JP3752032B2

JP3752032B2 - 2-Amino-6-chloropurine and process for producing the same

Info

Publication number: JP3752032B2
Application number: JP30708496A
Authority: JP
Inventors: 昌俊酒井; 正樹藤原; 敏夫仲松
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-11-09
Filing date: 1996-10-31
Publication date: 2006-03-08
Anticipated expiration: 2016-10-31
Also published as: JPH09188681A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−アミノ−６−クロロプリンおよびその製造方法に関する。さらに詳しくは、抗ウイルス剤中間体として有用なダブルコーン型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンおよびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来の２−アミノ−６−クロロプリンは、ごく微細な針状結晶構造または不定型結晶構造を有するものである。
【０００３】
前記２−アミノ−６−クロロプリンの製造方法としては、アルカリ性の２−ホルミルアミノ−６−クロロプリンの加水分解液を酸で中和する方法が知られている（特開平６−１５７５３０号公報）。
【０００４】
しかしながら、前記製造方法には、生成した２−アミノ−６−クロロプリン中に反応時に生じた不純物が混入し、その品質の低下を招くという欠点がある。
【０００５】
また、生成した２−アミノ−６−クロロプリンは、ごく微細な結晶であるため、反応液から濾別する際の濾過性が悪く、しかも乾燥時に塊状となり、乾燥に長時間を要するという欠点がある。さらに、前記２−アミノ−６−クロロプリンを使用するときには、煩雑な粉砕等を行なう必要があるため、生産性に劣るという欠点がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、不純物の混入量が少なく、高純度を有し、製造後に塊状になりがたい２−アミノ−６−クロロプリンを提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、２つの多角錘がその底面部で合わさったダブルコーン型結晶形を有し、粉末Ｘ線回折において、２θが１３．６°および２６．４°の付近で高強度のピークを有する２−アミノ−６−クロロプリン、および針状または不定型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンをｐＨ３〜１０の水中に懸濁し、加熱することを特徴とする２つの多角錘がその底面部で合わさったダブルコーン型結晶形を有し、粉末Ｘ線回折において、２θが１３．６°および２６．４°の付近で高強度のピークを有する２−アミノ−６−クロロプリンの製造方法に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明のダブルコーン型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンの製造方法によれば、従来の微細な針状結晶または不定型結晶形を有する６−クロロプリンの製造方法と対比して、不純物を巻き込むことなく、２−アミノ−６−クロロプリンの結晶を高純度で得ることができ、しかもこの結晶を反応液から濾別することが極めて容易である。したがって、本発明の方法は、従来の方法と対比して工業的生産性に極めて優れた方法である。
【０００９】
本発明の２−アミノ−６−クロロプリンは、ダブルコーン型結晶形という新規な結晶形を有する。前記結晶の平均粒子径は、通常、レ−ザ−光線拡散法により、（株）島津製作所製ＳＡＬＤ−１１００を用いて測定することができる。前記結晶の平均粒子径は、通常６０〜６６μｍである。
「ダブルコーン型結晶形」とは、２つの多角錐がその底面部で合わさった結晶形をいう。
【００１０】
本発明の２−アミノ−６−クロロプリンは、従来の２−アミノ−６−クロロプリンとの結晶形の相違により、製造後に短時間で濾別することができ、しかも容易に乾燥させることができる。
【００１１】
さらに、本発明の２−アミノ−６−クロロプリンは、流動性に優れた粉末であり、従来の針状型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンのように塊状となることがないため、煩雑な粉砕等の処理を施す必要がなく、工業的生産性に優れるという利点を有する。
【００１２】
本発明のダブルコーン型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンは、従来の方法で得られた針状または不定型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンをｐＨ３〜１０の水中に懸濁し、加熱することによって得られる。
【００１３】
前記針状または不定型の結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンは、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリンまたはその塩を水中で酸またはアルカリの存在下で加水分解させた後、中和させることにより得ることができる。例えば、特開平６−１５７５３０号公報に記載の方法に従って製造することができる。
【００１４】
すなわち、１，２−ジクロロエタンに、ジメチルホルムアミド、オキシ塩化リンおよびグアニンを加え、加熱攪拌した後、冷却し、得られた反応液を水中に注入し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを４に調整する。そののち、水層を分取し、これに水酸化ナトリウムを添加して中和する。つぎに析出した２−ジメチルアミノメチレンアミノ−６−クロロプリンの結晶を濾取する。得られた結晶を酢酸水溶液に加えたのち、加熱しながら攪拌し、結晶を析出させる。析出した結晶を濾取し、水洗することにより、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩の結晶が得られる。
【００１５】
この結晶を水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物の水溶液に攪拌しながら溶解させ、ついで塩酸、酢酸または硫酸で中和することにより、２−アミノ−６−クロロプリンが、針状または不定型の白色結晶として得られる。
【００１６】
得られた針状または不定型の結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンを水中に懸濁させ、加熱するが、その際の水のｐＨは、２−アミノ−６−クロロプリンが溶解し、結晶形の変換が起こりやすくするために、１０以下、好ましくは９．５以下とされ、また２−アミノ−６−クロロプリンの分解のおそれをなくすために、３以上、好ましくは７以上とされる。
【００１７】
また、その加熱する際の加熱温度は、結晶変換を生じさせるために、７０℃以上、好ましくは８５℃以上であることが望ましく、また２−アミノ−６−クロロプリンの加水分解を防止する点から、１００℃以下、好ましくは９０℃以下とすることが望ましい。加熱時間は、特に限定がなく、結晶形の変換が完了するのに要する時間が選ばれ、通常、１〜３０分間程度である。
【００１８】
また、結晶形の変換は、常圧下であっても、加圧下であっても行なうことができる。加圧下で結晶形の変換を行なう場合には、その圧力は約５ｋｇ／ｃｍ²以下とすることが好ましい。
【００１９】
また、前記方法において、２−アミノ−６−クロロプリンの針状または不定型結晶を単離する工程を省略することができる。この場合、２−アミノ−６−クロロプリンの針状または不定型結晶形を有する結晶が析出した後に、反応液のｐＨを３〜１０の範囲内の適当なｐＨに調整し、７０〜１００℃程度、好ましくは８５〜１００℃程度の温度で１〜３０分間加熱することが望ましい。
【００２０】
結晶形の変換の完了後には、得られたダブルコーン型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンを直ちに５０℃以下に冷却して濾過し、ついで水洗またはメタノール洗浄することが、収率および品質の面から好ましい。そののち、前記２−アミノ−６−クロロプリンを乾燥させることにより、粉末状のダブルコーン型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンが得られる。
【００２１】
【実施例】
つぎに、本発明のダブルコーン型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンおよびその製造方法を実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３１．６ｇ（１．８モル）およびオキシ塩化リン１３８．０ｇ（０．９モル）を１，２−ジクロロエタン５００ｍｌに添加し、グアニン４５．３ｇ（０．３モル）を添加したのち、その反応液を８０℃で８時間攪拌した。
【００２３】
つぎに、前記反応液を３０℃に冷却した後、水１２００ｍｌに注入し、ついで炭酸ナトリウム１７５．６ｇ（１．６５モル）を前記反応液に添加し、水層のｐＨを４に調整した。
【００２４】
その反応液を３０分間攪拌後、静置したのち、水層を分取し、該反応液に水酸化ナトリウム２５．２ｇ（０．６３モル）をゆっくりと添加した。
【００２５】
反応液から析出した２−ジメチルアミノメチレンアミノ−６−クロロプリンの結晶６０．７ｇ（０．２７モル）を分取した。
【００２６】
得られた結晶６０．７ｇを１２重量％酢酸水溶液６５０ｍｌに加え、７０℃で３時間攪拌した。そののち、２５℃にまで冷却し、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩の結晶を濾取し、水洗した。
【００２７】
つぎに、得られた２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩の結晶を乾燥させた。
【００２８】
得られた２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩５５．６ｇ（０．２１６モル）を１０重量％水酸化ナトリウム水溶液３７０ｍＬに溶解させ、室温で２時間攪拌し、これに活性炭１４．５ｇを加え、１時間攪拌した後、活性炭を濾別し、２−アミノ−６−クロロプリン反応液を得た。その後、この反応液を３５％塩酸で中和することによって晶析し、２−アミノ−６−クロロプリンの晶析スラリーを得た。
【００２９】
このスラリーをｐＨ７に調整した後、８５℃にまで加熱し、直ちに室温にまで冷却した。析出した結晶を、９ｃｍ径のＮｏ．２のろ紙を用いて、２０〜３０ｍｍＨｇの減圧下で濾取した。この結晶の濾取に要した時間は３０〜４０秒間であった。濾取した結晶を水洗し、２−アミノ−６−クロロプリンの結晶を湿潤状態で得た。この結晶をエバポレーターを用いて減圧下で５０℃にて乾燥した。
【００３０】
得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶の収量は３３．５ｇ（０．１９８モル）であり、結晶の平均粒子径は６０μｍであり、塊がなく、非常に流動性が良好であった。
【００３１】
得られた２−アミノ−６−クロロプリンの収率は、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩に対して９１．７重量％であった。
【００３２】
実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶の顕微鏡写真（４００倍）を図１に示す。
【００３３】
つぎに、得られた２−アミノ−６−クロロプリンの物性を以下に示す。なお、液体クロマトグラム分析（ＨＰＬＣ）は、島津製作所（株）製ＬＣ−１０Ａ（カラム：東ソー（株）製ＴＳＫ−ｇｅｌＯＤＳ−８０ＴＭ、１５ｃｍ×４．６ｍｍφ、移動相：緩衝液／メタノール＝７５／２５、流量１．０ｍｌ／分、検出波長２５４ｎｍ）を用いて調べた。またＨ−ＮＭＲは、ＪＥＯＬ社製ＪＭＮ−ＥＸ２７０型を用いて調べた。それらの結果を以下に示す。
【００３４】
ＨＰＬＣ分析を実施したところ、約５．４分の保持時間であり、既知の２−アミノ−６−クロロプリンの保持時間と一致した。
【００３５】
δ（ｐｐｍ）：６．７５、８．０８、１２．８０
【００３６】
以上の結果から、得られた化合物は、２−アミノ−６−クロロプリンであることが確認された。
【００３７】
また、得られた２−アミノ−６−クロロプリンの純度を調べた。その結果を表１に示す。
【００３８】
次に、得られた２−アミノ−６−クロロプリンを粉末Ｘ線回折法により、下記の条件で分析した。
【００３９】
（条件）
ターゲット：Ｃｕ
フィルター：なし
電圧：５０ｋＶ
電流：３００ｍＡ
Ｘ線：ＣｕＫα線
【００４０】
その結果を図３に示す。図３から明らかなように、２θが１３．６°および２６．４°の付近で比較的強度の高いピークが現れ、既知の２−アミノ−６−クロロプリンと結晶構造が異なることが確認された。また、ＴＧ／ＤＴＡ２００（セイコー電子工業（株）製）を用いた示差熱−熱重量分析を行なったところ、図５に示された結果が得られた。かかる結果から、得られた２−アミノ−６−クロロプリンは、既知の２−アミノ−６−クロロプリンと結晶構造が異なることが確認された。
【００４１】
比較例１
実施例１と同様にして、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩の結晶を調製した。
【００４２】
つぎに、その結晶６０．７ｇを１０重量％水酸化ナトリウム水溶液４０８ｇに溶解させ、室温で２時間攪拌した。その後、３５重量％塩酸水溶液で中和し、析出した結晶を、９ｃｍ径のろ紙Ｎｏ．２を用いて、２０〜３０ｍｍＨｇの減圧下で濾取し、水洗し、２−アミノ−６−クロロプリンの白色結晶３５．６ｇ（０．２１モル）を得た（収率７０重量％対グアニン）。濾過には４〜５分間を要し、実施例１で得られた結晶を濾取する際に要した時間よりも顕著に長かった。
【００４３】
得られた２−アミノ−６−クロロプリンの白色結晶を減圧下（２０〜３０ｍｍＨｇ以下）で５０℃で乾燥させたところ、塊状となった。得られた結晶の平均粒子長は１５μｍであった。
【００４４】
次に、実施例１と同様にして、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩に対する２−アミノ−６−クロロプリンの収率および純度の分析を行なった。その結果を表１に示す。
【００４５】
次に、比較例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶の顕微鏡写真（４００倍）を図２に示す。
【００４６】
得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを実施例１と同様に検討した。その結果を図４に示す。
【００４７】
得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶の示差熱（ＤＴＡ）−熱重量分析（ＴＧＡ）を実施例１と同様に実施した。その結果を図６に示す。
【００４８】
図１および図２に示された顕微鏡写真をそれぞれ比較することにより、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶は、ダブルコーン型結晶形を有しており、この結晶形は比較例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンのの針状結晶形とは明らかに異なっていることがわかった。また、図１に示すダブルコーン型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンは、図２の針状結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンよりも機械的強度が大きいので、結晶の破壊が生じず、濾過時に微細結晶による濾材の目詰まり等を起こしにくく、取り扱いが容易である。
【００４９】
以上のことより、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶は、工業的に有用であるものであることがわかる。
【００５０】
また、図３および図４に示されたＸ線回折パターンをそれぞれ比較することにより、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶の２θが１３．６°および２６．４°である付近で比較的強度の高いピークを有するので、比較例１で得られた従来の２−アミノ−６−クロロプリンの結晶と相違することがわかる。
【００５１】
また、図５および図６に示された示差熱−熱重量分析結果をそれぞれ比較することにより、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶では、２７３．１℃に発熱反応が発生し、また２８４．１℃で吸熱反応が発生しているのに対して、比較例１で得られた従来の２−アミノ−６−クロロプリンの結晶では、３０１．８℃で吸熱反応が発生していることから、両者間に顕著な相違がみられる。これらのことからも、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンは、従来の２−アミノ−クロロプリンとは異なる結晶構造を有するものであることがわかる。
【００５２】
実施例２
実施例１において、中和させる際に使用した酸を塩酸から硫酸に代えた以外は、実施例１と同様にして２−アミノ−６−クロロプリンの調製を行なった。
【００５３】
その結果、得られた２−アミノ−６−クロロプリンは、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンと同様の結晶形および物性を有することが確認された。また、得られた結晶の平均粒子径は６２μｍであった。
【００５４】
次に、実施例１と同様にして、２−アミノ−６−クロロプリン酢酸塩に対する２−アミノ−６−クロロプリンの収率および純度の分析を行なった。その結果を表１に示す。
【００５５】
実施例３
実施例１において、中和させた後のｐＨを９．１とした以外は、実施例１と同様にして２−アミノ−６−クロロプリンの調製を行なった。その結果、得られた２−アミノ−６−クロロプリンは、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンと同様の結晶形および物性を有することが確認された。また、得られた結晶の平均粒子径は６０μｍであった。
【００５６】
次に、実施例１と同様にして、２−アミノ−６−クロロプリン酢酸塩に対する２−アミノ−６−クロロプリンの収率および純度の分析を行なった。その結果を表１に示す。
【００５７】
【表１】

【００５８】
表１に示された結果から、実施例１〜３によれば、２−アミノ−６−クロロプリンが高収率で得られ、しかも不純物量が少ないことがわかる。
【００５９】
実施例４
実施例１において中和に使用した酸を塩酸から酢酸に代えた以外は、実施例１と同様にして２−アミノ−６−クロロプリンの調製を行なった。その結果、得られた２−アミノ−６−クロロプリンは、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンと同様の結晶形および物性を有することが確認された。また、得られた結晶の平均粒子径は６３μｍであった。
【００６０】
また、得られた２−アミノ−６−クロロプリンの２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩に対する収率は９２．０重量％であり、また実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンと同様の純度を有することが確認された。
【００６１】
実施例５
実施例１において、中和後のｐＨを３とした以外は、実施例１と同様にして２−アミノ−６−クロロプリンの調製を行なった。その結果、得られた２−アミノ−６−クロロプリンは、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンと同様の物性を有することが確認された。また、得られた結晶の平均粒子径は６０μｍであった。
【００６２】
また、得られた２−アミノ−６−クロロプリンの２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩に対する収率は９２．０重量％であり、また実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンと同様の純度を有することが確認された。
【００６３】
実施例６
実施例１において活性炭量を２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩に対して５重量％とした以外は、実施例１と同様にして２−アミノ−６−クロロプリンの調製を行なった。その結果、得られた２−アミノ−６−クロロプリンは、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンと同様の結晶形および物性を有することが確認された。また、得られた結晶の平均粒子径は６０μｍであった。
【００６４】
また、得られた２−アミノ−６−クロロプリンの２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩に対する収率は９４．０重量％であり、また実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンと同様の純度を有することが確認された。
【００６５】
実施例７
実施例１において活性炭量を２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩に対して１０重量％とした以外は、実施例１と同様にして２−アミノ−６−クロロプリンの調製を行なった。その結果、得られた２−アミノ−６−クロロプリンは、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンと同様の結晶形および物性を有することが確認された。また、得られた結晶の平均粒子径は６５μｍであった。
【００６６】
また、得られた２−アミノ−６−クロロプリンの２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩に対する収率は９２．８重量％であり、また実施例１で得られた２−アミノ−６−クロロプリンと同様の純度を有することが確認された。
【００６７】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、新規な結晶形、すなわちダブルコーン型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンが、高収率でかつ高純度で得られる。
【００６８】
また、本発明のダブルコーン型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンは、塊状になりがたいので、例えば、抗ウイルス剤中間体として好適に使用しうるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の実施例１で得られたダブルコーン型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンの結晶を示す顕微鏡写真である。
【図２】図２は、比較例１で得られた従来の２−アミノ−６−クロロプリンの結晶を示す顕微鏡写真である。
【図３】図３は、本発明の実施例１で得られたダブルコーン型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】図４は、比較例１で得られた従来の２−アミノ−６−クロロプリンの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図５】図５は、本発明の実施例１で得られたダブルコーン型結晶形を有する２−アミノ−６−クロロプリンの結晶の示差熱分析および熱重量測定の結果を示す図である。
【図６】図６は、比較例１で得られた従来の２−アミノ−６−クロロプリンの針状結晶の示差熱分析および熱重量分析の結果を示す図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to 2-amino-6-chloropurine and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to 2-amino-6-chloropurine having a double corn crystal form useful as an antiviral agent intermediate and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
Conventional 2-amino-6-chloropurine has a very fine needle crystal structure or an amorphous crystal structure.
[0003]
As a method for producing the 2-amino-6-chloropurine, there is known a method in which an alkaline 2-formylamino-6-chloropurine hydrolyzate is neutralized with an acid (Japanese Patent Laid-Open No. 6-157530). ).
[0004]
However, the above production method has a drawback that impurities generated during the reaction are mixed in the produced 2-amino-6-chloropurine, resulting in deterioration of the quality.
[0005]
Further, since the produced 2-amino-6-chloropurine is a very fine crystal, the filterability when filtering from the reaction solution is poor, and it becomes a lump at the time of drying and takes a long time for drying. is there. Furthermore, when the 2-amino-6-chloropurine is used, there is a disadvantage that productivity is inferior because complicated grinding or the like is required.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made in view of the above-described prior art, and an object thereof is to provide 2-amino-6-chloropurine which has a small amount of impurities, has a high purity, and does not easily form a lump after production. And
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present invention, two polygonal cone may have a double-cone type crystals was combined with the bottom part, closed in a powder X-ray diffraction, the peaks of high intensity in the vicinity of 2θ is 13.6 ° and 26.4 ° Two polygonal pyramids characterized in that 2-amino-6-chloropurine and 2-amino-6-chloropurine having an acicular or amorphous crystal form are suspended in water of pH 3 to 10 and heated. have a double-cone type crystals was combined with the bottom section, in a powder X-ray diffraction, 2 [Theta] to have a peak of high intensity in the vicinity of 13.6 ° and 26.4 ° 2-amino-6-chloropurine It relates to the manufacturing method.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
According to the method for producing 2-amino-6-chloropurine having a double cone type crystal form of the present invention, in contrast to the conventional method for producing 6-chloropurine having fine needle-like crystals or amorphous crystal forms. The crystals of 2-amino-6-chloropurine can be obtained with high purity without involving impurities, and it is very easy to separate the crystals from the reaction solution. Therefore, the method of the present invention is a method that is extremely excellent in industrial productivity as compared with the conventional method.
[0009]
The 2-amino-6-chloropurine of the present invention has a novel crystal form called a double cone type crystal form. The average particle diameter of the crystal can be usually measured by a laser beam diffusion method using SALD-1100 manufactured by Shimadzu Corporation. The average particle diameter of the crystal is usually 60 to 66 μm.
The “double cone type crystal form” refers to a crystal form in which two polygonal pyramids are combined at the bottom.
[0010]
The 2-amino-6-chloropurine of the present invention can be filtered off in a short time after production due to the difference in crystal form from conventional 2-amino-6-chloropurine and can be easily dried. it can.
[0011]
Furthermore, the 2-amino-6-chloropurine of the present invention is a powder excellent in fluidity, and does not become a lump like conventional 2-amino-6-chloropurine having an acicular crystal form. Therefore, there is no need to perform complicated processing such as pulverization, and there is an advantage that the industrial productivity is excellent.
[0012]
The 2-amino-6-chloropurine having a double corn type crystal form of the present invention is obtained by substituting 2-amino-6-chloropurine having a needle-like or amorphous crystal form obtained by a conventional method in water at pH 3-10. It is obtained by suspending in water and heating.
[0013]
The 2-amino-6-chloropurine having an acicular or amorphous crystal form is obtained by hydrolyzing 2-formylamino-6-chloropurine or a salt thereof in water in the presence of an acid or an alkali, It can be obtained by summing. For example, it can be produced according to the method described in JP-A-6-157530.
[0014]
That is, dimethylformamide, phosphorus oxychloride and guanine are added to 1,2-dichloroethane, and after heating and stirring, the mixture is cooled. The resulting reaction solution is poured into water, and sodium carbonate is added to adjust the pH to 4. To do. Thereafter, the aqueous layer is separated and neutralized by adding sodium hydroxide thereto. Next, the precipitated crystals of 2-dimethylaminomethyleneamino-6-chloropurine are collected by filtration. The obtained crystals are added to an aqueous acetic acid solution and then stirred while heating to precipitate crystals. The precipitated crystals are collected by filtration and washed with water, whereby crystals of 2-formylamino-6-chloropurine acetate are obtained.
[0015]
This crystal is dissolved in an aqueous solution of a metal hydroxide such as sodium hydroxide with stirring, and then neutralized with hydrochloric acid, acetic acid or sulfuric acid, whereby 2-amino-6-chloropurine is converted into an acicular or amorphous form. Obtained as white crystals.
[0016]
The obtained 2-amino-6-chloropurine having an acicular or amorphous crystal form is suspended in water and heated, and the pH of the water is such that 2-amino-6-chloropurine is dissolved. In order to facilitate the transformation of the crystal form, it is 10 or less, preferably 9.5 or less, and 3 or more, preferably 7 or more, in order to eliminate the risk of decomposition of 2-amino-6-chloropurine. It is said.
[0017]
Further, the heating temperature at the time of heating is preferably 70 ° C. or higher, preferably 85 ° C. or higher in order to cause crystal conversion, and also prevents hydrolysis of 2-amino-6-chloropurine. Therefore, it is desirable that the temperature is 100 ° C. or lower, preferably 90 ° C. or lower. There is no particular limitation on the heating time, and the time required to complete the conversion of the crystal form is selected and is usually about 1 to 30 minutes.
[0018]
Further, the conversion of the crystal form can be performed under normal pressure or under pressure. When the crystal form is converted under pressure, the pressure is preferably about 5 kg / cm ² or less.
[0019]
Further, in the method, the step of isolating 2-amino-6-chloropurine needles or amorphous crystals can be omitted. In this case, after the crystals having a needle-like or amorphous crystal form of 2-amino-6-chloropurine are precipitated, the pH of the reaction solution is adjusted to an appropriate pH within the range of 3 to 10, and 70 to 100 ° C. It is desirable to heat at a temperature of about 85 to 100 ° C. for 1 to 30 minutes.
[0020]
After the conversion of the crystal form is completed, the 2-amino-6-chloropurine having the double corn type crystal form obtained is immediately cooled to 50 ° C. or less, filtered, and then washed with water or methanol. From the viewpoint of quality. Thereafter, 2-amino-6-chloropurine having a powdery double corn crystal form is obtained by drying the 2-amino-6-chloropurine.
[0021]
【Example】
Next, 2-amino-6-chloropurine having a double corn type crystal form and a method for producing the same according to the present invention will be described in detail based on examples. However, the present invention is not limited to such examples. Absent.
[0022]
Example 1
131.6 g (1.8 mol) of N, N-dimethylformamide and 138.0 g (0.9 mol) of phosphorus oxychloride are added to 500 ml of 1,2-dichloroethane, and 45.3 g (0.3 mol) of guanine is added. After the addition, the reaction was stirred at 80 ° C. for 8 hours.
[0023]
Next, the reaction solution was cooled to 30 ° C., poured into 1200 ml of water, and then 175.6 g (1.65 mol) of sodium carbonate was added to the reaction solution to adjust the pH of the aqueous layer to 4.
[0024]
The reaction solution was stirred for 30 minutes and then allowed to stand, then the aqueous layer was separated, and 25.2 g (0.63 mol) of sodium hydroxide was slowly added to the reaction solution.
[0025]
60.7 g (0.27 mol) of 2-dimethylaminomethyleneamino-6-chloropurine crystals precipitated from the reaction solution were collected.
[0026]
60.7 g of the obtained crystals were added to 650 ml of 12% by weight acetic acid aqueous solution and stirred at 70 ° C. for 3 hours. Thereafter, the mixture was cooled to 25 ° C., and crystals of 2-formylamino-6-chloropurine acetate were collected by filtration and washed with water.
[0027]
Next, the obtained crystals of 2-formylamino-6-chloropurine acetate were dried.
[0028]
The obtained 2-formylamino-6-chloropurine acetate 55.6 g (0.216 mol) was dissolved in 370 mL of a 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 2 hours. In addition, after stirring for 1 hour, the activated carbon was separated by filtration to obtain a 2-amino-6-chloropurine reaction solution. Then, this reaction liquid was crystallized by neutralizing with 35% hydrochloric acid to obtain a crystallization slurry of 2-amino-6-chloropurine.
[0029]
The slurry was adjusted to pH 7, then heated to 85 ° C. and immediately cooled to room temperature. The precipitated crystals were prepared as No. 9 cm in diameter. Using 2 filter papers, it was filtered under a reduced pressure of 20-30 mmHg. The time required for collecting the crystals was 30 to 40 seconds. The crystals collected by filtration were washed with water to give 2-amino-6-chloropurine crystals in a wet state. The crystals were dried at 50 ° C. under reduced pressure using an evaporator.
[0030]
The yield of 2-amino-6-chloropurine crystals obtained was 33.5 g (0.198 mol), the average particle size of the crystals was 60 μm, there were no lumps, and the flowability was very good. It was.
[0031]
The yield of the obtained 2-amino-6-chloropurine was 91.7% by weight based on 2-formylamino-6-chloropurine acetate.
[0032]
A micrograph (400 magnifications) of the 2-amino-6-chloropurine crystals obtained in Example 1 is shown in FIG.
[0033]
Next, physical properties of the obtained 2-amino-6-chloropurine are shown below. Liquid chromatogram analysis (HPLC) was performed using LC-10A manufactured by Shimadzu Corporation (column: TSK-gel ODS-80TM manufactured by Tosoh Corporation), 15 cm × 4.6 mmφ, mobile phase: buffer / methanol = 75. / 25, flow rate 1.0 ml / min, detection wavelength 254 nm). Further, H-NMR was examined using JMN-EX270 type JMN-EX. The results are shown below.
[0034]
As a result of HPLC analysis, the retention time was about 5.4 minutes, which was consistent with the known retention time of 2-amino-6-chloropurine.
[0035]
δ (ppm): 6.75, 8.08, 12.80
[0036]
From the above results, it was confirmed that the obtained compound was 2-amino-6-chloropurine.
[0037]
Further, the purity of the obtained 2-amino-6-chloropurine was examined. The results are shown in Table 1.
[0038]
Next, the obtained 2-amino-6-chloropurine was analyzed by the powder X-ray diffraction method under the following conditions.
[0039]
(conditions)
Target: Cu
Filter: None Voltage: 50kV
Current: 300 mA
X-ray: CuKα ray
The result is shown in FIG. As is clear from FIG. 3, relatively high peaks appear when 2θ is around 13.6 ° and 26.4 °, confirming that the crystal structure is different from that of known 2-amino-6-chloropurine. It was. Further, when differential thermal-thermogravimetric analysis was performed using TG / DTA 200 (manufactured by Seiko Denshi Kogyo Co., Ltd.), the results shown in FIG. 5 were obtained. From these results, it was confirmed that the obtained 2-amino-6-chloropurine had a crystal structure different from that of known 2-amino-6-chloropurine.
[0041]
Comparative Example 1
In the same manner as in Example 1, crystals of 2-formylamino-6-chloropurine acetate were prepared.
[0042]
Next, 60.7 g of the crystals were dissolved in 408 g of a 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 2 hours. Thereafter, the solution was neutralized with a 35% by weight aqueous hydrochloric acid solution, and the precipitated crystals were filtered through a 9 cm diameter filter paper No. 2 was collected by filtration under reduced pressure of 20 to 30 mmHg and washed with water to obtain 35.6 g (0.21 mol) of 2-amino-6-chloropurine white crystals (yield 70 wt% vs. guanine). ). The filtration took 4-5 minutes, and was significantly longer than the time required to collect the crystals obtained in Example 1.
[0043]
When the obtained white crystals of 2-amino-6-chloropurine were dried at 50 ° C. under reduced pressure (20 to 30 mmHg or less), a lump was formed. The average particle length of the obtained crystals was 15 μm.
[0044]
Next, in the same manner as in Example 1, the yield and purity of 2-amino-6-chloropurine with respect to 2-formylamino-6-chloropurine acetate were analyzed. The results are shown in Table 1.
[0045]
Next, FIG. 2 shows a micrograph (400 times) of the crystal of 2-amino-6-chloropurine obtained in Comparative Example 1.
[0046]
The powder X-ray diffraction pattern of the obtained 2-amino-6-chloropurine crystals was examined in the same manner as in Example 1. The result is shown in FIG.
[0047]
Differential heat (DTA) -thermogravimetric analysis (TGA) of the resulting 2-amino-6-chloropurine crystals was carried out in the same manner as in Example 1. The result is shown in FIG.
[0048]
By comparing the micrographs shown in FIG. 1 and FIG. 2 respectively, the 2-amino-6-chloropurine crystal obtained in Example 1 has a double cone type crystal form. It was found that the shape was clearly different from the needle-like crystal form of 2-amino-6-chloropurine obtained in Comparative Example 1. Further, the 2-amino-6-chloropurine having the double cone type crystal form shown in FIG. 1 has a higher mechanical strength than the 2-amino-6-chloropurine having the acicular crystal form shown in FIG. The filter material is not broken, the filter medium is not easily clogged by fine crystals during filtration, and handling is easy.
[0049]
From the above, it can be seen that the 2-amino-6-chloropurine crystals obtained in Example 1 are industrially useful.
[0050]
Further, by comparing the X-ray diffraction patterns shown in FIGS. 3 and 4, respectively, 2θ of the 2-amino-6-chloropurine crystals obtained in Example 1 was 13.6 ° and 26.4. Since it has a relatively high peak in the vicinity of °, it can be seen that it differs from the conventional 2-amino-6-chloropurine crystals obtained in Comparative Example 1.
[0051]
Further, by comparing the differential thermal-thermogravimetric analysis results shown in FIG. 5 and FIG. 6, the 2-amino-6-chloropurine crystals obtained in Example 1 exothermed to 273.1 ° C. While the reaction occurred and an endothermic reaction occurred at 284.1 ° C., the conventional 2-amino-6-chloropurine crystal obtained in Comparative Example 1 had an endotherm at 301.8 ° C. There is a significant difference between the two because of the reaction. Also from these facts, it can be seen that the 2-amino-6-chloropurine obtained in Example 1 has a crystal structure different from that of the conventional 2-amino-chloropurine.
[0052]
Example 2
In Example 1, 2-amino-6-chloropurine was prepared in the same manner as in Example 1 except that the acid used for neutralization was changed from hydrochloric acid to sulfuric acid.
[0053]
As a result, it was confirmed that the obtained 2-amino-6-chloropurine had the same crystal form and physical properties as the 2-amino-6-chloropurine obtained in Example 1. Moreover, the average particle diameter of the obtained crystal was 62 μm.
[0054]
Next, in the same manner as in Example 1, the yield and purity of 2-amino-6-chloropurine with respect to 2-amino-6-chloropurine acetate were analyzed. The results are shown in Table 1.
[0055]
Example 3
In Example 1, 2-amino-6-chloropurine was prepared in the same manner as in Example 1 except that the pH after neutralization was 9.1. As a result, it was confirmed that the obtained 2-amino-6-chloropurine had the same crystal form and physical properties as the 2-amino-6-chloropurine obtained in Example 1. Moreover, the average particle diameter of the obtained crystal was 60 μm.
[0056]
Next, in the same manner as in Example 1, the yield and purity of 2-amino-6-chloropurine with respect to 2-amino-6-chloropurine acetate were analyzed. The results are shown in Table 1.
[0057]
[Table 1]

[0058]
From the results shown in Table 1, it can be seen that according to Examples 1 to 3, 2-amino-6-chloropurine is obtained in a high yield and the amount of impurities is small.
[0059]
Example 4
2-Amino-6-chloropurine was prepared in the same manner as in Example 1 except that the acid used for neutralization in Example 1 was changed from hydrochloric acid to acetic acid. As a result, it was confirmed that the obtained 2-amino-6-chloropurine had the same crystal form and physical properties as the 2-amino-6-chloropurine obtained in Example 1. Moreover, the average particle diameter of the obtained crystal was 63 μm.
[0060]
The yield of 2-amino-6-chloropurine obtained was 92.0% by weight based on 2-formylamino-6-chloropurine acetate, and 2-amino-6 obtained in Example 1 was obtained. -It was confirmed to have the same purity as chloropurine.
[0061]
Example 5
In Example 1, 2-amino-6-chloropurine was prepared in the same manner as in Example 1 except that the pH after neutralization was changed to 3. As a result, it was confirmed that the obtained 2-amino-6-chloropurine has the same physical properties as the 2-amino-6-chloropurine obtained in Example 1. Moreover, the average particle diameter of the obtained crystal was 60 μm.
[0062]
The yield of 2-amino-6-chloropurine obtained was 92.0% by weight based on 2-formylamino-6-chloropurine acetate, and 2-amino-6 obtained in Example 1 was obtained. -It was confirmed to have the same purity as chloropurine.
[0063]
Example 6
In Example 1, 2-amino-6-chloropurine was prepared in the same manner as in Example 1, except that the amount of activated carbon was 5% by weight based on 2-formylamino-6-chloropurine acetate. As a result, it was confirmed that the obtained 2-amino-6-chloropurine had the same crystal form and physical properties as the 2-amino-6-chloropurine obtained in Example 1. Moreover, the average particle diameter of the obtained crystal was 60 μm.
[0064]
Further, the yield of the obtained 2-amino-6-chloropurine with respect to 2-formylamino-6-chloropurine acetate was 94.0% by weight, and 2-amino-6 obtained in Example 1 was obtained. -It was confirmed to have the same purity as chloropurine.
[0065]
Example 7
In Example 1, 2-amino-6-chloropurine was prepared in the same manner as in Example 1 except that the amount of activated carbon was 10% by weight with respect to 2-formylamino-6-chloropurine acetate. As a result, it was confirmed that the obtained 2-amino-6-chloropurine had the same crystal form and physical properties as the 2-amino-6-chloropurine obtained in Example 1. Moreover, the average particle diameter of the obtained crystal was 65 μm.
[0066]
The yield of 2-amino-6-chloropurine obtained was 92.8% by weight based on 2-formylamino-6-chloropurine acetate, and 2-amino-6 obtained in Example 1 was obtained. -It was confirmed to have the same purity as chloropurine.
[0067]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, 2-amino-6-chloropurine having a novel crystal form, that is, a double cone type crystal form, can be obtained with high yield and high purity.
[0068]
Moreover, since 2-amino-6-chloropurine having a double corn type crystal form according to the present invention is unlikely to be agglomerated, it can be suitably used, for example, as an antiviral agent intermediate.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a photomicrograph showing a 2-amino-6-chloropurine crystal having a double cone type crystal form obtained in Example 1 of the present invention.
FIG. 2 is a photomicrograph showing a conventional 2-amino-6-chloropurine crystal obtained in Comparative Example 1.
FIG. 3 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of 2-amino-6-chloropurine crystal having a double cone type crystal obtained in Example 1 of the present invention.
4 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of a conventional 2-amino-6-chloropurine crystal obtained in Comparative Example 1. FIG.
FIG. 5 is a diagram showing the results of differential thermal analysis and thermogravimetry of 2-amino-6-chloropurine crystals having a double cone type crystal form obtained in Example 1 of the present invention. .
6 is a diagram showing the results of differential thermal analysis and thermogravimetric analysis of the conventional needles of 2-amino-6-chloropurine obtained in Comparative Example 1. FIG.

Claims

Two polygonal cone may have a double-cone type crystals was combined with the bottom section, in a powder X-ray diffraction, 2 [Theta] to have a peak of high intensity in the vicinity of 13.6 ° and 26.4 ° 2-amino -6-chloropurine.

A double-cone crystal form in which two polygonal pyramids are joined together at the bottom part thereof , wherein 2 -amino-6-chloropurine having an acicular or amorphous crystal form is suspended in water of pH 3 to 10 and heated. have a, in the powder X-ray diffraction method of 2-amino-6-chloropurine 2θ to have a peak of high intensity in the vicinity of 13.6 ° and 26.4 °.

2-Amino-6-chloropurine having an acicular or amorphous crystal form by hydrolyzing 2-formylamino-6-chloropurine or a salt thereof in water in the presence of an acid or alkali and then neutralizing The process for producing 2-amino-6-chloropurine according to claim 2, wherein

The process for producing 2-amino-6-chloropurine according to claim 3, wherein the acid used for neutralization is acetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid.

The method for producing 2-amino-6-chloropurine according to claim 2, wherein the heating temperature at the time of heating is 70 to 100 ° C.