JP3748935B2 - Oxindole derivatives - Google Patents

Description

【００１３】
「式中、Ｘ ¹ 及びＸ ² は水素原子を示すか又はＸ ¹ とＸ ² が互いに結合して二重結合を形成してもよい。
Ｒ ¹ は下記の基 (i) 、 (ii) 又は (iii) を示す。
【００１４】
【化４】

【００１５】
[ Ｒ ³ は、フェニル基 [ 置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アルキルカルバモイル基、水酸基を複数個有していてもよいアルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、エトキシカルボニルオキシ基、−Ｏ（ＣＨ ₂ ）ｍ−Ｒ ⁶ で表される基（Ｒ ⁶ はＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、含窒素複素環基又はフェニル基（置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、ｍは１〜５の整数を示す。）又は−ＣＨ ₂ −Ｒ ⁷ で表される基（Ｒ ⁷ は置換基としてＣ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよい含窒素複素環基を示す。）を有していてもよい。 ] 、フェネチル基（フェニル基部分にＣ１−６アルコキシ基を有していてもよい）、チエニル基、フリル基、ピリジル基（置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよい）、スチリル基（フェニル基部分の置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はニトロ基を、ビニル基部分の置換基としてＣ１−６アルコキシフェニル基を有していてもよい）、アニリノ基（置換基としてＣ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、
Ｒ ⁴ は、アニリノ基（Ｃ１−４アルキル基が置換してもよい）又はベンゾイルアミノ基を示し、
Ｒ ⁵ は、フェニル基（置換基としてハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基若しくはカルボキシル基を有していてもよい）、芳香族複素環基又はＣ１−４アルキル基を示す。 ]
Ｒ ² は、Ｒ ¹ が基 (i) のときは、水素原子、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アシルオキシ基、トリフルオロメチル基、又はアミノ基を示し、Ｒ ¹ が基 (ii) のときは、ニトロ基を示し、Ｒ ¹ が基 (iii) のときは、水素原子、Ｃ２−７のアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、アミノ基又はニトロ基を示す。ｌは置換基Ｒ ² の数であり、１〜４の整数を示す。」
で表されるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明化合物と同様にオキシインドール誘導体の３位にピペリジンを配した類似化合物としては、特開昭54-135779号公報及び特開昭56-164183号公報においては血圧降下作用を示す化合物が、特開昭63-162688号公報においてはトランキライザー作用を示す化合物が、国際公開番号WO87/02666号公報においては高血圧症、血小板凝集症、血栓症等の治療に有効な化合物が、特開昭61-236764号公報及び特開平4-253976号公報においては合成中間体として利用される化合物が開示されているのみであり、血管内膜肥厚抑制作用については何ら記載されておらず、しかもピペリジン上の置換基も異なるものである。
【００１７】
上記一般式（１）のオキシインドール誘導体において、Ｘ¹ 及びＸ² が水素原子のとき又はＲ¹ の置換基の種類によっては不斉炭素原子を有することになり、それに基づく光学異性体が存在する場合があり、Ｒ¹ が上記一般式(i)であり、Ｒ ³ が置換基を有していてもよいフェニルＣ２−５アルケニル基若しくはジフェニルＣ２−５アルケニル基のとき、二重結合に起因する幾何異性体が存在する場合があるが、本発明はその各々及びそれらの混合物をも包含する。
【００２２】
一般式（１）中のＲ ² で表されるＣ１−６アルコキシ基としては、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、 sec −ブトキシ、 tert −ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、 tert −ペンチルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ基等の直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６個のアルコキシ基が例示でき、好ましくはメトキシ、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。Ｃ１−６アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、 sec −ブチルアミノ、 tert −ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ基等のアルキル部分が炭素数１〜６であるモノ又はジアルキルアミノ基が例示でき、好ましくはジメチルアミノ、ジエチルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
【００２３】
Ｃ２−７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボニル基が例示でき、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基である。
【００２４】
Ｒ ² で表される、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示でき、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
【００２５】
Ｃ１−６アシルオキシ基としては、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンタノイルオキシ、３−メチルブチリルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアシルオキシ基が例示でき、好ましくはホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ基であり、より好ましくはアセトキシ基である。
【００２９】
基Ｒ ³ 中、Ｒ ⁶ はＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、含窒素複素環基又はフェニル基（置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基、モルホリニル基又はフェニル基（置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルキル基若しくはニトロ基を有していてもよい）がより好ましい。
【００３１】
Ｒ ⁷ は置換基としてＣ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよい含窒素複素環基を示し、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよいピペラジニル基、イミダゾリル基又はピペリジル基がより好ましい。
各置換基はフェニル環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができ、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。
【００３２】
Ｒ ³ のフェニル環上の置換基であるＣ１−４アルキル基としては、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基であり、より好ましくはメチル、ｎ−ブチル、tert−ブチル基である。
【００３３】
Ｃ１−６アルキルアミノ基としては、具体的にはＲ² と同様のものが例示でき、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基であり、より好ましくはｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ基である。
【００３４】
Ｃ２−７アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６のモノ又はジアルキルカルバモイル基が例示でき、好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル基であり、より好ましくはジメチルカルバモイル基である。
【００３５】
置換基として水酸基を複数個有してもよいアルコキシ基としては、炭素数１〜１６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはＲ² と同様の炭素数１〜６のアルキル基の他、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ、sec−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、イソノニルオキシ、ｎ−デシルオキシ、イソデシルオキシ、ウンデシルオキシ、sec−ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ基等が例示でき、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、sec−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−デシルオキシ基、sec−ウンデシルオキシである。水酸基の数としては１〜２個が好ましい。
【００３６】
Ｃ２−７アルコキシカルボニル基としては、具体的にはＲ² と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基であり、より好ましくはメトキシカルボニル基である。
【００３７】
Ｃ１−４アルキレンジオキシ基としては、炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ基が例示でき、好ましくはメチレンジオキシ基である。
【００３８】
ハロゲン原子としては、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示でき、好ましくは塩素原子である。
【００３９】
Ｒ⁶ におけるＣ１−６アルコキシカルボニル基としては、具体的にはＲ ² と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基であり、より好ましくはエトキシカルボニル基である。アルキルアミノ基としては、具体的にはＲ ² と同様のものが例示でき、好ましくはジメチルアミノ、ジエチルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
【００４０】
Ｃ１−６アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバロイル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアシル基が例示でき、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル基であり、より好ましくはアセチル基である。
【００４１】
Ｃ１−６アルコキシ基としては、具体的にはＲ² と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシ、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
【００４２】
Ｃ３−６シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が例示でき、好ましくはシクロヘキシル基である。
【００４３】
含窒素複素環基としては、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、モルホリニル基等の窒素原子を１又は２個含み、酸素原子を０又は１個含む５員又は６員の単環式複素環基が例示でき、好ましくはピペリジル、モルホリニル基である。
【００４４】
Ｒ⁶ における置換基を有していてもよいフェニル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルキル基、ニトロ基等が挙げられる。
各置換基はフェニル環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができ、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。ハロゲン原子としては、具体的にはＲ³ と同様のものが例示され、好ましくは塩素原子である。アルコキシ基としては、具体的にはＲ² と同様のものが例示され、好ましくはメトキシ、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。Ｃ１−４アルキル基としては、好ましくはメチル、エチル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００４５】
Ｒ⁷ で表される置換基としてＣ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよい含窒素複素環基のＣ２−７アルコキシカルボニル基としては、具体的にはＲ ² と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基であり、より好ましくはエトキシカルボニル基である。各置換基は複素環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができる。含窒素複素環基としては、具体的にはＲ⁶ と同様のものが例示でき、好ましくはイミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニル基である。
【００４６】
基 (i) 中のＲ ³ で表される置換基を有してもよい芳香族複素環基における置換基としては、例えば上述のＲ⁶ における「置換基を有していてもよいフェニル基若しくはフェニルＣ１−４アルキル基」の置換基が例示でき、好ましくはＣ１−４アルコキシ基である。Ｃ１−６アルコキシ基としては、具体的にはＲ² と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基である。
各置換基は複素環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができる。芳香族複素環基としては、例えばチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル基等の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜２個含む５員又は６員の単環式芳香族複素環基が例示でき、好ましくはチエニル、フリル、ピリジル基が挙げられる。
【００４７】
基 (i) 中のＲ ³ で表される置換基を有していてもよいスチリル基のフェニル基部分の置換基としては、例えばＣ１−４アルキル基、ニトロ基及びＣ１−６アルコキシ基が、ビニル基部分の置換基としてはアルコキシフェニル基が挙げられる。Ｃ１−６アルコキシ基としては、具体的にはＲ² と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシ基である。
各置換基はフェニル環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができ、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。
【００４８】
基 (i) 中のＲ ³ で表される置換基を有してもよいアニリノ基若しくは基 (ii) 中のＲ ⁴ で表されるベンゾイルアミノ基における置換基としては、例えば上述のＲ⁶ における「置換基を有していてもよいフェニル基」の置換基が例示でき、好ましくはＣ１−４アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基である。各置換基はフェニル環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができ、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。Ｃ１−４アルキル基としては、好ましくはメチル基である。Ｃ１−６アルコキシ基としては、具体的にはＲ² と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシ基である。
【００４９】
基 (iii) 中のＲ⁵ で表される置換基を有してもよいフェニル基の置換基としては、例えば上述の「Ｒ⁶ における置換基を有していてもよいフェニル基」の置換基が例示でき、好ましくはＣ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基又はカルボキシル基等である。各置換基はフェニル環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができ、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。アルキル基としては、好ましくはメチル、イソプロピル基である。アルコキシ基としては、具体的にはＲ² と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシ基である。
【００５０】
基 (iii) 中のＲ⁵ で表される芳香族複素環基としては、具体的にはＲ³ と同様のものの他、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、イソキノリル、キノリル基等の含窒素縮合二環式複素環が例示でき、好ましくはチエニル又はキノリル基である。
【００５１】
基 (iii)中のＲ⁵ で表されるＣ１−４アルキル基としては、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル基であり、より好ましくはｎ−ブチル基である。
【００５２】
また一般式（１）中、Ｘ¹ とＸ² が互いに結合して二重結合を形成するとは、Ｘ¹ とＸ² が一緒になって結合を形成し、この部分の炭素−炭素結合が二重結合になることをいう。
【００５３】
上記一般式（１）で表される本発明化合物のうち、好ましい態様は以下の通りである。
【００５４】
ａ）Ｒ¹ が基(i)である場合：
ｉ）一般式（１）中、Ｒ ¹ が基（ i ）であり、基（ i ）のＲ ³ が、フェニル基 [ 置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アルキルカルバモイル基、アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、−Ｏ（ＣＨ ₂ ）ｍ−Ｒ ^6a で表される基（Ｒ ^{6 a} は、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基、モルホリニル基又はフェニル基（置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、ｍは１〜５の整数を示す。）又は−ＣＨ ₂ −Ｒ ^7a で表される基（Ｒ ^{7 a} は置換基としてＣ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよいピペラジニル基、イミダゾリル基又はピペリジル基を示す。）を有していてもよい。 ] であり、
Ｒ ² が、水素原子、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−６アシルオキシ基又はアミノ基であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【００５８】
ii）一般式（１）中、Ｒ ¹ が基（ i ）であり、基（ i ）のＲ ³ が、フェニル基 [ 置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アルキルカルバモイル基、アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、−Ｏ（ＣＨ ₂ ）ｍ−Ｒ ^6a で表される基（Ｒ ^{6 a} は、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基、モルホリニル基又はフェニル基（置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、ｍは１〜５の整数を示す。）又は−ＣＨ ₂ −Ｒ ^7a で表される基（Ｒ ^{7 a} は置換基としてＣ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよいピペラジニル基、イミダゾリル基又はピペリジル基を示す。）を有していてもよい。 ] であり、
Ｒ ² が、水素原子、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−６アシルオキシ基又はアミノ基であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【００６２】
iii）一般式（１）中、Ｒ ¹ が基（ i ）であり、基（ i ）のＲ ³ が、チエニル、フリル、置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいピリジル基、置換基としてニトロ基若しくはＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいスチリル若しくは２，２−ビスフェニルビニル基、又は置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいアニリノ基であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
vi）一般式（１）中、Ｒ ¹ が基（ i ）であり、基（ i ）のＲ ³ が、チエニル、フリル、置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいピリジル基であり、Ｒ ² が水素原子であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
v）一般式（１）中、Ｒ ¹ が基（ i ）であり、基（ i ）のＲ ³ が、置換基としてニトロ基若しくはＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいスチリル又は２，２−ビスフェニルビニル基であり、Ｒ ² が、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はＣ２−７アルコキシカルボニル基であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
vi）一般式（１）中、Ｒ ¹ が基（ i ）であり、基（ i ）のＲ ³ が、置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいアニリノ基であり、Ｒ ² が、水素原子又はニトロ基であり、Ｘ ¹ 及びＸ ² が互いに結合して二重結合を形成するものであるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【００６３】
ｂ）Ｒ¹ が(ii)である場合：
Ｒ ⁴ が、アニリノ基（Ｃ１−４アルキル基が置換してもよい）又はベンゾイルアミノ基であり、Ｒ ² がニトロ基であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
ｃ）Ｒ¹ が(iii)である場合：
ｉ） 一般式（１）中、Ｒ ¹ が基（ iii ）であり、基（ iii ）のＲ ⁵ が、フェニル基（置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基若しくはカルボキシル基を有していてもよい）、チエニル基、キノリル基又はＣ１−４アルキル基であり、Ｒ ² が、水素原子、Ｃ２−７のアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、アミノ基又はニトロ基であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【００６４】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、下記の反応工程式（Ｉ）又は（II）に従い製造できる。
【００６５】
【化５】

【００６６】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ ² 及びｌは前記に同じ。）
【００６７】
以下、工程毎に説明する。
【００６８】
（Ａ工程）
一般式（４）で表される化合物を一般式（５）で表されるピペリジノン誘導体と適当な溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、一般式（１ａ）で表される化合物を得る。
【００６９】
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、tertーブタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、クロロホルム、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサン等の各種有機溶媒を単独或いは複数混合して使用できる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtertーブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン等の有機塩基を例示できる。
【００７０】
反応に際しては、化合物（４）１モルに対し、ピペリジノン誘導体（５）を１〜３モル程度、塩基を０．１〜１０モル程度使用するのが好ましい。反応温度は２００℃以下で、好ましくは０℃から溶媒の沸点程度であり、反応時間は０．５〜２０時間程度で完結する。
【００７１】
尚、ここで利用する化合物（４）は、例えば「ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem. ）, 37 , 2033 (1994).」、「テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Lett. ）, 2857 (1979).」、「ジャーナル オブアメリカン ケミカル ソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）, 5508 (1974).」、「ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）, 5512 (1974).」、「テトラヘドロン（Tetrahedron） , 24 , 6093 (1968).」、特開平4-210981号公報等に記載の方法又はそれに準じた方法で合成される。
【００７２】
（Ｂ工程）
Ａ工程で得られた化合物（１ａ）を適当な溶媒中で適当な触媒存在下に水素添加することにより、化合物（１ｂ）を得る。
【００７３】
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸等を例示できる。触媒としては、パラジウム、パラジウム−炭素、ロジウム、プラチナ、ルテニウム等を例示できる。
【００７４】
反応に際しては、化合物（１ａ）１モルに対し、触媒を０．０１〜０．１モル程度使用するのが好ましい。反応温度は室温程度であり、反応時間は１０分〜１２時間程度で行うのが好ましい。
【００７５】
【化６】

【００７６】
（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 及びｌは前記に同じ。）
【００７７】
以下、２通りの反応工程について説明する。
【００７８】
（II−１工程）
一般式（６）で表される化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下、一般式（７）
【００７９】
【化１７】

【００８０】
（式中、Ｒ¹ は前記と同じ。Ｘはハロゲン原子を示し、具体的にはＲ⁴ と同様のものが例示できる。）
で表される化合物と反応させることにより、一般式（１ｂ）で表される化合物を得る。
【００８１】
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、tertーブタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、クロロホルム、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサン等の各種有機溶媒を単独或いは複数混合して使用できる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtertーブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン等の有機塩基を例示できる。
【００８２】
反応に際しては、化合物（６）１モルに対し、化合物（７）を１〜３モル程度、塩基を０．１〜１０モル程度使用するのが好ましい。反応温度は２００℃以下で、好ましくは０℃から溶媒の沸点程度であり、反応時間は０．５〜２０時間程度で完結する。
【００８３】
（II−２工程）
化合物（６）を適当な溶媒中、Ｒ¹ に対応する適当なカルボン酸又はその誘導体を縮合剤の存在下で反応させることにより、一般式（１ｂ）で表される化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、tertーブタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、クロロホルム、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサン等の各種有機溶媒を単独或いは複数混合して使用できる。カルボン酸又はその誘導体としては、カルボン酸、酸無水物等が挙げられる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ウッドワード試薬Ｋ、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ＷＳＣ（同仁社製）等の通常アミド化反応に用いられるカップリング試薬を使用できる。また、本反応は適当な触媒を用いることにより、反応を進めることができる。触媒としては、ジメチルアミノピリジン、１−オキシベンゾトリアゾール等を使用できる。
【００８４】
反応に際しては、化合物（６）１モルに対し、カルボン酸又はその誘導体を１〜３モル程度、縮合剤を１〜１０モル程度、触媒を０．０１〜１０モル程度使用するのが好ましい。反応温度は２００℃以下で、好ましくは０℃から溶媒の沸点程度であり、反応時間は０．５〜５日間程度で完結する。
【００８５】
尚、化合物（６）は、例えば特開昭５４−１３５７７９号公報、「ケミカル
アンド ファーマシューティカル ブレティン（Chem.Pharm.Bull.）,31, 3186 (1983).」に記載の方法又はそれに準じた方法で合成できる。
【００８６】
上記反応工程（Ｉ）又は（II）により得られる本発明化合物（１ａ）、（１ｂ）及び各化合物は、通常の分離精製手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、蒸留、各種クロマトグラフィー等により容易に単離精製することができる。
【００８７】
また、本発明化合物は、常法により医薬的に許容し得る酸又は塩基との塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩に導くことができる。また、水和物に代表されるような溶媒和物として導くことも可能である。
【００８８】
上記一般式（１）で表される本発明化合物は、優れた血管内膜肥厚抑制作用を有し、血管内膜肥厚に関わる各種疾患の治療剤等の医薬として有用である。従って、本発明化合物の有効量と薬学的担体とを含有する医薬組成物を提供することができる。
【００８９】
本発明化合物を医薬として用いる場合は、適当な製剤用担体を用いて通常の方法に従い、製剤組成物とすることができる。担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用することができる。
【００９０】
本発明に係る医薬をヒトを含む哺乳動物の治療に使用する際の投与単位形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を挙げられる。
【００９１】
上記各種製剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
【００９２】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００９３】
カプセル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００９４】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標ダイナマイトノーベル社製、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物）等に適当な吸収促進剤を添加して使用できる。
【００９５】
注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよい。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。
【００９６】
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
【００９７】
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。
【００９８】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００９９】
上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤型、投与経路、投与計画等により異なり一概には言えず、広い範囲から適宜選択されるが、通常製剤中に１〜７０重量％程度とするのがよい。
【０１００】
本発明の医薬の投与方法は特に限定されず、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与される。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。
【０１０１】
本発明の医薬の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の状態、投与される本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、通常０．１〜３００mg/kg/日程度、好ましくは０．５〜１００mg/kg/日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。これら本発明の医薬は１日に１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
【０１０２】
【発明の効果】
本発明の化合物及びその塩は、優れた血管内膜肥厚抑制作用を有し、経皮的冠状動脈再建術（ＰＴＣＡ）後の血管再狭窄、動脈硬化、末梢動脈閉塞、血管炎等の増殖性血管病変の予防・治療・改善剤として有用である。
【０１０３】
【実施例】
以下に実施例を示し本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０４】
実施例１
3 −［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル )−４−ピペリジリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物１）の合成：
オキシインドール３８．３ｇ及びＮ−（ｐ−メトキシベンゾイル )−ピペリドン６７ｇをメタノール２００mlに溶解させ、ピペリジン２８mlを加え１２時間加熱還流した。反応終了後放冷し、析出した結晶を濾取し、標記化合物の黄色結晶８４．５ｇ（収率８１．６％）を得た。融点、元素分析値、ＮＭＲ及びＭＳスペクトルデ−タを表１に示す。
【０１０５】
実施例２
実施例１と同様の方法により、表１〜１７に示す化合物２〜８６を合成した。
【０１０６】
【表１】

【０１０７】
【表２】

【０１０８】
【表３】

【０１０９】
【表４】

【０１１０】
【表５】

【０１１１】
【表６】

【０１１２】
【表７】

【０１１３】
【表８】

【０１１４】
【表９】

【０１１５】
【表１０】

【０１１６】
【表１１】

【０１１７】
【表１２】

【０１１８】
【表１３】

【０１１９】
【表１４】

【０１２０】
【表１５】

【０１２１】
【表１６】

【０１２２】
【表１７】

【０１２４】
実施例３
３−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル )−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物８７）の合成：実施例１で得られた３−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル )−４−ピペリジリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン５ｇ及び１０％パラジウム−炭素１ｇを酢酸エチル８０mlに懸濁させ、５気圧の水素下で２時間反応を行なった。反応終了後、セライトにてパラジウム−炭素を除去後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜１：５）で精製し、目的物の白色アモルファス３．０ｇ（収率５９．７％）を得た。融点、元素分析値、ＮＭＲ及びＭＳスペクトルデ−タを表１８に示す。
【０１２５】
実施例４
実施例３と同様の方法により、表１８〜２７に示す化合物８７〜１３７及び化合物１３９を合成した。
【０１２６】
【表１８】

【０１２７】
【表１９】

【０１２８】
【表２０】

【０１２９】
【表２１】

【０１３０】
【表２２】

【０１３１】
【表２３】

【０１３２】
【表２４】

【０１３３】
【表２５】

【０１３４】
【表２６】

【０１３５】
【表２７】

【０１３６】
実施例５
３−［Ｎ−（ｐ−メトキシシンナモイル )−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物１３８）の合成：３−（４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン３．２６ｇ、ｐ−メトキシ桂皮酸２．９６ｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩をジクロロメタン１００mlに懸濁させ、４−ジメチルアミノピリジン１８４mgを加え室温にて４日間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧留去し残渣をクロロホルム１００mlに溶解し、１規定塩酸、飽和食塩水、０．５規定水酸化ナトリウム、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥しクロロホルムを減圧留去した。残渣をジクロロメタン／ｎ−ヘキサンにて結晶化し白色粉末４．２ｇ（収率７４％）を得た。融点、元素分析値、ＮＭＲ及びＭＳスペクトルデ−タは上記表２７に示す。
【０１３７】
試験例１ 薬理試験（ラットにおける内膜肥厚抑制作用）：
本発明化合物を用いて、「ジャーナル オブ クリニカル インベスティゲーション（J. Clin. Invest.）, 85(1990), 2004」記載の方法に準じて以下の実験を行った。
１４〜１５週齢の雄性Ｓ．Ｄ．ラットを用いた。エーテル麻酔下にて、右腸骨動脈から大動脈へファガティー３Ｆバルーンカテーテルを挿入し、バルーンを膨らませながら胸部大動脈の内皮を剥離した。バルーンカテーテルを除去した後、腹腔内に抗生物質を滴下して縫合した。各薬物は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、１０ml/kgの用量で内皮剥離２時間目から１日１回経口投与した。対照群には、０．５％メチルセルロースを投与した。
【０１３８】
ラットは、内皮剥離１４日後に屠殺した。胸部大動脈は、取り出した後１０％中性緩衝ホルマリンにて固定し、下部６ヵ所を切り出し常法に従ってパラフィン薄切標本を作製した。各個体６枚の薄切標本をヘマトキシリン・エオジン染色した。評価は、新生内膜最大肥厚部の厚みとその部位での中膜の厚みを測定し、内膜／中膜の厚み比として表し薬物非投与群と比較した。結果を表２８に示す。
また、比較化合物Ａとして下記式で表されるトラニラスト（特開平6-135829号公報参照）を用いた。
【０１３９】
【化１８】

【０１４０】
【表２８】

【０１４１】
上記試験結果より、本発明化合物は、臨床開発中であるトラニラスト（比較化合物Ａ）に比して優れた血管内膜肥厚抑制作用を有することが確認された。
【０１４２】
製剤例１ 錠剤：
化合物１ ２００mg
トウモロコシデンプン ５０mg
微結晶セルロース ５０mg
ハイドロキシプロピルセルロース １５mg
乳 糖 ４７mg
タルク ２mg
ステアリン酸マグネシウム ２mg
エチルセルロース ３０mg
ステアリン酸モノグリセリド ４mg
【０１４３】
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり４００mgの錠剤を調製した。
【０１４４】
製剤例２ 顆粒剤：
化合物３ ３００mg
乳 糖 ５４０mg
トウモロコシデンプン １００mg
ハイドロキシプロピルセルロース ５０mg
タルク １０mg
【０１４５】
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００mgの顆粒剤を調整した。
【０１４６】
製剤例３ カプセル剤：
化合物４９ ２００mg
乳 糖 ３０mg
トウモロコシデンプン ５０mg
微結晶セルロース １０mg
ステアリン酸マグネシウム ３mg
【０１４７】
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり２９３mgのカプセル剤を調製した。
【０１４８】
製剤例４ 注射剤：化合物８７ １００mg
塩化ナトリウム ３．５mg
注射用蒸留水 適 量
（１アンプル当たり２ml）
【０１４９】
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
【０１５０】
製剤例５ シロップ剤：
化合物１１６ ２００mg
精製白糖 ６０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル ５mg
パラヒドロキシ安息香酸ブチル ５mg
香 料 適 量
着色料 適 量
精製水 適 量
【０１５１】
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
【０１５２】
製剤例６ 坐剤：
化合物８６ ３００mg
ウィテップゾールＷ−３５ １４００mg
（登録商標、ダイナマイトノーベル社製）
【０１５３】
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention has an excellent effect of suppressing intimal thickening and is found in vascular restenosis, arteriosclerosis, peripheral artery occlusion, nodular periarteritis and transplanted organs after percutaneous coronary angioplasty (PTCA). The present invention relates to a novel oxindole derivative useful as an agent for preventing / treating / ameliorating vascular lesions such as vasculitis such as cell proliferative vasculitis.
[0002]
[Prior art]
It is known that the onset of pathological conditions such as angina pectoris and myocardial infarction is largely caused by coronary sclerosis that occurs in advance. The narrowing of the lumen caused by arteriosclerosis and the loss of elasticity of the blood vessels lead to nutrition and oxygen deficiency in the myocardial tissue and induce the above pathological condition. In addition to the accumulation of foamed macrophages and cholesterol on the inner wall, the narrowing of the vascular lumen is caused by the migration of vascular medial smooth muscle cells to the intima and the proliferation of the intima due to cell fibrous intima thickening. It is said to be a major cause.
[0003]
Antithrombotic drugs and vasodilators are mainly used to improve symptoms in the treatment of angina pectoris and myocardial infarction. However, the narrowing of blood vessel lumen and loss of elasticity caused by arteriosclerosis are fundamental. Has not been treated. Therefore, there is an urgent need for a pharmaceutical that can prevent or treat intimal thickening that causes narrowing of blood vessels.
[0004]
In recent years, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) has been used as a method for surgically treating narrowed blood vessels. PTCA is a treatment method in which a balloon catheter is inserted remotely from a femoral artery, etc. without performing a thoracotomy, and the balloon is inflated in a stenosis to physically dilate the blood vessel. Due to the improvement, the symptom improvement rate immediately after the treatment exceeds 90%, and side effects such as death and myocardial infarction induction are very few, and it is evaluated as an excellent treatment method.
[0005]
However, there are about 30 to 40% of cases where blood vessels restenose at the same site after PTCA, and in that case, it is necessary to perform PTCA again or perform vascular bypass, which is the biggest clinical problem. Yes. The results of a partial examination of a patient who died due to re-occlusion after PTCA revealed that the site where the vascular lumen was expanded by PTCA was re-occluded due to intimal thickening [British Heart Journal ( Br. Heart J.),58635-643 (1987), Human Pathol.20477-485 (1989) etc.].
[0006]
Based on the above, it is considered effective to prevent intimal thickening of blood vessels as a treatment method for restenosis after PTCA, and thus arteriosclerosis. The effectiveness of these drugs has been examined in preclinical and clinical practice [Am. Heart J., 122, 171-187 (1991)]. Targeted anticoagulants such as heparin, platelet aggregation inhibitors such as aspirin, dipyridamole, ticlopidine, prostacyclin and derivatives thereof, thromboxane A2 inhibitors such as trapidil, and cell growth inhibitors such as ketanserin , Calcium antagonists such as diltiazem and nifedipine, lipid lowering agents such as fish oil, eicosapentaenoic acid and lovastatin, anti-inflammatory agents such as steroids, etc. Sex was not observed.
[0007]
Currently, tranilast (see Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 6-35829) is listed as an intimal thickening inhibitor that seems to be the most developed. However, its efficacy is weak and it is not satisfactory as an intimal thickening inhibitor. There wasn't.
[0008]
Thus, there is currently no effective drug for vascular intimal thickening, and a drug with high clinical usefulness is strongly desired.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, an object of the present invention is to provide a compound having an excellent effect of suppressing intimal thickening and useful as an agent for suppressing intimal thickening.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above situation, as a result of various studies, the present inventors have found that the piperidine derivative of oxyindole represented by the general formula (1) has an excellent inhibitory effect on intimal thickening. completed.
[0011]
That is, the present invention provides the following general formula (1):
[0012]
[Chemical Formula 3]

[0013]
"Where X ¹ And X ² Represents a hydrogen atom or X ¹ And X ² May bond to each other to form a double bond.
R ¹ Is the following group (i) , (ii) Or (iii) Indicates.
[0014]
[Formula 4]

[0015]
[ R ^Three Is a phenyl group [ As a substituent, a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkylamino group, a C2-7 alkylcarbamoyl group, an alkoxy group which may have a plurality of hydroxyl groups, a C2-7 alkoxycarbonyl group, a benzylamino group, trifluoro Methyl group, trifluoromethyloxy group, C1-4 alkylenedioxy group, halogen atom, cyano group, nitro group, hydroxyl group, ethoxycarbonyloxy group, -O (CH ₂ ) M-R ⁶ A group represented by (R ⁶ Is a C2-7 alkoxycarbonyl group, a C1-6 alkylamino group, a C1-6 acyl group, a C1-6 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group, a nitrogen-containing heterocyclic group or a phenyl group (as a substituent, a halogen atom, C1-4 alkyl group, C1-6 alkoxy group or nitro group may be present), and m represents an integer of 1-5. ) Or -CH ₂ -R ⁷ A group represented by (R ⁷ Represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a C2-7 alkoxycarbonyl group as a substituent. ). ] , A phenethyl group (which may have a C1-6 alkoxy group in the phenyl group portion), a thienyl group, a furyl group, a pyridyl group (which may have a C1-6 alkoxy group as a substituent), a styryl group (As a substituent of the phenyl group portion, a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkoxy group or a nitro group may be contained, and a C1-6 alkoxyphenyl group may be substituted as a substituent of the vinyl group portion), an anilino group ( Which may have a C1-6 alkoxy group or a nitro group as a substituent),
R ^Four Represents an anilino group (which may be substituted by a C1-4 alkyl group) or a benzoylamino group;
R ^Five Represents a phenyl group (which may have a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a nitro group or a carboxyl group as a substituent), an aromatic heterocyclic group or a C1-4 alkyl group. . ]
R ² Is R ¹ Is based (i) Is a hydrogen atom, a C2-7 alkoxycarbonyl group, a C1-6 alkoxy group, a nitro group, a hydroxyl group, a halogen atom, a C1-6 acyloxy group, a trifluoromethyl group, or an amino group, and R ¹ Is based (ii) Is a nitro group and R ¹ Is based (iii) Is a hydrogen atom, a C2-7 alkoxycarbonyl group, a C1-6 alkylamino group, a carboxyl group, an amino group or a nitro group. l is a substituent R ² And represents an integer of 1 to 4. "
Or an pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0016]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Similar to the compound of the present invention, as a similar compound in which piperidine is arranged at the 3-position of the oxindole derivative, in JP-A-54-135779 and JP-A-56-164183, compounds exhibiting an antihypertensive action are specifically mentioned. In JP-A-63-162688, compounds exhibiting a tranquilizer action are disclosed, and in International Publication No. WO87 / 02666, compounds effective for the treatment of hypertension, platelet aggregation, thrombosis and the like are disclosed in JP-A-61-236764. No. 4 and JP-A-4-53976 only disclose compounds that are used as synthetic intermediates, do not describe any effect on the suppression of intimal thickening, and further, substituents on piperidine. Is also different.
[0017]
  In the oxindole derivative of the above general formula (1), X¹And X²When R is a hydrogen atom or R¹Depending on the type of the substituent, it may have an asymmetric carbon atom, and there may be an optical isomer based on it.¹Is the above general formula(i)AndR ^Three May have a substituentC2-5Alkenyl group or diphenylC2-5In the case of an alkenyl group, there may be a geometric isomer due to a double bond, but the present invention includes each of them and a mixture thereof.
[0022]
  In general formula (1)R ² Represented byC1-6Specifically, as the alkoxy group,Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec -Butoxy, tert -Butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert A linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as -pentyloxy, 1-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, n-hexyloxy, and isohexyloxy groups;Examples thereof include methoxy and ethoxy groups, and more preferably methoxy groups. As the C1-6 alkylamino group,For example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec -Butylamino, tert Examples thereof include mono- or dialkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, such as -butylamino, n-pentylamino, isopentylamino, n-hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino group, etc.A dimethylamino group and a diethylamino group are preferable, and a dimethylamino group is more preferable.
[0023]
C2-7Examples of the alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl group Examples thereof include straight-chain or branched alkoxycarbonyl groups having 2 to 7 carbon atoms such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl groups.
[0024]
  R ² Represented byAs a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom can be illustrated, for example, Preferably they are a fluorine atom and a chlorine atom.
[0025]
  C1-6Examples of the acyloxy group include straight-chain groups having 1 to 6 carbon atoms such as formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, 2-methylpropionyloxy, pivaloyloxy, pentanoyloxy, 3-methylbutyryloxy, hexanoyloxy groups, and the like. Or a branched acyloxy group can be illustrated, preferably a formyloxy, acetoxy, or propionyloxy group, more preferably an acetoxy group.
[0029]
R ^Three Medium, R ⁶ Is a C2-7 alkoxycarbonyl group, a C1-6 alkylamino group, a C1-6 acyl group, a C1-6 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group, a nitrogen-containing heterocyclic group or a phenyl group (as a substituent, a halogen atom, C1-4 alkyl group, C1-6 alkoxy group or nitro group may be present), C1-6 alkylamino group, C1-6 alkoxy group, C3-6 cycloalkyl group, piperidyl group, morpholinyl group Alternatively, a phenyl group (which may have a halogen atom, a C1-6 alkoxy group, a C1-4 alkyl group or a nitro group as a substituent) is more preferable.
[0031]
R ⁷ Represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a C2-7 alkoxycarbonyl group as a substituent, and a piperazinyl group, an imidazolyl group or a piperidyl group which may have a C2-7 alkoxycarbonyl group is more preferable.
  Each substituent can be substituted on the phenyl ring by 1 to 3 in each combination, and the substitution position may be any of the ortho, meta, and para positions.
[0032]
  R ^Three As the C1-4 alkyl group which is a substituent on the phenyl ring ofA methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl group are preferred, and a methyl, n-butyl and tert-butyl group are more preferred.
[0033]
  C1-6As the alkylamino group, specifically, R²And the like, preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, n-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, dimethylamino, diethylamino group, more preferably n-hexyl. Amino and dimethylamino groups.
[0034]
  C2-7Examples of the alkylcarbamoyl group include mono- or mono-alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl group and the like. Examples thereof include a dialkylcarbamoyl group, preferably a methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl group, and more preferably a dimethylcarbamoyl group.
[0035]
Examples of the alkoxy group which may have a plurality of hydroxyl groups as a substituent include a linear or branched alkoxy group having 1 to 16 carbon atoms, specifically R²In addition to the same alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, n-heptyloxy, isoheptyloxy, sec-heptyloxy, n-octyloxy, isooctyloxy, n-nonyloxy, isononyloxy, n-decyloxy, iso Examples include decyloxy, undecyloxy, sec-undecyloxy, dodecyloxy, tridecyloxy, tetradecyloxy, pentadecyloxy, hexadecyloxy groups and the like, preferably methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-butoxy, Isobutoxy, sec-butoxy, n-propoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, sec-heptyloxy, n-octyloxy, n-decyloxy group, sec-undecyloxy. The number of hydroxyl groups is preferably 1 to 2.
[0036]
  C2-7Specific examples of the alkoxycarbonyl group include R²Examples thereof are preferably methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl groups, and more preferably methoxycarbonyl groups.
[0037]
  C1-4Examples of the alkylenedioxy group include C1-C4 alkylenedioxy groups such as methylenedioxy, ethylenedioxy, and trimethylenedioxy groups, with a methylenedioxy group being preferred.
[0038]
  As a halogen atom,Specifically, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom can be exemplified, and a chlorine atom is preferable.
[0039]
  R⁶InC1-6Specifically, as the alkoxycarbonyl group,R ² Examples thereof are preferably methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl groups, more preferably ethoxycarbonyl groups. As an alkylamino group, specifically,R ² Examples thereof are preferably dimethylamino and diethylamino groups, more preferably dimethylamino groups.
[0040]
  C1-6Examples of the acyl group include linear or branched acyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, 2-methylpropionyl, pivaloyl, pentanoyl, 3-methylbutyryl, and hexanoyl groups. Preferably a formyl, acetyl, or propionyl group, more preferably an acetyl group.
[0041]
  C1-6Specific examples of the alkoxy group include R²Examples thereof are preferably methoxy and ethoxy groups, more preferably methoxy groups.
[0042]
  C3-6Examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl groups, and a cyclohexyl group is preferable.
[0043]
Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group include 1 or 2 nitrogen atoms such as pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indolinyl, morpholinyl group and the like. Examples thereof include 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic groups containing 0 or 1 oxygen atom, and preferred are piperidyl and morpholinyl groups.
[0044]
  R⁶As the substituent of the phenyl group which may have a substituent in, for example, a halogen atom,C1-6An alkoxy group,C1-4 alkyl groupAnd a nitro group.
  Each substituent can be substituted on the phenyl ring by 1 to 3 in each combination, and the substitution position may be any of the ortho, meta, and para positions. As the halogen atom, specifically, R^ThreeThe same thing is illustrated, Preferably it is a chlorine atom. Specific examples of the alkoxy group include R²Examples thereof are preferably methoxy and ethoxy groups, more preferably methoxy groups. C1-4 alkyl groupPreferably asA methyl group and an ethyl group are preferable, and a methyl group is more preferable.
[0045]
  R⁷As the C2-7 alkoxycarbonyl group of the nitrogen-containing heterocyclic group which may have a C2-7 alkoxycarbonyl group as a substituent represented byR ² Examples thereof are preferably methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl groups, more preferably ethoxycarbonyl groups. Each substituent can be substituted on the heterocyclic ring by 1 to 3 in each combination. Specific examples of the nitrogen-containing heterocyclic group include R⁶Examples thereof are preferably imidazolyl, piperidyl and piperazinyl groups.
[0046]
  Base (i) R inside ^Three Examples of the substituent in the aromatic heterocyclic group which may have a substituent represented by⁶In the above-mentioned "optionally substituted phenyl group or phenyl"C1-4 alkyl groupCan be exemplified, and a C1-4 alkoxy group is preferable. As the C1-6 alkoxy group, specifically, R²Examples thereof are preferably methoxy, ethoxy, isopropyloxy, and n-hexyloxy groups.
  Each substituent can be substituted on the heterocyclic ring by 1 to 3 in each combination. As the aromatic heterocyclic group, for example, 5-membered containing 1 to 2 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms such as thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl group or the like A 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group can be exemplified, and a thienyl, furyl, and pyridyl group is preferable.
[0047]
  Base (i) R inside ^Three As a substituent of the phenyl group part of the styryl group which may have a substituent represented by, for example, a C1-4 alkyl group, a nitro group, and a C1-6 alkoxy group, An alkoxyphenyl group is mentioned. C1-6Specific examples of the alkoxy group include R²The same thing can be illustrated, Preferably it is a methoxy group.
  Each substituent can be substituted on the phenyl ring by 1 to 3 in each combination, and the substitution position may be any of the ortho, meta, and para positions.
[0048]
  Base (i) R inside ^Three An anilino group or group which may have a substituent represented by (ii) R inside ^Four Examples of the substituent in the benzoylamino group represented by⁶In “may have a substituentPhenyl group "Can be exemplified, preferablyC1-4 alkyl groupOrC1-6An alkoxy group; Each substituent can be substituted on the phenyl ring by 1 to 3 in each combination, and the substitution position may be any of the ortho, meta, and para positions. C1-4 alkyl groupPreferably asIt is a methyl group.C1-6Specific examples of the alkoxy group include R²The same thing can be illustrated, Preferably it is a methoxy group.
[0049]
  Base (iii) During ~R^FiveExamples of the substituent of the phenyl group which may have a substituent represented by the above-mentioned “R”⁶May have a substituent inPhenyl group "And a substituent such as C1-4 alkyl group, C1-6 alkoxy group, nitro group or carboxyl group is preferable. Each substituent can be substituted on the phenyl ring by 1 to 3 in each combination, and the substitution position may be any of the ortho, meta, and para positions. The alkyl group is preferably a methyl or isopropyl group. Specific examples of the alkoxy group include R²The same thing can be illustrated, Preferably it is a methoxy group.
[0050]
  Base (iii) During ~R^FiveAs the aromatic heterocyclic group represented by, specifically, R^ThreeIn addition to the above, nitrogen-containing fused bicyclic heterocycles such as indolizinyl, isoindolyl, indolyl, isoquinolyl, quinolyl group and the like can be exemplified, and a thienyl or quinolyl group is preferable.
[0051]
  Base (iii)R inside^FiveRepresented byC1-4Alkyl group andPreferablyIt is a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl group, more preferably an n-butyl group.
[0052]
In the general formula (1), X¹And X²Are bonded to each other to form a double bond.¹And X²Together form a bond and the carbon-carbon bond of this part becomes a double bond.
[0053]
Among the compounds of the present invention represented by the above general formula (1), preferred embodiments are as follows.
[0054]
a) R¹Is the group (i):
i)In general formula (1), R ¹ Is based ( i ) And group ( i ) R ^Three Is a phenyl group [ As a substituent, a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkylamino group, a C2-7 alkylcarbamoyl group, an alkoxy group, a C2-7 alkoxycarbonyl group, a trifluoromethyl group, a C1-4 alkylenedioxy group, a halogen atom, Hydroxyl group, -O (CH ₂ ) M-R ^6a A group represented by (R ^{6 a} Is a C1-6 alkylamino group, a C1-6 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group or a phenyl group (as a substituent, a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkoxy group or Which may have a nitro group), m represents an integer of 1 to 5. ) Or -CH ₂ -R ^7a A group represented by (R ^{7 a} Represents a piperazinyl group, imidazolyl group or piperidyl group which may have a C2-7 alkoxycarbonyl group as a substituent. ). ] And
R ² Is a hydrogen atom, C2-7 alkoxycarbonyl group, nitro group, hydroxyl group, C1-6 acyloxy group or amino group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0058]
ii)In general formula (1), R ¹ Is based ( i ) And group ( i ) R ^Three Is a phenyl group [ As a substituent, a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkylamino group, a C2-7 alkylcarbamoyl group, an alkoxy group, a C2-7 alkoxycarbonyl group, a trifluoromethyl group, a C1-4 alkylenedioxy group, a halogen atom, Hydroxyl group, -O (CH ₂ ) M-R ^6a A group represented by (R ^{6 a} Is a C1-6 alkylamino group, a C1-6 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group or a phenyl group (as a substituent, a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkoxy group or Which may have a nitro group), m represents an integer of 1 to 5. ) Or -CH ₂ -R ^7a A group represented by (R ^{7 a} Represents a piperazinyl group, imidazolyl group or piperidyl group which may have a C2-7 alkoxycarbonyl group as a substituent. ). ] And
R ² Is a hydrogen atom, C2-7 alkoxycarbonyl group, nitro group, hydroxyl group, C1-6 acyloxy group or amino group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0062]
iii)In general formula (1), R ¹ Is based ( i ) And group ( i ) R ^Three Are thienyl, furyl, pyridyl group optionally having C1-6 alkoxy group as substituent, styryl or 2,2-bisphenyl optionally having nitro group or C1-6 alkoxy group as substituent An oxindole derivative which is a vinyl group or an anilino group optionally having a C1-6 alkoxy group as a substituent or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
vi)In general formula (1), R ¹ Is based ( i ) And group ( i ) R ^Three Are thienyl, furyl, a pyridyl group optionally having a C1-6 alkoxy group as a substituent, and R ² An oxindole derivative in which is hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
v)In general formula (1), R ¹ Is based ( i ) And group ( i ) R ^Three Is a styryl or 2,2-bisphenylvinyl group optionally having a nitro group or a C1-6 alkoxy group as a substituent, and R ² Is a hydrogen atom, a nitro group, a trifluoromethyl group or a C2-7 alkoxycarbonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
vi)In general formula (1), R ¹ Is based ( i ) And group ( i ) R ^Three Is an anilino group optionally having a C1-6 alkoxy group as a substituent, and R ² Is a hydrogen atom or a nitro group, and X ¹ And X ² Are bonded to each other to form a double bond, or an oxindole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0063]
b) R¹If is (ii):
R ^Four Is an anilino group (C1-4 alkyl group may be substituted) or a benzoylamino group, R ² An oxindole derivative in which is a nitro group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
c) R¹If is (iii):
i)In general formula (1), R ¹ Is based ( iii ) And group ( iii ) R ^Five Is a phenyl group (which may have a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a nitro group or a carboxyl group as a substituent), a thienyl group, a quinolyl group or a C1-4 alkyl group, and R ² Is a hydrogen atom, a C2-7 alkoxycarbonyl group, a C1-6 alkylamino group, a carboxyl group, an amino group or a nitro group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0064]
The compound represented by the general formula (1) of the present invention can be produced according to the following reaction process formula (I) or (II).
[0065]
[Chemical formula 5]

[0066]
(Wherein R¹,R ² And l are the same as above.)
[0067]
Hereinafter, it demonstrates for every process.
[0068]
(Process A)
By reacting the compound represented by the general formula (4) with the piperidinone derivative represented by the general formula (5) in an appropriate solvent in the presence of a base, the compound represented by the general formula (1a) is obtained. .
[0069]
The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, methanol, ethanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, carbon tetrachloride, chloroform, pyridine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, dioxane Various organic solvents such as these can be used alone or in combination. Examples of bases include inorganic bases such as sodium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate, triethylamine, piperazine, piperidine, pyrrolidine, pyridine and the like. An organic base can be illustrated.
[0070]
In the reaction, it is preferable to use about 1-3 moles of piperidinone derivative (5) and about 0.1-10 moles of base with respect to 1 mole of compound (4). The reaction temperature is 200 ° C. or less, preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is completed in about 0.5 to 20 hours.
[0071]
The compound (4) used here is, for example, “Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 37, 2033 (1994)”, “Tetrahedron Lett.”, 2857 (1979). ", Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 5508 (1974).", "Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 5512 (1974)." , "Tetrahedron, 24, 6093 (1968).", Japanese Patent Laid-Open No. 4-210981 and the like, or a method analogous thereto.
[0072]
(Process B)
Compound (1b) is obtained by hydrogenating compound (1a) obtained in step A in a suitable solvent in the presence of a suitable catalyst.
[0073]
The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, methanol, ethanol, ethyl acetate, acetic acid and the like. Examples of the catalyst include palladium, palladium-carbon, rhodium, platinum, ruthenium and the like.
[0074]
In the reaction, it is preferable to use about 0.01 to 0.1 mol of catalyst per 1 mol of compound (1a). The reaction temperature is about room temperature, and the reaction time is preferably about 10 minutes to 12 hours.
[0075]
[Chemical 6]

[0076]
(WhereR ¹ , R ² And l are the same as above.)
[0077]
Hereinafter, two reaction steps will be described.
[0078]
(Step II-1)
The compound represented by the general formula (6) is represented by the general formula (7) in an appropriate solvent in the presence of a base.
[0079]
Embedded image

[0080]
(Wherein R¹Is the same as above. X represents a halogen atom, specifically R^FourThe same thing can be illustrated. )
To obtain a compound represented by the general formula (1b).
[0081]
The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, methanol, ethanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, carbon tetrachloride, chloroform, pyridine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, dioxane Various organic solvents such as these can be used alone or in combination. Examples of bases include inorganic bases such as sodium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate, triethylamine, piperazine, piperidine, pyrrolidine, pyridine and the like. An organic base can be illustrated.
[0082]
In the reaction, it is preferable to use about 1 to 3 mol of compound (7) and about 0.1 to 10 mol of base for 1 mol of compound (6). The reaction temperature is 200 ° C. or less, preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is completed in about 0.5 to 20 hours.
[0083]
(Step II-2)
Compound (6) in a suitable solvent, R¹A compound represented by the general formula (1b) is obtained by reacting an appropriate carboxylic acid corresponding to the above or a derivative thereof in the presence of a condensing agent. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, methanol, ethanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, carbon tetrachloride, chloroform, pyridine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, dioxane Various organic solvents such as these can be used alone or in combination. Examples of the carboxylic acid or derivative thereof include carboxylic acid and acid anhydride. As the condensing agent, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), Woodward reagent K, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ) ), Diphenylphosphoryl azide (DPPA), WSC (manufactured by Dojin), and other coupling reagents usually used in amidation reactions can be used. Moreover, this reaction can be advanced by using a suitable catalyst. As the catalyst, dimethylaminopyridine, 1-oxybenzotriazole and the like can be used.
[0084]
In the reaction, it is preferable to use about 1 to 3 mol of carboxylic acid or a derivative thereof, about 1 to 10 mol of condensing agent, and about 0.01 to 10 mol of catalyst with respect to 1 mol of compound (6). The reaction temperature is 200 ° C. or lower, preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is completed in about 0.5 to 5 days.
[0085]
Compound (6) is disclosed in, for example, JP-A No. 54-13579, “Chemical
And Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), 31, 3186 (1983). "Or a method analogous thereto.
[0086]
The compounds (1a) and (1b) of the present invention obtained by the above reaction step (I) or (II) and each compound can be obtained by ordinary separation and purification means such as concentration, solvent extraction, filtration, recrystallization, distillation, various chromatographies. It can be easily isolated and purified by chromatography or the like.
[0087]
Further, the compound of the present invention is a salt with a pharmaceutically acceptable acid or base by a conventional method, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid, an organic such as acetic acid, oxalic acid, succinic acid or maleic acid. It can lead to a salt with an acid, a salt with an alkali metal such as sodium or potassium, or a salt with an alkaline earth metal such as calcium. It can also be derived as a solvate represented by a hydrate.
[0088]
The compound of the present invention represented by the above general formula (1) has an excellent inhibitory effect on the intimal thickening, and is useful as a medicament such as a therapeutic agent for various diseases related to intimal thickening. Accordingly, a pharmaceutical composition containing an effective amount of the compound of the present invention and a pharmaceutical carrier can be provided.
[0089]
When the compound of the present invention is used as a pharmaceutical, it can be made into a pharmaceutical composition according to a usual method using an appropriate pharmaceutical carrier. As the carrier, various materials commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, surfactants and the like can be used.
[0090]
The dosage unit form when using the medicament according to the present invention for the treatment of mammals including humans is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose of treatment. Specifically, injections, suppositories, external preparations (ointments) And oral preparations such as tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, liquids, pills, suspensions, and emulsions.
[0091]
The above-mentioned various preparations are prepared by preparation methods generally known in this field.
When it is formed into an oral solid preparation such as a tablet, powder, granule or the like, as a carrier, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, Excipients such as silicic acid, methylcellulose, glycerin, sodium alginate, gum arabic; simple syrup, dextrose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropyl Binders such as cellulose, water, ethanol, potassium phosphate; dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbi Fatty acid esters, disintegrating agents such as sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose; disintegrating inhibitors such as sucrose, stearic acid, cocoa butter, hydrogenated oil; absorption of quaternary ammonium base, sodium lauryl sulfate, etc. Accelerators; humectants such as glycerin and starch; adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid; lubricants such as purified talc, stearate, boric acid powder and polyethylene glycol can be used . Furthermore, the tablet can be made into a tablet coated with a normal coating as necessary, for example, sugar-coated tablet, gelatin-encapsulated tablet, enteric-coated tablet, film-coated tablet, double tablet, multilayer tablet and the like.
[0092]
When forming into the form of pills, as carriers, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol; laminaran In addition, disintegrants such as agar can be used.
[0093]
Capsules are prepared by mixing with various carriers exemplified above and filling hard gelatin capsules, soft capsules, and the like.
[0094]
In the case of molding into a suppository form, for example, polyethylene glycol, cacao butter, lanolin, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride, witepsol (registered trademark, manufactured by Dynamite Nobel, from lauric acid) Mono-, di- and tri-glyceride mixtures of saturated fatty acids up to stearic acid) and the like can be used by adding a suitable absorption promoter.
[0095]
In the case of molding in the form of an injection, as a carrier, for example, a diluent such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters; PH adjusting agents and buffers such as sodium acid, sodium acetate and sodium phosphate; stabilizers such as sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid can be used. In this case, a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be included in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and usual solubilizing agents, soothing agents, local anesthetics, etc. are added. May be. By adding these carriers, subcutaneous, intramuscular and intravenous injections can be produced by conventional methods.
[0096]
Liquid preparations may be aqueous or oily suspensions, solutions, syrups and elixirs, which are prepared according to conventional methods using conventional additives.
[0097]
When preparing ointments such as pastes, creams and gels, commonly used bases, stabilizers, wetting agents, preservatives, etc. are blended as necessary and mixed and formulated by conventional methods. The As the base, for example, white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like can be used. As preservatives, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like can be used.
[0098]
When producing a patch, the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method. As the support, a woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or a film or foam sheet made of cotton, suf, or chemical fiber is suitable.
[0099]
The amount of the compound of the present invention to be contained in the preparation varies depending on the dosage form, administration route, administration schedule, etc., and cannot be generally specified, and is appropriately selected from a wide range, but is usually 1 to 70% by weight in the preparation. It is good to be about.
[0100]
The method for administering the medicament of the present invention is not particularly limited, and depending on the form of the preparation, the age of the patient, sex and other conditions, the degree of symptoms of the patient, enteral administration, oral administration, rectal administration, oral administration, The administration method such as transdermal administration is appropriately determined. For example, in the case of tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules, it is administered orally, and in the case of suppositories, it is administered rectally. In the case of an injection, it is administered intravenously alone or mixed with a normal fluid such as glucose or amino acid, and further administered alone, if necessary, intraarterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. The ointment is applied to the skin, oral mucosa and the like.
[0101]
The dose of the active ingredient of the medicament of the present invention is appropriately selected according to the usage, patient age, sex, disease state, type of the compound to be administered, other conditions, etc. An amount in the range of about ˜300 mg / kg / day, preferably about 0.5 to 100 mg / kg / day should be used as a guide. These medicaments of the present invention can be administered once a day or divided into about 2 to 4 times a day.
[0102]
【The invention's effect】
The compound of the present invention and a salt thereof have an excellent effect of suppressing intimal thickening, and proliferative properties such as vascular restenosis, arteriosclerosis, peripheral artery occlusion, vasculitis after percutaneous coronary artery reconstruction (PTCA) It is useful as an agent for preventing / treating / ameliorating vascular lesions.
[0103]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0104]
Example 1
Synthesis of 3- [N- (p-methoxybenzoyl) -4-piperidylidene] -1,3-dihydro-2H-indol-2-one (Compound 1):
38.3 g of oxindole and 67 g of N- (p-methoxybenzoyl) -piperidone were dissolved in 200 ml of methanol, added with 28 ml of piperidine and heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was allowed to cool after completion of the reaction, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 84.5 g (yield: 81.6%) of the title compound as yellow crystals. The melting point, elemental analysis value, NMR and MS spectral data are shown in Table 1.
[0105]
Example 2
  By the method similar to Example 1, it shows to Tables 1-17Compounds 2-86Was synthesized.
[0106]
[Table 1]

[0107]
[Table 2]

[0108]
[Table 3]

[0109]
[Table 4]

[0110]
[Table 5]

[0111]
[Table 6]

[0112]
[Table 7]

[0113]
[Table 8]

[0114]
[Table 9]

[0115]
[Table 10]

[0116]
[Table 11]

[0117]
[Table 12]

[0118]
[Table 13]

[0119]
[Table 14]

[0120]
[Table 15]

[0121]
[Table 16]

[0122]
[Table 17]

[0124]
Example 3
  3- [N- (p-methoxybenzoyl) -4-piperidyl] -1,3-dihydro-2H-indol-2-one (compound87) Synthesis of 3- [N- (p-methoxybenzoyl) -4-piperidylidene] -1,3-dihydro-2H-indol-2-one obtained in Example 1 and 1 g of 10% palladium-carbon. It was suspended in 80 ml of ethyl acetate and reacted for 2 hours under 5 atmospheres of hydrogen. After completion of the reaction, the palladium-carbon was removed with Celite, and the mixture was concentrated and purified by column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 3 to 1: 5) to obtain 3.0 g (yield) of the target white amorphous substance. 59.7%). Table 18 shows melting points, elemental analysis values, NMR and MS spectral data.
[0125]
Example 4
  Example 3As shown in Tables 18-27Compounds 87-137 and Compound 139Was synthesized.
[0126]
[Table 18]

[0127]
[Table 19]

[0128]
[Table 20]

[0129]
[Table 21]

[0130]
[Table 22]

[0131]
[Table 23]

[0132]
[Table 24]

[0133]
[Table 25]

[0134]
[Table 26]

[0135]
[Table 27]

[0136]
Example 5
  3- [N- (p-methoxycinnamoyl) -4-piperidyl] -1,3-dihydro-2H-indol-2-one (Compound 138): 3- (4-piperidyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one 3.26 g, p-methoxycinnamic acid 2.96 g and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) ) -Carbodiimide hydrochloride was suspended in 100 ml of dichloromethane, 184 mg of 4-dimethylaminopyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. After completion of the reaction, dichloromethane was distilled off under reduced pressure and the residue was dissolved in 100 ml of chloroform, washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated brine, 0.5N sodium hydroxide and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and chloroform. Was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from dichloromethane / n-hexane to obtain 4.2 g of white powder (yield 74%). Melting points, elemental analysis values, NMR and MS spectral data are shown in Table 27 above.
[0137]
Test Example 1 Pharmacological test (inhibition of intimal thickening in rats):
Using the compound of the present invention, the following experiment was conducted according to the method described in “J. Clin. Invest.”, 85 (1990), 2004 ”.
Male S. aged 14-15 weeks old. D. Rats were used. Under ether anesthesia, a Fagerty 3F balloon catheter was inserted from the right iliac artery to the aorta, and the endothelium of the thoracic aorta was detached while the balloon was inflated. After removing the balloon catheter, antibiotics were dropped into the abdominal cavity and sutured. Each drug was suspended in 0.5% methylcellulose and orally administered once a day at the dose of 10 ml / kg from the second hour of endothelial detachment. The control group received 0.5% methylcellulose.
[0138]
Rats were sacrificed 14 days after endothelial detachment. The thoracic aorta was removed and then fixed with 10% neutral buffered formalin, and the lower six portions were cut out and paraffin slices were prepared according to a conventional method. Six slices of each individual were stained with hematoxylin and eosin. In the evaluation, the thickness of the neointimal maximum thickened portion and the thickness of the media at the site were measured, and expressed as an intima / media thickness ratio and compared with the drug non-administered group. The results are shown in Table 28.
Moreover, tranilast represented by the following formula (see Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 6-35829) was used as the comparative compound A.
[0139]
Embedded image

[0140]
[Table 28]

[0141]
From the above test results, it was confirmed that the compound of the present invention has an excellent effect of suppressing intimal thickening compared to tranilast (Comparative Compound A) under clinical development.
[0142]
Formulation Example 1 Tablet:
Compound 1 200mg
Corn starch 50mg
Microcrystalline cellulose 50mg
Hydroxypropylcellulose 15mg
Lactose 47mg
Talc 2mg
Magnesium stearate 2mg
Ethylcellulose 30mg
Stearic acid monoglyceride 4mg
[0143]
According to a conventional method, 400 mg tablets per tablet were prepared at the above blending ratio.
[0144]
Formulation Example 2 Granules:
Compound 3 300mg
Lactose 540mg
Corn starch 100mg
Hydroxypropylcellulose 50mg
Talc 10mg
[0145]
In the above blending ratio, 1000 mg of granules per package was prepared according to a conventional method.
[0146]
Formulation Example 3 Capsule:
Compound 49           200mg
Lactose 30mg
Corn starch 50mg
Microcrystalline cellulose 10mg
Magnesium stearate 3mg
[0147]
293 mg of capsules per capsule was prepared at the above blending ratio according to a conventional method.
[0148]
Formulation Example 4 Injection:Compound 87 100mg
Sodium chloride 3.5mg
Distilled water for injection
(2ml per ampoule)
[0149]
An injection was prepared according to a conventional method at the above blending ratio.
[0150]
Formulation Example 5 Syrup:
Compound 116 200mg
60g refined white sugar
Ethyl parahydroxybenzoate 5mg
Butyl parahydroxybenzoate 5mg
Perfume appropriate amount
Coloring agent appropriate amount
Purified water
[0151]
A syrup was prepared at the above blending ratio according to a conventional method.
[0152]
Formulation Example 6 Suppository:
Compound 86                     300mg
Witepsol W-35 1400mg
(Registered trademark, manufactured by Dynamite Nobel)
[0153]
A suppository was prepared according to a conventional method at the above blending ratio.

Claims (9)

The following general formula (1):

“Wherein, X ¹ and X ^{2 each} represent a hydrogen atom, or X ¹ and X ² may be bonded to each other to form a double bond.
R ¹ represents the following group (i) , (ii) or (iii) .

[ R ³ represents a phenyl group [as a substituent, a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkylamino group, a C2-7 alkylcarbamoyl group, an alkoxy group which may have a plurality of hydroxyl groups, a C2-7 alkoxycarbonyl group] group, benzylamino group, trifluoromethyl group, a trifluoromethyl group, C1-4 alkylenedioxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, an ethoxycarbonyloxy _{group, -O (CH 2) m-} R group (R ⁶ represented by ⁶ C2-7 alkoxycarbonyl group, C1-6 alkylamino group, C1-6 acyl group, C1-6 alkoxy group, C3-6 cycloalkyl group, a nitrogen-containing heterocyclic group or a phenyl A group (which may have a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkoxy group or a nitro group as a substituent), m is Represents an integer of 5.) Or a group (R ⁷ represented by -CH ₂ -R ⁷ represents a C2-7 alkoxycarbonyl group nitrogen-containing heterocyclic group optionally having as a substituent.) The You may have. ] , A phenethyl group (which may have a C1-6 alkoxy group in the phenyl group portion), a thienyl group, a furyl group, a pyridyl group (which may have a C1-6 alkoxy group as a substituent), styryl A group (which may have a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkoxy group or a nitro group as a substituent of the phenyl group portion, and a C1-6 alkoxyphenyl group as a substituent of the vinyl group portion), an anilino group (May have a C1-6 alkoxy group or a nitro group as a substituent),
R ⁴ represents an anilino group (which may be substituted by a C1-4 alkyl group) or a benzoylamino group;
R ⁵ represents a phenyl group (which may have a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a nitro group or a carboxyl group as a substituent), an aromatic heterocyclic group, or a C1-4 alkyl group. Indicates. ]
R ² is a hydrogen atom, a C 2-7 alkoxycarbonyl group, a C 1-6 alkoxy group, a nitro group, a hydroxyl group, a halogen atom, a C 1-6 acyloxy group, a trifluoromethyl group, when R ¹ is a group (i) , Or when R ¹ is a group (ii) , it represents a nitro group, and when R ¹ is a group (iii) , a hydrogen atom, a C 2-7 alkoxycarbonyl group, a C 1-6 alkylamino group Represents a carboxyl group, an amino group or a nitro group. l is the number of substituents R ² and represents an integer of 1 to 4. "
Or an pharmaceutically acceptable salt thereof. The oxindole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim ¹ , wherein, in the general formula (1), R ¹ is a group ( i ) . In the general formula (1), R ¹ is a group ( i ), and R ³ of the group ( i ) is a phenyl group [as a substituent, a C 1-4 alkyl group, a C 1-6 alkylamino group, a C 2-7 alkyl A carbamoyl group, an alkoxy group, a C2-7 alkoxycarbonyl group, a trifluoromethyl group, a C1-4 alkylenedioxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, a group represented by —O (CH ₂ ) m—R ^6a (R ^{6 a} Is a C1-6 alkylamino group, a C1-6 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group or a phenyl group (as a substituent, a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-6 alkoxy group or Which may have a nitro group), m represents an integer of 1 to 5.) or a group represented by —CH ₂ —R ^7a (R ^{7 a} is ^a C 2-7 alkoxycarbonyl group as ^a substituent) Have A piperazinyl group, an imidazolyl group or a piperidyl group which may be present). ] ,
The oxindole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ² is a hydrogen atom, a C 2-7 alkoxycarbonyl group, a nitro group, a hydroxyl group, a C 1-6 acyloxy group or an amino group . In general formula (1), R ¹ is a group ( i ), and R ^{3 of} group ( i ) is thienyl, furyl, a pyridyl group which may have a C 1-6 alkoxy group as a substituent, a substituent. A nitro group or a styryl or 2,2-bisphenylvinyl group optionally having a C1-6 alkoxy group, or an anilino group optionally having a C1-6 alkoxy group as a substituent. The described oxindole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof . In general formula (1), R ¹ is a group ( i ), and R ³ of the group ( i ) is a thienyl, furyl, pyridyl group optionally having a C 1-6 alkoxy group as a substituent, The oxindole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ² is a hydrogen atom . In general formula (1), R ¹ Is based ( i ) And group ( i ) R ^Three Is a styryl or 2,2-bisphenylvinyl group optionally having a nitro group or a C1-6 alkoxy group as a substituent, and R ² Is a hydrogen atom, a nitro group, a trifluoromethyl group or a C2-7 alkoxycarbonyl group, or an oxindole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the general formula (1), R ¹ is group (i), R ³ is a group (i), is a good anilino group which may have a C1-6 alkoxy group as a substituent, R ² is, The oxindole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 , which is a hydrogen atom or a nitro group, and X ¹ and X ² are bonded to each other to form a double bond . In the general formula (1), R ¹ is a group ( iii ), and R ⁵ of the group ( iii ) is a phenyl group (as a substituent, a C 1-4 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a nitro group or a carboxyl group) The oxindole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is an aromatic heterocyclic group or a C1-4 alkyl group . In the general formula (1), R ¹ is a group ( iii ), and R ⁵ of the group ( iii ) is a phenyl group (as a substituent, a C 1-4 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a nitro group or a carboxyl group) May be a thienyl group, a quinolyl group or a C1-4 alkyl group, and R ² is a hydrogen atom, a C2-7 alkoxycarbonyl group, a C1-6 alkylamino group, a carboxyl group, an amino group. Or an oxyindole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is a nitro group .