JP3756513B2 - アンドロゲン治療で使用するジヒドロテストステロン - Google Patents
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Description
DHTの使用は50才以上の対象者の前立腺に対してリスクを生じるであろうと今まで提唱されてきた。前立腺癌および良性の前立腺肥大(略してBPH)は、部分的にアンドロゲンに依存する疾患で、この種のリスクは、特にアンドロポーズの治療の場合に、極めて真剣に考慮されることは容易に理解される。60才以降では、壮年の成人と比較して、BPHは未処置の対象者で統計的に正常な状態になる。前立腺発達の第一期は、思春期と精巣のアンドロゲン分泌とに関係があるが、50才以降の第二期の前立腺発達時のホルモンの影響は、今日まで正確には分かっていなかった。
しかしながら、経験的に、第二期の急激な精巣アンドロゲン分泌の増加は全く除外されること、反対に、生物学的に利用可能なアンドロゲンの血中レベルは50才以降減少することが示された。ある人々は、もっともらしい説明としてDHTの前立腺組織における蓄積を提唱したが、この仮定は、同じ起原の前立腺組織でBPHを伴うものと伴わないものとを比較したより新しい実験を基にして否定された。
血中および前立腺組織における、正常レベルの、または低レベルのテストステロン(略してT)またはDHTはBPHの発達と一致し、前立腺体積の一定の退縮は、いくつかの薬剤によって達成される、循環血流中のテストステロンの実質的に完全な抑制、または前立腺組織中のDHTの抑制についてのみ報告されている。
5α−レダクターゼで抑制させた前立腺組織のDHT濃度の80%以上の減少によって、前立腺体積のわずか18%が減少(中等度の減少)し、さらに、前立腺体積を30から40%減少させるためには、平均値で0.1ng/ml(つまり、生理学的レベルより50倍低い量)まで低下させ、血中テストステロンを実質的に排除することが必要である。
例えばDHTはその分子内に飽和核Aをもち、一方、例えば17β−エストラジオールはベンゼン核A(つまり芳香族不飽和核)を有するということが思い起こされるであろう。テストステロンがその基質となる、今後問題になる芳香族化合物は、完全または部分飽和核を完全不飽和芳香核に変換するのに有利に働く。不飽和を還元する反応を誘発するα−レダクターゼは、テストステロンからDHTを生成させる。
上記の仮定は、上皮性または間質性前立腺細胞のTまたはDHTによる偶発的な刺激の増加の全てが、高齢者のBPHの真の初期原因を構成するであろうという仮説を確定させるものではない。さらにまた、それらは、前立腺について高齢者のアンドロゲン刺激の中等度の代償性増加によるリスクや報酬に関する有用な情報を与えもしないであろう。
前立腺のTまたはDHTによる生理学的標準値を越える刺激の増加によってBPHを説明することができないので、他の仮説が提唱されている。
それらのうちの一つは、エストロゲンとアンドロゲンとの間の年令を関数とした平衡の変化を考慮している。飽和されたA環をもち、(完全に不飽和な核Aをもつ)エストロゲンに応じて芳香族化されないアンドロゲンは、前立腺肥大の初期状態を誘発することができないことが実験で示された。芳香族化できるアンドロゲン(例えばテストステロンまたはアンドロステネジオン)は、サルの前立腺の過形成を誘発することができるが、これらの影響はアロマターゼ抑制剤の添加によって逆転させることができる。
同様に、芳香族化できないDHTでローバンドーウィスター(Lobund-Wistar)(LW)ラットの雄(前立腺癌感受性)を14ケ月処置しても肉眼的肥大も顕微鏡的肥大も、前立腺癌も誘発されなかった。逆に、同等量のテストステロンで処置したラットでは、良性肥大発生率が増加し、さらに腺癌は処置動物の24%に認められ、さらに16%でその部位に腫瘍が発生した。未処置の対象群では、幾つかの事例で中等度のBPHが、さらにその部位での新生物の幾つかの発生例が観察されたが、浸食的な腺癌は認められなかった。
前立腺疾患発生の危険性が高い動物では、TおよびDHTは、非常に異なる影響を与えるということ、つまり、芳香族化されるテストステロンによる長期の処置は、この傾向(悪性および良性前立腺疾患の両方)を高め、一方、芳香族化されないDHTはこれら2つのリスクを減少させるということが、そのような実験によって確信されるようになった。BPHの患者のアロマターゼ抑制剤による短期間の試験では、平均して前立腺体積の26%の減少が示されたが、これは、ヒトについてもまた、ある種のエストロゲンの役割の仮説を補強するものでもある。
これら全てによって、前立腺に対するエストロゲンの作用が存在するという考え方が導かれる。正常なヒト前立腺またはBPHの初期状態で、上皮細胞よりも間質細胞でより高濃度のエストラジオールレセプターを識別することが可能であった。
前立腺の間質部分で、例えばテストステロンやアンドロスタンジオンのような基質からエストロゲンを局所的に合成するアロマターゼの活性が認められた。
アロマターゼ活性は年令とともに増加する傾向があるだけでなく、年令とともにDHTに対する前立腺細胞の感受性は低下する傾向がわずかにあり、さらに逆に、エストラジオールに対する感受性は大きくなる傾向がわずかにあることが、経験的に示唆されている。
エストラジオールによる刺激は、エストロゲンの血中レベル増加の関数として、組織のテストステロンの芳香族化増加の関数として、さらに、オートクリン/パラクリン変化による間質細胞の潜在的受容能増加の関数として相対的に増加しえる。
まず第一に、間質が増殖して成長する小結節を作り、それは、第二ステージで膵臓刺激によって腺成分に影響を与える。第三ステージでは、オートクリン/パラクリン因子は、間質細胞および上皮細胞を制御し続けるであろうが、これらの細胞は、この組織の中のいずれのステロイド刺激にも影響されなくなる、急速に増加する部分である。
したがって、DHT単独でもエストラジオール単独でも、前立腺の間質または上皮細胞を過剰に刺激することはできないと結論することができる。中年では、前立腺の変化は、間質におけるエストラジオール/DHT比の進行性増加から生じるようである。
従来技術では、ホルモン療法の大半はアンドロゲン抑制を指向し、アンドロゲン刺激が殆ど零レベルまで減少した場合のみ、客観的な改良が認められている。そのような状態は、アンドロポースホルモン置換の要求に感応しない。
さらにまた、抗アンドロゲン治療は、エストロゲンによって刺激される細胞よりもアンドロゲンに依存する細胞をもっと抑制することができるが、これは長期的には害を及ぼす可能性があり、利点は期間の制限を受けるであろう。
さらにまた、テストステロンによる治療と反対に、DHTによる治療は、アンドロゲン活性と抗芳香族化活性の両方を含んでおり、アンドロゲン刺激を増しながら、一方、エストラジオール/DHT比が年令につれて増加する傾向を防止または顕著に減少させえるというその理論的性質のゆえに、非常に魅力的である。アンドロゲンの減少と反対に、エストロゲンの減少は、高齢者では明らかな二次的影響を与えない。
第三の仮説に従えば、性ホルモン結合グロブリン(略してSHBG)の年令による顕著な増加は、前立腺疾患の病理について最良の解釈を与える。
このタイプのグロブリンは性ホルモンの運搬体となる。ステロイドに結合しない過剰のSHBGは、前立腺の細胞膜のある種の受信体に結合するように適合しており、細胞増殖に対する刺激作用の引き金となることができる。
ヒトの癌細胞のインビトロ増殖は、培養液にSHBGを添加することによって刺激される。テストステロンの追加によって、SHBGの影響は変更または強化されない。
逆に、高濃度のDHTの添加はこの刺激作用を減少させる。血中SHBGに高い親和性をもつ部位がDHTによって飽和されることによって、細胞膜のレセプターにSHBGが結合するのを防ぐ。
この最後の仮説は先行する仮説と矛盾しない。それは、SHBGの増加は、肝臓におけるアロマターゼ活性が年令とともに増加することと関連しているからであるが、さらに、このことはまた、テストステロンと比較してDHTを使用することについての潜在的利点を示唆している。
最後に、アンドロゲン刺激の不安定性はその病理学的重要性を覆い隠す可能性がある。なぜならば、前立腺の間欠的アンドロゲン刺激は、定常的で安定なアンドロゲン濃度よりももっと多くの前立腺上皮の有糸分裂を実験的に引き起こすからである。
これら前述の実験によれば、種々の血中アンドロゲンの変種を有する、長期的な作用をもつ組成物は、ヒトの前立腺のインビボ研究には適しているとは言えないかもしれない。
要約すれば、先行技術においては本質的には以下のように提唱されてきたと言えるであろう:
a)前立腺における5α−レダクターゼの活性レベルの減少は、DHTレベルの低下をもたらす、
b)そこで抗アロマターゼを用いて、エストロゲン濃度を低下させる。
これらの方法の欠点はこれまで強調されてきたが、それは、いずれの場合においても、生理的なアンドロゲン刺激を回復させることができないということである。
経皮的なゲル、または筋注用ヘプタノエートとしてDHTを投与することは、女性化乳房または性機能亢進症の治療以外にはこれまで考えられたことはなかった。しかし、思春期および壮年期の成人の特に前立腺におけるこの治療の利点とリスクは、高齢者(より一般的には50才以上の者)のそれとは異なることは明らかであろう。このタイプの投与については、欧州特許出願公開公報第197753号(1984年3月30日、ベーラー医科大学(Baylor College of Medicine))に開示されている。
本発明にしたがえば、方策は、抗芳香族化作用がDHTレベルの増加に結び付けられるものでなければならない。しかし、先行技術はDHTは前立腺肥大に関して有害であると考えていたが、一方、本発明は、これまで予想されていたものとは反対の作用をもたらす、固定投与量で明らかなより高い血中濃度を用いることを基本としている。通常の考え方とは反対であるこの作用は、これまで記載されたことはなかったが、以下に記載するように効果的である。
さらにまた、本発明の好ましい実施例にしたがえば、この組成物は経皮的に投与され、したがって、その活性素は、上記の欧州特許出願公開公報の場合のように個々人間において種々な活性素を生じる注射に較べて、時間的により規則的にさらに長時間に亙って分布する。
当業者ならば、2.5から10ng/mlの範囲の血中濃度を確保できるDHT量を投与すべきであろう。投与量は、したがって、患者の開始レベルと所望されるレベルに左右されるであろう。血液分析によって、経過の追跡と結果として投与量の変更が可能になる。
T+DHTの血中濃度の合計は、平均して正常なヒトでは3.5ng/mlより高い。テストステロンレベルは、平均してDHTレベルより10倍高い。本発明にしたがえば、この比率は減少しさらに逆転する。本発明にしたがえば、好ましいゴールは、1.5ng/ml未満のテストステロンに対してDHTは3ng/mlより多いであろう。
本発明の技術的特徴および利点をより良く理解するために実施例を開示するが、もちろんそれは、使用態様および実施について限定するためのものではないことは理解されよう。
DHT濃度が0.5から3.5%、好ましくは2.5%の含水アルコールゲルによって構成されている以下の組成物が使用される。
このゲルの5から10gを経皮的に投与するが、必要な場合には広範囲の表面(腕、前腕、肩)に用いる。TおよびDHTの血中レベルをモニターし、その結果、上記の制限内にこれらのレベルが維持されるように毎日の投与量を訂正する。
比較試験は以下のように実施した:
志願者で実施した試験の過程で、前立腺の発達は、SHBGの血中レベルが高く、さらに性機能亢進による臨床症状を有する55才から70才の37人の男性で、経皮的に、6か月から5年間DHTで処置して追跡された。
投与量を加減して血中DHTレベルが制御された27人では、血中DHTレベルは2.5から6ng/mlまで増加した。性腺肥大の減少がもたらされ、少なくとも1.5ng/mlを越えていた血中テストステロンレベルも減少した(症例によって0.5から1.4)。血中エストラジオールレベルに関しては50%まで減少した。
この群の対象者では、超音波および前立腺特異抗原(PSA)によって調べたところ、前立腺体積は顕著に縮小していた。前立腺の平均体積は、処置前で31.09+/−16.31グラムで、処置後で26.34+/−12.72グラムであり、平均減少は15.4%であった。この処置の平均期間はDHTで1.8年(P=0.01)であった。
対照的に、血中DHTレベルが低い対象者(すなわち2.5ng/ml未満)で、血中レベルの変動に関係なく、したがって投与量の調節を行わずに同じ組成物で処置した10人の男性群では、認められた血中テストステロンの減少はより小さく、2ng/ml以上を維持していた。さらに血中エストラジオールレベルの変動は無く、前立腺の体積はわずかに増加したが、これは、平均処置期間1.7年の処置前で31.6+/−16.38グラム、処置後で36.15+/−16.62グラムで、すなわち+14.4%の増加であった。
Claims (3)
- 前立腺肥大症治療用の、ジヒドロテストステロンを含むアンドロゲン組成物であって、2.5ng/mlより高い単独ジヒドロテストステロン血中レベルに該当し、さらに、正常な男性の3.5ng/mlより高いテストステロンおよびジヒドロテストステロンの血中レベルの合計をもたらすジヒドロテストステロンの投与量を含むことを特徴とする、前記アンドロゲン組成物。
- 当該組成物が、経皮的に投与できる形態であることを特徴とする、請求の範囲第1項の組成物。
- 当該組成物が、0.5から3.5%のジヒドロテストステロンを含む含水アルコールゲルによって構成されていることを特徴とする、請求の範囲第1項または第2項の組成物。
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