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，５Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
＃ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，５Ｒ）−３−トリエチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１１０】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１１１】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１１２】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１１３】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−アセトキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１１４】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン。
【０１１５】
以下本発明を実施例や参考例により具体的に説明する。しかし本発明はこれらの実施例に限定されない。なお、参考例１〜６は実施例１で合成したジフルオロラクトン類を用い、それにα鎖とω鎖とを順次導入してジフルオロＰＧＩ₂ 類を合成した例を示す。参考例７〜１０は実施例６で合成したジフルオロラクトン類（ω鎖を有する）を用い、それにα鎖を導入して参考例１〜６で合成したものと同じジフルオロＰＧＩ₂ 類を合成した例を示す。
【０１１６】
【実施例】
［実施例１］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。
【０１１７】
無水臭化マンガン１８５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）に無水のテトラヒドロフラン［以下、ＴＨＦという］（３ｍｌ）を加えた後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド４７３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。次に、−７８℃で（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１８５ｍｇのＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を−７８℃で加え、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍのトルエン溶液）４ｍｌを加え、−７８℃で１時間０℃で１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物１１０ｍｇを得た。
【０１１８】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.06(m,6H),0.89(m,9H),1.2-2.3(m,8H),2.6-2.7(m,1H),3.09(m,1H),3.4-3.9(m,4H),4.23(m,1H),4.64(m,1H),5.12(m,1H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-94(m),-115(m) 。
マススペクトル:406(M⁺)。
【０１１９】
金属化合物の種類を変える以外は上記と同一原料、同一条件で標題化合物の合成を行った。使用した金属化合物の種類と標題化合物の収率を表１に示す。なお、表中に略記した金属化合物は以下の通りである。
ＣｐＺｒＣｌ_２ ：ジルコノセンジクロリド。
Ｚｎ（ＯＴｆ）_２ ：トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛。
【０１２０】
【表１】

【０１２１】
［実施例２］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−６−ビシクロ［３．３．０］オクテン−３−オンの合成。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−６−ビシクロ［３．３．０］オクテン−３−オン６２ｍｇを用い、実施例１と同様にして標題化合物５５ｍｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):2.5-3.0(m,2H),4.5-6.1(m,4H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-100(m),-117(m)。
【０１２２】
［実施例３］
２，２−ジフルオロ−７−ヘプタノリドの合成。
７ーヘプタノリド６４ｍｇを用い、実施例１と同様にして、標題化合物２０ｍｇを得た。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-100(m)。
【０１２３】
［実施例４］
３，５−ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボ−スの合成。
３，５−ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−１−オキソリボ−ス１９０ｍｇを用い、実施例１と同様にして標題化合物７５ｍｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.1-0.2(m,12H),0.84(s,9H),0.91(s,9H),3.81(m,1H),3.96(m,1H),4.28(m,1H),4.55(m,1H)。
【０１２４】
［参考例１］
１−（４−ヨードブチル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンの合成。
【０１２５】
E.J.Corey et al.,Tetrahedron Lett.,24,5571(1983)に記載の方法と同様にして、以下のように合成した。３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン４．２１ｇの塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液にピリジン５ｍｌ、５−ヨードペンタン酸クロリド１２．２ｇを０℃で加え２時間撹拌した。重曹水に注ぎ塩化メチレンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して相当するエステル１３．０ｇを得た。このエステル６．２４ｇの無水塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、−１５℃でボロントリフルオリドエーテラート０．６２ｍｌを加え、−１５℃で４時間、０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン２．７９ｍｌを０℃で加えたのち反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物５．４２ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.80(s,3H),1.5-1.9(m,6H),3.17(t,J=7.2Hz,2H),3.89(s,6H)。
【０１２６】
［参考例２］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３−｛４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタニル）ブチリデン｝−４，４−ジフルオロ−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタンの合成。
【０１２７】
参考例１で合成した１−（４−ヨードブチル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン１９５ｍｇの無水エーテル（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１．４８Ｍのペンタン溶液）０．８７ｍｌを加えて、−７８℃で２時間撹拌した。これに、実施例１で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン２０９ｍｇのエーテル溶液（２ｍｌ）を−７８℃で加えたのち、−７８℃で１時間、−６０℃で１時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮した。
【０１２８】
残渣に塩化メチレン２ｍｌを加え、トリエチルアミン０．５３ｍｌ、メタンスルホニルクロリド０．１４ｍｌを０℃で加えた後、室温で１．５時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物２６３ｍｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.05(m,6H),0.8-2.9(m,28H),3.4-4.7(m,14H)。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-83(m),-115(m) 。
【０１２９】
［参考例３］
５−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１３０】
参考例２で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３−｛４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタニル）ブチリデン｝−４，４−ジフルオロ−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン２６３ｍｇの１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液に１０％硫酸水素ナトリウム水溶液０．５ｍｌを０℃で加え、３０分間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して得た残渣に、メタノール５ｍｌ、炭酸カリウム１３６ｍｇを加えて室温で２時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物１９１ｍｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.05(m,6H),0.8-2.9(m,25H),3.67(s,3H),3.4-4.7(m,8H)。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-83(m),-115(m) 。
【０１３１】
［参考例４］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１３２】
参考例３で合成した５−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル３４０ｍｇのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド７８０μｌ（１ＭのＴＨＦ溶液）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製し標題化合物１５０ｍｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.3-2.9(m,16H),3.67(s,3H),3.4-4.7(m,8H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-83(m),-115(m) 。
【０１３３】
［参考例５］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１３４】
参考例４で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル１５０ｍｇのベンゼン（３ｍｌ）溶液にピリジン２９μｌ、ジメチルスルホキシド３０μｌ、トリフルオロ酢酸４μｌ、ジシクロヘキシルカルボジイミド２１７ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を水洗、濃縮して対応するアルデヒド粗製物を得た。
【０１３５】
（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソオクタニルホスホン酸ジメチル２３５ｍｇの１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム３７ｍｇを加えて１０分間撹拌した。この溶液に上記のアルデヒド粗製物の１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）溶液を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した後食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：１）で精製し対応するエノン１２０ｍｇを得た。このメタノール（５ｍｌ）溶液に塩化セリウム７水和物１０２ｍｇと水素化ホウ素ナトリウム１５ｍｇを−４０℃で加え−４０℃で１０分間、０℃で３０分間撹拌した後飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。
【０１３６】
濃縮後残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解しｐ−トルエンスルホン酸１水和物５ｍｇを０℃で加え室温で１時間撹拌した。メタノールを留去した後飽和重曹水と酢酸エチルを加え抽出した。抽出液を乾燥濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：アセトン＝１：２）で精製し標題化合物３９ｍｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.8-3.0(m,25H),3.4-5.2(m,6H),6.2-6.8(m,2H)。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-179(m)。
【０１３７】
［参考例６］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウムの合成。
【０１３８】
参考例５で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル１３９ｍｇのエタノール（８ｍｌ）溶液に０．１Ｎ水酸化ナトリウム３．３９ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。減圧下濃縮し標題化合物１２５ｍｇを得た。
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.8-2.9(m,25H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.5-5.7(m,2H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(dd,J=17,250Hz),-117(d,J=250Hz) 。
【０１３９】
［実施例５］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。
【０１４０】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン２３２ｍｇを用い、実施例１と同様にして、標題化合物１４３ｍｇを得た。
【０１４１】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.90(m,6H),1.0-2.3(m,23H),2.95-3.25(m,2H),3.45(m,2H),3.80(m,2H),4.15(m,2H),4.60(m,2H),5.15-5.65(m,3H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-92.9(dd,J=26,279Hz),-93.1(dd,J=26,279Hz),-115(d,J=279Hz),-116(d,J=279Hz)。
【０１４２】
［実施例６］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。
【０１４３】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの８５４ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様にして、標題化合物５１３ｍｇを得た。
【０１４４】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.04(m,12H),0.84-0.88(m,24H),1.0-1.5(m,9H),2.1-2.2(m,2H),2.9-3.1(m,2H),4.0-4.2(m,2H),5.15(m,1H),5.36(dd,J=7.7,15.3Hz,1H),5.54(dd,J=6.3,15.3Hz,1H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-92(dd,J=26,282Hz),-114(d,J=282Hz) 。
【０１４５】
［参考例７］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３−｛４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタニル）ブチリデン｝−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタンの合成。
【０１４６】
１−（４−ヨードブチル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン１．１３ｇの無水エーテル（３０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１．４８Ｍ、ペンタン溶液）５．０７ｍｌを加えて、−７８℃で２時間撹拌した。これに、実施例６で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１．７５ｇのエーテル溶液（１０ｍｌ）を−７８℃で加えたのち、−７８℃で１時間、−６０℃で１時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣に塩化メチレン１０ｍｌを加え、トリエチルアミン２．６ｍｌ、メタンスルホニルクロリド０．７２ｍｌを０℃で加えた後、室温で１．５時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物１．８３ｇを得た。
【０１４７】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.02-0.05(m,12H),0.80-0.89(m,27H),1.2-2.5(m,19H),3.84(m,1H),3.88(s,6H),4.13(m,1H),4.7-4.9(m,2H),5.53(m,2H)。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-83(d,J=251Hz),-115(d,J=250Hz) 。
【０１４８】
［参考例８］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１４９】
参考例７で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３−｛４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタニル）ブチリデン｝−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン１．８３ｇの１，２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）溶液に、１０％硫酸水素ナトリウム水溶液２．５ｍｌを０℃で加え、３０分間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して得た残渣に、メタノール２５ｍｌ、炭酸カリウム６８０ｍｇを加えて室温で２時間撹拌した。重曹水に注いで、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物９８１ｍｇを得た。
【０１５０】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.03-0.11(m,12H),0.85-0.89(m,24H),1.1-2.6(m,19H),3.67(s,3H),3.8-4.2(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.4-5.6(m,2H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-83(dd,J=14,251Hz),-115(d,J=251Hz) 。
マススペクトル:659(M⁺+1)。
【０１５１】
［参考例９］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１５２】
参考例８で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル９７６ｍｇのＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）４．５ｍｌを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物４７０ｍｇを得た。
【０１５３】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.8-2.7(m,25H),3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.7(m,2H) 。
¹⁹F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(dd,J=17,248Hz),-117(d,J=248Hz) 。
マススペクトル:431(M⁺+1)。
【０１５４】
［参考例１０］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウムの合成。
【０１５５】
参考例９で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル１３９ｍｇのエタノ−ル（８ｍｌ）溶液に０．１Ｎ水酸化ナトリウム３．３９ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。減圧下濃縮し標題化合物１２５ｍｇを得た。
【０１５６】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.8-2.9(m,25H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.5-5.7(m,2H)。
¹⁹F-NMR(D₂O,ppm):-84(dd,J=17,250Hz),-117(d,J=250Hz) 。
【０１５７】
【発明の効果】
本発明の方法は、厳しい反応条件や長時間の反応を必要せず、かつ、特別な反応試薬や反応装置を必要とすることなく、ラクトン類から対応するジフルオロラクトン類を製造できる優れた方法である。さらに、原料となるラクトン類は入手容易な化合物であり、合成されたジフルオロラクトン類は汎用性のある中間体であるので数多くの誘導体の合成に適用できる。
【０１５８】
特に参考例に示したように、合成されたジフルオロラクトン類は、プロスタサイクリン骨格の７位に２個のフッ素原子を有するジフルオロＰＧＩ₂ 類合成用の中間体として有用であり、従来の中間体よりも化学的安定性に優れかつジフルオロＰＧＩ₂ 類を効率よく合成できる中間体である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a method for producing difluorolactones useful as pharmaceutical intermediates or intermediates thereof, particularly as important intermediates of difluoroprostaglandins.
[0002]
[Prior art]
Difluorolactones are important compounds as medical pesticides or intermediates thereof, such as intermediates for antitumor agents (LWHertel et al., J. Org. Chem., 53, 2406 (1988)), difluoroprostas. Intermediates of grangeins (Japanese translations of Japanese publication 56-501319) are known.
[0003]
However, all of these production methods are difficult to obtain raw materials, difficult to control due to the use of strict reaction conditions, or uncommon, so that difluorolactones are practically used. Development of a new manufacturing method has been strongly desired.
[0004]
On the other hand, as fluorinating agents, electrophiles such as fluorine gas, xenon fluoride, perchloryl fluoride, etc.TargetFluorinating agents have been known for a relatively long time, and in recent years, electrophilic fluorinating agents such as N-fluorosulfonimide and N-fluorosulfonamide have also been used. Electrophilic fluorinating agents such as N-fluorosulfonimide and N-fluorosulfonamide are described in USP 3,917,688, DHR Barton et al., J. Chem. Soc. Perkin I., 732 (1974), USP 4,479,901, EP 311,086. E. Differding et al., Synlett, 187 (1991), DE 3,623,184, JP-A 62-26264, FADavis et al., Tetrahedron Lett., 32, 1631 (1991), and the like.
[0005]
The only examples of direct difluorination of carbonyl groups such as ketones and esters using these are E. Differding et al., Tetrahedron Lett., 32, 1779 (1991), and yield and selectivity. There was a problem in terms of versatility. Until now, no examples of direct difluorination of lactones have been known.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides a novel process for the direct difluorination of lactones that solves the above problems.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have found a practical production method for efficiently producing difluorolactones. The present invention is the following invention relating to a method for producing difluorolactones useful as important intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals or intermediates thereof, particularly difluoroprostaglandins.
[0008]
  The lactone represented by the following formula (1) is subjected to basic conditions andIncludes metal species selected from B, Mg, Al, Ca, Ti, V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Zr, Sn, Ba, Hf, W, La, Ce, and SmMetal compoundExistenceA method for producing difluorolactones represented by the following formula (2), wherein an electrophilic fluorinating agent is allowed to act to fluorinate in the presence.
[0009]
[Chemical formula 5]

[0010]
[Chemical 6]

[0011]
(However, R¹ , R² , R^Three , R^Four Are the same or different,
(A) A monovalent hydrocarbon having 20 or less carbon atoms, which may have a hydrogen atom, a halogen atom, a protected hydroxyl group, a protected amino group, a protected carboxyl group, or a substituent, Table groupTheOr
[0012]
  (B) n R¹, N R², R³And R⁴Any two selected from the above represent a divalent hydrocarbon group having 10 or less carbon atoms which may have a substituent by bonding to each other, and other R¹~ R⁴Individually represents a hydrogen atom, a halogen atom, a protected hydroxyl group, a protected amino group, a protected carboxyl group, or a monovalent hydrocarbon group having 20 or less carbon atoms, which may have a substituent. Represent,
  n is1~4Represents an integer. )
[0013]
The lactone represented by the formula (1) is preferably a lactone represented by the following formula (3), and the difluorolactone represented by the formula (2) is a difluorolactone represented by the following formula (4). Are preferred. The difluorolactones represented by the formula (4) are useful as important intermediates for difluoroprostaglandins.
[0014]
[Chemical 7]

[0015]
[Chemical 8]

[0016]
[However, R^Five Is an alkyl group having 14 or less carbon atoms which may have a substituent, an alkenyl group having 14 or less carbon atoms which may have a substituent, or 14 carbon atoms which may have a substituent. Represents the following alkynyl group,
R⁶ Represents a hydrogen atom or a protecting group. ]
[0017]
In the following description of the present specification, the “lower” organic group means 1 to 6 carbon atoms. A more preferable lower organic group is an organic group having 1 to 4 carbon atoms. The “alkyl group” may be linear or branched, and a lower alkyl group is preferable unless otherwise specified. Suitable examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group.
[0018]
The “alkenyl group” is preferably a lower alkenyl group, more preferably 2 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.Yes, andAn unsaturated group is a linear or branched alkenyl group, and suitable examples thereof include vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 3-butenyl group, 3-pentenyl group, 4-hexenyl group etc. are mentioned. The “alkynyl group” is preferably a lower alkynyl group, more preferably 2 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.AndAn unsaturated group is a linear or branched alkynyl group, and suitable examples thereof include 1-propynyl group, 2-propynyl group, 3-butynyl group, 3-pentynyl group, 4-hexynyl group Etc.
[0019]
The “alkoxy group” is preferably a lower alkoxy group, more preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and suitable examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, Examples include butoxy group. As the “alkoxyalkyl group”, a lower alkyl group in which the alkoxy group portion is a lower alkoxy group is preferable, and suitable examples thereof include a methoxyethyl group, a 3-methoxypropyl group, a 2-ethoxyethyl group, and the like. .
[0020]
Furthermore, the “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. “Aryl group” means a monovalent aromatic hydrocarbon group which may have a substituent (for example, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylamino group, etc.), preferably phenyl. Groups and derivatives thereof, for example, phenyl group, tolyl group, p-halophenyl group (for example, p-chlorophenyl group, p-bromophenyl group), alkoxyphenyl group (for example, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, etc.), etc. Is mentioned. The “aralkyl group” refers to an aryl group-substituted alkyl group. Examples of the aryl group as a substituent include those described above, and the alkyl group preferably has 1 to 4 carbon atoms. Suitable examples include benzyl group, benzhydryl group, trityl group, phenethyl group and the like.
[0021]
The “protecting group” is a group for temporarily protecting a reactive functional group such as a hydroxyl group. As described in detail later, for example, as a protecting group for a hydroxyl group, a triorganosilyl group, There are an acyl group, an alkyl group, an alkoxyalkyl group, an aralkyl group, etc., and the amino group protecting group includes an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, a triorganosilyl group, Examples of the protecting group for the carboxyl group include an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, and a triorganosilyl group.
[0022]
  As the lactones in the present invention, general lactones are widely used. N in the formulas (1) and (2) is1~4Represents an integer. Ie5~ 8 membersRingLactonesIs. These lactones may have other condensed or non-condensed rings (as described below, R¹~ R⁴When two of them represent a divalent hydrocarbon group). Other rings include aliphatic rings and aromatic rings. This ring is preferably a ring that is not fluorinated in the fluorination according to the present invention, particularly an aliphatic ring. The lactone represented by the formula (3) is one of lactones having a condensed aliphatic ring.
[0023]
In the formulas (1) and (2), R¹ ~ R^Four Are the same or different and each represents a monovalent group and R¹ ~ R^Four When two of them represent a divalent hydrocarbon group (other R¹ ~ R^Four Represents a monovalent group). When the former is (a) and the latter is (b), the former case will be described first.
[0024]
In case of (a), R¹ , R² , R^Three , R^Four Are the same or different and are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a protected hydroxyl group, a protected amino group, a protected carboxyl group, or a monovalent group having 20 or less carbon atoms, which may have a substituent. Represents a hydrocarbon group. R as the formula shows¹ And R² Each has n, and when n is 2 or more, there are a plurality of R¹ May be different from each other (R² The same).
[0025]
As the protected hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a known or well-known protecting group used as a protecting group for a hydroxyl group can be employed. As the protective group, for example, a triorganosilyl group, an acyl group, a cyclic ether group, or an alkyl group or aralkyl group which may have a substituent is used. The triorganosilyl group is a group in which three organic groups such as an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and an alkoxy group are bonded to a silicon atom. In particular, the triorganosilyl group includes at least one group selected from a lower alkyl group and an aryl group. Three triorganosilyl groups are preferred.
[0026]
Specifically, for example, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, triethylsilyl group, triphenylsilyl group, triisopropylsilyl group and the like are preferable. As the acyl group, an acetyl group, a benzoyl group and a p-phenylbenzoyl group are preferable. The cyclic ether group is preferably a tetrahydropyranyl group or a tetrahydrofuranyl group. Examples of the alkyl group or aralkyl group which may have a substituent include alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl group, 1-ethoxyethyl group, 2-methoxyethoxymethyl group, benzyl group, methoxybenzyl group, and trityl group. There are groups.
[0027]
As the protected amino group, a known or well-known amino group used as a protecting group for an amino group can be employed. Examples of the protecting group include an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, a triorganosilyl group, and a sulfonyl group. The acyl group includes an acetyl group, a benzoyl group, a trifluoroacetyl group, and the like. Is preferred. As the alkoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and the like are preferable, and an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, and the like are preferable.ArchiAs the alkyl group, a methoxymethyl group, an allyl group, a benzyl group, a trityl group, a methoxybenzyl group and the like are preferable. As the triorganosilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, triethylsilyl group, triphenylsilyl group, triisopropylsilyl group and the like are preferable. As the sulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, a benzenesulfonyl group, a p-chlorobenzenesulfonyl group, a p-nitrobenzenesulfonyl group, a methanesulfonyl group, and the like are preferable.
[0028]
As the protected carboxyl group, a carboxyl group protected by a known or well-known protecting group used as a protecting group for the carboxyl group can be employed. As the protective group, an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, a triorganosilyl group and the like are preferable. As the alkyl group, alkenyl group and aralkyl group, a methoxymethyl group, an allyl group, a benzyl group, a trityl group, a methoxybenzyl group and the like are preferable. As the triorganosilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, triethylsilyl group, triphenylsilyl group, triisopropylsilyl group and the like are preferable.
[0029]
The monovalent hydrocarbon group having 20 or less carbon atoms which may have a substituent is a linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group. In the case of an unsaturated hydrocarbon group, an unsaturated group ( The number of carbon-carbon double bonds or triple bonds is preferably 4 or less, particularly preferably 1 to 2. The carbon number of the monovalent hydrocarbon group is preferably 10 or less.
[0030]
Examples of the monovalent hydrocarbon group having 20 or less carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, Linear saturated hydrocarbon groups such as n-nonyl group, n-decyl group, n-undecyl group, n-dodecyl group, n-tetradecyl group, n-hexadecyl group, n-octadecyl group, n-eicosyl group, isopropyl Branched saturated carbonization such as a group, isobutyl group, t-butyl group, neopentyl group, 1-methylpentyl group, 1,1-dimethylpentyl group, 1-methylhexyl group, 2-methylpentyl group, 2-methylhexyl group Hydrogen group, allyl group, butenyl group, 3-pentenyl group, 1-methyl-3-pentenyl group, 1,1-dimethyl-hexenyl group, propargyl group, 3-pentynyl group, 1-methyl group -3-hexynyl group, 1,1-dimethyl-3-pentynyl group, and a saturated or unsaturated hydrocarbon group such as 1,1-dimethyl-3-hexynyl group.
[0031]
Examples of the substituent bonded to the monovalent hydrocarbon group include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group, a halogen atom, a protected hydroxyl group, a protected amino group, and a protected amino group. And substituents such as a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, an oxime group, and an alkoxy group.
[0032]
As the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms and a lower alkyl-substituted cycloalkyl group are preferable, and an unsubstituted cyclopentyl group, an unsubstituted cyclohexyl group, and an alkyl having 1 to 4 carbon atoms are particularly preferable. A cyclopentyl group substituted with a group and a cyclohexyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms are preferred.
[0033]
The substituted or unsubstituted aryl group is preferably a phenyl group, a naphthyl group or a derivative thereof, for example, having a substituent such as a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxyl group, a lower alkylamino group, or a nitro group. For example, phenyl group, naphthyl group, tolyl group, p-chlorophenyl group, p-bromophenyl group, p-fluorophenyl group, p-methoxyphenyl group, p-ethoxyphenyl group, p-nitrophenyl group , O-chlorophenyl group, o-bromophenyl group, o-methoxyphenyl group, o-ethoxyphenyl group, o-nitrophenyl group and the like are preferable.
[0034]
The above-mentioned thing is preferable as a protected hydroxyl group, a protected amino group, and a protected carboxyl group.
[0035]
In the case of (b), n R¹ , N R² , R^Three And R^Four Any two selected from the above represent a divalent hydrocarbon group having 10 or less carbon atoms which may have a substituent by bonding to each other, and other R¹ ~ R^Four Individually represents a hydrogen atom, a halogen atom, a protected hydroxyl group, a protected amino group, a protected carboxyl group, or a monovalent hydrocarbon group having 20 or less carbon atoms, which may have a substituent. Represent. R not forming a ring¹ ~ R^Four Is the same as described in the case of (a) above.
[0036]
As a ring to be formed, basically, R¹ ~ R^Four Of the two bonded to the same carbon atom (for example, R^Three And R^Four ), Two bonded to adjacent carbon atoms (eg, R when n is 1)² And R^Three ) And two bonded to two non-adjacent carbon atoms (eg, R at the 4-position when n is 2).² And 6th place R^Three There are three types of rings formed by: Particularly preferred in the present invention is a ring formed by two bonded to adjacent carbon atoms.
[0037]
R¹ ~ R^Four Of these, the divalent hydrocarbon group formed by bonding two of them may have an unsaturated group. A saturated hydrocarbon group is preferred. The number of carbon atoms is preferably 6 or less, particularly preferably 2 to 4.
[0038]
R¹ ~ R^Four Of these, the hydrocarbon ring formed by bonding two of them may have a substituent. As the substituent, a halogen atom, a protected hydroxyl group, a protected amino group, a protected carboxyl group, or a monovalent hydrocarbon group having 20 or less carbon atoms which may have a substituent is preferable. These substituents are the above R¹ ~ R^Four As described above, it is appropriate.
[0039]
As the lactone represented by the formula (1) in the present invention, the lactone represented by the formula (3) is most preferable. The lactone represented by the formula (3) is represented by the formula (1), wherein n is 1, R¹ And R^Four Are both hydrogen atoms, R² And R^Three Combine to form a trimethylene group, and R^Five And OR⁶ And a structure having a specific steric configuration represented by the formula (3). The lactone represented by the formula (3) is prostaglandin I.₂ (Hereafter PGI₂ PGI₂ It is a known compound [so-called derivative of Corey lactone] as an intermediate for the synthesis of a class.
[0040]
R in formulas (3) and (4)^Five As natural PGI₂ Organic groups corresponding to the ω chain portion of the PGI and various PGI₂ An organic group corresponding to the ω chain portion of the class or an organic group that can be easily converted to these is preferable. Preferably substitutedBaseOr a hydrocarbon group having 14 or less carbon atoms. Specifically, replaceBaseAn alkyl group having 1 to 14 carbon atoms which may have a substituentBaseAn alkenyl group having 2 to 14 carbon atoms which may haveBaseThe C2-C14 alkynyl group which may have this is mentioned. A hydrocarbon group having a protected hydroxyl group is particularly preferred. Most preferred R^Five Is -A-CH (OR⁸ -R⁷ (However, A and R ⁷ Represents a group to be described later, and R ⁸ Represents a hydrogen atom or a protecting group. )And a group represented by —CH₂ OR⁹ (However, R ⁹ Represents a hydrogen atom or a protecting group. )It is group represented by these.
[0041]
-A-CH (OR⁸ -R⁷ A in the formula is a vinylene group, an ethynylene group, or an ethylene group, preferably a vinylene group or an ethynylene group, and particularly a natural PGI.₂ Most preferred are vinylene groups similar to those corresponding to A.
[0042]
R⁷ As natural PGI₂ Organic groups corresponding to the ω chain portion of the PGI and various PGI₂ Organic groups corresponding to the ω chain portion of the class are preferred. Examples of such an organic group include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkynyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms in a ring,An aralkyl group,There are aryloxy groups having an aryl group such as a phenyl group, and these groups having various substituents. The substituent may be a cycloalkyl group or an aryl group, for example, a cycloalkyl group-substituted alkyl group, a cycloalkyl group-substituted alkenyl group, an aryl group-substituted alkenyl group, or the like. Moreover, the organic group which substituted the carbon atom of the chain organic group by the oxygen atom or the sulfur atom, or the organic group which has rings, such as a cycloalkylene group and an arylene group, between the chain organic groups may be sufficient. R⁷ In addition to the above substituents, there are halogen atoms, oxygen atom-containing substituents, sulfur atom-containing substituents, nitrogen atom-containing substituents, and others.
[0043]
R⁷ Is preferably a chain hydrocarbon group, particularly preferably an alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 8 carbon atoms, or an alkynyl group having 3 to 8 carbon atoms. Most preferred are straight-chain groups having 5 to 6 carbon atoms and monomethyl or dimethyl-substituted products thereof. Specific examples of these groups include n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-decyl group, 1-methylpentyl group, 1,1-dimethylpentyl group, 1-methylhexyl group, 2-methylpentyl group, 2-methylhexyl group, 3-pentenyl group, 1-methyl-3-pentenyl group, 1-methyl-3-hexenyl group, 1 , 1-dimethyl-3-pentenyl group, 1,1-dimethyl-3-hexenyl group, 2-methyl-3-pentenyl group, 2-methyl-3-hexenyl group, 3-pentynyl group, 1-methyl-3- Pentynyl group, 1-methyl-3-hexynyl group, 2-methyl-3-pentynyl group, 2-methyl-3-hexynyl group, 1,1-dimethyl-3-pentynyl group, 1,1-dimethyl-3-hexini Such as a group, and the like. Among these, n-pentyl group, 2-methylhexyl group, 1-methyl-3-pentynyl group, 1-methyl-3-hexynyl group, and 1,1-dimethyl-3-hexynyl group are preferable.
[0044]
R in the case of a substituted or unsubstituted cycloalkyl group⁷ Is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may be substituted with a lower alkyl group, particularly an unsubstituted cyclopentyl group, an unsubstituted cyclohexyl group, or a cyclopentyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. A cyclohexyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
[0045]
R in the case of a substituted or unsubstituted aralkyl group⁷ As such, an aralkyl group containing a benzene ring, a furan ring, a thiophene ring, a naphthalene ring or the like substituted with a halogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group or the like is preferable. As for carbon number of the alkyl part (namely, alkylene group) of an aralkyl group, 1-4 are preferable. A particularly preferred aralkyl group is a C 1-2 alkyl group having a phenyl group.
[0046]
R in the case of a substituted or unsubstituted aryloxy group⁷ As an aryloxy group, a benzene ring, a furan ring, a thiophene ring, a naphthalene ring, or the like substituted with a halogen atom, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, or the like is preferable. A particularly preferred aryloxy group is a phenoxy group.
[0047]
R other than above⁷ Is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with the cycloalkyl group. As this cycloalkyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are preferable, and as this alkyl group, an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms is preferable.
[0048]
R⁶ , R⁸ , R⁹ Is a protecting group (a protecting group for a hydroxyl group), the protecting group is not particularly limited, and any known or well-known protecting group used as a protecting group for a hydroxyl group can be employed. These protecting groups may be the same or different. Examples of the protective group include the aforementioned triorganosilyl group, acyl group, alkyl group, aralkyl group, and cyclic ether group. These protecting groups are employed depending on the purpose. For example, when it is necessary to selectively deprotect only one protecting group of a compound having two protecting groups, it is preferable to use protecting groups having different reactivity. Specifically, for example, R⁶ Or R⁸ Is preferably a triorganosilyl group, a cyclic ether group or an acyl group.⁹ Is a triorganosilyl group, a cyclic ether group or an acyl group, but preferably has a reactivity different from that of other protective groups.
[0049]
The triorganosilyl group is a group in which three organic groups such as an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and an alkoxy group are bonded to a silicon atom. In particular, the triorganosilyl group includes at least one group selected from a lower alkyl group and an aryl group. Three triorganosilyl groups are preferred. Specifically, for example, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, triethylsilyl group, triphenylsilyl group, triisopropylsilyl group and the like are preferable.
[0050]
As the acyl group, an acetyl group, a benzoyl group and a p-phenylbenzoyl group are preferable, and as the cyclic ether group, a tetrahydropyranyl group and a tetrahydrofuranyl group are preferable. Examples of the alkyl group or aralkyl group which may have a substituent include alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl group, 1-ethoxyethyl group, 2-methoxyethoxymethyl group, benzyl group, methoxybenzyl group, and trityl group. There are groups.
[0051]
A hydroxyl-protecting group as described above can be converted to a hydroxyl group by a conventional method. For example, “New Experimental Chemistry Lecture 14 Synthesis and Reaction of Organic Compounds (I), (II), (V)” (Maruzen), “Protective Groups in Organic Synthesis” (TWGreene, J. Wiley & Sons), etc. It can be easily converted to a hydroxyl group by the method described in the above book.
[0052]
  The difluorolactones represented by the general formula (2) can be produced by difluorination of the lactones represented by the general formula (1), which are known compounds. In the present invention, as a method for producing the difluorolactone represented by the general formula (2) by difluorinating the compound represented by the general formula (1),specificMetal compoundThingA method of reacting with an electrophilic fluorinating agent in the presence is employed. Metal compoundThingIt is considered that the active substance generated in the intermediate stage of the reaction is activated in the fluorination reaction. Metal compoundTroubleWhen fluorination is carried out in the presence, a monofluorinated product is generated, but a difluorinated product is hardly formed.
[0053]
  Metal compoundThings andExamples thereof include organometallic compounds and metal salts. As metals in metal compoundsIn the present invention, BMg, Al, Ca, Ti, V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Zr, Sn, Ba, Hf, W, La, Ce, SmChosen fromMetal speciesUsingThe
[0054]
  Metal compoundThings andFor example, metal halides, organometallic halides (particularly alkyl metal halides), metallocene halides, metal salts of trifluoromethanesulfonic acid, and the like are preferable. The metal species is preferably a transition metal. Specific metal compoundThings andExamples thereof include the following metal compounds.
[0055]
Boron trifluoride etherate, magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium iodide, magnesium trifluoromethanesulfonate, aluminum chloride, dialkylaluminum chloride, alkylaluminum dichloride, calcium chloride, titanium tetrachloride, titanium trichloride isopropoxide, two Titanium chloride diisopropoxide, titanium triisopropoxide, titanium tetrabromide, titanium tribromide isopropoxide, titanium dibromide diisopropoxide, titanium bromide triisopropoxide, titanocene dichloride, vanadium chloride, Manganese dichloride, manganese dibromide, iron trichloride, iron tribromide, iron triiodide, cobalt chloride, nickel chloride, nickel bromide, copper chloride, copper bromide, copper iodide, zinc chloride, zinc bromide , Zinc iodide, trifluoromethanesulfone Zinc, zirconium chloride, zirconium bromide, zirconocene dichloride, zirconocene chloride hydride, tin tetrachloride, tin dichloride, tin trifluoromethanesulfonate, barium chloride, barium bromide, barium iodide, hafnium chloride, hafnocene dichloride, chloride Tungsten, lanthanum chloride, cerium chloride, samarium iodide.
[0056]
  Metal compoundThingThe amount is usually about 0.01 to 20 parts by weight, preferably about 0.1 to 10 parts by weight, based on 1 part by weight of the lactone represented by the formula (1).
[0057]
  The electrophilic fluorinating agent is not particularly limited, and a known or well-known electrophilic fluorinating agent can be employed. For example, electrophilic fluorinating agents described in books such as Tomoya Kitazume, Takashi Ishihara, Takeo Taguchi “Fluorine Chemistry” (Kodansha Scientific) can be used. Specific examples include fluorine gas, xenon fluoride, perchloryl fluoride, acetyl hypofluorite, N-fluorosulfonamides, and N-fluorosulfonimides. ElectrophileTargetAs the fluorinating agent, N-fluorosulfonamides and N-fluorosulfonimides are preferable. Specifically, N-fluorobenzenesulfonimide, N-fluoro-p-fluorobenzenesulfonimide, N-fluoro-o -Benzenedisulfonimide, N-fluoro-p-toluenesulfonimide, N-fluoro-Nt-butylbenzenesulfonamide, N-fluoro-Nt-butyl-p-toluenesulfonamide, N-fluoro-N-methyl Particularly preferred are benzenesulfonamide, N-fluoro-N-norbornyl-p-fluorobenzenesulfonamide, and the like.
[0058]
The amount of the electrophilic fluorinating agent is usually about 0.5 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of the lactone represented by the formula (1). The degree is preferred.
[0059]
The above difluorination reaction is preferably carried out under basic conditions and further carried out in an inert solvent. The base is preferably an amide of an alkali metal such as lithium, sodium or potassium and ammonia or a secondary amine, an alkali metal hydride, an alkali metal alkoxide, or an alkali metal organic compound. Specifically, for example, lithium amide, sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide, lithium diethylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium isopropylcyclohexylamide, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidine, lithium hexamethyldi Silazide, sodium diethylamide, sodium hexamethyldisilazide, potassium-3-aminopropylamide, potassium hexamethyldisilazide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, potassium t-butoxide, n-butyllithium, Examples thereof include s-butyllithium, t-butyllithium, lithium naphthalenide, lithium biphenylide and the like.
[0060]
The amount of the base is usually about 0.5 to 20 parts by weight and preferably 2 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the lactone represented by the formula (1).
[0061]
As the inert solvent, an ether solvent, a hydrocarbon solvent, a polar solvent, or a mixed solvent thereof is preferable. Examples of ether solvents include diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, t-butyl methyl ether, and hydrocarbon solvents include hexane, toluene, benzene, pentane, xylene, petroleum Ether and the like are polar solvents such as dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide (HMPA), 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU), 1,3- Dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (TMEDA) and the like are preferable.
[0062]
The amount of the inert solvent is usually about 5 to 1000 parts by weight and preferably 10 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of the lactone represented by the formula (1). The reaction temperature for the fluorination reaction is usually about −150 to + 100 ° C. and preferably −80 to + 40 ° C.
[0063]
The compound represented by the formula (4) in the present invention is an important intermediate that can be derived into various difluoroprostacyclins. For example, R^Five Is -CH₂ OR⁹ This -CH of difluorolactone represented by the formula (4) which is a group represented by₂ OR⁹ Can be converted into various ω chains. -A-CH (OR⁸ -R⁷ Is a preferred example of the ω chain. R^Five Is -CH₂ OR⁹ The method for introducing the ω chain into the lactone represented by the formula (3) is basically known, and the difluorolactone represented by the corresponding formula (4) using this basically known method. Ω chain can be introduced into.
[0064]
Further, an α chain can be introduced into the difluorolactone represented by the formula (4) by a known method. A method for introducing an α chain into a lactone represented by the formula (3) is basically known, and the α-chain is introduced into the corresponding difluorolactone represented by the formula (4) using this basically known method. Chains can be introduced. It is also possible to introduce the α chain before introducing the ω chain and then introduce the ω chain.
[0065]
The introduction of the ω chain and α chain as described above is carried out by the method described in, for example, Japanese Patent Application Nos. 6-80641 and 6-20450 of the present inventors. You can also.
[0066]
The compound which is a starting material for the compound of the present invention is a readily available compound. All of the synthesis methods of the present invention are excellent methods that do not require severe reaction conditions, long-time reactions, and do not require special reaction reagents or reaction apparatuses. Therefore, the production method of the present invention is versatile and is an extremely excellent method applicable to the synthesis of many derivatives.
[0067]
Specific examples of the compound represented by the formula (4) include the following compounds, but the target compound of the present invention is not limited thereto. The following compounds include those various stereoisomers, optical isomers, and mixtures thereof.
[0068]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-hydroxymethyl-bicyclo [3.3.0] octan-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldiphenylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (triethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] octane-3 -On.
[0069]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (2-tetrahydropyranyloxy) methyl-bicyclo [3.3.0 ] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-benzyloxymethyl-bicyclo [3.3.0] octan-3-one .
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (methoxybenzyloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] octane- 3-on.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-trityloxymethyl-bicyclo [3.3.0] octane-3-one .
[0070]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-acetoxymethyl-bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (t-butyldimethylsiloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] octane -3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (triisopropylsiloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] octane-3 -On.
[0071]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (acetoxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] octane-3-one .
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (benzoyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] octane-3- on.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (4-phenylbenzoyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] octane -3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-acetoxymethyl-bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0072]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-hydroxymethyl-bicyclo [3.3.0] octan-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4S) -hydroxy-4-methyl-E-1-octene-6-ynyl}- Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4S) -hydroxy-4-methyl-E-1-nonene-6-ynyl}- Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0073]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -hydroxy-4,4-dimethyl-E-1-nonene-6-ynyl}- Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-cyclopentyl-3-hydroxy-E-1-propenyl} -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-cyclohexyl-3-hydroxy-E-1-propenyl} -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-E-1-octenyl} -bicyclo [3.3.0] Octane-3-one.
[0074]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4,4-dimethyl-E-1-octenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3- (3-tolyl) methyl-3-hydroxy-E-1-propenyl} -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-1-noninyl} -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
[0075]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4S) -3-hydroxy-4-methyl-1,6-octadiynyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4S) -3-hydroxy-4-methyl-1,6-nonadiynyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4,4-dimethyl-1,6-nonadiynyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-cyclopentyl-3-hydroxy-1-propynyl} -bicyclo [3.3. 0] Octane-3-one.
[0076]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-propynyl} -bicyclo [3.3. 0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octynyl} -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S) -3- (3-tolyl) methyl-3-hydroxy-1-propynyl} -bicyclo [3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-nonyl} -bicyclo [3.3. 0] Octane-3-one.
[0077]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4S) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-octene-6-ynyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4S) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-nonen-6-ynyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R) -3-hydroxy-4,4-dimethyl-E-1-nonene-6-ynyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0078]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R) -3-cyclopentyl-3-hydroxy-E-1-propenyl} -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R) -3-cyclohexyl-3-hydroxy-E-1-propenyl} -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R) -3-hydroxy-E-1-octenyl} -bicyclo [3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R) -3-hydroxy-4,4-dimethyl-E-1-octenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
[0079]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R) -3- (3-tolyl) methyl-3-hydroxy-E-1-propenyl} -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-1-noninyl} -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4S) -hydroxy-4-methyl-1,6-octadiynyl} -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4S) -hydroxy-4-methyl-1,6-nonadiynyl] -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
[0080]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6- (3-hydroxy-4,4-dimethyl-1,6-nonadiynyl) -bicyclo [3.3. 0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R) -3-cyclopentyl-3-hydroxy-1-propynyl} -bicyclo [3.3. 0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R) -3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-propynyl} -bicyclo [3.3. 0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R) -3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octynyl} -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
[0081]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R) -3- (2-phenylethyl) -3-hydroxy-1-propynyl} -bicyclo [3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-nonyl} -bicyclo [3.3. 0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5R) -3-hydroxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4R) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-octene-6-ynyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0082]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4R) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-nonen-6-ynyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 5R) -3-hydroxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4R) -hydroxy-4-methyl-E-1-octene-6-ynyl}- Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4R) -hydroxy-4-methyl-E-1-nonene-6-ynyl}- Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0083]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 5R) -3-hydroxy-5-methyl-1-noninyl} -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 5S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5- Methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0084]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3S, 5S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-tert-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 5S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E -1-Nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E- 1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0085]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 5S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-acetoxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3S, 5S) -3-acetoxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
[0086]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 4S) -3-t-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E -1-Octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 4S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4- Methyl-E-1-octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octan-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 4S) -3-acetoxy-4-methyl-E-1-octene -6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0087]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 4S)-(2-tetrahydropyranyloxy) -4 -Methyl-E-1-octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 4S) -3-t-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E -1-Nonen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 4S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4- Methyl-E-1-nonene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0088]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3S, 4S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E-1-nonene -6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 4S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-Methyl-E-1-nonene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0089]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S) -3-cyclopentyl-3-t-butyldimethylsiloxy-E-1 -Propenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranoyloxy) -6-{(3S) -3-cyclopentyl-3-t-butyldimethylsiloxy- E-1-propenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-tert-butyldimethylsiloxy-6-{(3S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-E-1-octenyl}- Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -E -1-octenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0090]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5R) -3-t-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 5R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5- Methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3S, 5R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0091]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 5R) -3-hydroxy-5-methyl-E- 1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 5R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 5R) -3-acetoxy-5-methyl-E- 1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0092]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5R) -3-acetoxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3S, 5R) -3-acetoxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 4R) -3-t-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E -1-Octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0093]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-tert-butyldimethylsiloxy-6-{(3S) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-octene-6 -Inyl-bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 4R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4- Methyl-E-1-octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octan-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 4R) -3-acetoxy-4-methyl-E-1-octene -6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0094]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-methyl-E- 1-octen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 4R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-Methyl-E-1-octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxyxy-6-{(3S, 4R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-methyl-E -1-Octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0095]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 4R) -3-t-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E -1-Nonen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 4R) -3-t-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E-1-nonene -6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 4R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4- Methyl-E-1-nonene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0096]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3S, 4R) -3-t-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E-1-nonene -6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 4R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-Methyl-E-1-nonene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 4R) -3-hydroxy-4-methyl-E- 1-Nonen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0097]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 4R) -3-acetoxy-4-methyl-E- 1-Nonen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 5S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 5S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5- Methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0098]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3R, 5S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E- 1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 5S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0099]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 5S) -3-acetoxy-5-methyl-E- 1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 5S) -3-acetoxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3R, 5S) -3-acetoxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
[0100]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-tert-butyldimethylsiloxy-6-{(3R, 4S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E -1-Octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3R) -3-hydroxy-4-methyl-E-1-octene-6 -Inyl-bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3R, 4S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4- Methyl-E-1-octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octan-3-one.
[0101]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3R, 4S) -3-acetoxy-4-methyl-E-1-octene -6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-methyl-E- 1-octen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 4S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-Methyl-E-1-octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0102]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxyxy-6-{(3R, 4S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-methyl-E -1-Octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-tert-butyldimethylsiloxy-6-{(3R, 4S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E -1-Nonen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0103]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E-1-nonene -6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 4S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4- Methyl-E-1-nonene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3R, 4S) -t-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E-1-nonene-6 -Inyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0104]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 4S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-Methyl-E-1-nonene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 4S) -3-hydroxy-4-methyl-E- 1-Nonen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 4S) -3-acetoxy-4-methyl-E- 1-Nonen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0105]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3R) -3-cyclopentyl-3-t-butyldimethylsiloxy-E-1 -Propenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R) -3-cyclopentyl-3-t-butyldimethylsiloxy-E-1-propenyl}- Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3R) -3-cyclopentyl-3-t-butyldimethylsiloxy-E-1-propenyl}- Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranoyloxy) -6-{(3R) -3-cyclopentyl-3-t-butyldimethylsiloxy- E-1-propenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0106]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranoyloxy) -6-{(3R) -3-cyclopentyl-3-hydroxy-E-1- Propenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranoyloxy) -6-{(3R) -3-cyclopentyl-3-acetoxy-E-1- Propenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-tert-butyldimethylsiloxy-6-{(3R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-E-1-octenyl}- Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0107]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-E-1-octenyl} -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-E-1-octenyl} -bicyclo [3. 3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -E -1-octenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R) -3-acetoxy-E-1-octenyl} -bicyclo [3.3.0] Octane-3-one.
[0108]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 5R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 5R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5- Methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3R, 5R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl } -Bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 5R) -3-hydroxy-5-methyl-E- 1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0109]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 5R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
# (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 5R) -3-triethylsiloxy-5-methyl- E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octan-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 5R) -3-acetoxy-5-methyl-E- 1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0110]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 5R) -3-acetoxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3R, 5R) -3-acetoxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [ 3.3.0] Octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-tert-butyldimethylsiloxy-6-{(3R, 4R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E -1-Octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3R, 4R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4- Methyl-E-1-octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octan-3-one.
[0111]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-tert-butyldimethylsiloxy-6-{(3R, 4R) -3-acetoxy-4-methyl-E-1-octene -6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-methyl-E- 1-octen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 4R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-Methyl-E-1-octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0112]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxyxy-6-{(3R, 4R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-methyl-E -1-Octene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-tert-butyldimethylsiloxy-6-{(3R, 4R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E -1-Nonen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3R, 4R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E-1-nonene -6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0113]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 4R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4- Methyl-E-1-nonene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-acetoxy-6-{(3R, 4R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4-methyl-E-1-nonene -6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 4R) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -4-Methyl-E-1-nonene-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0114]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 4R) -3-hydroxy-4-methyl-E- 1-Nonen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3R, 4R) -3-acetoxy-4-methyl-E- 1-Nonen-6-ynyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0115]
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Examples and Reference Examples. However, the present invention is not limited to these examples. Reference Examples 1 to 6 use the difluorolactone synthesized in Example 1, and sequentially introduce an α chain and a ω chain into the difluoroPGI.₂ The example which synthesize | combined was shown. Reference Examples 7 to 10 use the difluorolactones (having a ω chain) synthesized in Example 6 and introduce the α chain into the same difluoroPGI as synthesized in Reference Examples 1 to 6.₂ The example which synthesize | combined was shown.
[0116]
【Example】
[Example 1]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0] Synthesis of octan-3-one.
[0117]
After adding anhydrous tetrahydrofuran [hereinafter referred to as THF] (3 ml) to 185 mg (1.5 mmol) of anhydrous manganese bromide, an anhydrous THF solution (3 ml) of 473 mg (1.5 mmol) of N-fluorobenzenesulfonimide was added at room temperature. Added and stirred for 1 hour. Next, (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3.0 at −78 ° C. ] A solution of 185 mg of octan-3-one in THF (3 ml) was added at −78 ° C., 4 ml of potassium hexamethyldisilazide (0.5 M toluene solution) was added, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour and at 0 ° C. for 1 hour. did. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, and purified by silica gel column chromatography to give the title compound (110 mg).
[0118]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.06 (m, 6H), 0.89 (m, 9H), 1.2-2.3 (m, 8H), 2.6-2.7 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.4-3.9 (m , 4H), 4.23 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.12 (m, 1H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -94 (m), -115 (m).
Mass spectrum: 406 (M⁺).
[0119]
  Metal compoundThingThe title compound was synthesized using the same raw materials and the same conditions as above except that the type was changed. Metal compound usedThingTable 1 shows the types and yields of the title compound. The metal compounds abbreviated in the tableThingIt is as follows.
  CpZrCl₂  : Zirconocene dichloride.
  Zn (OTf)₂  : Zinc trifluoromethanesulfonate.
[0120]
[Table 1]

[0121]
[Example 2]
Synthesis of (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-6-bicyclo [3.3.0] octen-3-one.
Using 62 mg of (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-6-bicyclo [3.3.0] octen-3-one, 55 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 2.5-3.0 (m, 2H), 4.5-6.1 (m, 4H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -100 (m), -117 (m).
[0122]
[Example 3]
Synthesis of 2,2-difluoro-7-heptanolide.
20 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 64 mg of 7-heptanolide.
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -100 (m).
[0123]
[Example 4]
Synthesis of 3,5-bis-O- (t-butyldimethylsilyl) -2-deoxy-2,2-difluoro-1-oxoribose.
In the same manner as in Example 1, 75 mg of the title compound was obtained using 190 mg of 3,5-bis-O- (t-butyldimethylsilyl) -2-deoxy-1-oxoribose.
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.1-0.2 (m, 12H), 0.84 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 3.81 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.55 (m, 1H).
[0124]
[Reference Example 1]
Synthesis of 1- (4-iodobutyl) -4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octane.
[0125]
  In the same manner as described in E.J. Corey et al., Tetrahedron Lett., 24, 5571 (1983), synthesis was performed as follows. To a solution of 4.21 g of 3-methyl-3-hydroxymethyloxetane in methylene chloride (20 ml), 5 ml of pyridine and 12.2 g of 5-iodopentanoic acid chloride were added at 0 ° C. and stirred for 2 hours. The mixture was poured into sodium bicarbonate water and extracted with methylene chloride, and then purified by silica gel column chromatography to obtain 13.0 g of the corresponding ester. To a solution of 6.24 g of this ester in anhydrous methylene chloride (20 ml) was added 0.62 ml of boron trifluoride etherate at −15 ° C., and the mixture was stirred at −15 ° C. for 4 hours, at 0 ° C. for 2 hours, and at room temperature for 1 hour. After adding 2.79 ml of triethylamine at 0 ° C., the reaction solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 5.42 g of the title compound.
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.80 (s, 3H), 1.5-1.9 (m, 6H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H).
[0126]
[Reference Example 2]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-3- {4- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octanyl) butylidene} -4,4-difluoro Synthesis of -6- (t-butyldimethylsiloxymethyl) -7- (2-tetrahydropyranyloxy) bicyclo [3.3.0] octane.
[0127]
A solution of 195 mg of 1- (4-iodobutyl) -4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octane synthesized in Reference Example 1 in anhydrous ether (5 ml) was cooled to −78 ° C. , 0.87 ml of t-butyl lithium (1.48 M pentane solution) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours. To this, (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl synthesized in Example 1 was added. -An ether solution (2 ml) of 209 mg of bicyclo [3.3.0] octan-3-one was added at -78 ° C, followed by stirring at -78 ° C for 1 hour and at -60 ° C for 1 hour. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and concentrated under reduced pressure.
[0128]
2 ml of methylene chloride was added to the residue, 0.53 ml of triethylamine and 0.14 ml of methanesulfonyl chloride were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 30 to 1:10) to give 263 mg of the title compound.
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.05 (m, 6H), 0.8-2.9 (m, 28H), 3.4-4.7 (m, 14H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -83 (m), -115 (m).
[0129]
[Reference Example 3]
5- (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-bicyclo [3.3. [0] Synthesis of methyl octane-3-ylidene] pentanoate.
[0130]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-3- {4- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octanyl) butylidene} synthesized in Reference Example 2 In a 1,2-dimethoxyethane (5 ml) solution of 263 mg of -4,4-difluoro-6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl-7- (2-tetrahydropyranyloxy) bicyclo [3.3.0] octane 0.5 ml of 10% aqueous sodium hydrogensulfate solution was added at 0 ° C. and stirred for 30 minutes. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated under reduced pressure, and 5 ml of methanol and 136 mg of potassium carbonate were added to the residue, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate-hexane (1: 1). The extract was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 30 to 1:10). 191 mg of compound was obtained.
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.05 (m, 6H), 0.8-2.9 (m, 25H), 3.67 (s, 3H), 3.4-4.7 (m, 8H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -83 (m), -115 (m).
[0131]
[Reference Example 4]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo [3.3.0] octane-3 Synthesis of methyl ylidene] pentanoate.
[0132]
5- (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsiloxy) methyl- synthesized in Reference Example 3 Bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] methylate 780 mg of tetrabutylammonium fluoride (1M in THF) was added at 0 ° C. to a solution of 340 mg of methyl pentanoate in THF (10 ml). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1) to give 150 mg of the title compound.
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 1.3-2.9 (m, 16H), 3.67 (s, 3H), 3.4-4.7 (m, 8H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -83 (m), -115 (m).
[0133]
[Reference Example 5]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E-1-nonenyl} Synthesis of methyl bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0134]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-hydroxymethyl-bicyclo synthesized in Reference Example 4 [3.3 0.0] octane-3-ylidene] To a solution of 150 mg of methyl pentanoate in benzene (3 ml) were added 29 μl of pyridine, 30 μl of dimethyl sulfoxide, 4 μl of trifluoroacetic acid, and 217 mg of dicyclohexylcarbodiimide, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Insoluble matter was filtered, and the filtrate was washed with water and concentrated to obtain the corresponding crude aldehyde.
[0135]
To a solution of 235 mg of dimethyl (4S) -4-methyl-2-oxooctanylphosphonate in 1,2-dimethoxyethane (5 ml) was added 37 mg of sodium hydride and stirred for 10 minutes. To this solution was added a 1,2-dimethoxyethane (3 ml) solution of the above aldehyde crude at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, poured into brine and extracted with ethyl acetate. After drying and concentration, purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4 to 1: 1) gave 120 mg of the corresponding enone. To this methanol (5 ml) solution, 102 mg of cerium chloride heptahydrate and 15 mg of sodium borohydride were added at −40 ° C., stirred at −40 ° C. for 10 minutes, and then at 0 ° C. for 30 minutes, then poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. did.
[0136]
After concentration, the residue was dissolved in methanol (5 ml), 5 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off methanol, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate were added for extraction. The extract was concentrated to dryness and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: acetone = 1: 2) to give 39 mg of the title compound.
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.8-3.0 (m, 25H), 3.4-5.2 (m, 6H), 6.2-6.8 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -179 (m).
[0137]
[Reference Example 6]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E-1-nonenyl} Synthesis of sodium bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0138]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl- synthesized in Reference Example 5 E-1-Nonenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] To a solution of 139 mg of methyl pentanoate in ethanol (8 ml) was added 3.39 ml of 0.1N sodium hydroxide, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Concentration under reduced pressure gave 125 mg of the title compound.
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 0.8-2.9 (m, 25H), 3.7-4.3 (m, 2H), 4.5-5.0 (m, 2H), 5.5-5.7 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (dd, J = 17, 250 Hz), -117 (d, J = 250 Hz).
[0139]
[Example 5]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 5S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) Synthesis of -5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0140]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6-{(3S, 5S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) -5-methyl-E Using 232 mg of -1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one, 143 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
[0141]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.90 (m, 6H), 1.0-2.3 (m, 23H), 2.95-3.25 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.15 (m, 2H) ), 4.60 (m, 2H), 5.15-5.65 (m, 3H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -92.9 (dd, J = 26, 279 Hz), -93.1 (dd, J = 26, 279 Hz), -115 (d, J = 279 Hz), -116 (d, J = 279 Hz).
[0142]
[Example 6]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-tert-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 5S) -3-tert-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E Synthesis of -1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-one.
[0143]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 5S) -3-t-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl}- In the same manner as in Example 1, using 854 mg (1.62 mmol) of bicyclo [3.3.0] octane-3-one, 513 mg of the title compound was obtained.
[0144]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.04 (m, 12H), 0.84-0.88 (m, 24H), 1.0-1.5 (m, 9H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 4.0 -4.2 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 7.7, 15.3Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 6.3, 15.3Hz, 1H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -92 (dd, J = 26,282 Hz), -114 (d, J = 282 Hz).
[0145]
[Reference Example 7]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-3- {4- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octanyl) butylidene} -4,4-difluoro Synthesis of -7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 5S) -3-t-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane.
[0146]
A solution of 1.13 g of 1- (4-iodobutyl) -4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octane in anhydrous ether (30 ml) was cooled to −78 ° C. and t-butyl. Lithium (1.48M, pentane solution) (5.07 ml) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours. To this, (1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 5S) -3-t- synthesized in Example 6 was added. Butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl} bicyclo [3.3.0] octane-3-one 1.75 g of an ether solution (10 ml) was added at −78 ° C., then 1 at −78 ° C. The mixture was stirred at -60 ° C for 1 hour. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and concentrated under reduced pressure. Methylene chloride (10 ml) was added to the residue, triethylamine (2.6 ml) and methanesulfonyl chloride (0.72 ml) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 30 to 1:10) to give 1.83 g of the title compound. .
[0147]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.02-0.05 (m, 12H), 0.80-0.89 (m, 27H), 1.2-2.5 (m, 19H), 3.84 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 4.13 (m , 1H), 4.7-4.9 (m, 2H), 5.53 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -83 (d, J = 251 Hz), -115 (d, J = 250 Hz).
[0148]
[Reference Example 8]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 5S) -3-t-butyldimethylsiloxy-5- Synthesis of methyl methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0149]
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-3- {4- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octanyl) butylidene} synthesized in Reference Example 7 -4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 5S) -3-t-butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0 To a solution of 1.83 g of octane in 1,2-dimethoxyethane (25 ml), 2.5 ml of 10% aqueous sodium hydrogensulfate solution was added at 0 ° C. and stirred for 30 minutes. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated under reduced pressure, and 25 ml of methanol and 680 mg of potassium carbonate were added to the residue, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate-hexane (1: 1). The extract was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 30 to 1:10). 981 mg of the title compound was obtained.
[0150]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.03-0.11 (m, 12H), 0.85-0.89 (m, 24H), 1.1-2.6 (m, 19H), 3.67 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 2H), 4.7 -4.9 (m, 2H), 5.4-5.6 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -83 (dd, J = 14,251 Hz), -115 (d, J = 251 Hz).
Mass spectrum: 659 (M⁺+1).
[0151]
[Reference Example 9]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E-1-nonenyl} Synthesis of methyl bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0152]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butyldimethylsiloxy-6-{(3S, 5S) -3-t- synthesized in Reference Example 8 To a solution of 976 mg of methyl butyldimethylsiloxy-5-methyl-E-1-nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate in THF (15 ml), tetrabutylammonium fluoride (1M, Solution) 4.5 ml was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain 470 mg of the title compound.
[0153]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm): 0.8-2.7 (m, 25H), 3.67 (s, 3H), 3.9-4.3 (m, 2H), 4.7-4.9 (m, 2H), 5.5-5.7 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (CDCl_Three, ppm): -84 (dd, J = 17, 248 Hz), -117 (d, J = 248 Hz).
Mass spectrum: 431 (M⁺+1).
[0154]
[Reference Example 10]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl-E-1-nonenyl} Synthesis of sodium bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] pentanoate.
[0155]
5-[(1S, 5R, 6R, 7R) -2-oxa-4,4-difluoro-7-hydroxy-6-{(3S, 5S) -3-hydroxy-5-methyl- synthesized in Reference Example 9 E-1-Nonenyl} -bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] To a solution of 139 mg of methyl pentanoate in ethanol (8 ml) was added 3.39 ml of 0.1N sodium hydroxide and 14 hours at room temperature. Stir. Concentration under reduced pressure gave 125 mg of the title compound.
[0156]
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm): 0.8-2.9 (m, 25H), 3.7-4.3 (m, 2H), 4.5-5.0 (m, 2H), 5.5-5.7 (m, 2H).
  ¹⁹F-NMR (D₂O, ppm): -84 (dd, J = 17, 250 Hz), -117 (d, J = 250 Hz).
[0157]
【The invention's effect】
The method of the present invention is an excellent method capable of producing corresponding difluorolactones from lactones without requiring harsh reaction conditions or long-time reactions, and without requiring special reaction reagents or reactors. is there. Furthermore, since lactones as raw materials are readily available compounds, and synthesized difluorolactones are versatile intermediates, they can be applied to the synthesis of many derivatives.
[0158]
In particular, as shown in the reference examples, the synthesized difluorolactones are difluoro PGI having two fluorine atoms at the 7-position of the prostacyclin skeleton.₂ It is useful as an intermediate for the synthesis of alcohols, has better chemical stability than conventional intermediates, and is a difluoro PGI₂ It is an intermediate that can synthesize compounds efficiently.

Claims (5)

The lactone represented by the following formula (1) is subjected to basic conditions and B, Mg, Al, Ca, Ti, V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Zr, Sn, Ba, Hf, W , La, Ce, and a metal compound Monoson standing under containing a metal species selected from Sm, difluoro lactone represented by the following formula, which comprises fluorinating by the action of an electrophilic fluorinating agent (2) Manufacturing method.

(However, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ are the same or different,
(A) A hydrogen atom, a halogen atom, a protected hydroxyl group, a protected amino group, a protected carboxyl group, or a monovalent hydrocarbon having 20 or less carbon atoms, which may have a substituent Represents a group,
Or
(B) Any two selected from n R ¹ , n R ² , R ³ and R ⁴ may be bonded to each other and may have a substituent. Represents a hydrocarbon group, and the other R ^{1 to} R ⁴ individually have a hydrogen atom, a halogen atom, a protected hydroxyl group, a protected amino group, a protected carboxyl group, or a substituent. Represents a monovalent hydrocarbon group having 20 or less carbon atoms,
n represents an integer of 1 to 4. ) The lactone represented by the formula (1) is a lactone represented by the following formula (3), and the difluorolactone represented by the formula (2) is a difluorolactone represented by the following formula (4). The manufacturing method of Claim 1 which exists.

(However, R ⁵ has an optionally substituted alkyl group having 14 or less carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 14 or less carbon atoms, or a substituent. Represents an alkynyl group having 14 or less carbon atoms,
R ⁶ represents a hydrogen atom or a protecting group. ) R ⁵ is a group represented by —A—CH (OR ⁸ ) —R ⁷ (where A represents a vinylene group, an ethynylene group, or an ethylene group, and R ⁷ may have a substituent. An alkyl group having 10 or less carbon atoms, an alkenyl group or an alkynyl group, a 3- to 8-membered cycloalkyl group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, or a substituent R ⁸ represents a hydrogen atom or a protecting group, or a group in which R ⁵ is represented by —CH ₂ OR ⁹ (wherein R ⁹ is a hydrogen atom or is represented.) the protecting group, a process according to claim 2. Metal compound, M n, Z n, Zr , and a metal compound containing a metal species selected from Ce, process according to any one of claims 1 to 3.   The production method according to any one of claims 1 to 4, wherein the electrophilic fluorinating agent is N-fluorosulfonimides or N-fluorosulfonamides.