JP3759639B2 - 22-thiavitamin D3 derivative - Google Patents

Description

（式中Ｒ₁は１以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ₂は水素原子または水酸基を示し、Ｒ₃は水素原子または水酸基を示す。）
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ₃は水酸基であることが好ましい。また、Ｒ₁は１以上の水酸基で置換されている炭素数１から１０のアルキル基であることが好ましく、特に一般式（ＩＩＩ）
【化２１】

（式中Ｒ₄，Ｒ₅は同一または異なって水素原子または水酸基を示す。ただし同時に水酸基であることはない。ｍは１から４までの整数を、ｎは０から２までの整数を示す）で表される基であることが好ましい。ここでＲ₄，Ｒ₅は水素原子であることが特に好ましい。一般式（Ｉ）の立体配位は特に制限はないが、一般式（ＩＩ）
【化２２】

（式中Ｒ₁は１以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ₂は水素原子または水酸基を示す）で表される配位のものが特に好ましい。
また、本発明は２２位が硫黄原子で置換されたビタミンＤ₃誘導体の製造方法に関する。すなわち一般式（ＸＶ）
【化２３】

（式中、Ｒ₂₅は１以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ₂₆，Ｒ₂₇は同一または異なって水素原子または保護基を示し、Ｒ₂₈は水素原子または水酸基を示す）で表される化合物を、光照射、熱異性化反応に付すことにより一般式（ＸＶＩ）
【化２４】

（式中、Ｒ₂₅は１以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ₂₆，Ｒ₂₇は同一または異なって水素原子または保護基を示し、Ｒ₂₈は水素原子または水酸基を示す）で表される化合物を製造する方法に関する。
【０００６】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造するために有用な合成中間体およびその製造方法に関する。
合成中間体の代表的な例としては、たとえば一般式（ＶＩ）
【化２５】

（式中、Ｒ₆，Ｒ₇は同一または異なって、水素原子または保護基を示し、Ｒ₈は置換基を有していてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示す）、一般式（ＸＩ）
【化２６】

（式中、Ｒ₁₅，Ｒ₁₆は同一または異なって、水素原子または保護基を示し、Ａ₁は−ＣＨＯＨ−または−ＣＯ−を示す）および一般式（ＸＩＩＩ）
【化２７】

（式中、Ｒ₁₉，Ｒ₂₀は水素原子または保護基を示し、Ｒ₂₁は置換基を有していてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ａ₃は−ＣＨＯＨ−または−ＣＯ−を示す）で表される化合物などがあげられ、特に好ましい例として、一般式（Ｘ）
【化２８】

（式中、Ｒ₁₂，Ｒ₁₃は同一または異なって、水素原子または保護基を示し、Ｒ₁₄は置換基を有していてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示す）、一般式（ＸＩＩ）
【化２９】

（式中、Ｒ₁₇，Ｒ₁₈は水素原子または保護基を示し、Ａ₂は−ＣＨＯＨ−または−ＣＯ−を示す）および一般式（ＸＩＶ）
【化３０】

（式中、Ｒ₂₂，Ｒ₂₃は水素原子または保護基を示し、Ｒ₂₄は置換基を有していてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ａ₄は−ＣＨＯＨ−または−ＣＯ−を示す）で表される化合物などがあげられる。
ここで、Ｒ₈，Ｒ₁₁，Ｒ₁₄，Ｒ₂₁，Ｒ₂₄の例としては、１以上の水酸基で置換されている炭素数１から１０のアルキル基であることが好ましく、特に一般式（ＩＩＩ）
【化３１】

（式中Ｒ₄，Ｒ₅は同一または異なって水素原子または水酸基を示す。ただし同時に水酸基であることはない。ｍは１から４までの整数を、ｎは０から２までの整数を示す）で表される基であることが好ましい。ここでＲ₄，Ｒ₅は水素原子であることが特に好ましい。
本発明において、水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基におけるアルキル基とは直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基のほか、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基などが挙げられる。好ましくは、３−メチルブチル基、３−エチルペンチル基、４−メチルペンチル基、３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、６−メチルヘプチル基、５−エチルヘプチル基、４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基などがあげられさらに好ましくは、３−メチルブチル基、３−エチルペンチル基、４−メチルペンチル基などがあげられる。
【０００７】
また、１以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基において、置換している水酸基の数の例としては、たとえば０，１，２，３，などがあげられ、好ましくは１または２であり、さらに好ましくは１である。１以上の水酸基で置換されている炭素数１から１０のアルキル基の例としては、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、２−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、４−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、２，３−ジヒドロキシ−３−エチルペンチル基、２，４−ジヒドロキシ−３−エチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−エチルペンチル基、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、５−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、３，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、３−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、４−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、２−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、２，３−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、３，４−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、２，４−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、３−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、４−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、５−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、３，４−ジヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、３，５−ジヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、４，５−ジヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、４−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、６−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、４，５−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、４，６−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、５，６−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、５−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、７−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、５，６−ジヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、５，７−ジヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、６，７−ジヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、４−ヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、６−ヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、４，５−ジヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、４，６−ジヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、５，６−ジヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、３−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、４−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、５−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、３，４−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、３，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、４，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基などがあげられ、好ましくは３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、２，３−ジヒドロキシ−３−エチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−エチルペンチル基、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基などがあげられ、さらに好ましくは、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基などがあげられる。
【０００８】
保護基とは、アシル基、置換シリル基、置換アルキル基などがあげられ、好ましくはアシル基、置換シリル基である。
アシル基とは、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基または置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基で置換されたカルボニル基などを意味し、好ましくは、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいフェニルカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいフェニルアルキルオキシカルボニル基などを示し、さらに好ましくは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を示す。
置換シリル基とは、１以上の、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基などで置換されたシリル基を示し、好ましくは３置換されたシリル基を示す。置換シリル基の好ましい例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などがあげられる。
置換アルキル基とは、１以上の置換基で置換されているアルキル基を示し、ここで置換基の好ましい例としては、置換基を有していてもよいアリール基や、置換基を有していてもよいアルキルオキシ基があげられ、特にアルキルオキシ基などの置換基を有していてもよいアルキルオキシ基が好ましい。アルキルオキシ基などの置換基を有していてもよいアルキルオキシ基の例としてはたとえば、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基の他にテトラヒドロピラン−２−イル基なとがあげられる。
Ｒ_６，Ｒ_７，Ｒ_１２，Ｒ_１３の保護基としては酸性条件下で安定な基が好ましく、さらに好ましくはアシル基があげられ、特に好ましいものとしてアセチル基があげられる。Ｒ_９，Ｒ_１０，Ｒ_１５，Ｒ_１６，Ｒ_１７，Ｒ_１８，Ｒ_１９，Ｒ_２０，Ｒ_２２，Ｒ_２３の保護基としては置換シリル基が好ましく、さらに好ましくはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などがあげられ、特に好ましいものとしてｔ−ブチルジメチルシリル基があげられる。
【０００９】
還元条件下とは、反応系内に還元剤が存在することを示し、ここで用いられる還元剤としては、たとえばボラン、トリアルキルシランがあげられ、好ましくはトリアルキルシランがあげられ、さらに好ましくはトリエチルシランがあげられる。
塩基性条件下とは、反応系内に塩基が存在することを示し、ここで用いられる塩基としては、チオアルコラートを形成し得るものであればよく、たとえば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、四ホウ酸ナトリウムなどがあげられ、好ましくは四ホウ酸ナトリウムがあげられる。
【００１０】
置換基としてはたとえば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、メルカプト基、アシルオキシ基等があげられる。
Ｒ_８，Ｒ_１１，Ｒ_１４，Ｒ_２１，Ｒ_２４における置換基の特に好ましい例としてはたとえば、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基などがあげられ、最も好ましいものとしては水酸基があげられる。
【００１１】
本発明の化合物は、強いケラチノサイトの増殖抑制作用を有する。本発明の化合物の２０位の立体配位、水酸基の立体配位はＲ，Ｓあるいはα，βの何れでもよい。
また、１位は水酸基で置換されているものが好ましく、その水酸基はα配位のものがより好ましい。
【００１２】
本発明の化合物は何れも新規化合物でありたとえば以下のようにして合成される。
２２位より先の側鎖の合成原料となるチオールは特表平５−５０５６１３号公報記載の方法または反応経路１
【化３２】

（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｊは０から２までの整数をｋは２から５までの整数を示す）の方法により合成した。すなわち、ハロゲン化されたエステルを原料として、これに▲１▼チオ酢酸カリウムなどのチオカルボン酸の金属塩を作用させ、▲２▼グリニャール試薬を作用させることにより得られる。また▲２▼の反応を先に行った後に▲１▼の反応を行い、得られた化合物を還元またはアルカリ条件下で加水分解しても得ることができる。
【００１３】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ_２水素原子のものはたとえば以下のようにして合成される。（反応経路２）
【化３３】

（式中、Ｒ_２９は置換基を有していてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示す）
【００１４】
出発原料となる化合物（６）は、たとえばＭｕｒａｙａｍａらの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２，１２８９（１９９２））により合成される。この化合物（６）の水酸基の保護基を脱保護した後、アシル基好ましくはアセチル基で再び保護することにより化合物（８）が得られる。この化合物（８）を還元的チオアルキル化反応に付すと化合物（９）が得られる。還元的チオアルキル化はたとえば、三フッ化ホウ素エーテル錯体または三フッ化ホウ素一水和物、およびトリエチルシランを作用させる方法、トリフルオロ酢酸−ボラン・ピリジン錯体を用いる方法などにより行われるが、好ましくは三フッ化ホウ素エーテル錯体およびトリエチルシランを作用させる方法で行われる。本反応に用いられる溶媒としてはたとえば、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒などが用いられ、好ましくは、ハロゲン系溶媒さらに好ましくはジクロロメタンなどがあげられる。反応温度は用いる化合物の種類、試薬などにより異なるが５，７−ジエン部分が異性化しない温度好ましくは−３０℃から室温さらに好ましくは０℃付近であり、反応時間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが１から１２時間好ましくは３から１０時間さらに好ましくは５から７時間である。
【００１５】
次に得られた化合物（９）は常法により脱保護し、必要に応じジアステレオマーを分離した後、常法により光照射、熱異性化反応を行うことにより化合物（１２）が得られる。この工程においてジアステレオマーの分離が困難な場合は、必要に応じ、１位または３位またはその両方の水酸基の保護基を適当な保護基へ変換することにより分離可能となる。
【００１６】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ_２が水酸基のものはたとえば以下のようにして合成される。（反応経路３）
【化３４】

出発原料となる化合物（１３）はたとえば、Ｍｕｒａｙａｍａらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４、４４１０（１９８６））により合成される。まず化合物（１３）の１６位に酸素官能基を導入する。酸素官能基の導入法としては、たとえば塩基存在下、２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジンを作用させる方法、１６位にハロゲンを導入した後水酸基へと変換する方法などがあげられるが、好ましくは塩基存在下、２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジンを作用させる方法があげられる。ここで用いられる塩基としては金属アルコキシド、金属アミド、金属水素化物などがあげられ、好ましくは金属アルコキシドがあげられ、さらに好ましくはカリウム−ｔ−ブトキシドがあげられる。
【００１７】
得られた化合物（１４）にＷｉｔｔｉｇ型の反応を行うことにより、化合物（１５）のＥ，Ｚの混合物を得、次いで酸化反応を行うことにより、化合物（１６）へと導くことができる。本反応はクロム酸塩、ジメチルスルホキシドなどを用いる通常の酸化反応により行うことができるが、ジメチルスルホキシドによる酸化反応などが好ましい。この工程において、化合物（１５）のＥ，Ｚの混合物を二酸化マンガンで酸化するとＥ体のみ反応が進行し、Ｅ体の化合物（１６）が得られる。ここで未反応のＺ体の化合物（１５）はＳｗｅｒｎ酸化などにより、Ｚ体の化合物（１６）へと導くことができる。（反応経路４）
【化３５】

【００１８】
化合物（１５）のＥ体は以下のようにしても合成できる。（反応経路５）
【化３６】

出発原料の化合物（１７）はたとえばＭｕｒａｙａｍａらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４、４４１０（１９８６））により合成できる。化合物（１７）の５，７−ジエン部分をたとえば４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンなどの保護基で保護したのち、二酸化セレン、クロム酸、酢酸マンガン（ＩＩＩ）などの酸化剤好ましくは二酸化セレンで酸化し、脱保護することにより化合物（１５）のＥ体が得られる。
【００１９】
以上のような方法により得られた化合物（１６）に対し、種々のチオールを１，４付加させることにより、化合物（２０）が得られる。この反応は通常のα，β−不飽和ケトンに対する１，４−付加反応の方法が適用できる。たとえば塩基性条件下で反応を行う方法などがあげられ、好ましくは水酸化ナトリウム、四ホウ酸ナトリウムを用いる方法なとがあげられ、さらに好ましくは四ホウ酸ナトリウムを用いる方法があげられる。ここで用いられる溶媒としては用いる試薬などにより異なるが四ホウ酸ナトリウムを用いる場合には、エーテル系の溶媒、アルコール系の溶媒などを単独または水と混合して用いられ、好ましくはエーテル系溶媒と水の混合溶媒などがあげられ、さらに好ましくはテトラヒドロフランと水の混合溶媒などがあげられる。
【００２０】
反応温度は用いる試薬などにより異なるが−２０から６０℃好ましくは０から４０℃さらに好ましくは１５から２５℃であり、反応時間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが３から２４時間好ましくは９から１５時間さらに好ましくは１２から１５時間である。
【００２１】
得られた化合物（２０）は常法により還元、脱保護、光照射、熱異性化することにより化合物（２３）へと導くことができる。（反応経路６）
【化３７】

（式中、Ｒ_３０は置換基を有していてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示す）
【００２２】
【実施例】
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００２３】
【実施例１】
４−エチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキサンチオール
アセトン（３０ｍｌ）に４−ブロモブチリックアシッドエチルエステル（１．５ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸カリウム（１．８ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した後、濾過し固体をアセトンで洗浄した。濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５：１）により精製し、４−アセチルチオブチリックアシッドエチルエステル（２．０３ｇ）を得た。次に、アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（８ｍｌ）にエチルマグネシウムブロミド（１．０４Ｍテトラヒドロフラン溶液，３１．３ｍｌ，３２．６ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却し、上で得られた化合物８８６ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を滴下し室温で２時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１０％−塩酸で溶液を酸性にして酢酸エチルで抽出、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）により精製し、標記化合物（２２１ｍｇ，２ｓｔｅｐ ２９％）を得た。

【００２４】
【実施例２】
５−ヒドロキシ−５−メチル−１−ヘキサンチオール
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）にメチルマグネシウムブロミド（０．９９Ｍ テトラヒドロララン溶液，７０ｍｌ，６９．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却しこれに５−ブロモ吉草酸エチル（３．６６ｍｌ，２３．１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ、水にあけ、酢酸エチルで抽出、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し粗６−ブロモ−２−メチル−２−ヘキサノール（５．２８ｇ）を得た。これをアセトン（８０ｍｌ）に溶解しチオ酢酸カリウム（３．９６ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）で精製し、６−アセチルチオ−２−メチル−２−ヘキサノール（３．７５ｇ）を得。得られた６−アセチルチオ−２−メチル−２−ヘキサノールをテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）に溶解し、０℃でリチウムアルミニウムハイドライド（２．２４ｇ，５９．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この懸濁液を室温で１．５時間攪拌後、過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを酢酸エチルで処理し、反応溶液を４Ｎ−塩酸で酸性にした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）で精製し、標記化合物（２．９５ｇ，３ｓｔｅｐ ８５％）を得た。

【００２５】
【実施例３】
６−ヒドロキシ−６−メチル−１−ヘプタンチオール
実施例２の場合と同様操作により６−ブロモカプロン酸エチルから標記化合物を合成した。

【００２６】
【実施例４】
３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−１−ヘキサンチオール
実施例２の場合と同様操作により３−ブロモプロピオン酸エチルとｎ−プロピルマグネシウムブロミドから標記化合物を合成した。

【００２７】
【実施例５】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下、１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエン（４．１０ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍ テトラヒドロフワン溶液、７４ｍｌ、７４．０ｍｍｏｌ）を加えて１６時間加熱還流後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、１０％−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール１５：１）で精製し、白色固体の標記化合物（１．６８ｇ，６９％）を得た。

【００２８】
【実施例６】
１α，３β−ジアセトキシ−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエン
実施例５で得られた化合物（１．６８ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）をピリジン（６０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（３０ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，６０ｍｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）により精製して、白色固体の標記化合物（１．６５ｇ，７８％）を得た。

２８１，２９２．
【００２９】
【実施例７】
１α，３β−ジアセトキシ−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン（２０位のＲ体，Ｓ体の混合物）
アルゴン雰囲気下、実施例６で得られた化合物（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）及び３−メチル−３−ヒドロキシ−１−ブタンチオール（３４．７ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテル錯体（３５．５μｌ，０．２８９ｍｍｏｌ）を加え３分間攪拌後、トリエチルシラン（５７．８μｌ，０．３６２ｍｍｏｌ）を加えて０℃で５．５時間攪拌した。反応後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ジクロロメタン：エタノール２０：１、１回展開）により精製して、無色油状の標記化合物の混合物（５５．７ｍｇ，４５％）を得た。この際原料（４３．３ｍｇ，３５％）も回収した。

【００３０】
【実施例８】
１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｓ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）プレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｒ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例６で得られた化合物（１５０ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）、実施例１で得られた化合物（７３．０ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテル錯体（５５．３μｌ，０．４５０ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）、トリエチルシラン（２０１μｌ，１．２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例７と同様操作後、分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢酸エチル９：１、１回展開）で精製し、無色油状の標記化合物の混合物（３８．８ｍｇ，１９％）及び回収９（８９．４ｍｇ）を得た。さらに得られた混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢酸エチル２５：１、５回展開）により精製して、標記化合物の２０Ｓ体（８．６ｍｇ，４％）及び２０Ｒ体（２１．１ｍｇ，１０％）を得た（いずれも無色油状）。

【００３１】
【実施例９】
１α，３β−ジアセトキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン（２０位のＲ体，Ｓ体の混合物）
実施例６で得られた化合物（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタンチオール（７７．６ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテル錯体（７１．０μｌ，０．５７８ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）、トリエチルシラン（１１５μｌ，０．７２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７と同様操作後、分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ヘキサン：酢酸エチル１：１、１回展開）で精製し、無色油状の標記化合物の混合物（９３．３ｍｇ，３６％）及び原料（１３３ｍｇ）を得た。

【００３２】
【実施例１０】
１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例６で得られた化合物（１８０ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）、３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオール（８５．７ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテル錯体（７１．０μｌ，０．５７８ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）、トリエチルシラン（１１５μｌ，０．７２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７と同様操作後、分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢酸エチル９：１、１回展開）で精製し、無色油状の標記化合物の混合物及び原料回収（５０．１ｍｇ）を得た。さらに得られた混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢酸エチル３０：１、５回展開）により精製して、標記化合物の２０Ｓ体（１２．５ｍｇ，５％）及び２０Ｒ体（２８．２ｍｇ，１２％）を得た（いずれも無色油状）

【００３３】
【実施例１１】
１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルチオ）プレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｒ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例６で得られた化合物（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）、実施例２で得られた化合物（８５．７ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテル錯体（７１．０μｌ，０．５７８ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）、トリエチルシラン（１１５μｌ，０．７２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７と同様操作後、分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢酸エチル１０：１、３回展開）で精製し、標記化合物のＳ体（１０．６ｍｇ，４％）及びＲ体（３７．８ｍｇ，１４％）を得た（いずれも無色油状）。

【００３４】
【実施例１２】
１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルチオ）プレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例６で得られた化合物（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）、実施例３で得られた化合物（９３．８ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテル錯体（７１．０μｌ，０．５７８ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）、トリエチルシラン（１１５μｌ，０．７２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７と同様操作後、分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢酸エチル７：１、１回展開）で精製し、無色油状の標記化合物及び原料のチオールの混合物、及び原料回収（１０９ｍｇ）を得た。さらに得られた混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢酸エチル１２：１，５回展開）により精製して、標記化合物の２０Ｓ体と原料のチオールの混合物（３３．９ｍｇ）及び標記化合物の２０Ｒ体（２６．４ｍｇ，１０％）を得た（いずれも無色油状）。前者については混合物のまま次の反応を行った。

【００３５】
【実施例１３】
１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルヘキシルチオ）プレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルヘキシルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例６で得られた化合物（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）、実施例４で得られた化合物（１０２ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテル錯体（７１．０μｌ，０．５７８ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）、トリエチルシラン（１１５μｌ，０．７２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７と同様操作後、分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール４：１：０．１、１回展開）で精製し、無色油状の標記化合物の混合物（１３４ｍｇ，４８％）及び原料回収（４８．１ｍｇ）を得た。さらに得られた混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢酸エチル３０：１、４回展開）により精製して、標記化合物の２０Ｓ体（２３．６ｍｇ，９％）及び２０Ｒ体（７８．２ｍｇ，２８％）を得た（いずれも無色油状）。

【００３６】
【実施例１４】
１α，ヒドロキシ−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエンと１α，ヒドロキシ−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下実施例９で得られた化合物（混合物）（９３．３ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド（１３．３ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３０分間攪拌後、１０％−水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ジクロロメタン：エタノール１７：３、１回展開）で精製して、無色固体を４０．１ｍｇ得た。これをアルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド（２．６ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（７２．５ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６５．５ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応後水にあけ、ヘキサン：酢酸エチル３：１で抽出、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ヘキサン：酢酸エチル５：１、６回展開）により精製し、標記化合物の２０Ｓ体（１２．９ｍｇ，１３％）及び２０Ｒ体（２３．７ｍｇ，２４％）をそれぞれ得た（いずれも無色油状）。

【００３７】
【実施例１５】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）プレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下、実施例７で得られた化合物（混合物）（５５．０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶解し、これにリチウムアルミニウムハイドライド（８．０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応液を１０％−水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１７：１、８回展開）により精製し、標記化合物の２０Ｓ体（１０．１ｍｇ，２２％）及び２０Ｒ体（１９．３ｍｇ，４２％）をそれぞれ得た（いずれも無色油状）。

【００３８】
【実施例１６】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例８で得られた２０Ｓ体（８．６ｍｇ，１５．３μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（１．７ｍｇ，４６．０μｍｏｌ）を用い、実施例１５と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール８：１、１回展開）により精製し、白色固体の標記化合物（５．７ｍｇ，７８％）を得た。

【００３９】
【実施例１７】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例８で得られた２０Ｒ体（２１．１ｍｇ，３７．６μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（４．３ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール８：１、１回展開）により精製し、白色固体の標記化合物（１６．０ｍｇ，８９％）を得た。

【００４０】
【実施例１８】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下、実施例１４で得られた２０Ｓ体（１２．９ｍｇ，２２．９μｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１ｍｌ）を加え、穏やかに１６時間加熱還流した。反応終了後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール９：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（７．７ｍｇ，７５％）を得た。

【００４１】
【実施例１９】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例１４で得られた２０Ｒ体（２３．７ｍｇ，４２．１μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１ｍｌ）を用い、実施例１８の場合と同様な操作により、無色油状の標記化合物（１０．０ｍｇ，５３％）を得た。

【００４２】
【実施例２０】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例１０で得られた２０Ｓ体（１２．５ｍｇ，２２．９μｍｏ１）、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（２．６ｍｇ，６８．７μｍｏｌ）を用い、実施例１５の合成と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール９：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（８．２ｍｇ，７７％）を得た。

【００４３】
【実施例２１】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例１０で得られた２０Ｒ体（２８．２ｍｇ，５１．６μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（５．９ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール９：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（８．２ｍｇ，７７％）を得た。

【００４４】
【実施例２２】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例１１で得られた２０Ｓ体（１０．６ｍｇ，１９．４μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（２．５ｍｇ，６５．８μｍｏｌ）を用い、実施例１５と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール７：１、１回展開）により精製し、白色固体の標記化合物（６．１ｍｇ，６８％）を得た。

【００４５】
【実施例２３】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例１１で得られた２０Ｒ体（３６．５ｍｇ，６９．１μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（７．９ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール７：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（２５．０ｍｇ，７８％）を得た。

【００４６】
【実施例２４】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例１２で得られた２０Ｓ体と原料のチオールの混合物（３３．９ｍｇ、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（２０．０ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール７：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（５．８ｍｇ）を得た。

【００４７】
【実施例２５】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例１２で得られた２０Ｒ体（２６．４ｍｇ，４７．１μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（５．４ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５の合成と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール７：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１５．０ｍｇ，６７％）を得た。

【００４８】
【実施例２６】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルヘキシルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例１３で得られた２０Ｓ体（３５．９ｍｇ，６２．４μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（７．１ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール６：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（２１．４ｍｇ，７０％）を得た。

【００４９】
【実施例２７】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルヘキシルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例１３で得られた２０Ｒ体（１２６ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（２５ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ジクロロメタン：エタノール６：１、１回展開）により精製し、白色固体の標記化合物（７４．４ｍｇ，６９％）を得た。

【００５０】
【実施例２８】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例１５で得られた２０Ｓ体（１０．１ｍｇ，２３．２μｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、０℃でアルゴンをバブリングしながら４００Ｗ高圧水銀灯バイコールフィルター透過光により２分間光照射を行った後、２時間穏やかに加熱還流を行った。溶媒を除去し、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１０：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．７ｍｇ，１７％）を得た。

【００５１】
【実施例２９】
１μ，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例１５で得られた２０Ｒ体（１９．３ｍｇ，４４．４μｍｏｌ）を用いて実施例２８と同様に反応を行った後（光照射３．７５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚ジクロロメタン：エタノール１０：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．６ｍｇ，８％）を得た。

【００５２】
【実施例３０】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例１６で得られた化合物（５．１ｍｇ，１０．７μｍｏｌ）を用いて実施例２８と同様に反応を行った後（光照射１．５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール９：１、２回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．１ｍｇ，２２％）を得た。

【００５３】
【実施例３１】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例１７で得られた化合物（１６．０ｍｇ，３３．６μｍｏｌ）を用いて実施例２８と同様に反応を行った後（光照射２．５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール９：１、３回展開→さらに ヘキサン：酢酸エチル：エタノール５：５：０．３、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（２．２ｍｇ，１４％）を得た。

【００５４】
【実施例３２】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例１８で得られた化合物（７．７ｍｇ，１７．２μｍｏｌ）を用いて実施例２８と同様に反応を行った後（光照射１．７５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール９：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（２．０ｍｇ，２６％）を得た。

【００５５】
【実施例３３】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例１９で得られた化合物（１０．０ｍｇ，２２．３μｍｏｌ）を用いて実施例２８と同様に反応を行った後（光照射１．２５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール９：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．９ｍｇ，１９％）を得た。

【００５６】
【実施例３４】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例２０で得られた化合物（８．２ｍｇ，１７．７μｍｏｌ）を用いて実施例２８の合成と同様に反応を行った後（光照射１．５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール９：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．７ｍｇ，２１％）を得た。

【００５７】
【実施例３５】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例２１で得られた化合物（２０．９ｍｇ，４５．２μｍｏｌ）を用いて実施例２８の合成と同様に反応を行った後（光照射３．２５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール９：１、３回展開→さらに ヘキサン：酢酸エチル：エタノール５：５：０．３、４回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（２．３ｍｇ，１１％）を得た。

【００５８】
【実施例３６】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例２２で得られた化合物（６．１ｍｇ，１３．２μｍｏｌ）を用いて実施例２８と同様に反応を行った後（光照射１．７５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１２：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．２ｍｇ，２０％）を得た。

【００５９】
【実施例３７】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例２３で得られた化合物（２５．０ｍｇ，５４．０μｍｏｌ）を用いて実施例２８と同様に反応を行った後（光照射３．５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１２：１、４回展開→さらにヘキサン：酢酸エチル：エタノール５：５：０．１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（２．３ｍｇ，９％）を得た。

【００６０】
【実施例３８】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例２４で得られた化合物（５．８ｍｇ，１２．２μｍｏｌ）を用いて実施例２８と同様に反応を行った後（光照射１．７５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１２：１、４回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（０．９９ｍｇ，１７％）を得た。

【００６１】
【実施例３９】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例２５で得られた化合物（１５．０ｍｇ，３１．５μｍｏｌ）を用いて実施例２８と同様に反応を行った後（光照射２．５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１２：１、３回展開→さらにヘキサン：酢酸エチル：エタノール５：５：０．１、４回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（２．０ｍｇ，１３％）を得た。

【００６２】
【実施例４０】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルヘキシルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例２６で得られた化合物（２０．２ｍｇ，４１．２μｍｏｌ）を用いて実施例２８と同様に反応を行った後（光照射３．５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１０：１、３回展開→さらにヘキサン：酢酸エチル：エタノール６：４：０．５、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．８ｍｇ，９％）を得た。

【００６３】
【実施例４１】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルヘキシルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例２７で得られた化合物（４１．３ｍｇ，８４．２μｍｏｌ）を用いて実施例２８と同様に反応を行った後（光照射４．７５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ジクロロメタン：エタノール１０：１、３回展開→さらに１枚、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール６：４：０．５、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（４．６ｍｇ，１１％）を得た。

【００６４】
【実施例４２】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６α−ヒドロキシ−１７−オキソアンドロスタ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下、カリウム−ｔ−ブトキシド（４．１３ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、これに１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１７−オキソアンドロスタ−５，７−ジエン（１３．０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下しその温度で１時間攪拌後、２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン（９．６２ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下しさらに−７８℃で１．５時間攪拌した。これを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水にあけ酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を濃縮し析出した固体を濾過後、濾液を再度濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム７：１：２）により精製し、白色固体の標記化合物（３．１０ｇ，２３％）を得た。

【００６５】
【実施例４３】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６α−ヒドロキシプレグナ−５，７，１７（Ｅ）−トリエンと１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６α−ヒドロキシプレグナ−５，７，１７（Ｚ）−トリエン
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）にカリウム−ｔ−ブトキシド（１．２９ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）及びエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．２８ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌後室温に戻し、実施例４２で得られた化合物（２．１０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え、再び６０℃で１時間攪拌した。これを水にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７：１）により精製し、標記化合物のＥ体（３７５ｍｇ，１８％）、Ｚ体（３５１ｍｇ，１６％）およびこの２つの混合物（１４２ｍｇ，６％）を得た。

【００６６】
【実施例４４】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−オキソプレグナ−５，７，１７（Ｅ）−トリエン
アルゴン雰囲気下、クロロギ酸トリクロロメチル（１１８μｌ，０．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（１８６μｌ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌し、これに実施例４３で得られた化合物のＥ体（３５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を滴下した。−７８℃で１５分間攪拌後、トリエチルアミン（４３５μｌ，３．１０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１５分間、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応溶液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５０：３）で精製し、薄黄色固体の標記化合物（１４７ｍｇ，４２％）を得た。

【００６７】
【実施例４５】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−オキソプレグナ−５，７，１７（Ｚ）−トリエン
実施例４３で得られた化合物のＺ体（３４７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液、クロロギ酸トリクロロメチル（１１８μｌ，０．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）溶液、ジメチルスルホキシド（１８６μｌ，２．６１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４３５μｌ，３．１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例４４と同様操作により薄黄色固体の標記化合物（１１１ｍｇ，３２％）を得た。

【００６８】
【実施例４６】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−オキソプレグナ−５，７，１７（Ｅ）−トリエン
実施例４３で得られた化合物のＥ体とＺ体の混合物（約１：１の混合物，１．７６ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（７０ｇ）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム８４：６：１）により精製し、白色固体の標記化合物（８７９ｍｇ，５０％）および原料のＺ体（回収，５６０ｍｇ，３２％）を得た。
【００６９】
【実施例４７】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−オキソプレグナ−５，７，１７（Ｚ）−トリエン
実施例４６で回収されたＺ休（５３３ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（３１２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）溶液、ジメチルスルホキシド（２８４μｌ，４．００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６６６μｌ，４．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例４４と同様操作で反応を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１４：１）により精製し薄黄色固体の標記化合物（３３３ｍｇ，６３％）を得た。
【００７０】
【実施例４８】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５，７，１７（Ｅ）−トリエンの４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン付加体
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５，７，１７（Ｅ）−トリエン（１．００ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）溶液に４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（３３０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加え室温で３０分間攪拌した後溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル１５０：１）により精製し薄黄色固体の標記化合物（１．０２ｇ，７７％）を得た。

【００７１】
【実施例４９】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６α−ヒドロキシプレグナ−５，７，１７（Ｅ）−トリエンの４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン付加体
実施例４８で得られた化合物（９３１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、二酸化セレン（５．１ｍｇ，４５．５μｍｏｌ）、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（７０％，４２２ｍｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２７時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル２０：１）により精製し薄黄色固体標記化合物（８８５ｍｇ，９２％）を得た。

【００７２】
【実施例５０】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６α−ヒドロキシプレグナ−５，７，１７（Ｅ）−トリエン
実施例４９で得られた化合物（８０．０ｍｇ，１０９μｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（６ｍｌ）に溶解し、１４０℃で１６時間加熱攪拌した。これを水にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ヘキサン：酢酸エチル４：１、１回展開）により精製し、標記化合物（３９．２ｍｇ，６４％）を得た。
【００７３】
【実施例５１】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１６−オキソプレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１６−オキソプレグナ−５，７−ジエン
実施例４４で得られた化合物（１４０ｍｇ，２５１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、０．１Ｍ−四ホウ酸ナトリウム（４ｍｌ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタンチオール（１２１μｌ）を加え、室温で１２時間攪拌後、水を加えクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、分取用薄層クロマトグラフィー（３枚、ヘキサン：酢酸エチル３：１、３回展開）により精製し、白色固体の標記化合物のＳ体（１１５．ｍｇ，６８％）、及び無色油状のＲ体（５２．０ｍｇ，３１％）を得た。

【００７４】
【実施例５２】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１６−オキソプレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１６−オキソプレグナ−５，７−ジエン
実施例５１と同様に実施例４５で得られた化合物（８０．０ｍｇ，１４４μｍｏｌ）、０．１Ｍ−四ホウ酸ナトリウム（２．３ｍｌ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタンチオール（８０μｌ）、テトラヒドロフラン（２．３ｍｌ）を用いて同様操作で反応後、分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ヘキサン：酢酸エチル３：１、３回展開）により精製し、標記化合物のＳ体（１３．６ｍｇ，１４％）、Ｒ体（６２．５ｍｇ，６４％）を得た。
【００７５】
【実施例５３】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−１６−オキソプレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−１６−オキソプレグナ−５，７−ジエン
実施例４４で得られた化合物（１１０ｍｇ，１９７μｍｏｌ、０．１Ｍ−四ホウ酸ナトリウム（３ｍｌ）、４−エチル−４−ヒドロキシヘキサンチオール（１００μｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）を用い、実施例５１と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ジクロロメタン：酢酸エチル：エタノール１５：１：０．１、２回展開→さらに、２枚、ヘキサン：酢酸エチル４：１、５回展開）により精製し、標記化合物のＳ体（６４．２ｍｇ，４５％）ＮおよびＲ体（８．１ｍｇ，６％）を得た。また、実施例４５で得られた化合物（９０．０ｍｇ，１６２μｍｏｌ）、０．１Ｍ−四ホウ酸ナトリウム（２．５ｍｌ）、４−エチル−４−ヒドロキシヘキサンチオール（９０μｌ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）を用い、実施例５１と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ジクロロメタン：酢酸エチル：エタノール１５：１：０．１、２回展開）により精製し、標記化合物のＳ体（ｔｒａｃｅ）、およびＲ体（４９．９ｍｇ，４５％）を得た。

【００７６】
【実施例５４】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−１６−オキソプレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−１６−オキソプレグナ−５，７−ジエン
実施例４４で得られた化合物（１００ｍｇ，１８０μｍｏｌ）、０．１Ｍ−四ホウ酸ナトリウム（３ｍｌ）、４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンタンチオール（１００μｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）を用い、実施例５１と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ヘキサン：酢酸エチル３：１、３回展開）により精製し、標記化合物のＳ体（８５．８ｍｇ，６９％）、およびＲ体（１９．７ｍｇ，１６％）を得た。また、実施例４５で得られた化合物（８０．０ｍｇ，１４４μｍｏｌ）、０．１Ｍ−四ホウ酸ナトリウム（２．３ｍｌ）、４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンタンチオール（１００μｌ）、テトラヒドロフラン（２．３ｍｌ）を用い、実施例５１と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ヘキサン：酢酸エチル３：１、３回展開）により精製し、標記化合物のＳ体（ｔｒａｃｅ）、およびＲ体（９１．７ｍｇ，９２％）を得た。

【００７７】
【実施例５５】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−１６−オキソプレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−１６−オキソプレグナ−５，７−ジエン
実施例４４で得られた化合物（１５２ｍｇ，２７３μｍｏｌ）、０．１Ｍ−四ホウ酸ナトリウム（４．２ｍｌ）、３−エチル−３−ヒドロキシ−１−ペンタンチオール（１４０μｌ）、テトラヒドロフラン（４．２ｍｌ）を用い、実施例５１と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ヘキサン：酢酸エチル３：１、３回展開→さらに、２枚、ジクロロメタン：酢酸エチル：エタノール１５：１：０．１、２回展開）により精製し、標記化合物のＳ体（１００ｍｇ，５２％）、およびＲ体（１７．７ｍｇ，９％）を得た。また、実施例４５で得られた化合物（４２．１ｍｇ，７５．６μｍｏｌ）、０．１Ｍ−四ホウ酸ナトリウム（１．２ｍｌ）、３−エチル−３−ヒドロキシ−１−ペンタンチオール（４０μｌ）、テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）を用い、実施例５１と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ヘキサン：酢酸エチル４：１、３回展開）により精製し、標記化合物のＳ体（ｔｒａｃｅ）、およびＲ体（３４．３ｍｇ，６４％）を得た。

【００７８】
【実施例５６】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１６β−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１６α−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５１で得られた化合物の２０Ｓ体（１１３ｍｇ，１６７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド（１０．１ｍｇ，２６６μｍｏｌ）を少しずつ加え室温で３０分間攪拌した後、１０％−水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ヘキサン：酢酸エチル１：１、２回展開）により精製し、白色固体の標記化合物のβ体（７３．４ｍｇ，６５％）及び無色油状のα体（２２．０ｍｇ，１９％）を得た。

【００７９】
【実施例５７】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１６β−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１６α−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５１で得られた化合物の２０Ｒ体（５１．７ｍｇ，７６．３μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（４．６ｍｇ，１２２μｍｏｌ）を用い、実施例５６と同様に反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ヘキサン：酢酸エチル１：１、２回展開）により精製し、無色油状の標記化合物のβ体（１３．２ｍｇ，２５％）及び無色油状のα体（１０．１ｍｇ，１９％）を得た。

【００８０】
【実施例５８】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−１６β−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−１６α−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５３で得られた化合物の２０Ｓ体（６１．０ｍｇ，８４．８μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（５．２ｍｇ，１３６μｍｏｌ）を用い、実施例５６と同様に反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ヘキサン：酢酸エチル３：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物のβ体（４０．４ｍｇ，６６％）及び無色油状のα体（１２１ｍｇ，２０％）を得た。

【００８１】
【実施例５９】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−１６β−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５３で得られた化合物の２０Ｒ体（４９．９ｍｇ，６９．４μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍｌ、リチウムアルミニウムハイドライド（４．２ｍｇ，１１１μｍｏｌ）を用い、実施例５６と同様に反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ヘキサン：酢酸エチル３：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（３６．７ｍｇ，７３％）を得た。

【００８２】
【実施例６０】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−１６β−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−１６α−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５４で得られた化合物の２０Ｓ体（８５．０ｍｇ，１２３μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（７．５ｍｇ，１９７μｍｏｌ）を用い、実施例５６と同様に反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ヘキサン：酢酸エチル１：１、３回展開→１枚、ジクロロメタン：エタノール３０：１、５回展開）により精製し、無色油状の標記化合物のβ体（５８．３ｍｇ，６８％）及び無色油状のα体（９．７ｍｇ，１１％）を得た。

【００８３】
【実施例６１】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−１６β−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５４で得られた化合物の２０Ｒ体（９１．１ｍｇ，１３２μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（８．０ｍｇ，２１１μｍｏｌ）を用い、実施例５６の合成と同様に反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ジクロロメタン：エタノール２０：１、５回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（５７．０ｍｇ，６２％）を得た。

【００８４】
【実施例６２】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−１６β−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−１６α−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５５で得られた化合物の２０Ｓ体（９８．８ｍｇ，１４０μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（８．５ｍｇ，２２４μｍｏｌ）を用い、実施例５６の合成と同様に反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ヘキサン：酢酸エチル３：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物のβ体（４２．６ｍｇ，４３％）及び無色油状のα体（１２．２ｍｇ，１２％）を得た。

【００８５】
【実施例６３】
１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−１６β−ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５５で得られた化合物の２０Ｒ体（３３．３ｍｇ，４７．２ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．１ｍｌ）、リチウムアルミニウムハイドライド（２．９ｍｇ，７５．２μｍｏｌ）を用い、実施例５６の合成と同様に反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ヘキサン：酢酸エチル３：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１８．２ｍｇ，５５％）を得た。

【００８６】
【実施例６４】
２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下、実施例５６で得られた化合物の１６β体（７０．１ｍｇ，１０３μｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１．１ｍｌ）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．１ｍｌ）を加え１６時間穏やかに加熱還流した。これを水にあけ、酢酸エチルで抽出、有機層を１０％−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール５：１、１回展開）により精製して無色油状の標記化合物（４１．１ｍｇ，８９％）を得た。

【００８７】
【実施例６５】
２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５６で得られた化合物の１６α体（２２．０ｍｇ，３２．４μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．１ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．１ｍｌ）を用い、実施例６４と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール５：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１１．５ｍｇ，７９％）を得た。

【００８８】
【実施例６６】
２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５７で得られた化合物の１６β体（５５．１ｍｇ，８１．１μｍｏｌ）乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．０ｍｌ）を用い、実施例６４と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトクラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール５：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（３１．９ｍｇ，８８％）を得た。

【００８９】
【実施例６７】
２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシー３−メチルブチルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５７で得られた化合物の１６α体（１５．８ｍｇ，２３．３μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、０．８ｍｌ）を用い、実施例６４と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール５：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（８．６ｍｇ，８２：）を得た。

【００９０】
【実施例６８】
２０（Ｓ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５８で得られた化合物の１６β体（３６．５ｍｇ，５０．６μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドフラン（１．０ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．０ｍｌ）を用い、実施例６４と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１６：３、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（２１．３ｍｇ，８６％）を得た。

【００９１】
【実施例６９】
２０（Ｓ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５８で得られた化合物の１６α体（１２．０ｍｇ，１６．６μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．０ｍｌ）を用い、実施例６４と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１６：３、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（６．３ｍｇ，７７％）を得た。

【００９２】
【実施例７０】
２０（Ｒ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例５９で得られた化合物（３４．０ｍｇ，４７．１ｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．０ｍｌ）を用い、実施例６４と同様操作により反応を行った後、分取用薄層ロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１６：３、１回展）により精製し、無色油状の標記化合物（１２．１ｍｇ，５２％）を得た。

【００９３】
【実施例７１】
２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例６０で得られた化合物の１６β体（５８．３ｍｇ，８４．１μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．０ｍｌ）を用い、実施例６４と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール５：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（２２．９ｍｇ，５９％）を得た。

【００９４】
【実施例７２】
２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例６０で得られた化合物の１６α体（９．７ｍｇ，１４．０μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．０ｍｌ）を用い、実施例６４と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール５：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（４．６ｍｇ，７１％）を得た。

【００９５】
【実施例７３】
２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例６１で得られた化合物（５７．０ｍｇ，８２．２μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．０ｍｌ）を用い、実施例６４と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール５：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（３０．４ｍｇ，８０％）を得た。

【００９６】
【実施例７４】
２０（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例６２で得られた化合物の１６β体（４２．６ｍｇ，６０．２μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．２ｍｌ）を用い、実施例６４と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール５：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（２３．９ｍｇ，８３％）を得た。

【００９７】
【実施例７５】
２０（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例６２で得られた化合物の１６α体（１２．２ｍｇ，１７．２μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．０ｍｌ）を用い、実施例６４と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール５：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（６．３ｍｇ，７７％）を得た。

【００９８】
【実施例７６】
２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン
実施例６３で得られた化合物（１８．０ｍｇ，２５．５μｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．０ｍｌ）を用い、実施例６４と同様操作により反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール５：１、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（８．５ｍｇ，７０％）を得た。

【００９９】
【実施例７７】
２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例６４で得られた化合物（４０．２ｍｇ，８９．２μｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、０℃でアルゴンをバブリングしながら４００Ｗ高圧水銀灯バイコールフィルター透過光により２．５分間光照射を行った後、２時間穏やかに加熱還流を行った。溶媒を留去し、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール５：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（４．６ｍｇ，１１％）を得た。

【０１００】
【実施例７８】
２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシー３−メチルブチルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナー５，７，１０（１９）−トリエン
実施例６５で得られた化合物（１１．５ｍｇ，２５．５μｍｏｌ）を用いて実施例７７と同様に反応を行った後（光照射２．５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール６：１、５回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（０．７ｍｇ，６％）を得た。

【０１０１】
【実施例７９】
２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例６６で得られた化合物（３１．９ｍｇ，７０．８μｍｏｌ）を用いて実施例７７と同様に反応を行った後（光照射２．５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール６：１、２回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（３．５ｍｇ，１１％）を得た。

【０１０２】
【実施例８０】
２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９−トリエン
実施例６７で得られた化合物（８．６ｍｇ，１９．１μｍｏｌ）を用いて実施例７７と同様に反応を行った後（光照射２．０分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール６：１、５回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．３ｍｇ，１５％）を得た。

【０１０３】
【実施例８１】
２０（Ｓ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例６８で得られた化合物（２１．３ｍｇ，４３．２μｍｏｌ）用いて実施例７７と同様に反応を行った後（光照射２．５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタタン：エタノール１０：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（３．９ｍｇ，１８％）を得た。

【０１０４】
【実施例８２】
２０（Ｓ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例６９で得られた化合物（６．３ｍｇ，１２．７μｍｏｌ）を用いて実施例７７と同様に反応を行った後（光照射１．７５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１０：１、５回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．３ｍｇ，２１％）を得た。

【０１０５】
【実施例８３】
２０（Ｒ）−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例７０で得られた化合物（１２．１ｍｇ，２４．６μｍｏｌ）を用いて実施例７７と同様に反応を行った後（光照射１．７５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１０：１、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．５ｍｇ，１２％）を得た。

【０１０６】
【実施例８４】
２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例７１で得られた化合物（２２．９ｍｇ，４９．２μｍｏｌ）を用いて実施例７７と同様に反応を行った後（光照射２．５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１０：１、７回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（２．４ｍｇ，１０％）を得た。

【０１０７】
【実施例８５】
２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例７２で得られた化合物（５．９ｍｇ，１２．７μｍｏｌ）を用いて実施例７７と同様に反応を行った後（光照射１．２５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１０：１、５回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（０．５ｍｇ，８％）を得た。

【０１０８】
【実施例８６】
２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例７３で得られた化合物（１８．３ｍｇ，３９．４μｍｏｌ）用いて実施７７と同様に反応を行った後（光照射２．２５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１０：１、５回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．５ｍｇ，８％）を得た。

【０１０９】
【実施例８７】
２０（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例７４で得られた化合物（２３．９ｍｇ，４９．９μｍｏｌ）を用いて実施例７７と同様に反応を行った後（光照射２．５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１０：１、６回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（４．３ｍｇ，１８％）を得た。

【０１１０】
【実施例８８】
２０（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−１α，３β，１６α−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例７５で得られた化合物（６．３ｍｇ，１３．２μｍｏｌ）を用いて実施例７７と同様に反応を行った後（光照射１．５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：メタノール１０：１、８回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．０ｍｇ，１８％）を得た。

【０１１１】
【実施例８９】
２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−１α，３β，１６β−トリヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例７６で得られた化合物（８．５ｍｇ，１７．８μｍｏｌ）を用いて実施例７７と同様に反応を行った後（光照射１．７５分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール１０：１、８回展開）により精製し、無色油状の標記化合物（１．１ｍｇ，１３％）を得た。

【０１１２】
【試験例１】
ヒトケラチノサイトの増殖抑制実験
１）Ｘ線処理したＪ２細胞をあらかしめプレーティングした９６ｗｅｌｌプレートに、ヒトケラチノサイトを２．４×１０^３／ｗｅｌｌ（０．３２ｃｍ^２）の細胞数でプレーティングし、その後、各濃度の薬剤を添加しＫＧＭ／ＤＭＥＭ（１：１）培地で３日間３７℃，５％ＣＯ_２，９５％ａｉｒで培養を行った。
２）最終濃度１μＣｉ／ｍｌになるように［^３Ｈ］チミジンを添加し更に３日間培養した。
３）ＰＢＳにて２回洗浄した後、０．２５％トリプシンで細胞をはがし、ベータプレート（ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）を用いてＤＮＡに取り込まれた［^３Ｈ］チミジンの量を測定した。薬剤を加えない場合の［^３Ｈ］チミジンの取り込み量を１００％とし、これに対する薬剤各濃度における取り込み量の割合を図に示す。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３および実施例８８で得られた化合物の結果をそれぞれ図１、図２に示す。
【０１１３】
【試験例２】
１）９６ｗｅｌｌプレートに、ヒトケラチノサイトを２．２×１０^３／ｗｅｌｌ（０．３２ｃｍ^２）の細胞数でプレーティングし、その後各濃度の薬剤を添加しＫＧＭ／ＤＭＥＭ（１：１）倍地で１日間３７℃，５％ＣＯ_２，９５％ａｉｒで培養を行った。
２）最終濃度１μＣｉ／ｍｌになるように［^３Ｈ］チミジンを添加し更に３日間培養した。
３）ＰＢＳにて２回洗浄した後、０．２５％トリプシンで細胞をはがし、ベータプレート（ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）を用いてＤＮＡに取り込まれた［^３Ｈ］チミジンの量を測定した剤を加えない場合の［^３Ｈ］チミジンの取り込み量を１００％とし、これに対する薬剤各濃度における取り込み量の割合を図に示す。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３、実施例３３で得られた化合物および実施例３５で得られた化合物の結果をそれぞれ図３、図４、図５に示す。図１から図５のグラフにおいて、＊は５％、＊＊は１％、＊＊＊は０．１％の危険率で有意差があることを示す。図１から図５から明らかなように、本発明の化合物は強いヒトケラチノサイト増殖抑制活性を有する。
【０１１４】
【発明の効果】
本発明の化合物である２２位が硫黄原子で置換されているビタミンＤ誘導体は、強いケラチノサイトの増殖抑制作用を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３の各濃度におけるヒトケラチノサイトの増殖抑制効果を示す。
【図２】実施例８８の化合物の各濃度におけるヒトケラチノサイトの増殖抑制効果を示す。
【図３】１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３の各度におけるヒトケラチノサイト増殖抑制効果を示す。
【図４】実施例３３の化合物の各濃度におけるヒトケラチノサイトの増殖抑制効果を示す。
【図５】実施例３５の化合物の各濃度におけるヒトケラチノサイトの増殖抑制効果を示す。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention is a novel vitamin D ₃ Relates to derivatives. More specifically, vitamin D in which position 22 is substituted with a sulfur atom ₃ The present invention relates to a derivative and a method for producing the same. Moreover, it is related with the intermediate useful for manufacturing this compound, and its manufacturing method.
[0002]
[Prior art]
Active vitamin D ₃ Is known to have many physiological activities such as differentiation-inducing action and immunoregulatory action in addition to calcium metabolism-regulating action.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In recent years, the physiological activity of vitamin D has been revealed. Vitamin Ds such as 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ Is known to exhibit a wide variety of physiological activities, such as a calcium metabolism-regulating action, a growth-inhibiting action such as tumor cells, a differentiation-inducing action, and an immunoregulatory action. However, 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ Has the disadvantage of causing hypercalcemia due to long-term and continuous administration, and is not suitable for use as, for example, an antitumor agent or an anti-rheumatic agent. For this reason, many vitamin D derivatives have been synthesized recently for the purpose of separating the action of these vitamin Ds, and their physiological activities have been studied.
[0004]
One of them is vitamin D ₃ As a derivative substituted with an oxygen atom at the 22-position of 1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutyloxy-9, described in JP-A-61-267550 There is 10-secopregna-5,7,10 (19) -triene, and the present inventors conducted extensive studies on vitamin D derivatives, and as a result, vitamin D in which position 22 is substituted with a sulfur atom is strongly proliferating keratinocytes. It was found to have an inhibitory action.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to a 22-thiavitamin D derivative represented by the following general formula (I).
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(Where R ₁ Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more hydroxyl groups, and R ₂ Represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R _Three Represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. )
In the compound represented by the general formula (I), R _Three Is preferably a hydroxyl group. R ₁ Is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which is substituted with one or more hydroxyl groups.
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(Where R _Four , R _Five Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. However, it is not a hydroxyl group at the same time. m is preferably an integer of 1 to 4, and n is an integer of 0 to 2. Where R _Four , R _Five Is particularly preferably a hydrogen atom. The configuration of the general formula (I) is not particularly limited, but the general formula (II)
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(Where R ₁ Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more hydroxyl groups, and R ₂ Is particularly preferably a coordination group represented by a hydrogen atom or a hydroxyl group.
The present invention also provides vitamin D in which position 22 is substituted with a sulfur atom. _Three The present invention relates to a method for producing a derivative. That is, the general formula (XV)
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(Wherein R _{twenty five} Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more hydroxyl groups, and R ₂₆ , R ₂₇ Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group, and R ₂₈ Is a hydrogen atom or a hydroxyl group), and is subjected to light irradiation and thermal isomerization reaction to give a compound represented by the general formula (XVI)
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(Wherein R _{twenty five} Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more hydroxyl groups, and R ₂₆ , R ₂₇ Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group, and R ₂₈ Represents a hydrogen atom or a hydroxyl group).
[0006]
The present invention also relates to a synthetic intermediate useful for producing the compound represented by the general formula (I) and a method for producing the same.
Representative examples of synthetic intermediates include, for example, the general formula (VI)
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(Wherein R ₆ , R ₇ Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group, R ₈ Represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms), general formula (XI)
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(Wherein R ₁₅ , R ₁₆ Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group, and A ₁ Represents -CHOH- or -CO-) and the general formula (XIII)
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(Wherein R ₁₉ , R ₂₀ Represents a hydrogen atom or a protecting group, R _{twenty one} Represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and A _Three Represents —CHOH— or —CO—), and particularly preferred examples include those represented by the general formula (X).
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(Wherein R ₁₂ , R ₁₃ Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group, R ₁₄ Represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms), general formula (XII)
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(Wherein R ₁₇ , R ₁₈ Represents a hydrogen atom or a protecting group, and A ₂ Represents -CHOH- or -CO-) and the general formula (XIV)
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(Wherein R _{twenty two} , R _{twenty three} Represents a hydrogen atom or a protecting group, R _{twenty four} Represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and A _Four Represents —CHOH— or —CO—).
Where R ₈ , R ₁₁ , R ₁₄ , R _{twenty one} , R _{twenty four} An example of is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which is substituted with one or more hydroxyl groups.
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(Where R _Four , R _Five Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. However, it is not a hydroxyl group at the same time. m is preferably an integer of 1 to 4, and n is an integer of 0 to 2. Where R _Four , R _Five Is particularly preferably a hydrogen atom.
In the present invention, the alkyl group in the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group means a linear or branched alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, i In addition to -propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group and t-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decanyl group and the like can be mentioned. Preferably, 3-methylbutyl group, 3-ethylpentyl group, 4-methylpentyl group, 3- (n-propyl) hexyl group, 4-ethylhexyl group, 5-methylhexyl group, 6-methylheptyl group, 5-ethyl A heptyl group, 4- (n-propyl) heptyl group etc. are mention | raise | lifted, More preferably, a 3-methylbutyl group, 3-ethylpentyl group, 4-methylpentyl group etc. are mention | raise | lifted.
[0007]
Examples of the number of substituted hydroxyl groups in the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more hydroxyl groups include, for example, 0, 1, 2, 3, and the like. Is 1 or 2, more preferably 1. Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with one or more hydroxyl groups include 3-hydroxy-3-methylbutyl group, 2-hydroxy-3-methylbutyl group, 4-hydroxy-3-methylbutyl group, 2 , 3-dihydroxy-3-methylbutyl group, 2,4-dihydroxy-3-methylbutyl group, 3,4-dihydroxy-3-methylbutyl group, 3-hydroxy-3-ethylpentyl group, 2-hydroxy-3-ethylpentyl Group, 4-hydroxy-3-ethylpentyl group, 2,3-dihydroxy-3-ethylpentyl group, 2,4-dihydroxy-3-ethylpentyl group, 3,4-dihydroxy-3-ethylpentyl group, 4- Hydroxy-4-methylpentyl group, 3-hydroxy-4-methylpentyl group, 5-hydroxy-4-methylpentyl group, , 4-Dihydroxy-4-methylpentyl group, 3,5-dihydroxy-4-methylpentyl group, 4,5-dihydroxy-4-methylpentyl group, 3-hydroxy-3- (n-propyl) hexyl group, 4 -Hydroxy-3- (n-propyl) hexyl group, 2-hydroxy-3- (n-propyl) hexyl group, 2,3-dihydroxy-3- (n-propyl) hexyl group, 3,4-dihydroxy-3 -(N-propyl) hexyl group, 2,4-dihydroxy-3- (n-propyl) hexyl group, 3-hydroxy-4-ethylhexyl group, 4-hydroxy-4-ethylhexyl group, 5-hydroxy-4-ethylhexyl Group, 3,4-dihydroxy-4-ethylhexyl group, 3,5-dihydroxy-4-ethylhexyl group, 4,5-dihydroxy-4- Tylhexyl group, 4-hydroxy-5-methylhexyl group, 5-hydroxy-5-methylhexyl group, 6-hydroxy-5-methylhexyl group, 4,5-dihydroxy-5-methylhexyl group, 4,6-dihydroxy -5-methylhexyl group, 5,6-dihydroxy-5-methylhexyl group, 5-hydroxy-6-methylheptyl group, 6-hydroxy-6-methylheptyl group, 7-hydroxy-6-methylheptyl group, 5 , 6-dihydroxy-6-methylheptyl group, 5,7-dihydroxy-6-methylheptyl group, 6,7-dihydroxy-6-methylheptyl group, 4-hydroxy-5-ethylheptyl group, 5-hydroxy-5 -Ethyl heptyl group, 6-hydroxy-5-ethylheptyl group, 4,5-dihydroxy-5-ethylheptyl group, 4,6-dihydroxy-5-ethylheptyl group, 5,6-dihydroxy-5-ethylheptyl group, 3-hydroxy-4- (n-propyl) heptyl group, 4-hydroxy-4- (n-propyl) heptyl Group, 5-hydroxy-4- (n-propyl) heptyl group, 3,4-dihydroxy-4- (n-propyl) heptyl group, 3,5-dihydroxy-4- (n-propyl) heptyl group, 4, And 5-dihydroxy-4- (n-propyl) heptyl group, and the like, preferably 3-hydroxy-3-methylbutyl group, 2,3-dihydroxy-3-methylbutyl group, 3,4-dihydroxy-3-methylbutyl group 3-hydroxy-3-ethylpentyl group, 2,3-dihydroxy-3-ethylpentyl group, 3,4-dihydroxy-3-ethylpentyl group, 4 Examples thereof include hydroxy-4-methylpentyl group, 3,4-dihydroxy-4-methylpentyl group, 4,5-dihydroxy-4-methylpentyl group, and more preferably 3-hydroxy-3-methylbutyl group, 3 -Hydroxy-3-ethylpentyl group, 4-hydroxy-4-methylpentyl group and the like.
[0008]
Examples of the protecting group include an acyl group, a substituted silyl group, and a substituted alkyl group, and an acyl group and a substituted silyl group are preferable.
An acyl group has a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, and a substituent. Means a lower alkyloxy group which may be substituted, an aryloxy group which may have a substituent or a carbonyl group substituted with an aralkyloxy group which may have a substituent, preferably a formyl group , A lower alkylcarbonyl group, an optionally substituted phenylcarbonyl group, a lower alkyloxycarbonyl group, an optionally substituted phenylalkyloxycarbonyl group, and the like, more preferably a formyl group, Acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxy Indicating a carbonyl group and the like.
The substituted silyl group refers to a silyl group substituted with one or more optionally substituted lower alkyl groups, optionally substituted aryl groups, and the like, preferably trisubstituted. A silyl group is shown. Preferable examples of the substituted silyl group include trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group and the like.
The substituted alkyl group refers to an alkyl group that is substituted with one or more substituents. Here, preferred examples of the substituent include an aryl group that may have a substituent and a substituent. And an alkyloxy group which may have a substituent such as an alkyloxy group is particularly preferable. Examples of the alkyloxy group which may have a substituent such as an alkyloxy group include a tetrahydropyran-2-yl group in addition to a methoxymethyl group and a 2-methoxyethoxymethyl group.
R ₆ , R ₇ , R ₁₂ , R ₁₃ The protecting group is preferably a group that is stable under acidic conditions, more preferably an acyl group, and particularly preferably an acetyl group. R ₉ , R ₁₀ , R ₁₅ , R ₁₆ , R ₁₇ , R ₁₈ , R ₁₉ , R ₂₀ , R ₂₂ , R ₂₃ The protecting group is preferably a substituted silyl group, more preferably a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, and the like. A butyldimethylsilyl group is mentioned.
[0009]
The reducing condition means that a reducing agent is present in the reaction system. Examples of the reducing agent used here include borane and trialkylsilane, preferably trialkylsilane, and more preferably. An example is triethylsilane.
The basic condition means that a base is present in the reaction system, and any base can be used as long as it can form a thioalcolate. For example, potassium hydroxide, sodium hydroxide, tetraborate can be used. And sodium tetraborate, preferably sodium tetraborate.
[0010]
Examples of the substituent include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, a mercapto group, and an acyloxy group.
R ₈ , R ₁₁ , R ₁₄ , R ₂₁ , R ₂₄ Particularly preferred examples of the substituent in the group include a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, and the like, and the most preferred example is a hydroxyl group.
[0011]
The compound of the present invention has a strong keratinocyte growth inhibitory action. The 20-position configuration and the hydroxyl configuration of the compound of the present invention may be R, S or α, β.
The 1-position is preferably substituted with a hydroxyl group, and the hydroxyl group is more preferably α-coordinate.
[0012]
The compounds of the present invention are all novel compounds and are synthesized, for example, as follows.
The thiol used as a raw material for synthesis of the side chain beyond the 22nd position is the method or reaction route 1 described in JP-T-5-505613.
Embedded image

(Wherein X represents a halogen atom, j represents an integer from 0 to 2, and k represents an integer from 2 to 5). That is, it can be obtained by using, as a raw material, a halogenated ester, (1) a metal salt of a thiocarboxylic acid such as potassium thioacetate, and (2) a Grignard reagent. Alternatively, the reaction of (2) is performed first, followed by the reaction of (1), and the resulting compound can be obtained by reduction or hydrolysis under alkaline conditions.
[0013]
Of the compounds represented by formula (I), R ₂ A hydrogen atom is synthesized as follows, for example. (Reaction route 2)
Embedded image

(Wherein R ₂₉ Is an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms)
[0014]
The starting compound (6) is synthesized, for example, by the method of Murayama et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2, 1289 (1992)). After deprotecting the hydroxyl-protecting group of the compound (6), the compound (8) is obtained by reprotecting with an acyl group, preferably an acetyl group. When this compound (8) is subjected to a reductive thioalkylation reaction, a compound (9) is obtained. The reductive thioalkylation is performed by, for example, a method using a boron trifluoride ether complex or boron trifluoride monohydrate and triethylsilane, a method using a trifluoroacetic acid-borane pyridine complex, etc. It is carried out by a method in which a boron trifluoride ether complex and triethylsilane are allowed to act. Examples of the solvent used in this reaction include halogen-based solvents, ether-based solvents, aromatic hydrocarbon-based solvents, and preferably halogen-based solvents and more preferably dichloromethane. The reaction temperature varies depending on the type of compound used, the reagent, etc., but the temperature at which the 5,7-diene moiety does not isomerize is preferably -30 ° C to room temperature, more preferably around 0 ° C. Depending on the case, it is 1 to 12 hours, preferably 3 to 10 hours, more preferably 5 to 7 hours.
[0015]
Next, the obtained compound (9) is deprotected by a conventional method, and after diastereomers are separated if necessary, the compound (12) is obtained by performing light irradiation and thermal isomerization reaction by a conventional method. If it is difficult to separate diastereomers in this step, the diastereomers can be separated by converting the hydroxyl-protecting group at the 1-position and / or 3-position to an appropriate protecting group, if necessary.
[0016]
Of the compounds represented by formula (I), R ₂ A compound having a hydroxyl group is synthesized, for example, as follows. (Reaction route 3)
Embedded image

The starting compound (13) is synthesized, for example, by the method of Murayama et al. (Chem. Pharm. Bull. 34, 4410 (1986)). First, an oxygen functional group is introduced into the 16th position of the compound (13). Examples of the method for introducing an oxygen functional group include a method in which 2- (phenylsulfonyl) -3-phenyloxaziridine is allowed to act in the presence of a base, and a method in which halogen is introduced at the 16th position and then converted to a hydroxyl group. However, a method in which 2- (phenylsulfonyl) -3-phenyloxaziridine is allowed to act in the presence of a base is preferable. Examples of the base used here include metal alkoxides, metal amides, metal hydrides and the like, preferably metal alkoxides, and more preferably potassium t-butoxide.
[0017]
By performing a Wittig type reaction on the obtained compound (14), a mixture of E and Z of the compound (15) can be obtained, and then an oxidation reaction can be performed to lead to the compound (16). Although this reaction can be carried out by a normal oxidation reaction using chromate, dimethyl sulfoxide, etc., an oxidation reaction with dimethyl sulfoxide is preferred. In this step, when the mixture of E and Z of the compound (15) is oxidized with manganese dioxide, the reaction proceeds only in the E form and the E form of the compound (16) is obtained. Here, the unreacted Z-form compound (15) can be led to the Z-form compound (16) by Swern oxidation or the like. (Reaction route 4)
Embedded image

[0018]
The E form of compound (15) can also be synthesized as follows. (Reaction route 5)
Embedded image

Compound (17) as a starting material can be synthesized, for example, by the method of Murayama et al. (Chem. Pharm. Bull. 34, 4410 (1986)). After protecting the 5,7-diene part of the compound (17) with a protecting group such as 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione, selenium dioxide, chromic acid, manganese acetate (III) An E-form of compound (15) is obtained by oxidizing with an oxidizing agent such as selenium dioxide, preferably by deprotection.
[0019]
Compound (20) can be obtained by adding 1,4 various thiols to compound (16) obtained by the above method. For this reaction, a conventional 1,4-addition reaction method for α, β-unsaturated ketone can be applied. For example, a method of carrying out the reaction under basic conditions can be mentioned, preferably a method using sodium hydroxide or sodium tetraborate, more preferably a method using sodium tetraborate. The solvent used here varies depending on the reagent used, but when sodium tetraborate is used, an ether solvent, an alcohol solvent or the like is used alone or mixed with water, preferably an ether solvent. Examples thereof include a mixed solvent of water, and more preferable examples include a mixed solvent of tetrahydrofuran and water.
[0020]
Although the reaction temperature varies depending on the reagent used, it is −20 to 60 ° C., preferably 0 to 40 ° C., more preferably 15 to 25 ° C., and the reaction time varies depending on the reagent used, the amount of the compound, etc. To 15 hours, more preferably 12 to 15 hours.
[0021]
The obtained compound (20) can be led to the compound (23) by reduction, deprotection, light irradiation, and thermal isomerization by a conventional method. (Reaction route 6)
Embedded image

(Wherein R ₃₀ Is an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms)
[0022]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
[0023]
[Example 1]
4-ethyl-4-hydroxy-1-hexanethiol
4-Bromobutyric acid ethyl ester (1.5 ml, 10.5 mmol) and potassium thioacetate (1.8 g, 15.8 mmol) were added to acetone (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Washed with. The filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 5: 1) to give 4-acetylthiobutyric acid ethyl ester (2.03 g). Next, under an argon atmosphere, ethylmagnesium bromide (1.04 M tetrahydrofuran solution, 31.3 ml, 32.6 mmol) was added to dry tetrahydrofuran (8 ml), cooled to 0 ° C., and 886 mg of the obtained compound in dry tetrahydrofuran ( 4 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was quenched with a saturated aqueous ammonium chloride solution, acidified with 10% -hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound (221 mg, 2step 29%).

[0024]
[Example 2]
5-hydroxy-5-methyl-1-hexanethiol
Under an argon atmosphere, methylmagnesium bromide (0.99 M tetrahydrolarane solution, 70 ml, 69.3 mmol) was added to dry tetrahydrofuran (80 ml), cooled to 0 ° C., and ethyl 5-bromovalerate (3.66 ml, 23.23). 1 mmol) in dry tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 1.5 hours, then quenched with saturated aqueous ammonium chloride, poured into water, extracted with ethyl acetate, the extract washed with saturated brine, magnesium sulfate Dried. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude 6-bromo-2-methyl-2-hexanol (5.28 g). This was dissolved in acetone (80 ml), potassium thioacetate (3.96 g, 34.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain 6-acetylthio-2-methyl-2-hexanol (3.75 g). The obtained 6-acetylthio-2-methyl-2-hexanol was dissolved in tetrahydrofuran (130 ml), and lithium aluminum hydride (2.24 g, 59.0 mmol) was added little by little at 0 ° C. After this suspension was stirred at room temperature for 1.5 hours, excess lithium aluminum hydride was treated with ethyl acetate, and the reaction solution was acidified with 4N hydrochloric acid. This was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound (2.95 g, 3step 85%).

[0025]
[Example 3]
6-hydroxy-6-methyl-1-heptanethiol
The title compound was synthesized from ethyl 6-bromocaproate by the same operation as in Example 2.

[0026]
[Example 4]
3-hydroxy-3-n-propyl-1-hexanethiol
The title compound was synthesized from ethyl 3-bromopropionate and n-propylmagnesium bromide in the same manner as in Example 2.

[0027]
[Example 5]
1α, 3β-Dihydroxy-20-oxopregna-5,7-diene
Under an argon atmosphere, 1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20-oxopregna-5,7-diene (4.10 g, 7.33 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (80 ml), and tetra-n- Add butylammonium fluoride (1M tetrahydrofwan solution, 74 ml, 74.0 mmol), heat to reflux for 16 hours, pour into water, extract with ethyl acetate, 10% -hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, saturated brine in that order. The organic layer was washed with and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: ethanol 15: 1) to obtain the title compound (1.68 g, 69%) as a white solid.

[0028]
[Example 6]
1α, 3β-diacetoxy-20-oxopregna-5,7-diene
The compound (1.68 g, 5.08 mmol) obtained in Example 5 was dissolved in pyridine (60 ml), acetic anhydride (30 ml) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 60 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. did. After the reaction, the reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 3: 1) to obtain the title compound (1.65 g, 78%) as a white solid.

281,292.
[0029]
[Example 7]
1α, 3β-diacetoxy-20- (3-hydroxy-3-methylbutylthio) pregna-5,7-diene (mixture of 20-position R-form and S-form)
A solution of the compound obtained in Example 6 (100 mg, 0.241 mmol) and 3-methyl-3-hydroxy-1-butanethiol (34.7 mg, 0.289 mmol) in dry dichloromethane (0.5 ml) under an argon atmosphere. Was cooled to 0 ° C., boron trifluoride ether complex (35.5 μl, 0.289 mmol) was added, stirred for 3 minutes, triethylsilane (57.8 μl, 0.362 mmol) was added, and the mixture was added at 0 ° C. for 5.5 hours. Stir. After the reaction, the reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative thin-layer chromatography (2 sheets, dichloromethane: ethanol 20: 1, developed once) to give the title compound mixture (55.7 mg, 45%) as a colorless oil. . At this time, the raw material (43.3 mg, 35%) was also recovered.

[0030]
[Example 8]
1α, 3β-diacetoxy-20 (S)-(4-ethyl-4-hydroxyhexylthio) pregna-5,7-diene and 1α, 3β-diacetoxy-20 (R)-(4-ethyl-4-hydroxyhexyl) Thio) pregna-5,7-diene
The compound obtained in Example 6 (150 mg, 0.361 mmol), the compound obtained in Example 1 (73.0 mg, 0.450 mmol), boron trifluoride ether complex (55.3 μl, 0.450 mmol), Using dry dichloromethane (1 ml) and triethylsilane (201 μl, 1.26 mmol) in the same manner as in Example 7, preparative thin-layer chromatography (4 plates, dichloromethane: ethyl acetate 9: 1, developed once) Purified mixture of title compound as colorless oil (38.8 mg, 19%) and recovery 9 (89.4 mg) was obtained. Further, the obtained mixture was purified by preparative thin layer chromatography (4 plates, dichloromethane: ethyl acetate 25: 1, developed 5 times) to give 20S form (8.6 mg, 4%) and 20R form of the title compound. (21.1 mg, 10%) was obtained (both colorless oil).

[0031]
[Example 9]
1α, 3β-diacetoxy-20- (4-hydroxy-4-methylpentylthio) pregna-5,7-diene (mixture of R-form and S-form at the 20-position)
Compound (200 mg, 0.482 mmol) obtained in Example 6, 4-hydroxy-4-methylpentanethiol (77.6 mg, 0.578 mmol), boron trifluoride ether complex (71.0 μl, 0.578 mmol) , Dry dichloromethane (1 ml), triethylsilane (115 μl, 0.723 mmol) and after the same operation as in Example 7, preparative thin layer chromatography (4 plates, hexane: ethyl acetate 1: 1, developed once) To give a mixture of the title compound as a colorless oil (93.3 mg, 36%) and the raw material (133 mg).

[0032]
[Example 10]
1α, 3β-diacetoxy-20 (S)-(3-ethyl-3-hydroxypentylthio) pregna-5,7-diene and 1α, 3β-diacetoxy-20 (R)-(3-ethyl-3-hydroxypenthi Ruthio) pregna-5,7-diene
The compound obtained in Example 6 (180 mg, 0.434 mmol), 3-ethyl-3-hydroxypentylthiol (85.7 mg, 0.578 mmol), boron trifluoride ether complex (71.0 μl, 0.578 mmol) , Dry dichloromethane (1 ml), triethylsilane (115 μl, 0.723 mmol), and the same operation as in Example 7, followed by preparative thin-layer chromatography (4 plates, dichloromethane: ethyl acetate 9: 1, developed once) To obtain a mixture of the title compound as a colorless oil and raw material recovery (50.1 mg). Further, the obtained mixture was purified by preparative thin layer chromatography (4 plates, dichloromethane: ethyl acetate 30: 1, developed 5 times) to give 20S form (12.5 mg, 5%) and 20R form of the title compound. (28.2 mg, 12%) was obtained (all colorless oil)

[0033]
Example 11
1α, 3β-diacetoxy-20 (S)-(5-hydroxy-5-methylhexylthio) pregna-5,7-diene and 1α, 3β-diacetoxy-20 (R)-(5-hydroxy-5-methylhexyl) Thio) pregna-5,7-diene
The compound obtained in Example 6 (200 mg, 0.482 mmol), the compound obtained in Example 2 (85.7 mg, 0.578 mmol), boron trifluoride ether complex (71.0 μl, 0.578 mmol), Using dry dichloromethane (1 ml) and triethylsilane (115 μl, 0.723 mmol), the same operation as in Example 7, followed by preparative thin-layer chromatography (4 plates, dichloromethane: ethyl acetate 10: 1, developed three times). Purification gave S form (10.6 mg, 4%) and R form (37.8 mg, 14%) of the title compound (both colorless oil).

[0034]
Example 12
1α, 3β-diacetoxy-20 (S)-(6-hydroxy-6-methylheptylthio) pregna-5,7-diene and 1α, 3β-diacetoxy-20 (R)-(6-hydroxy-6-methylheptyl) Thio) pregna-5,7-diene
The compound obtained in Example 6 (200 mg, 0.482 mmol), the compound obtained in Example 3 (93.8 mg, 0.578 mmol), boron trifluoride ether complex (71.0 μl, 0.578 mmol), Using dry dichloromethane (1 ml) and triethylsilane (115 μl, 0.723 mmol), the same operation as in Example 7, followed by preparative thin layer chromatography (4 plates, dichloromethane: ethyl acetate 7: 1, developed once). Purification gave a mixture of the title compound as a colorless oil and the raw thiol, and raw material recovery (109 mg). The resulting mixture was further purified by preparative thin layer chromatography (4 plates, dichloromethane: ethyl acetate 12: 1, developed 5 times) to give a mixture of the 20S form of the title compound and the starting thiol (33.9 mg). And the 20R form (26.4 mg, 10%) of the title compound was obtained (both colorless oil). About the former, the following reaction was performed with the mixture.

[0035]
Example 13
1α, 3β-diacetoxy-20 (S)-(3-hydroxy-3-n-propylhexylthio) pregna-5,7-diene and 1α, 3β-diacetoxy-20 (R)-(3-hydroxy-3- n-propylhexylthio) pregna-5,7-diene
Compound obtained in Example 6 (200 mg, 0.482 mmol), compound obtained in Example 4 (102 mg, 0.578 mmol), boron trifluoride ether complex (71.0 μl, 0.578 mmol), dry dichloromethane (1 ml) and triethylsilane (115 μl, 0.723 mmol), and after the same operation as in Example 7, preparative thin layer chromatography (4, hexane: ethyl acetate: ethanol 4: 1: 0.1, 1 The mixture of the title compound as a colorless oil (134 mg, 48%) and raw material recovery (48.1 mg) were obtained. Further, the obtained mixture was purified by preparative thin layer chromatography (4 plates, dichloromethane: ethyl acetate 30: 1, developed 4 times) to give 20S form (23.6 mg, 9%) and 20R form of the title compound. (78.2 mg, 28%) was obtained (both colorless oil).

[0036]
Example 14
1α, hydroxy-3β- (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) pregna-5,7-diene and 1α, hydroxy-3β- (t-butyldimethyl) Silyloxy) -20 (R)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) pregna-5,7-diene
The compound (mixture) obtained in Example 9 (93.3 mg, 0.175 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (4 ml) under an argon atmosphere, and lithium aluminum hydride (13.3 mg, 0.350 mmol) was added little by little. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, quenched with 10% aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin-layer chromatography (2 sheets, dichloromethane: ethanol 17: 3, developed once) to obtain 40.1 mg of a colorless solid. This was dissolved in dimethylformamide (2.6 ml) under an argon atmosphere, t-butyldimethylsilyl chloride (72.5 mg, 0.481 mmol) and imidazole (65.5 mg, 0.962 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Stir. After the reaction, it was poured into water, extracted with hexane: ethyl acetate 3: 1, washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin-layer chromatography (2 sheets, hexane: ethyl acetate 5: 1, developed 6 times) to give 20S form (12.9 mg, 13%) and 20R form (23 of the title compound). 0.7 mg, 24%) was obtained (both colorless oil).

[0037]
Example 15
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) pregna-5,7-diene and 1α, 3β-dihydroxy-20 (R)-(3-hydroxy-3-methylbutyl Thio) pregna-5,7-diene
Under an argon atmosphere, the compound (mixture) obtained in Example 7 (55.0 mg, 0.106 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (2 ml), and lithium aluminum hydride (8.0 mg, 0.212 mmol) was added little by little. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was quenched with 10% aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (1 sheet, dichloromethane: ethanol 17: 1, developed 8 times) to give 20S form (10.1 mg, 22%) and 20R form (19. 3 mg, 42%) were obtained respectively (both colorless and oily).

[0038]
Example 16
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(4-ethyl-4-hydroxyhexylthio) pregna-5,7-diene
Using the 20S form obtained in Example 8 (8.6 mg, 15.3 μmol), dry tetrahydrofuran (1.5 ml) and lithium aluminum hydride (1.7 mg, 46.0 μmol), the reaction was carried out in the same manner as in Example 15. And purified by preparative thin layer chromatography (1 sheet, dichloromethane: ethanol 8: 1, developed once) to give the title compound (5.7 mg, 78%) as a white solid.

[0039]
[Example 17]
1α, 3β-dihydroxy-20 (R)-(4-ethyl-4-hydroxyhexylthio) pregna-5,7-diene
Using the 20R form (21.1 mg, 37.6 μmol) obtained in Example 8, dry tetrahydrofuran (2 ml) and lithium aluminum hydride (4.3 mg, 0.113 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Example 15. After purification by preparative thin-layer chromatography (one sheet, dichloromethane: ethanol 8: 1, developed once), the title compound (16.0 mg, 89%) was obtained as a white solid.

[0040]
Example 18
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) pregna-5,7-diene
Under an argon atmosphere, the 20S form (12.9 mg, 22.9 μmol) obtained in Example 14 was dissolved in dry tetrahydrofuran (1.5 ml), and tetra-n-butylammonium fluoride (1M tetrahydrofuran solution, 1 ml) was dissolved. In addition, the mixture was gently heated to reflux for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative thin-layer chromatography (1 sheet, dichloromethane: ethanol 9: 1, developed once) to obtain the title compound (7.7 mg, 75%) as a colorless oil.

[0041]
Example 19
1α, 3β-Dihydroxy-20 (R)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) pregna-5,7-diene
In the case of Example 18 using the 20R form (23.7 mg, 42.1 μmol) obtained in Example 14, dry tetrahydrofuran (1.5 ml), and tetra-n-butylammonium fluoride (1M tetrahydrofuran solution, 1 ml). The title compound (10.0 mg, 53%) as a colorless oil was obtained by the same procedure as in.

[0042]
Example 20
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(3-ethyl-3-hydroxypentylthio) pregna-5,7-diene
Using the 20S form (12.5 mg, 22.9 μmol) obtained in Example 10, dry tetrahydrofuran (1 ml) and lithium aluminum hydride (2.6 mg, 68.7 μmol), the reaction was carried out in the same manner as in the synthesis of Example 15. And purified by preparative thin layer chromatography (1 sheet, dichloromethane: ethanol 9: 1, developed once) to obtain the title compound (8.2 mg, 77%) as a colorless oil.

[0043]
Example 21
1α, 3β-dihydroxy-20 (R)-(3-ethyl-3-hydroxypentylthio) pregna-5,7-diene
Using the 20R form (28.2 mg, 51.6 μmol) obtained in Example 10, dry tetrahydrofuran (2 ml), and lithium aluminum hydride (5.9 mg, 0.155 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Example 15. After purification by preparative thin layer chromatography (one sheet, dichloromethane: ethanol 9: 1, developed once), the title compound (8.2 mg, 77%) was obtained as a colorless oil.

[0044]
[Example 22]
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(5-hydroxy-5-methylhexylthio) pregna-5,7-diene
Using the 20S form (10.6 mg, 19.4 μmol) obtained in Example 11, dry tetrahydrofuran (1 ml), and lithium aluminum hydride (2.5 mg, 65.8 μmol), the reaction was carried out in the same manner as in Example 15. Then, purification by preparative thin layer chromatography (one sheet, dichloromethane: ethanol 7: 1, developed once) gave the title compound (6.1 mg, 68%) as a white solid.

[0045]
Example 23
1α, 3β-Dihydroxy-20 (R)-(5-hydroxy-5-methylhexylthio) pregna-5,7-diene
Using the 20R form (36.5 mg, 69.1 μmol) obtained in Example 11, dry tetrahydrofuran (2 ml), and lithium aluminum hydride (7.9 mg, 0.207 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Example 15. After purification by preparative thin layer chromatography (one sheet, dichloromethane: ethanol 7: 1, developed once), the title compound (25.0 mg, 78%) was obtained as a colorless oil.

[0046]
Example 24
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(6-hydroxy-6-methylheptylthio) pregna-5,7-diene
Reaction was carried out in the same manner as in Example 15 using a mixture of the 20S form obtained in Example 12 and the raw material thiol (33.9 mg, dry tetrahydrofuran (1 ml), lithium aluminum hydride (20.0 mg, 0.527 mmol). After the purification, purification by preparative thin-layer chromatography (one sheet, dichloromethane: ethanol 7: 1, developed once) gave the title compound (5.8 mg) as a colorless oil.

[0047]
Example 25
1α, 3β-dihydroxy-20 (R)-(6-hydroxy-6-methylheptylthio) pregna-5,7-diene
Using the 20R form (26.4 mg, 47.1 μmol) obtained in Example 12, dry tetrahydrofuran (2 ml) and lithium aluminum hydride (5.4 mg, 0.141 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in the synthesis of Example 15. And purified by preparative thin layer chromatography (1 sheet, dichloromethane: ethanol 7: 1, developed once) to give the title compound (15.0 mg, 67%) as a colorless oil.

[0048]
Example 26
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(3-hydroxy-3-n-propylhexylthio) pregna-5,7-diene
Using the 20S form (35.9 mg, 62.4 μmol), dry tetrahydrofuran (3 ml), and lithium aluminum hydride (7.1 mg, 0.187 mmol) obtained in Example 13, the reaction was performed in the same manner as in Example 15. After purification by preparative thin layer chromatography (one sheet, dichloromethane: ethanol 6: 1, developed once), the title compound (21.4 mg, 70%) was obtained as a colorless oil.

[0049]
Example 27
1α, 3β-dihydroxy-20 (R)-(3-hydroxy-3-n-propylhexylthio) pregna-5,7-diene
Using the 20R form (126 mg, 0.220 mmol) obtained in Example 13, dry tetrahydrofuran (10 ml) and lithium aluminum hydride (25 mg, 0.660 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Example 15, Purification by preparative thin layer chromatography (2 plates, dichloromethane: ethanol 6: 1, developed once) gave the title compound (74.4 mg, 69%) as a white solid.

[0050]
Example 28
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
The 20S form (10.1 mg, 23.2 μmol) obtained in Example 15 was dissolved in ethanol (200 ml), and irradiated with light through a 400 W high-pressure mercury lamp Vycor filter transmitted light for 2 minutes while bubbling argon at 0 ° C. Thereafter, the mixture was gently refluxed for 2 hours. The solvent was removed and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (1 sheet, dichloromethane: ethanol 10: 1, developed 3 times) to give the title compound (1.7 mg, 17%) as a colorless oil.

[0051]
Example 29
1μ, 3β-dihydroxy-20 (R)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
Using the 20R form (19.3 mg, 44.4 μmol) obtained in Example 15, the reaction was carried out in the same manner as in Example 28 (light irradiation: 3.75 minutes), and then preparative thin layer chromatography (1 Purification by sheet dichloromethane: ethanol 10: 1, developed three times) gave the title compound (1.6 mg, 8%) as a colorless oil.

[0052]
Example 30
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(4-ethyl-4-hydroxyhexylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 28 using the compound obtained in Example 16 (5.1 mg, 10.7 μmol) (light irradiation for 1.5 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 9: 1, developed twice) to give the title compound (1.1 mg, 22%) as a colorless oil.

[0053]
Example 31
1α, 3β-dihydroxy-20 (R)-(4-ethyl-4-hydroxyhexylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 28 using the compound obtained in Example 17 (16.0 mg, 33.6 μmol) (light irradiation for 2.5 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 9: 1, developed 3 times → further hexane: ethyl acetate: ethanol 5: 5: 0.3, developed 3 times) to give the title compound (2.2 mg, 14%) as a colorless oil. It was.

[0054]
Example 32
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 28 using the compound obtained in Example 18 (7.7 mg, 17.2 μmol) (light irradiation: 1.75 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 9: 1, developed 3 times) to give the title compound (2.0 mg, 26%) as a colorless oil.

[0055]
Example 33
1α, 3β-dihydroxy-20 (R)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 28 using the compound obtained in Example 19 (10.0 mg, 22.3 μmol) (light irradiation for 1.25 minutes), preparative thin-layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 9: 1, developed three times) to give the title compound (1.9 mg, 19%) as a colorless oil.

[0056]
Example 34
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(3-ethyl-3-hydroxypentylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
Using the compound obtained in Example 20 (8.2 mg, 17.7 μmol) and reacting in the same manner as in the synthesis of Example 28 (light irradiation for 1.5 minutes), preparative thin layer chromatography ( Purification by 1 sheet, dichloromethane: ethanol 9: 1, developed 3 times) gave the title compound (1.7 mg, 21%) as a colorless oil.

[0057]
Example 35
1α, 3β-dihydroxy-20 (R)-(3-ethyl-3-hydroxypentylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
Using the compound obtained in Example 21 (20.9 mg, 45.2 μmol), a reaction was carried out in the same manner as in the synthesis of Example 28 (light irradiation: 3.25 minutes), followed by preparative thin layer chromatography ( Purified by 1 sheet, dichloromethane: ethanol 9: 1, developed 3 times → hexane: ethyl acetate: ethanol 5: 5: 0.3, developed 4 times) to give the title compound as colorless oil (2.3 mg, 11%) Got.

[0058]
Example 36
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(5-hydroxy-5-methylhexylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 28 using the compound obtained in Example 22 (6.1 mg, 13.2 μmol) (light irradiation: 1.75 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 12: 1, developed 3 times) to give the title compound (1.2 mg, 20%) as a colorless oil.

[0059]
Example 37
1α, 3β-dihydroxy-20 (R)-(5-hydroxy-5-methylhexylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 28 using the compound obtained in Example 23 (25.0 mg, 54.0 μmol) (light irradiation for 3.5 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 12: 1, developed 4 times → hexane: ethyl acetate: ethanol 5: 5: 0.1, developed 3 times) to give the title compound as a colorless oil (2.3 mg, 9%). It was.

[0060]
Example 38
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(6-hydroxy-6-methylheptylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 28 using the compound obtained in Example 24 (5.8 mg, 12.2 μmol) (light irradiation: 1.75 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 12: 1, developed 4 times) to give the title compound (0.99 mg, 17%) as a colorless oil.

[0061]
Example 39
1α, 3β-Dihydroxy-20 (R)-(6-hydroxy-6-methylheptylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 28 using the compound obtained in Example 25 (15.0 mg, 31.5 μmol) (light irradiation for 2.5 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 12: 1, developed 3 times → further hexane: ethyl acetate: ethanol 5: 5: 0.1, developed 4 times) to give the title compound (2.0 mg, 13%) as a colorless oil. It was.

[0062]
Example 40
1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(3-hydroxy-3-n-propylhexylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 28 using the compound obtained in Example 26 (20.2 mg, 41.2 μmol) (light irradiation for 3.5 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 10: 1, developed 3 times → further hexane: ethyl acetate: ethanol 6: 4: 0.5, developed 3 times) to give the title compound (1.8 mg, 9%) as a colorless oil. It was.

[0063]
Example 41
1α, 3β-dihydroxy-20 (R)-(3-hydroxy-3-n-propylhexylthio) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 28 using the compound obtained in Example 27 (41.3 mg, 84.2 μmol) (light irradiation 4.75 minutes), preparative thin-layer chromatography (2 sheets) , Dichloromethane: ethanol 10: 1, developed 3 times → further 1 sheet, hexane: ethyl acetate: ethanol 6: 4: 0.5, developed 3 times) to purify the title compound as a colorless oil (4.6 mg, 11%) )

[0064]
Example 42
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -16α-hydroxy-17-oxoandrost-5,7-diene
Under an argon atmosphere, a solution of potassium tert-butoxide (4.13 g, 36.8 mmol) in dry tetrahydrofuran (500 ml) was cooled to −78 ° C., and 1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -17 was added thereto. A solution of oxoandrost-5,7-diene (13.0 g, 24.5 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise and stirred at that temperature for 1 hour, and then 2- (phenylsulfonyl) -3-phenyloxaziridine ( A solution of 9.62 g, 36.8 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise, and the mixture was further stirred at −78 ° C. for 1.5 hours. This was quenched with a saturated aqueous ammonium chloride solution, poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, the precipitated solid was filtered, and the filtrate was concentrated again. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate: chloroform 7: 1: 2) to give the title compound as a white solid. (3.10 g, 23%) was obtained.

[0065]
Example 43
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -16α-hydroxypregna-5,7,17 (E) -triene and 1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -16α-hydroxypregna -5,7,17 (Z) -triene
Under an argon atmosphere, potassium t-butoxide (1.29 g, 11.4 mmol) and ethyltriphenylphosphonium bromide (4.28 g, 11.4 mmol) were added to dry tetrahydrofuran (50 ml), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1.5 hours. After returning to room temperature, a solution of the compound obtained in Example 42 (2.10 g, 3.84 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added, and the mixture was stirred again at 60 ° C. for 1 hour. This was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 7: 1) to give E form (375 mg, 18%), Z form (351 mg, 16%) of the title compound and a mixture of the two (142 mg, 6%).

[0066]
Example 44
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -16-oxopregna-5,7,17 (E) -triene
Under an argon atmosphere, a solution of trichloromethyl chloroformate (118 μl, 0.68 mmol) in dry dichloromethane (3 ml) was cooled to −78 ° C., dimethyl sulfoxide (186 μl, 2.61 mmol) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes. A solution of the compound obtained in 43 in E form (350 mg, 0.63 mmol) in dry dichloromethane (2 ml) was added dropwise. After stirring at −78 ° C. for 15 minutes, triethylamine (435 μl, 3.10 mmol) was added, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 15 minutes and at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with dichloromethane, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 50: 3) to obtain the title compound (147 mg, 42%) as a pale yellow solid.

[0067]
Example 45
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -16-oxopregna-5,7,17 (Z) -triene
A solution of the compound obtained in Example 43 in Z form (347 mg, 0.62 mmol) in dry dichloromethane (2 ml), trichloromethyl chloroformate (118 μl, 0.68 mmol) in dry dichloromethane (3 ml), dimethyl sulfoxide (186 μl, 2.61 mmol) and triethylamine (435 μl, 3.10 mmol) were used in the same manner as in Example 44 to obtain the title compound (111 mg, 32%) as a pale yellow solid.

[0068]
Example 46
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -16-oxopregna-5,7,17 (E) -triene
A mixture of the E form and Z form of the compound obtained in Example 43 (about 1: 1 mixture, 1.76 g, 3.15 mmol) was dissolved in chloroform (150 ml), and manganese dioxide (70 g) was added at room temperature. Stir for 1.5 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate: chloroform 84: 6: 1) to give the title compound (879 mg, 50%) as a white solid and the starting Z form. (Recovery, 560 mg, 32%) was obtained.
[0069]
Example 47
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -16-oxopregna-5,7,17 (Z) -triene
A solution of Z rest (533 mg, 0.95 mmol) recovered in Example 46 in dry dichloromethane (1.5 ml), a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (312 mg, 1.05 mmol) in dry dichloromethane (3 ml), dimethyl sulfoxide ( 284 μl, 4.00 mmol) and triethylamine (666 μl, 4.78 mmol), and the reaction was carried out in the same manner as in Example 44, followed by purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 14: 1) to obtain a pale yellow color. The solid title compound (333 mg, 63%) was obtained.
[0070]
Example 48
4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione adduct of 1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) pregna-5,7,17 (E) -triene
To a solution of 1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) pregna-5,7,17 (E) -triene (1.00 g, 1.84 mmol) in dichloromethane (90 ml) was added 4-phenyl-1,2,4. -A solution of triazoline-3,5-dione (330 mg, 1.88 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added and stirred at room temperature for 30 minutes, and then the solvent was distilled off, followed by silica gel column chromatography (dichloromethane: ethyl acetate 150: 1). Purification gave the title compound (1.02 g, 77%) as a pale yellow solid.

[0071]
Example 49
4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione adduct of 1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -16α-hydroxypregna-5,7,17 (E) -triene
The compound (931 mg, 1.3 mmol) obtained in Example 48 was dissolved in dichloromethane (40 ml), selenium dioxide (5.1 mg, 45.5 μmol), t-butyl hydroperoxide (70%, 422 mg, 4. 68 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 27 hours. The reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: ethyl acetate 20: 1) to give the title compound (885 mg, 92%) as a pale yellow solid.

[0072]
Example 50
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -16α-hydroxypregna-5,7,17 (E) -triene
The compound obtained in Example 49 (80.0 mg, 109 μmol) was dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (6 ml), and the mixture was stirred with heating at 140 ° C. for 16 hours. This was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by preparative thin layer chromatography (1 sheet, hexane: ethyl acetate 4: 1, developed once) to obtain the title compound (39.2 mg, 64%). It was.
[0073]
Example 51
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -16-oxopregna-5,7-diene and 1α, 3β-bis (t-butyl) Dimethylsilyloxy) -20 (R)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -16-oxopregna-5,7-diene
The compound obtained in Example 44 (140 mg, 251 μmol) was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), 0.1 M sodium tetraborate (4 ml) and 3-hydroxy-3-methylbutanethiol (121 μl) were added, and room temperature was added. After stirring for 12 hours, water was added, extracted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative thin-layer chromatography (three, hexane: ethyl acetate 3: 1, developed three times) to give the S form of the title compound as a white solid (115.mg, 68% ) And colorless oily R form (52.0 mg, 31%).

[0074]
Example 52
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -16-oxopregna-5,7-diene and 1α, 3β-bis (t-butyl) Dimethylsilyloxy) -20 (R)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -16-oxopregna-5,7-diene
In the same manner as in Example 51, the compound obtained in Example 45 (80.0 mg, 144 μmol), 0.1 M sodium tetraborate (2.3 ml), 3-hydroxy-3-methylbutanethiol (80 μl), tetrahydrofuran (2.3 ml), and the reaction was conducted in the same manner, followed by purification by preparative thin-layer chromatography (2 sheets, hexane: ethyl acetate 3: 1, developed three times) to obtain the S form of the title compound (13.6 mg). , 14%), and R form (62.5 mg, 64%).
[0075]
Example 53
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(4-ethyl-4-hydroxyhexylthio) -16-oxopregna-5,7-diene and 1α, 3β-bis (t-butyl) Dimethylsilyloxy) -20 (R)-(4-ethyl-4-hydroxyhexylthio) -16-oxopregna-5,7-diene
Similar to Example 51 using the compound obtained in Example 44 (110 mg, 197 μmol, 0.1 M sodium tetraborate (3 ml), 4-ethyl-4-hydroxyhexanethiol (100 μl), tetrahydrofuran (3 ml). After the reaction by operation, preparative thin layer chromatography (2 plates, dichloromethane: ethyl acetate: ethanol 15: 1: 0.1, developed twice → 2 more, hexane: ethyl acetate 4: 1, The product was purified by 5 developments) to obtain the S form (64.2 mg, 45%) N and R form (8.1 mg, 6%) of the title compound, and the compound obtained in Example 45 (90. 0 mg, 162 μmol), 0.1 M sodium tetraborate (2.5 ml), 4-ethyl-4-hydroxyhexanethiol (90 μl), tetrahydrofuran (2 5 ml), and the reaction was carried out in the same manner as in Example 51, followed by purification by preparative thin-layer chromatography (two pieces, dichloromethane: ethyl acetate: ethanol 15: 1: 0.1, developed twice). The S form (trace) of the title compound and the R form (49.9 mg, 45%) were obtained.

[0076]
Example 54
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) -16-oxopregna-5,7-diene and 1α, 3β-bis (t-butyl) Dimethylsilyloxy) -20 (R)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) -16-oxopregna-5,7-diene
Using the compound obtained in Example 44 (100 mg, 180 μmol), 0.1 M sodium tetraborate (3 ml), 4-hydroxy-4-methyl-1-pentanethiol (100 μl), tetrahydrofuran (3 ml) The reaction was carried out in the same manner as in Example 51, and then purified by preparative thin layer chromatography (2 sheets, hexane: ethyl acetate 3: 1, developed 3 times) to give the S form of the title compound (85.8 mg, 69). %), And R-isomer (19.7 mg, 16%). In addition, the compound obtained in Example 45 (80.0 mg, 144 μmol), 0.1 M sodium tetraborate (2.3 ml), 4-hydroxy-4-methyl-1-pentanethiol (100 μl), tetrahydrofuran ( 2.3 ml), and the reaction was carried out in the same manner as in Example 51, followed by purification by preparative thin-layer chromatography (2 sheets, hexane: ethyl acetate 3: 1, developed 3 times) to obtain the title compound. S form (trace) and R form (91.7 mg, 92%) were obtained.

[0077]
Example 55
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(3-ethyl-3-hydroxypentylthio) -16-oxopregna-5,7-diene and 1α, 3β-bis (t-butyl) Dimethylsilyloxy) -20 (R)-(3-ethyl-3-hydroxypentylthio) -16-oxopregna-5,7-diene
Compound obtained in Example 44 (152 mg, 273 μmol), 0.1 M sodium tetraborate (4.2 ml), 3-ethyl-3-hydroxy-1-pentanethiol (140 μl), tetrahydrofuran (4.2 ml) The reaction was carried out in the same manner as in Example 51, followed by preparative thin-layer chromatography (2 plates, hexane: ethyl acetate 3: 1, developed 3 times → 2 plates, dichloromethane: ethyl acetate: ethanol). 15: 1: 0.1, developed twice) to obtain S form (100 mg, 52%) and R form (17.7 mg, 9%) of the title compound. Further, the compound obtained in Example 45 (42.1 mg, 75.6 μmol), 0.1 M sodium tetraborate (1.2 ml), 3-ethyl-3-hydroxy-1-pentanethiol (40 μl), The reaction was carried out using tetrahydrofuran (1.2 ml) in the same manner as in Example 51, and then purified by preparative thin-layer chromatography (one piece, hexane: ethyl acetate 4: 1, developed three times) to give the title The S form (trace) and R form (34.3 mg, 64%) of the compound were obtained.

[0078]
Example 56
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -16β-hydroxypregna-5,7-diene and 1α, 3β-bis (t -Butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -16α-hydroxypregna-5,7-diene
The 20S form of the compound obtained in Example 51 (113 mg, 167 μmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3.5 ml), lithium aluminum hydride (10.1 mg, 266 μmol) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Quenched with a% -aqueous sodium hydroxide solution, water was added, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (2 sheets, hexane: ethyl acetate 1: 1, developed twice), and β-form (73. 4 mg, 65%) and colorless oily α form (22.0 mg, 19%) were obtained.

[0079]
Example 57
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (R)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -16β-hydroxypregna-5,7-diene and 1α, 3β-bis (t -Butyldimethylsilyloxy) -20 (R)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -16α-hydroxypregna-5,7-diene
Reaction was carried out in the same manner as in Example 56 using 20R form of the compound obtained in Example 51 (51.7 mg, 76.3 μmol), tetrahydrofuran (1.5 ml), and lithium aluminum hydride (4.6 mg, 122 μmol). After purification by preparative thin-layer chromatography (one sheet, hexane: ethyl acetate 1: 1, developed twice), β-form (13.2 mg, 25%) of the title compound as a colorless oil and colorless oil α form (10.1 mg, 19%) was obtained.

[0080]
Example 58
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(4-ethyl-4-hydroxyhexylthio) -16β-hydroxypregna-5,7-diene and 1α, 3β-bis (t -Butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(4-ethyl-4-hydroxyhexylthio) -16α-hydroxypregna-5,7-diene
Reaction was carried out in the same manner as in Example 56 using 20S form of the compound obtained in Example 53 (61.0 mg, 84.8 μmol), tetrahydrofuran (2.4 ml), and lithium aluminum hydride (5.2 mg, 136 μmol). And purified by preparative thin-layer chromatography (one sheet, hexane: ethyl acetate 3: 1, developed three times) to give a β-form (40.4 mg, 66%) of the title compound as a colorless oil and a colorless oil. α-form (121 mg, 20%) was obtained.

[0081]
Example 59
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (R)-(4-ethyl-4-hydroxyhexylthio) -16β-hydroxypregna-5,7-diene
Reaction was carried out in the same manner as in Example 56 using 20R form of the compound obtained in Example 53 (49.9 mg, 69.4 μmol), tetrahydrofuran (2.0 ml, lithium aluminum hydride (4.2 mg, 111 μmol). Thereafter, the residue was purified by preparative thin layer chromatography (2 sheets, hexane: ethyl acetate 3: 1, developed three times) to obtain the title compound (36.7 mg, 73%) as a colorless oil.

[0082]
Example 60
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) -16β-hydroxypregna-5,7-diene and 1α, 3β-bis (t -Butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) -16α-hydroxypregna-5,7-diene
After reacting in the same manner as in Example 56 using 20S form of the compound obtained in Example 54 (85.0 mg, 123 μmol), tetrahydrofuran (2.5 ml), and lithium aluminum hydride (7.5 mg, 197 μmol). Purified by preparative thin-layer chromatography (1 sheet, hexane: ethyl acetate 1: 1, developed 3 times → 1 sheet, dichloromethane: ethanol 30: 1, developed 5 times), β-form of the title compound as a colorless oil (58.3 mg, 68%) and colorless oily α form (9.7 mg, 11%) were obtained.

[0083]
Example 61
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (R)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) -16β-hydroxypregna-5,7-diene
Using the 20R form (91.1 mg, 132 μmol), tetrahydrofuran (2.5 ml), and lithium aluminum hydride (8.0 mg, 211 μmol) of the compound obtained in Example 54, the reaction was performed in the same manner as in the synthesis of Example 56. After purification by preparative thin-layer chromatography (2 sheets, dichloromethane: ethanol 20: 1, developed 5 times), the title compound (57.0 mg, 62%) was obtained as a colorless oil.

[0084]
Example 62
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(3-ethyl-3-hydroxypentylthio) -16β-hydroxypregna-5,7-diene and 1α, 3β-bis (t -Butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(3-ethyl-3-hydroxypentylthio) -16α-hydroxypregna-5,7-diene
After reacting in the same manner as in Example 56, using the 20S form of the compound obtained in Example 55 (98.8 mg, 140 μmol), tetrahydrofuran (50 ml), and lithium aluminum hydride (8.5 mg, 224 μmol). Purified by preparative thin-layer chromatography (2 sheets, hexane: ethyl acetate 3: 1, developed 3 times), β-form (42.6 mg, 43%) of colorless oily title compound and α-form of colorless oil (12.2 mg, 12%) was obtained.

[0085]
Example 63
1α, 3β-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (R)-(3-ethyl-3-hydroxypentylthio) -16β-hydroxypregna-5,7-diene
Similar to the synthesis of Example 56, using the 20R form of the compound obtained in Example 55 (33.3 mg, 47.2 mol), tetrahydrofuran (1.1 ml), and lithium aluminum hydride (2.9 mg, 75.2 μmol). The product was purified by preparative thin layer chromatography (1 sheet, hexane: ethyl acetate 3: 1, developed 3 times) to give the title compound (18.2 mg, 55%) as a colorless oil. .

[0086]
Example 64
20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxypregna-5,7-diene
Under an argon atmosphere, the 16β form (70.1 mg, 103 μmol) of the compound obtained in Example 56 was dissolved in dry tetrahydrofuran (1.1 ml), and tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 1. 1 ml) was added and heated to reflux gently for 16 hours. This was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 10% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative thin layer chromatography (1 sheet, dichloromethane: ethanol 5: 1, developed once) to give the title compound (41.1 mg, 89%) as a colorless oil. It was.

[0087]
Example 65
20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxypregna-5,7-diene
Using the 16α form of the compound obtained in Example 56 (22.0 mg, 32.4 μmol), dry tetrahydrofuran (1.1 ml), tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 1.1 ml), The reaction was carried out in the same manner as in Example 64, and then purified by preparative thin layer chromatography (one sheet, dichloromethane: ethanol 5: 1, developed once) to give the title compound as a colorless oil (11.5 mg, 79 %).

[0088]
Example 66
20 (R)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxypregna-5,7-diene
Using the 16β form of the compound obtained in Example 57 (55.1 mg, 81.1 μmol), dry tetrahydrofuran (1.0 ml) and tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 1.0 ml) The reaction was carried out in the same manner as in Example 64, and then purified by preparative thin layer chromatography (one piece, dichloromethane: ethanol 5: 1, developed once) to give the title compound (31.9 mg, 88 as colorless oil). %).

[0089]
Example 67
20 (R)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxypregna-5,7-diene
Using the 16α form (15.8 mg, 23.3 μmol) of the compound obtained in Example 57, dry tetrahydrofuran (1.0 ml), tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 0.8 ml), The reaction was carried out in the same manner as in Example 64, and then purified by preparative thin layer chromatography (one sheet, dichloromethane: ethanol 5: 1, developed once) to give the title compound as a colorless oil (8.6 mg, 82). :)

[0090]
Example 68
20 (S)-(4-Ethyl-4-hydroxyhexylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxypregna-5,7-diene
16β form (36.5 mg, 50.6 μmol) of the compound obtained in Example 58, dry tetrahydrfuran (1.0 ml), tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 1.0 ml) were obtained. The reaction was carried out in the same manner as in Example 64, and then purified by preparative thin layer chromatography (one piece, dichloromethane: ethanol 16: 3, developed once) to give the title compound (21.3 mg, colorless oil). 86%).

[0091]
Example 69
20 (S)-(4-Ethyl-4-hydroxyhexylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxypregna-5,7-diene
Using the 16α form of the compound obtained in Example 58 (12.0 mg, 16.6 μmol), dry tetrahydrofuran (1.0 ml), tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 1.0 ml), The reaction was carried out in the same manner as in Example 64, and then purified by preparative thin layer chromatography (one piece, dichloromethane: ethanol 16: 3, developed once) to give the title compound (6.3 mg, 77 as colorless oil). %).

[0092]
Example 70
20 (R)-(4-Ethyl-4-hydroxyhexylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxypregna-5,7-diene
Using the compound obtained in Example 59 (34.0 mg, 47.1 mol), dry tetrahydrofuran (1.0 ml), tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 1.0 ml), Example 64 The reaction was carried out by the same procedure as above, followed by purification by preparative thin-layer romatography (one sheet, dichloromethane: ethanol 16: 3, one exhibition) to give the title compound (12.1 mg, 52%) as a colorless oil. Obtained.

[0093]
Example 71
20 (S)-(4-Hydroxy-4-methylpentylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxypregna-5,7-diene
Using the 16β form (58.3 mg, 84.1 μmol) of the compound obtained in Example 60, dry tetrahydrofuran (1.0 ml), tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 1.0 ml), The reaction was carried out in the same manner as in Example 64, and then purified by preparative thin layer chromatography (1 sheet, dichloromethane: ethanol 5: 1, developed once) to give the title compound (22.9 mg, 59 as colorless oil). %).

[0094]
Example 72
20 (S)-(4-Hydroxy-4-methylpentylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxypregna-5,7-diene
Using the 16α form of the compound obtained in Example 60 (9.7 mg, 14.0 μmol), dry tetrahydrofuran (1.0 ml), tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 1.0 ml), The reaction was carried out in the same manner as in Example 64, and then purified by preparative thin layer chromatography (one piece, dichloromethane: ethanol 5: 1, developed once) to give the title compound (4.6 mg, 71 as colorless oil). %).

[0095]
Example 73
20 (R)-(4-Hydroxy-4-methylpentylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxypregna-5,7-diene
Using the compound obtained in Example 61 (57.0 mg, 82.2 μmol), dry tetrahydrofuran (1.0 ml) and tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 1.0 ml), Example 64 The reaction was carried out by the same procedure as above, followed by purification by preparative thin layer chromatography (one sheet, dichloromethane: ethanol 5: 1, developed once) to give the title compound (30.4 mg, 80%) as a colorless oil. Obtained.

[0096]
Example 74
20 (S)-(3-Ethyl-3-hydroxypentylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxypregna-5,7-diene
Using the 16β form of the compound obtained in Example 62 (42.6 mg, 60.2 μmol), dry tetrahydrofuran (1.0 ml), tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 1.2 ml), The reaction was carried out in the same manner as in Example 64, and then purified by preparative thin layer chromatography (one piece, dichloromethane: ethanol 5: 1, developed once) to give the title compound (23.9 mg, 83 as colorless oil). %).

[0097]
Example 75
20 (S)-(3-Ethyl-3-hydroxypentylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxypregna-5,7-diene
Using the 16α form of the compound obtained in Example 62 (12.2 mg, 17.2 μmol), dry tetrahydrofuran (1.0 ml), tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 1.0 ml), The reaction was carried out in the same manner as in Example 64, and then purified by preparative thin layer chromatography (one piece, dichloromethane: ethanol 5: 1, developed once) to give the title compound (6.3 mg, 77 as colorless oil). %).

[0098]
Example 76
20 (R)-(3-Ethyl-3-hydroxypentylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxypregna-5,7-diene
Using the compound obtained in Example 63 (18.0 mg, 25.5 μmol), dry tetrahydrofuran (1.0 ml), tetra-n-butylammonium fluoride (1M-tetrahydrofuran solution, 1.0 ml), Example 64 The reaction was carried out by the same procedure as above, followed by purification by preparative thin layer chromatography (one sheet, dichloromethane: ethanol 5: 1, developed once) to give the title compound (8.5 mg, 70%) as a colorless oil. Obtained.

[0099]
Example 77
20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxy-9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
The compound obtained in Example 64 (40.2 mg, 89.2 μmol) was dissolved in ethanol (200 ml) and irradiated with light through a 400 W high pressure mercury lamp Vycor filter for 2.5 minutes while bubbling argon at 0 ° C. After that, the mixture was gently refluxed for 2 hours. The solvent was distilled off and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (1 sheet, dichloromethane: ethanol 5: 1, developed 3 times) to give the title compound (4.6 mg, 11%) as a colorless oil.

[0100]
Example 78
20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxy-9,10-secopregner 5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 65 (11.5 mg, 25.5 μmol) (light irradiation for 2.5 minutes), preparative thin-layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 6: 1, developed 5 times) to give the title compound (0.7 mg, 6%) as a colorless oil.

[0101]
Example 79
20 (R)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxy-9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 66 (31.9 mg, 70.8 μmol) (light irradiation for 2.5 minutes), preparative thin-layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 6: 1, developed twice) to give the title compound (3.5 mg, 11%) as a colorless oil.

[0102]
Example 80
20 (R)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxy-9,10-secopregna-5,7,10 (19-triene
After reacting in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 67 (8.6 mg, 19.1 μmol) (light irradiation for 2.0 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 6: 1, developed 5 times) to give the title compound (1.3 mg, 15%) as a colorless oil.

[0103]
Example 81
20 (S)-(4-Ethyl-4-hydroxyhexylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxy-9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 68 (21.3 mg, 43.2 μmol) (light irradiation for 2.5 minutes), preparative thin-layer chromatography (one sheet, Purification by dichloromethane: ethanol 10: 1, developed three times) gave the title compound as a colorless oil (3.9 mg, 18%).

[0104]
Example 82
20 (S)-(4-Ethyl-4-hydroxyhexylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxy-9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 69 (6.3 mg, 12.7 μmol) (light irradiation: 1.75 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 10: 1, developed 5 times) to give the title compound (1.3 mg, 21%) as a colorless oil.

[0105]
Example 83
20 (R)-(4-Ethyl-4-hydroxyhexylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxy-9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 70 (12.1 mg, 24.6 μmol) (light irradiation: 1.75 minutes), preparative thin-layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 10: 1, developed three times) to give the title compound (1.5 mg, 12%) as a colorless oil.

[0106]
Example 84
20 (S)-(4-Hydroxy-4-methylpentylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxy-9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 71 (22.9 mg, 49.2 μmol) (light irradiation for 2.5 minutes), preparative thin-layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 10: 1, developed 7 times) to give the title compound (2.4 mg, 10%) as a colorless oil.

[0107]
Example 85
20 (S)-(4-Hydroxy-4-methylpentylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxy-9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 72 (5.9 mg, 12.7 μmol) (light irradiation for 1.25 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 10: 1, developed 5 times) to give the title compound (0.5 mg, 8%) as a colorless oil.

[0108]
Example 86
20 (R)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxy-9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 73 (18.3 mg, 39.4 μmol) (light irradiation 2.25 minutes), preparative thin-layer chromatography (one sheet, dichloromethane) : Ethanol 10: 1, developed 5 times) to give the title compound (1.5 mg, 8%) as a colorless oil.

[0109]
Example 87
20 (S)-(3-Ethyl-3-hydroxypentylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxy-9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 74 (23.9 mg, 49.9 μmol) (light irradiation for 2.5 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 10: 1, developed 6 times) to give the title compound (4.3 mg, 18%) as a colorless oil.

[0110]
Example 88
20 (S)-(3-Ethyl-3-hydroxypentylthio) -1α, 3β, 16α-trihydroxy-9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 75 (6.3 mg, 13.2 μmol) (light irradiation for 1.5 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: methanol 10: 1, developed 8 times) to give the title compound (1.0 mg, 18%) as a colorless oil.

[0111]
Example 89
20 (R)-(3-Ethyl-3-hydroxypentylthio) -1α, 3β, 16β-trihydroxy-9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene
After reacting in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 76 (8.5 mg, 17.8 μmol) (light irradiation: 1.75 minutes), preparative thin layer chromatography (1 sheet) , Dichloromethane: ethanol 10: 1, developed 8 times) to give the title compound (1.1 mg, 13%) as a colorless oil.

[0112]
[Test Example 1]
Human keratinocyte growth inhibition experiment
1) 2.4 × 10 6 human keratinocytes were placed on a 96-well plate pre-plated with J2 cells treated with X-rays. ³ / Well (0.32cm ² ), Followed by the addition of each concentration of drug and 3 days in KGM / DMEM (1: 1) medium at 37 ° C., 5% CO ₂ , 95% air.
2) To achieve a final concentration of 1 μCi / ml [ ³ H] thymidine was added and further cultured for 3 days.
3) After washing twice with PBS, the cells were detached with 0.25% trypsin and incorporated into DNA using a beta plate (Pharmacia) [ ³ The amount of H] thymidine was measured. When no drug is added [ ³ The amount of uptake of H] thymidine is defined as 100%, and the ratio of the amount of uptake at each concentration of the drug is shown in the figure. 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ The results of the compound obtained in Example 88 are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
[0113]
[Test Example 2]
1) 2.2 × 10 human keratinocytes on 96 well plate ³ / Well (0.32cm ² ), Followed by addition of each concentration of drug, and KGM / DMEM (1: 1) medium for 1 day at 37 ° C., 5% CO ₂ , 95% air.
2) To achieve a final concentration of 1 μCi / ml [ ³ H] thymidine was added and further cultured for 3 days.
3) After washing twice with PBS, the cells were detached with 0.25% trypsin and incorporated into DNA using a beta plate (Pharmacia) [ ³ [H] Thymidine in the case of not adding the agent whose amount was measured ³ The amount of uptake of H] thymidine is defined as 100%, and the ratio of the amount of uptake at each concentration of the drug is shown in the figure. 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ The results of the compound obtained in Example 33 and the compound obtained in Example 35 are shown in FIGS. 3, 4, and 5, respectively. In the graphs of FIGS. 1 to 5, * indicates a significant difference with a risk rate of 5%, ** is 1%, and *** is 0.1%. As is clear from FIGS. 1 to 5, the compound of the present invention has strong human keratinocyte growth inhibitory activity.
[0114]
【The invention's effect】
The vitamin D derivative in which the 22-position of the compound of the present invention is substituted with a sulfur atom has a strong keratinocyte growth inhibitory action.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ The growth inhibitory effect of the human keratinocyte in each density | concentration is shown.
FIG. 2 shows the growth inhibitory effect of human keratinocytes at each concentration of the compound of Example 88.
FIG. 3 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ The human keratinocyte proliferation inhibitory effect in each degree is shown.
FIG. 4 shows the growth inhibitory effect of human keratinocytes at each concentration of the compound of Example 33.
FIG. 5 shows the growth inhibitory effect of human keratinocytes at each concentration of the compound of Example 35.

Claims (31)

Formula (I)

( Wherein R ₁ represents an alkyl group having 5 to 9 carbon atoms substituted by a hydroxyl group of 1 , R ₂ represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom or a hydroxyl group). A compound of the formula

Wherein Y is sulfur and the group

Is R A C ₄ -C ₁₀ alkyl groups are C ₁ -C ₃ alkyl group. )
The compound of is excluded. The compound according to claim 1, wherein R ₃ is a hydroxyl group. Formula (II)

( Wherein R ₁ and R ₂ have the same meaning as in claim 1 ), and the compound according to claim 1. R ₁ represents the general formula (III)

(Wherein R _4, R ₅ is. M represents a hydrogen atom an integer from 1 to 4, n is an integer from 0 to 2) according to claim 3, characterized in that a group represented by The described compound. The compound according to claim 1, wherein R ₂ is a hydrogen atom. The compound according to claim 4 , wherein R ₂ is a hydrogen atom. The compound according to claim 1, wherein R ₂ is a hydroxyl group. The compound according to claim _{2, wherein} R ₂ is a hydroxyl group. The compound according to claim 3 , wherein R ₂ is a hydroxyl group. The compound according to claim 4 , wherein R ₂ is a hydroxyl group. The compound according to claim 4, wherein the 20-position is an R-coordinate. The compound according to claim 7, wherein the 20-position is an R-coordinate. The compound according to claim 10, wherein the 20-position is R-coordinate. The compound according to claim 4, wherein the 20-position is an S-coordination. The compound according to claim 7, wherein the 20-position is an S-coordination. The compound according to claim 10, wherein the 20-position is S-coordinate. Formula (IV)

(Wherein R ₆ and R ₇ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group).

(Wherein R ₈ represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms) and is reacted with a compound represented by the general formula (VI)

(Wherein R ₆ , R ₇ and R ₈ have the same meaning as described above). Formula (VII)

(Wherein R ₉ and R ₁₀ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group), a compound represented by the general formula (VIII) under basic conditions

(Wherein R11 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent), and a compound represented by the general formula (IX)

(Wherein R ₉ , R ₁₀ and R ₁₁ have the same meaning as described above). Formula (VI)

(Wherein R ₆ and R ₇ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group, and R ₈ represents an alkyl group having 5 to 9 carbon atoms substituted with one hydroxyl group ). Compound. The compound of claim 19 wherein the protecting group is equal to or an acyl or a substituted silyl group. R ₈ represents the general formula (III)

Claim, characterized in that (wherein R _4, R ₅ is. M represents a hydrogen atom an integer from 1 to 4, n is an integer from 0 to 2) a group represented by 20 The described compound. Formula (X)

_{(Wherein, R 12, R 13, R} 14 are each, _{R 6,} R 7, showing the _{R 8} same meaning as in claim 19) The compound of claim 19, wherein by being represented by . The compound of claim 22, wherein the protecting group is equal to or an acyl or a substituted silyl group. Formula (XI)

(Wherein R ₁₅ and R ₁₆ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group, and A ₁ represents —CHOH— or —CO—). The compound according to claim 24, wherein the protecting group is a substituted silyl group. Formula (XII)

25. The compound according to claim 24 , wherein R ₁₇ , R ₁₈ and A ₂ are the same as R ₁₅ , R ₁₆ and A _{1 of} claim 24, respectively. . Formula (XIII)

(Wherein R ₁₉ and R ₂₀ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group, R ₂₁ represents an alkyl group having 5 to 9 carbon atoms substituted with one hydroxyl group, and A ₃ represents —CHOH. -Or -CO-). The compound of claim 27 wherein the protecting group is characterized by a substituted silyl group. R ₂₁ represents the general formula (III)

(Wherein R _4, R ₅ is. M represents a hydrogen atom an integer from 1 to 4, n is an integer from 0 to 2) according to claim 28, wherein a group represented by The described compound. Formula (XIV)

(Wherein R ₂₂ , R ₂₃ , R ₂₄ , and A ₄ each represent the same meaning as R ₁₉ , R ₂₀ , R ₂₁ , and A ₃ in claim 27 ). 28. The compound of claim 27 . General formula (XV)

(Wherein R ₂₅ represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more hydroxyl groups, R ₂₆ and R ₂₇ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group, and R ₂₈ represents A compound represented by formula (XVI), which is subjected to light irradiation and thermal isomerization reaction:

(Wherein R ₂₅ , R ₂₆ , R ₂₇ and R ₂₈ have the same meaning as described above ).

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