JP3761680B2

JP3761680B2 - Sterilization of liquid medical preparations

Info

Publication number: JP3761680B2
Application number: JP21799097A
Authority: JP
Inventors: 朋之嘉戸; 健児神山
Original assignee: 株式会社サンコンタクトレンズ
Priority date: 1997-07-28
Filing date: 1997-07-28
Publication date: 2006-03-29
Anticipated expiration: 2017-07-28
Also published as: JPH1142273A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、各種の医療用液状製剤を殺菌処理する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療用液状製剤には、液状の普通の液剤のほか、医薬成分を液中に懸濁または乳化させた懸濁剤・乳剤、生薬成分を精製水で浸出させた浸剤・煎剤、医薬成分の溶液、懸濁液、乳濁液から成りあるいは用時に溶剤に溶解もしくは懸濁させて用いられる注射剤や点眼剤、医薬成分を水性の液中に溶解または分散させたローション剤など、各種の剤型のものがある。これらの医療用液状製剤は、当然のことながら無菌的に製造することが義務付けられており、無菌試験法により製剤中の細菌類や真菌類の有無が試験されている。
【０００３】
医療用液状製剤の無菌化のための方法としては、例えば１００℃の温度で３０分間以上あるいは１２０℃の温度で１５分間以上の加熱処理を行う、といった方法が最も代表的である。また、例えば、結膜嚢に適用されるフルオロメトロン点眼薬やピマリシン点眼薬などの点眼剤は、保存剤（防腐剤）を多用することにより、使用時の汚染を防止して眼疾患の検査や治療の効能を保持するようにしている。点眼剤以外でも、例えば硫酸プロタミン注射液などは、保存剤を含有させて調剤される。このほか、懸濁剤などでは、メンブレンフィルタを用いた滅菌濾過による殺菌が行われており、また、酸化され易いアスコルビン酸注射液などは、空気を窒素で置換して保存されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、医療用液状製剤の殺菌法として最も代表的な方法である加熱処理は、熱による薬剤の変性や副産物の生成などにより薬剤の効能の低下や副作用をもたらすことがあり、例えばアスコルビン酸注射液、エピネフィリン液、エピネフィリン注射液、ウロキナーゼ、コンドロイチン硫酸ナトリウム点眼薬などのように、熱に弱い薬剤を主成分とする液状製剤の殺菌には、適用することができない、といった問題点を有している。また、保存剤を多用した点眼剤などは、保存剤自体による薬剤アレルギーや角膜上皮障害等の眼粘膜組織に対する障害などを引き起こす恐れがある、といった問題点を有している。このため、特に頻回点眼する場合には、保存剤無添加の点眼剤が望まれる。しかしながら、点眼剤の使用者が、保存剤を含まない点眼剤を日常的に殺菌処理して無菌状態に保つように管理することは、殆んど不可能であった。また、保存剤を加えることができない種類の液状製剤もある。さらに、滅菌濾過による懸濁剤などの殺菌方法や、アスコルビン酸注射液のように空気を窒素で置換して保存する方法は、殺菌のための操作が面倒である。
【０００５】
この発明は、以上のような事情に鑑みてなされたものであり、熱による薬剤の変性や副産物の生成などにより薬剤の効能の低下や副作用をもたらす、といった心配が無く、各種の液状製剤に適用することができ、また、薬剤アレルギーや眼粘膜組織に対する障害などを引き起こす原因物質となる保存剤を点眼剤等の液状製剤に添加しなくても、使用者が、点眼剤等の液状製剤を日常的に簡易に殺菌処理して無菌状態に保つことができ、保存剤を加えることができない種類の液状製剤にも適用することが可能であり、殺菌のための操作も簡単である医療用液状製剤の殺菌方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
請求項１に係る発明は、まず、アスコルビン酸、エピネフィリン、硫酸プロタミン、ウロキナーゼおよび酢酸コルチゾンからなる群より選ばれた医薬成分を含む医療用液状製剤を変形可能なプラスチック製容器または袋内に充満させて密封し、次に、医療用液状製剤が密封された容器または袋を耐圧容器内に収容し、その耐圧容器内に、冷却されて凍結することにより体積膨張する水もしくは塩類の水溶液からなる液体状態の凍結媒体を充満させて、耐圧容器内に、医療用液状製剤が密封された容器または袋と凍結媒体とを密封し、その後に、耐圧容器を−２０℃以下の温度に冷却させて、耐圧容器内の凍結媒体の全部または一部を凍結させ、これにより医療用液状製剤を殺菌処理することを特徴とする。
【０００７】
請求項２に係る発明は、まず、デキストラン注射液または果糖注射液を変形可能なプラスチック製容器または袋内に充満させて密封し、次に、デキストラン注射液または果糖注射液が密封された容器または袋を耐圧容器内に収容し、その耐圧容器内に、冷却されて凍結することにより体積膨張する水もしくは塩類の水溶液からなる液体状態の凍結媒体を充満させて、耐圧容器内に、デキストラン注射液または果糖注射液が密封された容器または袋と凍結媒体とを密封し、その後に、耐圧容器を−２０℃以下の温度に冷却させて、耐圧容器内の凍結媒体の全部または一部を凍結させ、これによりデキストラン注射液または果糖注射液を殺菌処理することを特徴とする。
【０００８】
請求項３に係る発明は、まず、点眼剤を変形可能なプラスチック製容器または袋内に充満させて密封し、次に、点眼剤が密封された容器または袋を耐圧容器内に収容し、その耐圧容器内に、冷却されて凍結することにより体積膨張する水もしくは塩類の水溶液からなる液体状態の凍結媒体を充満させて、耐圧容器内に、点眼剤が密封された容器または袋と凍結媒体とを密封し、その後に、耐圧容器を−２０℃以下の温度に冷却させて、耐圧容器内の凍結媒体の全部または一部を凍結させ、これにより点眼剤を殺菌処理することを特徴とする。
【０００９】
請求項１に係る発明の殺菌方法では、耐圧容器内に充満させられて密封されたプラスチック製容器または袋内の医療用液状製剤と容器または袋外の凍結媒体とのうち、凍結媒体、例えば水が、−２０℃以下の温度に冷却されて凍結することにより体積膨張するが、凍結媒体および液状製剤は、耐圧容器内に封じ込められていて、耐圧容器の内壁面により内容物全体としての体積膨張が抑えられ、それに伴って耐圧容器内部に高圧が発生し、その高圧が、プラスチック製容器または袋内に充満させられて密封された液状製剤にかかる。この高圧による殺菌作用と低温による殺菌作用とにより、液状製剤中に存在する細菌類などの微生物が死滅する。
【００１０】
請求項２に係る発明の殺菌方法では、耐圧容器内に充満させられて密封されたプラスチック製容器または袋内のデキストラン注射液または果糖注射液と容器または袋外の凍結媒体とのうち、凍結媒体、例えば水が、−２０℃以下の温度に冷却されて凍結することにより体積膨張するが、凍結媒体およびデキストラン注射液または果糖注射液は、耐圧容器内に封じ込められていて、耐圧容器の内壁面により内容物全体としての体積膨張が抑えられ、それに伴って耐圧容器内部に高圧が発生し、その高圧が、プラスチック製容器または袋内に充満させられて密封されたデキストラン注射液または果糖注射液にかかる。この高圧による殺菌作用と低温による殺菌作用とにより、デキストラン注射液または果糖注射液中に存在する細菌類などの微生物が死滅する。
請求項３に係る発明の殺菌方法では、耐圧容器内に充満させられて密封されたプラスチック製容器または袋内の点眼剤と容器または袋外の凍結媒体とのうち、凍結媒体、例えば水が、−２０℃以下の温度に冷却されて凍結することにより体積膨張するが、凍結媒体および点眼剤は、耐圧容器内に封じ込められていて、耐圧容器の内壁面により内容物全体としての体積膨張が抑えられ、それに伴って耐圧容器内部に高圧が発生し、その高圧が、プラスチック製容器または袋内に充満させられて密封された点眼剤にかかる。この高圧による殺菌作用と低温による殺菌作用とにより、点眼剤中に存在する細菌類などの微生物が死滅する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、この発明の好適な実施形態について図１を参照しながら説明する。
【００１２】
図１は、この発明に係る殺菌方法を実施するために使用される殺菌装置の構成の１例を示す縦断面図である。この殺菌装置は、内部に液体を収容可能で、液注入口１２が形設された耐圧容器本体１０と、この耐圧容器本体１０の液注入口１２を閉塞する密栓１４とから構成されている。耐圧容器本体１０は、例えば１００〜２００ＭＰａ以上の高圧に耐える構造を有しており、例えばステンレス鋼材で厚肉に形成されている。密栓１４は、中心部に貫通孔１８が形成された中栓１６と、耐圧容器本体１０の上部に螺刻された雌ねじに螺合する雄ねじが形設されるとともに中心部に貫通孔２２が形成され、耐圧容器本体１０の上部に螺入させることにより中栓１６の下部テーパー面を、耐圧容器本体１０の内周部に形設された座面２４に押し付けて密着させる外栓２０と、外栓２０の貫通孔２２の上部に螺着される閉塞栓２６とから構成されており、耐圧容器本体１０内に液体を充満させて気体を排除した状態で耐圧容器本体１０内部を密封することができ、かつ、耐圧容器本体１０の内部圧力が１００〜２００ＭＰａ以上に上昇しても、内部に密封された液体が漏出しないように耐圧容器本体１０の液注入口１２を液密に閉塞することができる構造となっている。図１に示した殺菌装置の各部の寸法の１例を示すと、ａ＝１０２ｍｍ、ｂ＝９５ｍｍ、ｃ＝３６ｍｍ、ｄ＝２０ｍｍ、ｅ＝３８ｍｍ、ｆ＝１１ｍｍである。
【００１３】
医療用液状製剤、例えば点眼剤の殺菌処理を行おうとするときは、点眼剤をプラスチック製容器２８（または袋）内に充満させて空気を排除し、容器２８内に点眼剤を密封する。そして、容器２８を耐圧容器本体１０内に収容した後、耐圧容器本体１０内に液注入口１２を通して液体状態の凍結媒体を注入し、耐圧容器本体１０内に凍結媒体を充満させて空気を排除し、その状態で密栓１４により液注入口１２を閉塞して、耐圧容器本体１０内に、容器２８内に密封された点眼剤と凍結媒体とを密封する。凍結媒体としては、水あるいは５％以上の塩化カリウム水溶液が使用され、そのほか、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム等の塩類の水溶液などが使用される。この凍結媒体の条件は、常温で液状であって取扱いが容易であり、適当な温度、例えば−２０℃程度の温度で凝固し、凝固時に体積膨張することであり、凝固時の体積膨張が大きいもの程好ましい。
【００１４】
点眼剤が入った容器２８を収容し凍結媒体を密封した耐圧容器本体１０と密栓１４とからなる殺菌装置は、冷凍庫内へ入れられ、−２０℃以下の温度まで冷却される。殺菌装置が冷却されて、凍結媒体の温度が凝固点以下（凍結媒体が水であるときは氷点以下）となることにより、凍結媒体が凝固し始め、凍結媒体の温度の低下に従って凍結媒体の凍結が進み、凍結に伴って凍結媒体が部分的に体積膨張する。ところが、凍結媒体は、耐圧容器本体１０内に充満した状態で密封されているため、耐圧容器本体１０の内壁面により内容物全体としての体積膨張が抑えられ、それに伴って耐圧容器本体１０の内部に高圧が発生する。このとき耐圧容器本体１０の内部に発生する圧力は、例えば水を約−２０℃の温度に冷却したときに凡そ２００ＭＰａに達するものと考えられる。そして、凍結媒体の凍結により発生した高圧が、プラスチック製容器２８内に密封された点眼剤にかかり、その高圧による殺菌作用と低温による殺菌作用とにより、点眼剤中に存在する細菌類などの微生物が死滅する。
【００１５】
【実施例】
以下、この発明のより具体的な実施例について、実験例およびその結果を示しながら説明する。
【００１６】
［殺菌効果およびウィルスの不活化効果の確認のための実験］
〔１．実験方法〕
大腸菌ＩＦＯ３９７２および黄色ブドウ球菌ＩＦＯ１３２７６をそれぞれ、ミューラー・ヒントンブロス培地において３７℃の温度で２４時間培養した後、それぞれの菌体を滅菌生理食塩水で希釈して、それぞれ菌液を調製した。また、黒こうじカビＩＦＯ９４５５をポテトデキストロース寒天培地において３０℃の温度で７日間培養した後、発生した胞子を、０．０８％Ｔｗｅｅｎ８０を含有した滅菌生理食塩水に懸濁させて、菌液を調製した。さらに、単純ヘルペスウィルスをＨＥｐ−２細胞（ＡＴＣＣＣＣＬ−２３株）に感染させて、ウィルス浮遊液を調製した。これらの菌液およびウィルス浮遊液をそれぞれ滅菌生理食塩水またはホウ酸緩衝液（パリティッシュ（Ｐａｌｉｔｚｓｃｈ）による等張性緩衝液ｐＨ７〜７．５）に接種して、それぞれ試験液とし、内容積が約７ｍｌであるプラスチック製容器内に各試験液をそれぞれ充満させて密封した。
【００１７】
図１に示した殺菌装置を使用し、試験液が密封されたプラスチック製容器２８を耐圧容器本体１０内に収容した後、耐圧容器本体１０内に水を充満させて、耐圧容器本体１０の液注入口１２を密栓１４によって閉塞し、耐圧容器本体１０内に、試験液が密封された容器２８と水とを密封した後、殺菌装置を冷凍庫内へ入れ、所定時間保存した。また、比較のために、▲１▼試験液が密封されたプラスチック製容器２８を１００℃の温度で３０分間、煮沸処理し、▲２▼試験液が密封されたプラスチック製容器２８を食品用加圧試験装置（三菱重工業（株）製、ＭＦＰ−７０００）の加圧タンク内へ入れ、加圧タンク内に水を満たして所定の圧力で所定の時間、高圧処理し、▲３▼試験液を０．４５μｍまたは０．２２μｍのメンブレンフィルタで滅菌濾過し、▲４▼試験液が密封されたプラスチック製容器２８を家庭用冷蔵庫（三菱電気（株）製、ＭＲ−２３５０）の冷凍庫内へ入れて保存し、凍結処理を行った。
【００１８】
殺菌処理後の生菌数の測定は、大腸菌および黄色ブドウ球菌についてはそれぞれＳＣＤＬＰ寒天培地を用い、黒こうじカビについてはＧＰＬＰ寒天培地を用いて、それぞれ希釈平板培養法により行い、試験液１ｍｌ中の菌数の対数値を算出した。また、ウィルス感染価の測定は、ＨＥｐ−２細胞を組織培養用マイクロプレート内で単層培養した後、その培養物にウィルス浮遊液を接種して、３７℃のＣＯ₂インキュベータ（ＣＯ₂濃度：５％）内で培養し、その培養後にリード・メンチ（Ｒｅｅｄ−Ｍｕｅｎｃｈ）法により行い、５０％組織培養感染量の対数値を算出してウィルス浮遊液１ｍｌ当たりのウィルス感染価とした。
【００１９】
〔２．実験結果〕
表１に実験結果を殺菌条件と共に示す。表１中、「＊」印を付したものは、菌液をホウ酸緩衝液に接種して試験液としたものを示し、それ以外のものは、菌液を滅菌生理食塩水に接種して試験液としたものを示す。
【００２０】
【表１】

【００２１】
表１に示した結果から明らかなように、本発明に係る殺菌方法は、高圧処理や凍結処理と比較して殺菌効果およびウィルスの不活化効果が高く、煮沸処理や滅菌濾過と同等の殺菌効果を示し、また、煮沸処理と同等のウィルスの不活化効果を示す。そして、本発明に係る殺菌方法によると、他の殺菌方法に比べて極めて簡単に殺菌を行うことができる。
【００２２】
［液状の医薬品の無菌製剤化の確認のための実験］
〔１．実験方法〕
各種の液状の医薬品の主成分を精製水等に溶解または懸濁させたものをそれぞれ試験液とし、内容積が約７ｍｌであるプラスチック製容器２８内に各試験液をそれぞれ充満させて密封した。図１に示した殺菌装置を使用し、試験液が密封されたプラスチック製容器２８を耐圧容器本体１０内に収容した後、耐圧容器本体１０内に水を充満させて、耐圧容器本体１０の液注入口１２を密栓１４によって閉塞し、耐圧容器本体１０内に、試験液が密封された容器２８と水とを密封した後、殺菌装置を冷凍庫内へ入れ、−２５℃の温度で１５時間保存した。保存後に、殺菌処理したそれぞれの試験液について、日本薬局方の無菌試験法（直接法またはメンブレンフィルタ法）に準じて微生物の有無を調べた。また、比較のために、試験液が密封されたプラスチック製容器２８をそのまま冷凍庫内へ入れて１５時間保存し、凍結処理を行った。試験液の種類や使用試薬およびその配合量を、実験結果と共に表２に示す。
【００２３】
【表２】

【００２４】
〔２．実験結果〕
表２に実験結果を示した通り（表２中、「○」は、菌の発育が認められなかったことを示し、「×」は、菌の発育が認められたことを示す。）、本発明に係る殺菌方法によると、液状の医薬品の無菌製剤化が可能であることが確認された。この結果から分かるように、アスコルビン酸注射液やエピネフィリン液、エピネフィリン注射液のように、熱に弱く酸化され易い薬剤成分を含む液状製剤、ウロキナーゼのように熱に非常に弱い液状製剤、デキストラン４０注射液や果糖注射液のように、保存剤を加えられない液状製剤、ならびに、コンドロイチン硫酸ナトリウム点眼薬のように、保存剤を含まず熱に弱い液状製剤にとって、本発明に係る殺菌方法は非常に有効であり、また、硫酸プロタミン注射液やフルオロメトロン点眼薬、ピマリシン点眼薬のように、従来は保存剤を含んでいた液状製剤にとっては、保存剤を含まない液状製剤化が可能になるので有利である。また、酢酸コルチゾン懸濁注射液やフルオロメトロン点眼薬、ピマリシン点眼薬のように、懸濁液である液状製剤の殺菌方法としても、本発明に係る殺菌方法は非常に有効である。
【００２５】
【発明の効果】
請求項１に係る発明の殺菌方法によると、熱による薬剤の変性や副産物の生成などにより薬剤の効能の低下や副作用をもたらすことなく、医療用液状製剤の殺菌を行うことができ、また、殺菌のための操作も簡単である。
【００２６】
請求項２に係る発明の殺菌方法によると、保存剤を加えることができないデキストラン注射液または果糖注射液を殺菌処理して無菌状態に保つことが可能になり、また、殺菌のための操作も簡単である。
請求項３に係る発明の殺菌方法によると、薬剤アレルギーや眼粘膜組織に対する障害などを引き起こす原因物質となる保存剤を点眼剤に添加しなくても、使用者が、点眼剤を日常的に簡易に殺菌処理して無菌状態に保つことが可能になり、また、殺菌のための操作も簡単である。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明に係る殺菌方法を実施するために使用される殺菌装置の構成の１例を示す縦断面図である。
【符号の説明】
１０耐圧容器本体
１２液注入口
１４密栓
２８プラスチック製容器[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to how to sterilize a variety of medical liquid formulations.
[0002]
[Prior art]
For liquid medical preparations, in addition to normal liquid solutions, suspensions / emulsions in which pharmaceutical ingredients are suspended or emulsified in liquids, soaking agents / decoctions in which crude drug ingredients are leached with purified water, solutions of pharmaceutical ingredients Various dosage forms such as injections, eye drops, and lotions prepared by dissolving or dispersing pharmaceutical ingredients in aqueous liquids, consisting of suspensions, emulsions, or dissolved or suspended in a solvent at the time of use There are things. These liquid preparations for medical use are naturally required to be produced aseptically, and the presence or absence of bacteria and fungi in the preparation is tested by a sterility test method.
[0003]
As a method for sterilization of a medical liquid preparation, for example, a method of performing a heat treatment at a temperature of 100 ° C. for 30 minutes or more or a temperature of 120 ° C. for 15 minutes or more is most representative. In addition, for example, eye drops such as fluorometholone and pimalycine eye drops applied to the conjunctival sac are used preservatives (preservatives) to prevent contamination during use and to check and treat eye diseases. To keep the efficacy of In addition to eye drops, for example, protamine sulfate injection is prepared by adding a preservative. In addition, suspending agents and the like are sterilized by sterilizing filtration using a membrane filter, and ascorbic acid injection solution that is easily oxidized is stored by replacing air with nitrogen.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, heat treatment, which is the most typical method for sterilization of medical liquid preparations, may cause reduction in drug efficacy or side effects due to drug denaturation or generation of by-products due to heat. For example, ascorbic acid injection solution , Such as epinephrine solution, epinephrine injection solution, urokinase, sodium chondroitin sulfate ophthalmic solution, etc. . Further, eye drops using a large amount of preservatives have the problem that they may cause damage to the ocular mucosal tissue such as drug allergy or corneal epithelial disorder due to the preservatives themselves. For this reason, in particular, in the case of frequent eye drops, an eye drop without a preservative is desired. However, it has been almost impossible for a user of an eye drop to manage an eye drop containing no preservative so that it is routinely sterilized and kept sterile. There are also types of liquid formulations to which preservatives cannot be added. Furthermore, the sterilization method such as a suspending agent by sterilization filtration and the method of storing air by replacing nitrogen with ascorbic acid injection solution are troublesome for sterilization.
[0005]
The present invention has been made in view of the circumstances as described above, and is applicable to various liquid preparations without causing a decrease in the efficacy or side effects of the drug due to denaturation of the drug or generation of by-products due to heat. Even if a preservative that causes a drug allergy or damage to the ocular mucosal tissue is not added to the liquid preparation such as eye drops, the user can apply the liquid preparation such as eye drops daily. Medical liquid preparation that can be easily sterilized and kept in a sterile state, can be applied to liquid preparations of a kind that cannot contain preservatives, and is easy to sterilize an object of the present invention and provide child a method of sterilization.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
According to the first aspect of the present invention, a medical liquid preparation containing a pharmaceutical ingredient selected from the group consisting of ascorbic acid, epinephrine, protamine sulfate, urokinase and cortisone acetate is filled in a deformable plastic container or bag. Next, a container or bag in which a medical liquid preparation is sealed is stored in a pressure-resistant container, and the pressure-resistant container is a liquid composed of water or an aqueous salt solution that expands in volume when cooled and frozen. Fill the frozen medium in the state, seal the container or bag sealed with the liquid medical preparation and the frozen medium in the pressure container, and then cool the pressure container to a temperature of −20 ° C. or lower, It is characterized in that all or part of the freezing medium in the pressure vessel is frozen, thereby sterilizing the medical liquid preparation.
[0007]
In the invention according to claim 2 , the dextran injection solution or fructose injection solution is first filled in a deformable plastic container or bag and sealed, and then the dextran injection solution or fructose injection solution is sealed or The bag is housed in a pressure vessel, and the pressure vessel is filled with a liquid freezing medium consisting of water or a salt aqueous solution that expands by cooling and freezing, and the dextran injection solution is filled in the pressure vessel. Alternatively, the container or bag sealed with the fructose injection solution and the freezing medium are sealed, and then the pressure-resistant container is cooled to a temperature of −20 ° C. or lower to freeze all or part of the freezing medium in the pressure-resistant container. Thus, the dextran injection solution or the fructose injection solution is sterilized .
[0008]
In the invention according to claim 3 , the eye drop is first filled in a deformable plastic container or bag and sealed, and then the container or bag in which the eye drop is sealed is housed in a pressure resistant container. Fill a pressure-resistant container with a liquid frozen medium consisting of water or an aqueous salt solution that expands in volume when cooled and frozen, and the container or bag in which the eye drops are sealed and the frozen medium The pressure vessel is then cooled to a temperature of −20 ° C. or lower to freeze all or part of the freezing medium in the pressure vessel, thereby sterilizing the eye drops .
[0009]
In the sterilization method according to the first aspect of the present invention, a freezing medium, for example, water, among a plastic container filled in a pressure-resistant container and sealed, or a medical liquid preparation in a bag and a freezing medium outside the container or bag. However, the volume of the freezing medium and the liquid preparation is contained in the pressure vessel and is expanded by the inner wall surface of the pressure vessel. Along with this, a high pressure is generated inside the pressure vessel, and the high pressure is applied to the liquid preparation that is filled and sealed in the plastic container or bag. Microorganisms such as bacteria existing in the liquid preparation are killed by the high pressure sterilization action and the low temperature sterilization action.
[0010]
In the sterilization method of the invention according to claim 2, the freezing medium among the dextran injection solution or fructose injection solution in the plastic container or bag filled and sealed in the pressure vessel and the freezing medium outside the container or bag For example, water expands in volume by being cooled to a temperature of −20 ° C. or lower and frozen, but the freezing medium and the dextran injection solution or the fructose injection solution are contained in the pressure vessel, and the inner wall surface of the pressure vessel As a result, volume expansion of the entire contents is suppressed, and a high pressure is generated inside the pressure vessel, and the high pressure is filled in a plastic container or bag and sealed in a dextran injection solution or a fructose injection solution. Take it. By the bactericidal action of bactericidal activity and low temperature by the high pressure, microorganisms such as bacteria present in the dextran injection or fructose injection solution are killed.
In the sterilization method of the invention according to claim 3, the freezing medium, for example, water, of the eye drop in the plastic container or bag filled and sealed in the pressure resistant container and the freezing medium outside the container or bag, The volume of the freezing medium and eye drops is contained in the pressure resistant container, and the volume expansion of the entire contents is suppressed by the inner wall surface of the pressure resistant container. Accordingly, a high pressure is generated inside the pressure-resistant container, and the high pressure is applied to the ophthalmic solution filled in a plastic container or bag and sealed. Microorganisms such as bacteria existing in the eye drops are killed by the high pressure bactericidal action and the low temperature bactericidal action.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
A preferred embodiment of the present invention will be described below with reference to FIG.
[0012]
FIG. 1 is a longitudinal sectional view showing an example of the configuration of a sterilization apparatus used for carrying out the sterilization method according to the present invention. This sterilization apparatus is configured by a pressure vessel main body 10 that can accommodate a liquid therein and in which a liquid inlet 12 is formed, and a sealing plug 14 that closes the liquid inlet 12 of the pressure vessel main body 10. The pressure vessel main body 10 has a structure that can withstand a high pressure of, for example, 100 to 200 MPa or more, and is formed of a stainless steel material to be thick. The hermetic plug 14 is formed with an inner plug 16 having a through-hole 18 formed in the center thereof, and a male screw threadedly engaged with a female screw threaded on the upper portion of the pressure vessel main body 10 and a through-hole 22 formed in the central portion. The outer plug 20 is screwed into the upper portion of the pressure vessel main body 10 to press the lower tapered surface of the inner plug 16 against the seat surface 24 formed on the inner peripheral portion of the pressure vessel main body 10, and the

outer

plug 20. The stopper 20 is screwed into the upper portion of the through hole 22 of the

stopper

20. The inside of the pressure vessel main body 10 is sealed in a state where the pressure vessel main body 10 is filled with liquid and the gas is excluded. The liquid inlet 12 of the pressure vessel main body 10 can be liquid-tightly closed so that the liquid sealed inside does not leak even if the internal pressure of the pressure vessel main body 10 rises to 100 to 200 MPa or more. It has a structure that can be done. An example of the dimensions of each part of the sterilizer shown in FIG. 1 is a = 102 mm, b = 95 mm, c = 36 mm, d = 20 mm, e = 38 mm, and f = 11 mm.
[0013]
When sterilizing a medical liquid preparation, for example, an eye drop, the eye drop is filled in a plastic container 28 (or bag) to eliminate air, and the eye drop is sealed in the container 28. And after accommodating the container 28 in the pressure-resistant container main body 10, the frozen medium in a liquid state is inject | poured in the pressure-resistant container main body 10 through the liquid injection port 12, and the pressure-resistant container main body 10 is filled with the freezing medium, and air is excluded. In this state, the liquid injection port 12 is closed by the sealing plug 14, and the eye drop and the freezing medium sealed in the container 28 are sealed in the pressure-resistant container body 10. As the freezing medium, water or a 5% or more potassium chloride aqueous solution is used, and in addition, an aqueous solution of a salt such as magnesium sulfate or potassium sulfate is used. The conditions of this freezing medium are liquid at normal temperature and easy to handle, solidify at an appropriate temperature, for example, about −20 ° C., and expand in volume at the time of solidification, and the volume expansion at the time of solidification is large. The more preferable.
[0014]
A sterilizer comprising the pressure-resistant container body 10 and the sealing plug 14 that contains a container 28 containing eye drops and sealed with a freezing medium is placed in a freezer and cooled to a temperature of −20 ° C. or lower. When the sterilizer is cooled and the temperature of the freezing medium falls below the freezing point (or below the freezing point when the freezing medium is water), the freezing medium begins to solidify and the freezing medium freezes as the freezing medium temperature decreases. As the freezing progresses, the freezing medium partially expands in volume. However, since the freezing medium is sealed in a state in which the pressure vessel main body 10 is filled, volume expansion as the entire contents is suppressed by the inner wall surface of the pressure vessel main body 10, and accordingly, the inside of the pressure vessel main body 10. High pressure is generated. At this time, the pressure generated inside the pressure vessel main body 10 is considered to reach approximately 200 MPa when water is cooled to a temperature of about −20 ° C., for example. Then, the high pressure generated by freezing of the freezing medium is applied to the eye drop sealed in the plastic container 28, and microorganisms such as bacteria existing in the eye drop by the high pressure sterilization action and the low temperature sterilization action. Will die.
[0015]
【Example】
Hereinafter, more specific examples of the present invention will be described with reference to experimental examples and results.
[0016]
[Experiment for confirming bactericidal effect and virus inactivating effect]
[1. experimental method〕
Escherichia coli IFO 3972 and Staphylococcus aureus IFO 13276 were each cultured in a Mueller-Hinton broth medium at a temperature of 37 ° C. for 24 hours, and then each bacterial cell was diluted with sterile physiological saline to prepare a bacterial solution. In addition, after culturing Koji Koji mold IFO 9455 in a potato dextrose agar medium at a temperature of 30 ° C. for 7 days, the generated spores were suspended in sterile physiological saline containing 0.08% Tween 80, and the bacterial solution Was prepared. Further, a herpes simplex virus was infected into HEp-2 cells (ATCC CCL-23 strain) to prepare a virus suspension. These bacterial solution and virus suspension are inoculated into sterile physiological saline or borate buffer (isotonic buffer pH 7 to 7.5 by Paritzsch), respectively. Each test solution was filled in a plastic container of about 7 ml and sealed.
[0017]
The plastic container 28 in which the test solution is sealed is stored in the pressure vessel main body 10 using the sterilization apparatus shown in FIG. 1, and then the water in the pressure vessel main body 10 is filled with the liquid in the pressure vessel main body 10. The inlet 12 was closed with a sealing plug 14, and the container 28 sealed with the test solution and water were sealed in the pressure vessel main body 10, and then the sterilizer was placed in the freezer and stored for a predetermined time. For comparison, (1) the plastic container 28 sealed with the test solution is boiled at a temperature of 100 ° C. for 30 minutes, and (2) the plastic container 28 sealed with the test solution is added for food. Place in the pressurized tank of the pressure tester (Mitsubishi Heavy Industries, Ltd., MFP-7000), fill the pressurized tank with water and perform high-pressure treatment for a predetermined time at a predetermined pressure. Sterilize and filter with a 0.45 μm or 0.22 μm membrane filter, and put the plastic container 28 sealed with the test solution (4) into the freezer of a household refrigerator (Mitsubishi Electric Corp., MR-2350). Stored and frozen.
[0018]
The number of viable cells after the sterilization treatment was measured by dilution plate culture method using SCDLP agar medium for Escherichia coli and Staphylococcus aureus, and GPLP agar medium for black koji mold, respectively. The logarithm of the number of bacteria was calculated. In addition, the virus infectivity titer was measured by incubating HEp-2 cells in a monolayer in a tissue culture microplate, and then inoculating the culture with a virus suspension, and a 37 ° C. CO ₂ incubator (CO ₂ concentration: 5%), followed by the Reed-Münch method, and the logarithmic value of 50% tissue culture infectivity was calculated as the virus infectivity per ml of virus suspension.
[0019]
[2. Experimental result〕
Table 1 shows the experimental results together with the sterilization conditions. In Table 1, those marked with an asterisk (*) indicate that the bacterial solution was inoculated into borate buffer and used as the test solution, and other samples were inoculated with sterile physiological saline. The test solution is shown.
[0020]
[Table 1]

[0021]
As is clear from the results shown in Table 1, the sterilization method according to the present invention has a high sterilization effect and virus inactivation effect compared to high pressure treatment and freezing treatment, and is equivalent to boil treatment and sterilization filtration. Moreover, the inactivation effect of the virus equivalent to a boiling process is shown. And according to the sterilization method concerning the present invention, it can sterilize very simply compared with other sterilization methods.
[0022]
[Experiment for confirming aseptic formulation of liquid medicine]
[1. experimental method〕
A solution obtained by dissolving or suspending main components of various liquid pharmaceuticals in purified water or the like was used as a test solution, and each test solution was filled in a plastic container 28 having an internal volume of about 7 ml and sealed. The plastic container 28 in which the test solution is sealed is stored in the pressure vessel main body 10 using the sterilization apparatus shown in FIG. 1, and then the water in the pressure vessel main body 10 is filled with the liquid in the pressure vessel main body 10. The inlet 12 is closed with a sealing plug 14, the container 28 sealed with the test solution and water are sealed in the pressure vessel main body 10, and then the sterilizer is placed in the freezer and stored at a temperature of −25 ° C. for 15 hours. did. After storage, each sterilized test solution was examined for the presence or absence of microorganisms according to the Japanese Pharmacopoeia sterility test method (direct method or membrane filter method). For comparison, the plastic container 28 in which the test solution was sealed was placed in the freezer as it was and stored for 15 hours to perform a freezing treatment. Table 2 shows the types of test solutions, the reagents used, and the blending amounts thereof together with the experimental results.
[0023]
[Table 2]

[0024]
[2. Experimental result〕
As shown in Table 2, the experimental results are shown (in Table 2, “◯” indicates that no bacterial growth was observed, and “×” indicates that bacterial growth was observed). According to the sterilization method according to the invention, it was confirmed that a liquid pharmaceutical product can be made into a sterile formulation. As can be seen from this result, ascorbic acid injection solution, epinephrine solution, and epinephrine injection solution, liquid preparations containing drug components that are susceptible to heat and easily oxidized, liquid preparations that are very sensitive to heat such as urokinase, dextran 40 injection The liquid sterilization method according to the present invention is very useful for liquid preparations such as liquids and fructose injections that do not contain preservatives, and liquid preparations that do not contain preservatives and are heat-sensitive, such as sodium chondroitin sulfate eye drops. It is effective, and liquid preparations that previously contained preservatives, such as protamine sulfate injection, fluorometholone ophthalmic solutions, and pimaricin eye drops, are advantageous because they can be made into liquid preparations that do not contain preservatives. It is. In addition, the sterilization method according to the present invention is very effective as a sterilization method for liquid preparations that are suspensions, such as cortisone acetate suspension injection, fluorometholone eye drops, and pimalysin eye drops.
[0025]
【The invention's effect】
According to the sterilization method of the invention according to claim 1, the liquid medical preparation can be sterilized without causing a decrease in the efficacy or side effects of the drug due to the denaturation of the drug or generation of by-products due to heat. The operation for is easy.
[0026]
According to the sterilization method of the invention according to claim 2 , it becomes possible to sterilize a dextran injection solution or a fructose injection solution to which a preservative cannot be added and keep the sterilized state, and an operation for sterilization is easy. It is.
According to the sterilization method of the invention according to claim 3, even if the preservative that causes drug allergy or damage to the ocular mucosal tissue is not added to the eye drops, the user can easily make the eye drops on a daily basis. It can be sterilized and kept in a sterile state, and the operation for sterilization is simple.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a longitudinal sectional view showing an example of the configuration of a sterilizer used for carrying out a sterilization method according to the present invention.
[Explanation of symbols]
DESCRIPTION OF SYMBOLS 10 Pressure-resistant container main body 12 Liquid inlet 14 Seal plug 28 Plastic container

Claims

Fill a deformable plastic container or bag with a medical liquid preparation containing a pharmaceutical ingredient selected from the group consisting of ascorbic acid, epinephrine, protamine sulfate, urokinase and cortisone acetate, and seal the container or bag with pressure resistance. Filled with a liquid freezing medium consisting of water or an aqueous salt solution that expands in volume when cooled and frozen in the pressure container, and the liquid medical preparation is sealed in the pressure container. The sealed liquid or container and the freezing medium are sealed, and then the pressure-resistant container is cooled to a temperature of −20 ° C. or lower to freeze all or part of the freezing medium in the pressure-resistant container. Disinfection method of the preparation.

Fill the dextran injection solution or fructose injection solution into a deformable plastic container or bag, seal it, store the container or bag in a pressure resistant container, and cool and freeze in the pressure resistant container. Fill a liquid freezing medium consisting of an expanding water or aqueous salt solution, seal the container or bag sealed with dextran injection solution or fructose injection solution in a pressure resistant container, and freeze the pressure container. A method for sterilizing a liquid medical preparation characterized by cooling to a temperature of −20 ° C. or lower and freezing all or part of the freezing medium in the pressure resistant container .

Water or salt that expands its volume by filling the eye drop into a deformable plastic container or bag, sealing it, storing the container or bag in a pressure resistant container, and cooling and freezing in the pressure resistant container. After filling the liquid freezing medium consisting of an aqueous solution of the above and sealing the container or bag sealed with eye drops and the freezing medium in the pressure resistant container, the pressure resistant container is cooled to a temperature of −20 ° C. or lower. A method for sterilizing a liquid medical preparation characterized by freezing all or part of a freezing medium in a pressure vessel .