JP2004043456A - Medicine containing benzazepine derivative or its salt as active component - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a medicine containing a compound having an excellent arginine vasopressin antagonistic action as an active component. <P>SOLUTION: This medicine containing the compound having the excellent arginine vasopressin antagonistic action contains a new 1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d]benzazepine derivative expressed by formula (I) (ring D is phenylene or pyridin-diyl; X and Y are each independently CH or N; and R<SP>1</SP>, R<SP>2</SP>and R<SP>3</SP>are each independently H, OH, a halogen or a lower alkyl) or its pharmaceutically permissible salt as an active component. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

（式中の記号は該公報参照）
即ち、該公報には、いくつかの縮合ベンゾアゼピン誘導体又はその塩が開示されているが、本発明化合物である、環Ｂが置換基を有していてもよく、少なくとも１つの窒素原子を有し、さらに酸素または硫黄原子を１つ有していてもよい、含窒素芳香族５員環で、Ｒ^１が水素原子で、Ａが−ＮＨＣＯ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−で、ｎが０で、Ｃ環が置換基を有していてもよいベンゼン環である化合物については、何ら具体的開示はない。また、当該公報の化合物は、ＡＶＰのＶ_１及び／又はＶ_２受容体拮抗作用については記載があるものの、薬物代謝酵素ＣＹＰに対する阻害活性については言及されていない。
【０００５】
【非特許文献１】「日本臨床　高血圧（下）」、２０００年、第５８巻増刊、ｐ．２９２−２９６
【特許文献１】特開平２−３２０９８号公報
【特許文献２】国際公開第９１／０５５４９号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開ＥＰ０３８２１８５号明細書
【特許文献４】国際公開第９３／０３０１３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９５／０３３０５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９５／０６０３５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９７／１５５５６号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況下、薬物代謝酵素ＣＹＰ阻害に基づく副作用がなく、優れたアルギニンバソプレシン拮抗作用を有する薬剤の開発が切望されている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ＡＶＰ受容体に対して拮抗作用を有する化合物について、更に鋭意研究したところ、本発明の医薬の有効成分である新規な１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体がＡＶＰ受容体に対して優れた拮抗作用を有し、さらに薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４に対しても、より低い阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させたものである。
【０００８】
よって、本発明は、ＡＶＰ受容体拮抗薬として有用な、下記一般式（Ｉ）で示される新規な１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
【化３】

（式中の記号は以下の意味を示す。
環Ｄ：フェニレン又はピリジンジイル。
Ｘ及びＹ：同一又は異なってＣＨ又はＮ。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３：同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン又は低級アルキル。
以下同様。）
【０００９】
好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、環Ｄが１，４−フェニレン又はピリジン−２，５−ジイル若しくはピリジン−３，６−ジイルである化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。より好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、環Ｄが１，４−フェニレン又はピリジン−２，５−ジイル若しくはピリジン−３，６−ジイルであり、Ｘ及びＹがＣＨであり、Ｒ^１が水素原子である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。さらに好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、環Ｄが１，４−フェニレンであり、Ｘ及びＹがＣＨであり、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２及びＲ^３が共に水素原子である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
【００１０】
特に好ましくは、
Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
２’−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］−２−ピリジル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］−３−ピリジル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
【００１１】
さらには、上記一般式（Ｉ）で示される新規な１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体；好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、環Ｄが１，４−フェニレン又はピリジン−２，５−ジイル若しくはピリジン−３，６−ジイルである化合物；より好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、環Ｄが１，４−フェニレン又はピリジン−２，５−ジイル若しくはピリジン−３，６−ジイルであり、Ｘ及びＹがＣＨであり、Ｒ^１が水素原子である化合物；さらに好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、環Ｄが１，４−フェニレンであり、Ｘ及びＹがＣＨであり、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２及びＲ^３が共に水素原子である化合物；特に好ましくは、
Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
２’−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］−２−ピリジル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］−３−ピリジル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド；
又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするアルギニンバソプレシン受容体拮抗薬である医薬、あるいは心不全治療若しくは低ナトリウム血症治療のための医薬に関する。
【００１２】
本発明の医薬の有効成分であり、ＡＶＰ受容体に対する拮抗作用を有する新規な１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体は、２位に窒素を有する６員環芳香環が、イミダゾベンゾアゼピン環の２位に置換した点に構造上の特徴を有し、この特徴により薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４に対する親和性の低減が達成される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬の有効成分である化合物についてさらに説明すると、次の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」なる語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖（Ｃ_１−６）を意味し、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、Ｃ_１−３アルキルのメチル、エチル、イソプロピルであり、特に好ましくは、メチル、エチルである。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げられる。
上記置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれの環のいずれの位置に結合していてもよいが、Ｒ^３はオルト位又はパラ位に結合していることが望ましい。
【００１４】
一般式（Ｉ）で示される化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを有効成分とする医薬のすべてを包含する。また、一般式（Ｉ）で示される化合物には、ベンゾアゼピン環に縮合したイミダゾールに基づく位置異性体が考えられる。本発明は、これらの位置異性体の混合物や単離されたものを有効成分とする医薬のすべてを包含する。
【００１５】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、酸付加塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて、本発明の医薬の有効成分として本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などの有機酸との酸付加塩等が挙げられる。さらに、本発明は本発明の医薬の有効成分である化合物及びその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質を有効成分とする医薬もすべて包含する。なお、本発明には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグを有効成分とする医薬もすべて包含される。本発明の医薬の有効成分の化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．　Ｍｅｄ．　５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻　分子設計１６３−１９８に記載されている基が挙げられる。
【００１６】
（製造法）
本発明の医薬の有効成分である化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基などを挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（ｔｈｉｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
また、その他の方法として、例えば、水酸基のベンジルエーテル保護体において、トリフルオロ酢酸などの強酸性溶液中、ペンタメチルベンゼンを作用させて脱保護する方法を挙げることができる。
【００１７】
（第一製法）
【化４】

本製法は、式（ＩＩ）で示される保護されていてもよい置換芳香族カルボン酸又はその反応性誘導体と、式（ＩＩＩ）で示される保護されていてもよいベンゾアゼピン誘導体又はその塩とを、常法によりアミド化し、必要により保護基を除去することにより、本発明の医薬の有効成分である化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００１８】
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの通常のエステル；酸クロライド、酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物が挙げられる。
また、化合物（ＩＩ）を遊離酸で反応させるとき、あるいは活性エステルを単離せずに反応させるときなどは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を使用するのが好適である。
【００１９】
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドなどの反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。
【００２０】
なお、反応に際して、化合物（ＩＩ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジン　ｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。この場合、ベンゾアゼピンに縮合したイミダゾール環と強酸が塩を形成し、遊離の弱塩基が触媒となる。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基、又はピリジン塩酸塩等の塩の存在下に反応させるのが好適である。
【００２１】
（第二製法）
【化５】

（式中、Ｙ^１とＹ^２、Ｙ^３とＹ^４の一方はオキソ基を（＝Ｏ）、

を意味する。）
本製法は、式（ＩＶ）で示される保護されていてもよいハロケトンと、式（Ｖ）で示される保護されていてもよいアミジン類又はその塩とを常法により環化させ、必要により保護基を除去することにより、本発明の医薬の有効成分である化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００２２】
本反応では、対応するアミジンが酸との間で塩を形成している場合がある。また、反応を促進するために、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基若しくは弱塩基と強酸との塩、又はピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン等の有機塩基の存在下に行うことがある。反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒が好ましく、反応温度は、室温乃至溶媒の還流温度において行うのが好ましい。また、反応は、場合によっては加圧下に行われる。
【００２３】
なお、この反応においてオキサゾール類が生成することがある。この場合、アンモニア気流中、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、ホルムアミド類添加等の条件下に反応を行うとイミダゾール類を主生成物として与えることができる。
【００２４】
この反応に用いられる原料化合物（ＩＶ）は、下記反応式で示されるように、保護されていてもよい芳香族カルボン酸（ＶＩ）又はその反応性誘導体と、保護されていてもよいベンゾアゼピン誘導体（ＶＩＩ）又はその塩とを、第一製法と同様にアミド化し、次いでこれにハロゲン化剤を作用させることにより製造できる（必要なら任意の段階で保護基を除去する）。なお、芳香族カルボン酸（ＶＩ）は、対応する保護されていてもよい２−フェニル安息香酸（ＩＸ）又はその反応性誘導体と対応する保護されていてもよいアミノ芳香族カルボン酸（Ｘ）又はその塩とを第一製法と同様にアミド化する事により製造できる。
【００２５】
【化６】

（式中、Ｙ^５とＹ^６、Ｙ^７とＹ^８の一方がオキソ基を（＝Ｏ）、

を意味する。）
前段のアミド化について反応性誘導体の種類、反応条件などは第一製法と同様である。
【００２６】
ハロゲン化の行程で用いられるハロゲン化剤としては、飽和環状ケトンのハロゲン化に通常用いられるハロゲン化剤であればいずれでもよいが、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）などのハロゲン化銅（ＩＩ）等の金属試薬、ジオキサンジブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロトリブロミドなどのピリジン、α−ピロリドン、４級アンモニウム、ジオキサン等の過臭化物等が好適に用いられるが、塩素、臭素などのハロゲン単体や塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素酸を用いることもできる。
金属試薬や、過臭化物を用いる反応は、通常、化合物（ＶＩＩＩ）とこのハロゲン化剤とをジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、酢酸エチルなどの反応に不活性な有機溶媒又は水又はこれらの混合溶媒中、必要により少量のハロゲン化水素などの触媒の存在下で、室温乃至加熱下に実施するのが有利である。
【００２７】
また、ハロゲン化剤としてハロゲン単体を用い、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素若しくはエチレングリコール若しくは酢酸などの反応に不活性な溶媒中において、化合物（ＶＩＩＩ）に作用させるか、又は、ハロゲン化剤としてハロゲン化水素を用い、その酸性溶液若しくは水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性溶液中において化合物（ＶＩＩＩ）に作用させることにより得ることもできる。このときの反応温度は−３０℃乃至使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。
【００２８】
このようにして製造された本発明の医薬の有効成分である化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
【００２９】
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法などの一般的なラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィーなどにより分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００３０】
本発明の医薬は、一般式（Ｉ）で示される化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用単体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は座剤、経鼻、経粘膜、経皮などによる非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００３１】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００３２】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトースのような安定剤、例えばグルタミン酸やアスパラギン酸のような溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００３３】
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重あたり約０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、さらに好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は体重あたり約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００３４】
【実施例】
次に、実施例、試験例及び製造例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等により何ら制限されるものではない。
【００３５】
実施例１　　注射剤
製造例６の化合物１．０ｍｇ、プロピレングリコール３００ｍｇ、エタノール１００ｍｇを混合し、全量１ｍＬになるように注射用水を加え、注射剤とすることができる。
【００３６】
実施例２　　カプセル剤
製造例６の化合物　１部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ５−Ｅ）　３．５部及びポリソルベート　０．５部を、塩化メチレン／メタノール（８／２）　４５部に溶解し、噴霧乾燥法にて固体分散体を調製した。この固体分散体１００　ｍｇに、乳糖１６０　ｍｇ、炭酸水素ナトリウム４０　ｍｇを添加し、ゼラチンカプセル（サイズ：１号）に充填することにより、製造例６の化合物２０　ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００３７】
本発明の医薬の有効成分である化合物の薬理作用は以下の試験例により確認された。
【００３８】
試験例１　　Ｖ_１Ａ受容体結合実験（Ｖ_１Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｓｓａｙ）
ナカムラらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ　２５８，　Ｎｏ．　１５，　ｐｐ．９２８３−９２８９，　１９８３）に準じてラット肝臓膜標本を調製した。ラット肝臓膜標本３０μｇを［^３Ｈ］−Ａｒｇ−バソプレシン（以下、単に［^３Ｈ］−バソプレシンという）（０．５　ｎＭ，　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ＝７５　Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および試験化合物（１０^−１０〜１０^−６　Ｍ）と共に、１０　ｍＭ　塩化マグネシウム、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する５０　ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）の総量２５０　μｌ中で６０分間２５℃でインキュベーションした。その後、セルハーベスターを用いて遊離型［^３Ｈ］−バソプレシンと受容体結合型［^３Ｈ］−バソプレシンを分離し、ユニフィルタープレートＧＦ／Ｂガラスフィルター上に受容体結合型［^３Ｈ］−バソプレシンを吸着させた。十分に乾燥させた後、マイクロプレートシンチレーションカクテルと混合し、受容体結合型［^３Ｈ］−バソプレシン量をトップカウントを用いて測定し、阻害率を次式より算出した。
阻害率（％）＝１００−（Ｃ_１−Ｂ_１）／（Ｃ_０−Ｂ_１）×１００
Ｃ_１：既知濃度の試験化合物と［^３Ｈ］−バソプレシンとが共存して受容体膜標本と処理するとき、［^３Ｈ］−バソプレシンが膜標本と結合する量
Ｃ_０：　試験化合物非存在下で、［^３Ｈ］−バソプレシンと受容体膜標本とを処理するとき、［^３Ｈ］−バソプレシンが膜標本と結合する量
Ｂ_１：　過剰量のバソプレシン（１０^−６　Ｍ）と［^３Ｈ］−バソプレシンとが共存して受容体膜標本と処理するとき、［^３Ｈ］−バソプレシンが膜標本と結合する量
上記式より阻害率が５０％となる試験化合物の濃度（ＩＣ_５０値）を算出し、これから試験化合物の受容体に対する親和性、即ち解離定数（Ｋｉ）を次式より算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
［Ｌ］：［^３Ｈ］−バソプレシンの濃度
Ｋｄ：飽和結合実験より求めた［^３Ｈ］−バソプレシンの受容体に対する解離定数
上記式にて算出されたＫｉ値の対数をとって、その負の値をｐＫｉ値とした。
その結果を表１に示す。
【００３９】
試験例２　　Ｖ_２受容体結合実験（Ｖ_２　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｓｓａｙ）
キャンベルらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ　２４７，　Ｎｏ．　１９，　ｐｐ．６１６７−６１７５，　１９７２）に準じてラット腎臓髄質膜標本を調製した。ラット腎臓髄質膜標本２００　μｇを［^３Ｈ］−バソプレシン（０．５　ｎＭ，　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ＝７５　Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および試験化合物（１０^−１０〜１０^−６　Ｍ）と共に前述したＶ_１Ａ受容体結合実験と同様の方法にて処理して同様の測定を行い、ｐＫｉ値を求めた。
その結果を表１に示す。
【００４０】
試験例３　　Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０（３Ａ４）酵素阻害実験（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０　３Ａ４　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ａｓｓａｙ）
Ｃｒｅｓｐｉらの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　２４８，　１８８−１９０，　１９９７）に従って実験を行った。９６ウェルプレートを用いて、基質としてＢＦＣ（５×１０^−５　Ｍ）、試験化合物（９．１×１０^−８〜２×１０^−５　Ｍ）および酵素（１０^−８　Ｍ）を、１．３　ｍＭ　ＮＡＤＰ＋、３．３　ｍＭ　ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈａｒｐａｈｔｅ、３．３　ｍＭ塩化マグネシウムおよび０．４　Ｕｎｉｔｓ／ｍｌ　ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅを含む２０　ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）の総量１００　μｌ中で、３０分間３７℃でインキュベーションした。その後、アセトニトリル８０％含有１００　ｍＭトリス緩衝液を加えて反応を停止させ、蛍光プレートリーダーで蛍光強度（励起波長；４０９　ｎｍ、蛍光波長；５３０　ｎｍ）を測定した。阻害率を次式より算出し、阻害率が５０％となる試験化合物濃度（ＩＣ_５０）を求めた。
阻害率（％）＝１００−（Ｃ_１−Ｂ_１）／（Ｃ_０−Ｂ_１）×１００
Ｃ_１：既知濃度の試験化合物と酵素および基質存在下での蛍光強度
Ｃ_０：試験化合物非存在下、酵素および基質存在下での蛍光強度
Ｂ_１：ブランクウェルの蛍光強度
その結果を表１に示す。
【００４１】
【表１】

^１）　Ｎ−［４−（２−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル）フェニル］ビフェニル−２−カルボキサミド　塩酸塩（国際公開第９５／０３３０５号公報記載の実施例２２の化合物、ただし塩酸塩）
^２）　Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル）フェニル］ビフェニル−２−カルボキサミド　塩酸塩（国際公開第９５／０３３０５号公報記載の実施例２３の化合物、ただし塩酸塩）
【００４２】
表１に示すように、本発明の医薬の有効成分である化合物はＶ_１Ａ受容体及びＶ_２受容体に対して優れた受容体結合活性を有し、かつ、公知の１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体に比べて、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４に対して低い阻害活性を有することが明らかとなった。
【００４３】
本発明の医薬の有効成分である化合物は、以下の製造法に従って製造された。なお、製造例において使用される原料化合物の製造法を参考製造例として説明する。
【００４４】
製造例１
Ｎ−［４−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−１−カルボニル）フェニル］ビフェニル−２−カルボキサミド１．０　ｇをテトラヒドロフラン３０　ｍｌに溶解し、これにフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド０．９０２　ｇを加え、室温にて１５０分間攪拌した。反応液の不溶物を濾去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム３０　ｍｌに溶解し、これに２−アミジノピリジニウム塩酸塩水和物１．７０　ｇ及び炭酸カリウム２．１　ｇを加え９時間加熱還流した。反応液を冷却後に水洗し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（７０：１）で溶出した。その溶出部に対し、クロロホルム中、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液０．９　ｍｌを加え、溶媒留去後に得られる残渣をアセトニトリルから再結晶を行い、０．８３０　ｇのＮ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド
塩酸塩を得た。
【００４５】
以下、上記製造例１の方法と同様にして表２に示す製造例２〜４の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
なお、表中以下に示す略号を用いる（以下同様）。
Ｐｎ：製造例番号、Ｒｐｎ：参考製造例番号、ｓａｌｔ：塩（無記載：フリー体；ＨＣｌ：塩酸塩；Ｈ_２Ｏ：水和物）、Ｄａｔａ：物理化学的データ、ＭＳ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ−：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）⁻、ＮＭＲ：^１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ｐｐｍ）、ｍ．ｐ．：融点（℃）。
【００４６】
【表２】

【００４７】
参考製造例１
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−１−ベンゾアゼピン−５−オン２．０　ｇを３０　ｍｌのクロロホルムに溶解し、室温にて臭素０．３３　ｍｌをクロロホルム１０　ｍｌに溶解した溶液を滴下した。室温にて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を３０　ｍｌのクロロホルムに溶解した後、２−アミジノピリジニウム塩酸塩水和物５．０　ｇ及び炭酸カリウム５．３　ｇを加え１０時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去した。得られた残渣に１Ｍ塩酸水溶液３０　ｍｌを加え析出した固体を濾取した。得られた固体をクロロホルムに懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後に得られた残渣をエタノールから再結晶を行い１．７０　ｇの２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ２．１２（３Ｈ，ｓ），３．００−３．３３（４Ｈ，ｂｒ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
【００４８】
参考製造例２
参考製造例１の化合物２．９３　ｇを硫酸９　ｍｌ及び酢酸４．３　ｍｌに溶解した後に７０℃の湯浴中にて９０分加熱攪拌した。反応液を１００　ｍｌの氷水中に注ぎ、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、２００　ｍｌのメチルエチルケトンを加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化を行い、析出した結晶を濾取後、乾燥して１．０３８　ｇの２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．２０−３．２６（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．７３−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１２．６７（１Ｈ，ｓ）．
【００４９】
参考製造例３
２−フェニル安息香酸０．６６　ｇ、テトラヒドロフラン７　ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴の溶液に氷冷下塩化チオニル０．２９　ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン３　ｍｌを加えて再び減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム３　ｍｌに溶解し、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル０．５６　ｇ、ジメチルアニリン０．６３　ｍｌのクロロホルム溶液（６　ｍｌ）に、氷冷下滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｍ塩酸水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出し、１．００　ｇの４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸メチルを得た。
【００５０】
以下、上記の参考製造例３の方法と同様にして表３に示す参考製造例４〜７の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００５１】
【表３】

【００５２】
参考製造例８
参考製造例３の化合物１．００　ｇをエタノール１０　ｍｌに溶解し、これに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４．３５　ｍｌを加えた。反応液を室温にて２日間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨを６とし、析出した固体を濾取した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶を行い、０．７７　ｇの４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸を得た。
【００５３】
以下、上記の参考製造例８の方法と同様にして表４に示す参考製造例９〜１２の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００５４】
【表４】

【００５５】
製造例５
４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］安息香酸３．６０　ｇ、テトラヒドロフラン１００　ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴の懸濁液に氷冷下塩化チオニル１．２１　ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン５　ｍｌを加えて再び減圧下濃縮した。得られた残渣に参考製造例２の化合物２．８４　ｇのアセトニトリル溶液（９０　ｍｌ）を加え、８０℃の湯浴中にて１７時間３０分加熱攪拌した。反応液を室温にて冷却した後析出した沈殿を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。得られた固体を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して４．９２１　ｇのＮ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド　１水和物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ２．６１−３．３０（３Ｈ，ｍ），４．９３−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．５６（１３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１０．２８（１Ｈ，ｓ），１３．０５（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋；５６２．
元素分析；Ｃ_３６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２．Ｈ_２Ｏとして、
（計算値）Ｃ：　７４．５９％；　Ｈ：　５．０４％；　Ｎ：　１２．０８％；　Ｏ：　８．２８％．
（実測値）Ｃ：　７４．８９％；　Ｈ：　５．０１％；　Ｎ：　１２．１５％．
【００５６】
製造例６
製造例５の化合物１．０　ｇにアセトニトリル２０　ｍｌを加え、９５℃の油浴中にて３５分間加熱攪拌した。懸濁液を室温にて冷却した後沈殿を濾取し、アセトニトリル６　ｍｌで洗浄して０．８５　ｇのＮ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミドを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ２．９７−３．２６（３Ｈ，ｍ），４．９７−５．００（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４−７．５７（１３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１３．０３（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋；５６２．
融点；２４０−２４２℃．
元素分析；Ｃ_３６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２として、
（計算値）Ｃ：　７６．９９％；　Ｈ：　４．８５％；　Ｎ：　１２．４７％；　Ｏ：　５．７０％．
（実測値）Ｃ：　７７．０８％；　Ｈ：　４．９３％；　Ｎ：　１２．３９％．
【００５７】
製造例７
４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］安息香酸０．６０５　ｇ、テトラヒドロフラン１０　ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴の懸濁液に氷冷した塩化チオニル０．１６７　ｍｌを加え、反応液を室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン５　ｍｌを加えて再び減圧下濃縮した。得られた残渣に参考製造例２の化合物０．３８５　ｇのアセトニトリル溶液（２５　ｍｌ）を加え、８０℃の湯浴中にて４時間加熱攪拌した。反応液を室温にて冷却した後析出した沈殿を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。得られた固体を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（４９：１）で溶出した。その溶出部を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して０．５６６　ｇのＮ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミドを得た。得られた結晶を酢酸エチル−メタノールの混液に懸濁し、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液０．２７７　ｍｌを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール２０　ｍｌに懸濁し、８０℃の湯浴中にて１０分間加熱攪拌した。懸濁液を室温にて冷却した後沈殿を濾取し、エタノールで洗浄して、０．３５０　ｇのＮ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド　塩酸塩を得た。
製造例７の物理化学的データは、製造例１と同じであった。
【００５８】
以下、上記の製造例７の方法と同様にして、表５、６に示す製造例８〜１１の化合物及び参考製造例１３の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００５９】
製造例１２
参考製造例１３の化合物０．５２５　ｇをトリフルオロ酢酸６　ｍｌに溶解し、これにペンタメチルベンゼン０．４６６　ｇを加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、再び反応液にペンタメチルベンゼン０．２３３　ｇを加え、反応液をさらに室温で２１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン３　ｍｌを加え再び減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム１０　ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０　ｍｌを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチル中、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液０．２０　ｍｌを加え、溶媒を留去した後に得られる残渣をエタノールから再結晶を行い、０．３００　ｇのＮ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド　塩酸塩を得た。
【００６０】
【表５】

【００６１】
【表６】

【００６２】
製造例１３
製造例５の化合物１．０　ｇに７０％アセトン水４０　ｍｌを加え６０℃にて加熱攪拌した。これにマレイン酸８２６　ｍｇを加え３０分間加熱還流した。反応液を室温にて冷却した後、２４時間攪拌した。得られた沈殿を濾取し１．１０７　ｇのＮ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド　１マレイン酸塩　１水和物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ２．９６−３．３０（３Ｈ，ｍ），４．９２−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．２５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４−７．５７（１３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋；５６２．
元素分析；Ｃ_３６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２．Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４．Ｈ_２Ｏとして、
（計算値）Ｃ：６９．０５％；Ｈ：４．７８％；Ｎ：１０．０７％；Ｏ：１６．１０％
（実測値）Ｃ：６８．９１％；Ｈ：４．６７％；Ｎ：９．９０％
【００６３】
以下、表７〜表９に本発明の医薬の有効成分の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や製造例記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。
なお、表中Ｎｏは化合物番号を示す。
【００６４】
【表７】

【００６５】
【表８】

【００６６】
【表９】

【００６７】
【発明の効果】
本発明の医薬の有効成分である化合物及びその塩はアルギニンバソプレシンＶ_１Ａ及びＶ_２受容体に対して優れた拮抗作用を有する。
従って、本発明の医薬は、これらの作用に基づくプロフィールの水利尿作用、尿素排泄促進作用、第ＶＩＩＩ因子分泌抑制作用、血管拡張作用、心機能亢進作用、メサンギウム細胞収縮抑制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作用、肝糖新生抑制作用、血小板凝集抑制作用、アルドステロン分泌抑制作用、エンドセリン産生抑制作用、中枢性血圧調節作用、レニン分泌調節作用、記憶調節作用、体温調節作用、プロスタグランジン産生調節作用等を有し、特徴的な水利尿剤、尿素排泄促進剤、血管拡張剤、降圧剤、抗心不全剤、抗腎不全剤、血液凝固抑制剤として有用であり、心不全、低ナトリウム血症、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、腎疾患（ネフローゼ、腎炎、糖尿病性腎症、慢性もしくは急性腎不全）、脳浮腫、腹水、肝硬変等の予防及び／又は治療に有効である。
【００６８】
また、本発明の医薬の有効成分である化合物及びその塩は薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用がきわめて小さいため、ＣＹＰ３Ａ４を介して代謝される他の薬物への薬物相互作用の懸念が公知の１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体に比べて少なく、他剤との併用療法にも安全に使用できる点で優れている。ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物としては、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、ミダゾラム、ニフェジピン、アムロジピン、ニカルジピンなどが挙げられる（総合臨床，　４８（６），　１４２７−１４３１，　１９９９）。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a medicament, particularly a novel 1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] benzazepine derivative or a salt thereof, which is useful as an arginine vasopressin receptor antagonist.
[0002]
[Prior art]
Arginine vasopressin (AVP) is a 9 amino acid peptide antidiuretic hormone that is biosynthesized and secreted in the hypothalamus-pituitary system and promotes water reabsorption in the distal tubule of the kidney. It is known that it has the action of constricting blood vessels and increasing blood pressure, and also acts as a neurotransmitter in the brain.
The receptor for AVP includes V _1A , V _1B And V ₂ Are known, and AVP V ₁ And / or V ₂ AVP receptor antagonists that competitively inhibit the binding to the receptor include drugs that suppress the contraction of vascular smooth muscle and suppress the blood pressure, drugs that control water reabsorption in the renal collecting duct, or the like, or It is expected as a drug having an action (for example, see Non-Patent Document 1).
[0003]
On the other hand, with the diversification of medical treatment and aging, it is rare to use drugs alone, and in many cases, a plurality of drugs are administered simultaneously or at staggered times. This is the same in the field of AVP receptor antagonists. Drugs are inactivated in the liver by the action of drug-metabolizing enzymes and are converted into metabolites, the most important of which is cytochrome P450 (CYP). Although many molecular species exist in CYP, when multiple drugs metabolized by CYP of the same molecular species compete on the metabolic enzyme, they are affected by some metabolic inhibition, although they differ depending on the affinity of the drug for CYP. It is possible. As a result, drug interactions such as an increase in blood concentration and an increase in blood half-life occur.
Such drug interactions are undesirable and may exhibit unexpected side effects, unless used for additive or synergistic purposes. Therefore, creation of a drug having a low affinity for CYP and a low risk of drug interaction is desired.
[0004]
Conventionally, as the AVP receptor antagonist, a peptide-type compound and a non-peptide-type compound have been synthesized (for example, Patent Document 1, Patent Document 2, Patent Document 3, Patent Document 4, Patent Document 5, Patent Document 5, Patent Documents 6 and 7).
Among them, Patent Document 5 describes that a condensed benzazepine derivative having the following general formula or a salt thereof is useful as an AVP receptor antagonist.
Embedded image

(Refer to the official gazette for symbols in the formula)
That is, although this publication discloses several fused benzazepine derivatives or salts thereof, the compound of the present invention, ring B may have a substituent and has at least one nitrogen atom. A nitrogen-containing aromatic 5-membered ring, which may further have one oxygen or sulfur atom, ¹ Is a hydrogen atom, and A is -NHCO- (CR ³ R ⁴ ) _n -, Wherein n is 0 and the ring C is a benzene ring which may have a substituent, and there is no specific disclosure. In addition, the compound disclosed in this publication is a compound of AVP ₁ And / or V ₂ Although receptor antagonism is described, there is no mention of inhibitory activity on drug metabolizing enzyme CYP.
[0005]
[Non-patent document 1] "Japanese clinical hypertension (lower)", 2000, vol. 58, extra edition, p. 292-296
[Patent Document 1] JP-A-2-32098
[Patent Document 2] International Publication No. 91/05549 Pamphlet
[Patent Document 3] European Patent Application Publication EP 0382185
[Patent Document 4] WO93 / 03013 pamphlet
[Patent Document 5] International Publication No. 95/03305 pamphlet
[Patent Document 6] International Publication No. 95/06035 pamphlet
[Patent Document 7] WO 97/15556 pamphlet
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, development of a drug having excellent arginine vasopressin antagonism without side effects due to inhibition of the drug metabolizing enzyme CYP has been desired.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted further intensive studies on compounds having an antagonistic effect on the AVP receptor. As a result, the novel 1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5 -D] Benzoazepine derivatives have been found to have excellent antagonism against the AVP receptor, and also have a lower inhibitory activity against the drug metabolizing enzyme CYP3A4, thereby completing the present invention. .
[0008]
Therefore, the present invention provides a novel 1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] benzoazepine derivative represented by the following general formula (I) useful as an AVP receptor antagonist or a pharmaceutical preparation thereof. The present invention relates to a medicament comprising a chemically acceptable salt as an active ingredient.
Embedded image

(The symbols in the formula have the following meanings.
Ring D: phenylene or pyridinediyl.
X and Y: same or different CH or N.
R ¹ , R ² And R ³ : Identical or different, hydrogen atom, hydroxyl group, halogen or lower alkyl.
The same applies hereinafter. )
[0009]
Preferably, in the above general formula (I), a compound wherein Ring D is 1,4-phenylene, pyridine-2,5-diyl or pyridine-3,6-diyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is effective. It relates to a medicine as an ingredient. More preferably, in the above general formula (I), ring D is 1,4-phenylene or pyridine-2,5-diyl or pyridine-3,6-diyl, X and Y are CH, ¹ And a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. More preferably, in the above general formula (I), ring D is 1,4-phenylene, X and Y are CH, ¹ Is a hydrogen atom, and R ² And R ³ And a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0010]
Particularly preferably,
N- {4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2-carboxamide;
N- {3-fluoro-4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2 -Carboxamide,
2'-Fluoro-N- {4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl- 2-carboxamide,
N- {5- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] -2-pyridyl} biphenyl-2- Carboxamide,
N- {6- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] -3-pyridyl} biphenyl-2- Carboxamide,
N- {2-hydroxy-4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2 -Carboxamide,
Or a pharmaceutical comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0011]
Further, a novel 1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] benzoazepine derivative represented by the above general formula (I); preferably, in the above general formula (I), the ring D is 1 A compound which is 1,4-phenylene or pyridine-2,5-diyl or pyridine-3,6-diyl; more preferably, in the above general formula (I), ring D is 1,4-phenylene or pyridine-2,5 -Diyl or pyridine-3,6-diyl, X and Y are CH, ¹ Is a hydrogen atom; more preferably, in the above general formula (I), ring D is 1,4-phenylene; X and Y are CH; ¹ Is a hydrogen atom, and R ² And R ³ Are both hydrogen atoms; particularly preferably,
N- {4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2-carboxamide;
N- {3-fluoro-4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2 -Carboxamide,
2'-Fluoro-N- {4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl- 2-carboxamide,
N- {5- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] -2-pyridyl} biphenyl-2- Carboxamide,
N- {6- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] -3-pyridyl} biphenyl-2- Carboxamide,
N- {2-hydroxy-4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2 -Carboxamide;
Alternatively, the present invention relates to a drug which is an arginine vasopressin receptor antagonist containing a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or a drug for treating heart failure or treating hyponatremia.
[0012]
A novel 1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] benzazepine derivative, which is an active ingredient of the medicament of the present invention and has an antagonistic effect on AVP receptor, is a 6-member having a nitrogen at the 2-position The ring aromatic ring has a structural feature in that it is substituted at the 2-position of the imidazobenzoazepine ring, and this feature achieves a reduction in affinity for the drug metabolizing enzyme CYP3A4.
[0013]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention will be further described as follows.
As used herein, the term "lower alkyl" refers to a straight-chain or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms (C _1-6 And specifically include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like. _1-3 Alkyl methyl, ethyl and isopropyl, particularly preferably methyl and ethyl.
"Halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
The above substituent R ¹ , R ² , R ³ May be bonded to any position of each ring, ³ Is preferably bonded to the ortho or para position.
[0014]
The compound represented by the general formula (I) may contain an asymmetric carbon atom depending on the kind of the substituent, and an optical isomer based on this may exist. The present invention includes all pharmaceuticals containing a mixture of these optical isomers or an isolated one as an active ingredient. Further, the compound represented by the general formula (I) may be a regioisomer based on imidazole fused to a benzazepine ring. The present invention encompasses all medicines containing a mixture of these positional isomers or an isolated one as an active ingredient.
[0015]
Further, the compound represented by the general formula (I) may form an acid addition salt, and as long as such a salt is a pharmaceutically acceptable salt, the compound of the present invention may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention. Included. Specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid and glutamic acid. Further, the present invention also includes all hydrates and solvates of the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof and medicaments containing a substance having a crystalline polymorph as an active ingredient. I do. In addition, the present invention also encompasses all the drugs containing a compound having the above-mentioned general formula (I) or a salt thereof which is metabolized in a living body and converted into a salt thereof, that is, a so-called prodrug as an active ingredient. Examples of the group forming a prodrug of the compound of the active ingredient of the medicament of the present invention include those described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) and groups described in Hirokawa Shoten, 1990, "Development of Pharmaceuticals", Vol. 7, Molecular Design 163-198.
[0016]
(Manufacturing method)
The compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. Can be. The following is a typical production method. Depending on the type of the functional group, it may be effective in the production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group at the stage of a raw material or an intermediate, that is, a group that can be easily converted to the functional group. is there. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary. Examples of such a functional group include a hydroxyl group and a carboxyl group, and examples of such a protective group are described in "Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)" by Green and Wuts. And these may be appropriately used depending on the reaction conditions.
Further, as another method, for example, there is a method in which pentamethylbenzene is allowed to act on a protected benzyl ether of a hydroxyl group in a strongly acidic solution such as trifluoroacetic acid to perform deprotection.
[0017]
(First production method)
Embedded image

This production method comprises the step of converting an optionally protected substituted aromatic carboxylic acid represented by the formula (II) or a reactive derivative thereof with an optionally protected benzazepine derivative represented by the formula (III) or a salt thereof: This is a method for producing a compound (I) which is an active ingredient of the medicament of the present invention by amidating by a conventional method and removing a protecting group if necessary.
[0018]
Examples of the reactive derivative of the compound (II) include ordinary esters such as methyl ester, ethyl ester and tert-butyl ester; acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; N-hydroxybenzotriazole; And symmetrical acid anhydrides; mixed acid anhydrides with alkyl carbonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
When compound (II) is reacted with a free acid or when the active ester is reacted without isolation, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide, diethylphosphoryl cyanide, 1-ethyl-3-yl It is preferred to use a condensing agent such as (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
[0019]
Although the reaction varies depending on the reactive derivative and the condensing agent used, usually, dichloromethane, dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, The reaction is carried out under cooling, cooling to room temperature, or room temperature to heating in an organic solvent inert to a reaction such as esters such as ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
[0020]
In the reaction, compound (II) may be used in excess, or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, picoline, lutidine and the like may be used. It is sometimes advantageous to carry out the reaction in the presence of a base in order to make the reaction proceed smoothly. Further, a salt composed of a weak base and a strong acid such as pyridine hydrochloride, pyridine p-toluenesulfonate, N, N-dimethylaniline hydrochloride may be used. In this case, the imidazole ring condensed with the benzazepine and the strong acid form a salt, and the free weak base serves as a catalyst. Pyridine can also be a solvent.
In particular, the reaction is preferably performed in a solvent such as acetonitrile or N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as pyridine or N, N-dimethylaniline or a salt such as pyridine hydrochloride.
[0021]
(Second manufacturing method)
Embedded image

(Where Y ¹ And Y ² , Y ³ And Y ⁴ Is an oxo group (= O),

Means )
In this production method, an optionally protected haloketone represented by the formula (IV) and an optionally protected amidine or a salt thereof represented by the formula (V) are cyclized by a conventional method, and if necessary, protected. This is a method for producing a compound (I) which is an active ingredient of the medicament of the present invention by removing a group.
[0022]
In this reaction, the corresponding amidine may form a salt with the acid. In order to promote the reaction, a salt of an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, or a weak base with a strong acid, or pyridine, diisopropylethylamine, , 5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene and the like. Examples of the solvent used in the reaction include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; ether solvents such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; acetonitrile, dimethyl Solvents inert to the reaction, such as formamide and dimethyl sulfoxide, are preferred, and the reaction is preferably carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent. The reaction is optionally carried out under pressure.
[0023]
In this reaction, oxazoles may be generated. In this case, imidazoles can be given as a main product when the reaction is carried out in a stream of ammonia under conditions such as addition of ammonium carbonate, ammonium acetate, and formamides.
[0024]
The starting compound (IV) used in this reaction is, as shown in the following reaction formula, an optionally protected aromatic carboxylic acid (VI) or a reactive derivative thereof, and an optionally protected benzazepine derivative The compound (VII) or a salt thereof can be produced by amidation in the same manner as in the first production method and then reacting the compound with a halogenating agent (if necessary, the protecting group is removed at any stage). The aromatic carboxylic acid (VI) is a corresponding optionally protected 2-phenylbenzoic acid (IX) or a reactive derivative thereof and a corresponding optionally protected amino aromatic carboxylic acid (X) or The salt can be produced by amidation in the same manner as in the first production method.
[0025]
Embedded image

(Where Y ⁵ And Y ⁶ , Y ⁷ And Y ⁸ One of the oxo groups (= O),

Means )
Regarding the amidation in the first stage, the type of the reactive derivative, the reaction conditions and the like are the same as in the first production method.
[0026]
As the halogenating agent used in the halogenation step, any halogenating agent that is generally used for halogenating saturated cyclic ketones may be used, but halogenating agents such as copper (II) bromide and copper (II) chloride may be used. Metal reagents such as copper (II), pyridines such as dioxane dibromide, phenyltrimethylammonium tribromide, pyridinium hydrobromide perbromide and pyrrolidone hydrotribromide, and perbromides such as α-pyrrolidone, quaternary ammonium and dioxane are preferred. Although used, a simple halogen such as chlorine or bromine or a hydrohalic acid such as hydrogen chloride or hydrogen bromide can also be used.
In the reaction using a metal reagent or a perbromide, compound (VIII) and this halogenating agent are usually used in the form of a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride, or an ether solvent such as ether, tetrahydrofuran or dioxane. , Methanol, ethanol, alcohol solvents such as 2-propanol, benzene, toluene, aromatic hydrocarbon solvents such as xylene, acetic acid, an organic solvent inert to the reaction such as ethyl acetate or water or a mixed solvent thereof, It is advantageous to carry out the reaction at room temperature or under heating, if necessary, in the presence of a small amount of a catalyst such as hydrogen halide.
[0027]
Further, using a simple halogen as a halogenating agent, the compound (VIII) is allowed to act on a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, or a solvent inert to a reaction such as ethylene glycol or acetic acid, or The compound (VIII) can also be obtained by using a hydrogen halide as a halogenating agent and acting on the compound (VIII) in an acidic solution or a basic solution such as an aqueous sodium hydroxide solution. The reaction temperature at this time is preferably from −30 ° C. to the reflux temperature of the solvent used.
[0028]
The compound which is the active ingredient of the medicament of the present invention thus produced is isolated or purified as it is or by subjecting it to salt formation by a conventional method. Isolation / purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
[0029]
Various isomers can be isolated by a conventional method using a difference in physicochemical properties between the isomers. For example, a racemic mixture can be led to an optically pure isomer by a general racemic resolution method such as a method of leading to a diastereomer salt with a general optically active acid such as tartaric acid and performing optical resolution. . The diastereomer mixture can be separated by, for example, fractional crystallization or various types of chromatography. The optically active compound can also be produced by using a suitable optically active raw material.
[0030]
The medicament of the present invention is prepared by using one or more of the compounds represented by the general formula (I) and a simple substance for pharmaceuticals, an excipient, and other additives, which are ordinarily used for formulation, by a generally used method. Can be prepared. Administration is oral, tablet, pill, capsule, granule, powder, liquid, etc., injection such as intravenous injection, intramuscular injection, or parenteral administration such as suppository, nasal, transmucosal, transdermal, etc. May be used.
[0031]
As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, the one or more active substances comprise at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, aluminate metasilicate. It is mixed with magnesium etc. The composition may contain, in a conventional manner, additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer such as lactose, glutamic acid or asparagine. A solubilizing agent such as an acid may be contained. The tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or the like, or with a gastric or enteric film, if necessary.
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water , Containing ethanol. The composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
[0032]
Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline. Examples of the non-aqueous solution and suspension include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80. Such compositions may further comprise preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, adjuvants such as stabilizing agents such as lactose, solubilizing agents such as glutamic acid and aspartic acid, and the like. . These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used in the form of a sterile solid composition which is dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
[0033]
Usually, in the case of oral administration, the daily dose is about 0.0001 to 50 mg / kg per body weight, preferably about 0.001 to 10 mg / kg, and more preferably 0.01 to 1 mg / kg. This is administered once or in 2 to 4 divided doses. In the case of intravenous administration, the daily dose is about 0.0001 to 1 mg / kg, preferably about 0.0001 to 0.1 mg / kg per body weight, and is divided into once to plural times a day. Administer. The dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
[0034]
【Example】
Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, test examples, and production examples, but the present invention is not limited to these examples and the like.
[0035]
Example 1 Injection
1.0 mg of the compound of Production Example 6, 300 mg of propylene glycol, and 100 mg of ethanol are mixed, and water for injection is added so that the total volume becomes 1 mL, whereby an injection can be prepared.
[0036]
Example 2 Capsule
One part of the compound of Production Example 6, 3.5 parts of hydroxypropylmethylcellulose (trade name: TC5-E) and 0.5 part of polysorbate were dissolved in 45 parts of methylene chloride / methanol (8/2), and spray-dried. To prepare a solid dispersion. To 100 mg of this solid dispersion, 160 mg of lactose and 40 mg of sodium bicarbonate were added, and the mixture was filled into a gelatin capsule (size: No. 1) to obtain a capsule containing 20 mg of the compound of Production Example 6. .
[0037]
The pharmacological action of the compound as an active ingredient of the medicament of the present invention was confirmed by the following test examples.
[0038]
Test Example 1 V _1A Receptor binding experiment (V _1A (receptor binding assay)
Rat liver membrane samples were prepared according to the method of Nakamura et al. (Journal of Biological Chemistry, Vol 258, No. 15, pp. 9283-9289, 1983). 30 μg of rat liver membrane preparation [ ³ H] -Arg-vasopressin (hereinafter simply referred to as [ ³ H] -Vasopressin) (0.5 nM, Specific activity = 75 Ci / mmol) and the test compound (10 ^-10 -10 ^-6 M) was incubated for 60 minutes at 25 ° C. in a total volume of 250 μl of 50 mM Tris-HCl buffer (pH = 7.4) containing 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin (BSA). Thereafter, the free form [ ³ H] -Vasopressin and receptor-bound form [ ³ H] -Vasopressin was separated and receptor bound [Uni] filter plate GF / B glass filter [ ³ [H] -Vasopressin was adsorbed. After sufficient drying, mix with microplate scintillation cocktail and mix with receptor-bound [ ³ [H] -Vasopressin amount was measured using a top count, and the inhibition rate was calculated by the following equation.
Inhibition rate (%) = 100− (C ₁ -B ₁ ) / (C ₀ -B ₁ ) × 100
C ₁ : Test compound of known concentration and [ ³ [H] -Vasopressin co-exists when processed with a receptor membrane specimen; ³ H] -Amount of vasopressin bound to membrane preparation
C ₀ : In the absence of test compound, [ ³ When processing H] -vasopressin and receptor membrane preparations, ³ H] -Amount of vasopressin bound to membrane preparation
B ₁ : Excess vasopressin (10 ^-6 M) and [ ³ [H] -Vasopressin co-exists when processed with a receptor membrane specimen; ³ H] -Amount of vasopressin bound to membrane preparation
From the above formula, the concentration of the test compound at which the inhibition rate is 50% (IC ₅₀ Value) was calculated, and the affinity of the test compound to the receptor, that is, the dissociation constant (Ki) was calculated from the following equation.
Ki = IC ₅₀ / (1+ [L] / Kd)
[L]: [ ³ H] -Vasopressin concentration
Kd: determined from a saturation binding experiment [ ³ H] -Vasopressin dissociation constant for the receptor
The logarithm of the Ki value calculated by the above equation was taken, and the negative value was used as the pKi value.
Table 1 shows the results.
[0039]
Test Example 2 V ₂ Receptor binding experiment (V ₂ (receptor binding assay)
A rat kidney meningeal specimen was prepared according to the method of Campbell et al. (Journal of Biological Chemistry, Vol 247, No. 19, pp. 6167-6175, 1972). 200 μg of rat kidney meninges specimen [ ³ H] -Vasopressin (0.5 nM, Specific activity = 75 Ci / mmol) and test compound (10 ^-10 -10 ^-6 V) described above with M) _1A Processing was performed in the same manner as in the receptor binding experiment, and the same measurement was performed to determine the pKi value.
Table 1 shows the results.
[0040]
Test Example 3 Cytochrome P450 (3A4) Enzyme Inhibition Experiment (Cytochrome P450 3A4 Inhibition Assay)
Experiments were performed according to the method of Crespi et al. (Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997). Using a 96-well plate, BFC (5 × 10 ^-5 M), test compound (9.1 × 10 ^-8 ~ 2 × 10 ^-5 M) and the enzyme (10 ^-8 M) was added to a 20 mM phosphate buffer (pH = Incubation was carried out at 37 ° C. for 30 minutes in a total volume of 7.4 μl of 100). Thereafter, the reaction was stopped by adding 100 mM Tris buffer containing 80% acetonitrile, and the fluorescence intensity (excitation wavelength: 409 nm, fluorescence wavelength: 530 nm) was measured with a fluorescence plate reader. The inhibition rate was calculated from the following equation, and the test compound concentration (IC ₅₀ ).
Inhibition rate (%) = 100− (C ₁ -B ₁ ) / (C ₀ -B ₁ ) × 100
C ₁ : Fluorescence intensity in the presence of known concentrations of test compound, enzyme and substrate
C ₀ : Fluorescence intensity in the absence of test compound, enzyme and substrate
B ₁ : Fluorescence intensity of blank well
Table 1 shows the results.
[0041]
[Table 1]

¹⁾ N- [4- (2-benzyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine-6-carbonyl) phenyl] biphenyl-2-carboxamide hydrochloride (International Publication No. Compound of Example 22 described in JP-A-95 / 03305, except that hydrochloride)
²⁾ N- [4- (2-cyclopropyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine-6-carbonyl) phenyl] biphenyl-2-carboxamide hydrochloride (International publication) Compound of Example 23 described in No. 95/03305, except that hydrochloride)
[0042]
As shown in Table 1, the compound which is the active ingredient of the medicament of the present invention is V _1A Receptor and V ₂ It has excellent receptor binding activity to the receptor, and has a higher activity for the drug metabolizing enzyme CYP3A4 than the known 1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] benzazepine derivative. It was found to have low inhibitory activity.
[0043]
The compound as an active ingredient of the medicament of the present invention was produced according to the following production method. The method for producing the starting compounds used in the production examples will be described as reference production examples.
[0044]
Production Example 1
N- [4- (5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine-1-carbonyl) phenyl] biphenyl-2-carboxamide (1.0 g) was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml). 0.902 g of phenyltrimethylammonium tribromide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 150 minutes. The insoluble matter of the reaction solution was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in chloroform (30 ml), and thereto was added 2-amidinopyridinium hydrochloride hydrate (1.70 g) and potassium carbonate (2.1 g), and the mixture was heated under reflux for 9 hours. After cooling, the reaction solution was washed with water, and the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform-methanol (70: 1). 0.9 ml of a 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution in chloroform was added to the eluted portion, and the residue obtained after distilling off the solvent was recrystallized from acetonitrile to obtain 0.830 g of N- {4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2-carboxamide
The hydrochloride was obtained.
[0045]
Hereinafter, the compounds of Production Examples 2 to 4 shown in Table 2 were produced using the corresponding raw materials in the same manner as in the method of Production Example 1 described above.
The following abbreviations are used in the table (the same applies hereinafter).
Pn: Production example number, Rpn: Reference production example number, salt: Salt (not described: free form; HCl: hydrochloride; H ₂ O: hydrate), Data: physicochemical data, MS: FAB-MS (M + H) ⁺ , MS-: FAB-MS (M-H) ⁻ , NMR: ¹ H-NMR δ (ppm), m.p. p. : Melting point (° C).
[0046]
[Table 2]

[0047]
Reference Production Example 1
Dissolve 2.0 g of 1,2,3,4-tetrahydro-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1-benzazepin-5-one in 30 ml of chloroform and add 0.33 ml of bromine at room temperature. A solution dissolved in 10 ml of chloroform was added dropwise. Stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed with saturated sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in 30 ml of chloroform, 5.0 g of 2-amidinopyridinium hydrochloride hydrate and 5.3 g of potassium carbonate were added, and the mixture was heated under reflux for 10 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was distilled off. 30 ml of a 1M aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained residue, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was suspended in chloroform, washed with a 1 M aqueous sodium hydroxide solution, and the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained after distilling off the solvent was recrystallized from ethanol to obtain 1.70 g of 2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydro-6- (4-methylbenzenesulfonyl) imidazo [4 , 5-d] [1] Benzoazepine.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ); Δ 2.12 (3H, s), 3.00-3.33 (4H, br), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (1H, dt, J = 1) .4 Hz, 8.1 Hz), 7.29-7.43 (5H, m), 7.89 (1H, dt, J = 1.4 Hz, 8.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 8.60 (1 H, d, J = 4.4 Hz).
[0048]
Reference Production Example 2
After dissolving 2.93 g of the compound of Reference Production Example 1 in 9 ml of sulfuric acid and 4.3 ml of acetic acid, the mixture was heated and stirred in a 70 ° C water bath for 90 minutes. The reaction solution was poured into 100 ml of ice water, made basic by adding a 10 M aqueous solution of sodium hydroxide, and separated by adding 200 ml of methyl ethyl ketone. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the obtained residue was crystallized from ethyl acetate, and the precipitated crystals were collected by filtration, dried, and dried to obtain 1.038 g of 2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-. Tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ); Δ 2.97 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.20-3.26 (2H, m), 5.95 (1H, t, J = 3.7 Hz), 6.73-6. .82 (2H, m), 6.93 (1H, dt, J = 1.5 Hz, 7.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 4.4 Hz, 8.1 Hz), 7.86 ( 1H, dt, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz), 8 .59 (1H, d, J = 4.4 Hz), 12.67 (1H, s).
[0049]
Reference Production Example 3
To a solution of 0.66 g of 2-phenylbenzoic acid, 7 ml of tetrahydrofuran and 1 drop of N, N-dimethylformamide was added 0.29 ml of thionyl chloride under ice cooling, and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 3 ml of toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in chloroform (3 ml), and added dropwise to a chloroform solution (6 ml) of methyl 4-amino-2-fluorobenzoate (0.56 g) and dimethylaniline (0.63 ml) under ice-cooling. Stir for 4 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution and a 1M aqueous sodium hydroxide solution. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (3: 1) to give 1.00 g. Of 4-[(biphenyl-2-carbonyl) amino] -2-fluorobenzoate was obtained.
[0050]
Hereinafter, the compounds of Reference Production Examples 4 to 7 shown in Table 3 were produced using the corresponding raw materials in the same manner as in the method of Reference Production Example 3 described above.
[0051]
[Table 3]

[0052]
Reference Production Example 8
1.00 g of the compound of Reference Production Example 3 was dissolved in 10 ml of ethanol, and 4.35 ml of a 1M aqueous sodium hydroxide solution was added thereto. The reaction was stirred at room temperature for 2 days. A 1M aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction solution to adjust the pH to 6, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.77 g of 4-[(biphenyl-2-carbonyl) amino] -2-fluorobenzoic acid.
[0053]
Hereinafter, the compounds of Reference Production Examples 9 to 12 shown in Table 4 were produced using the corresponding raw materials in the same manner as in the method of Reference Production Example 8 described above.
[0054]
[Table 4]

[0055]
Production Example 5
1.21 ml of thionyl chloride was added to a suspension of 3.60 g of 4-[(biphenyl-2-carbonyl) amino] benzoic acid, 100 ml of tetrahydrofuran and 1 drop of N, N-dimethylformamide under ice cooling, Was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 5 ml of toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. A solution of 2.84 g of the compound of Reference Production Example 2 in acetonitrile (90 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was heated with stirring in a water bath at 80 ° C. for 17 hours and 30 minutes. After the reaction solution was cooled at room temperature, the deposited precipitate was collected by filtration and washed with acetonitrile. The obtained solid was suspended in a 1 M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. After the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate to give 4.921 g of N- {4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1]. [Benazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2-carboxamide monohydrate was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ); Δ 2.61-3.30 (3H, m), 4.93-5.40 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.88 (2H, d) , J = 7.8 Hz), 6.96 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.24-7.56 (13 H, m), 7.94 (1 H, dt, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 10.28 (1H, s), 13.05 (1H, s)
FAB-MS (M + H) ⁺ 562.
Elemental analysis; C ₃₆ H ₂₇ N ₅ O ₂ . H ₂ As O,
(Calculated) C: 74.59%; H: 5.04%; N: 12.08%; O: 8.28%.
(Actual value) C: 74.89%; H: 5.01%; N: 12.15%.
[0056]
Production Example 6
20 ml of acetonitrile was added to 1.0 g of the compound of Production Example 5, and the mixture was heated and stirred in a 95 ° C. oil bath for 35 minutes. After cooling the suspension at room temperature, the precipitate was collected by filtration, washed with 6 ml of acetonitrile, and 0.85 g of N- {4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-). Tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2-carboxamide was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ); Δ 2.97-3.26 (3H, m), 4.97-5.00 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88 (2H, d) , J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.24-7.57 (13H, m), 7.94 (1H, dt, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.30 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 10.27 (1H, s), 13.03 (1H, s)
FAB-MS (M + H) ⁺ 562.
Melting point: 240-242 [deg.] C.
Elemental analysis; C ₃₆ H ₂₇ N ₅ O ₂ As
(Calculated) C: 76.99%; H: 4.85%; N: 12.47%; O: 5.70%.
(Actual value) C: 77.08%; H: 4.93%; N: 12.39%.
[0057]
Production Example 7
0.167 ml of ice-cooled thionyl chloride was added to a suspension of 0.605 g of 4-[(biphenyl-2-carbonyl) amino] benzoic acid, 10 ml of tetrahydrofuran and 1 drop of N, N-dimethylformamide, and the reaction solution was added. Was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 5 ml of toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. A solution of 0.385 g of the compound of Reference Production Example 2 in acetonitrile (25 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was heated and stirred in a water bath at 80 ° C. for 4 hours. After the reaction solution was cooled at room temperature, the deposited precipitate was collected by filtration and washed with acetonitrile. The obtained solid was suspended in a 1 M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. After the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform-methanol (49: 1). The eluted portion was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate to give 0.566 g of N- {4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [ 4,5-d] [1] Benzoazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2-carboxamide was obtained. The obtained crystals were suspended in a mixed solution of ethyl acetate-methanol, 0.277 ml of a 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was suspended in 20 ml of ethanol and heated and stirred in a water bath at 80 ° C. for 10 minutes. After cooling the suspension at room temperature, the precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and 0.350 g of N- {4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydro Imidazo [4,5-d] [1] benzazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2-carboxamide hydrochloride was obtained.
The physicochemical data of Production Example 7 was the same as that of Production Example 1.
[0058]
Hereinafter, the compounds of Production Examples 8 to 11 and the compounds of Reference Production Example 13 shown in Tables 5 and 6 were produced using the corresponding raw materials in the same manner as in the method of Production Example 7 described above.
[0059]
Production Example 12
0.525 g of the compound of Reference Production Example 13 was dissolved in 6 ml of trifluoroacetic acid, and 0.466 g of pentamethylbenzene was added thereto. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, 0.233 g of pentamethylbenzene was added to the reaction solution again, and the reaction solution was further stirred at room temperature for 21 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 3 ml of toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 10 ml of chloroform, 10 ml of a 1 M aqueous sodium hydroxide solution was added, and the precipitated solid was collected by filtration. To the obtained solid was added 0.20 ml of a 4 M hydrochloric acid-ethyl acetate solution in ethyl acetate, and the residue obtained after evaporating the solvent was recrystallized from ethanol to obtain 0.300 g of N- {2-hydroxyl -4- [2- (2-Pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2-carboxamide hydrochloride is obtained. Was.
[0060]
[Table 5]

[0061]
[Table 6]

[0062]
Production Example 13
40 g of 70% acetone water was added to 1.0 g of the compound of Production Example 5, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. To this, 826 mg of maleic acid was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The reaction solution was cooled at room temperature and then stirred for 24 hours. The resulting precipitate was collected by filtration and 1.107 g of N- {4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine- [6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2-carboxamide monomaleate monohydrate was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ); Δ 2.96-3.30 (3H, m), 4.92-5.05 (1H, m), 6.25 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.4 Hz) ), 6.90 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24-7.57 (13H, m), 7.97 (1H) , Dt, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.27 (1H, s).
FAB-MS (M + H) ⁺ 562.
Elemental analysis; C ₃₆ H ₂₇ N ₅ O ₂ . C ₄ H ₄ O ₄ . H ₂ As O,
(Calculated) C: 69.05%; H: 4.78%; N: 10.07%; O: 16.10%
(Actual value) C: 68.91%; H: 4.67%; N: 9.90%
[0063]
Hereinafter, Tables 7 to 9 show the structures of other compounds as active ingredients of the medicament of the present invention. These can be easily produced by using the above-mentioned production methods, the methods described in the production examples, methods obvious to those skilled in the art, or modified methods thereof.
In addition, No in a table | surface shows a compound number.
[0064]
[Table 7]

[0065]
[Table 8]

[0066]
[Table 9]

[0067]
【The invention's effect】
The compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention and a salt thereof are arginine vasopressin V _1A And V ₂ Has excellent antagonism to the receptor.
Accordingly, the medicament of the present invention has a profile based on these actions, which includes an aquaretic action, a urea excretion promoting action, a factor VIII secretion suppressing action, a vasodilator action, a cardiac function enhancing action, a mesangial cell contraction suppressing action, and a mesangial cell growth suppressing action. Action, hepatic gluconeogenesis inhibitory action, platelet aggregation inhibitory action, aldosterone secretion inhibitory action, endothelin production inhibitory action, central blood pressure regulation action, renin secretion regulation action, memory regulation action, body temperature regulation action, prostaglandin production regulation action, etc. It is useful as a characteristic diuretic, urea excretion enhancer, vasodilator, antihypertensive, anti-cardiac insufficiency, anti-renal insufficiency, or anticoagulant, and has heart failure, hyponatremia, and abnormal vasopressin secretion Syndrome (SIADH), renal disease (nephrosis, nephritis, diabetic nephropathy, chronic or acute renal failure), cerebral edema, ascites, liver It is effective in the prevention and / or treatment of varying the like.
[0068]
In addition, since the compound and the salt thereof, which are the active ingredients of the medicament of the present invention, have a very small inhibitory effect on the drug metabolizing enzyme CYP3A4, there is a known concern about drug interaction with other drugs metabolized via CYP3A4. It is less than the 4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] benzazepine derivative, and is excellent in that it can be safely used in combination therapy with other drugs. Drugs that are metabolized by CYP3A4 include simvastatin, lovastatin, fluvastatin, atorvastatin, midazolam, nifedipine, amlodipine, nicardipine and the like (Sogo clinical, 48 (6), 1427-1431, 1999).

Claims (7)

A medicament comprising a 1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] benzazepine derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

(The symbols in the formula have the following meanings.
Ring D: phenylene or pyridinediyl.
X and Y: same or different CH or N.
R ¹ , R ² and R ³ : the same or different, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen or a lower alkyl. ) The medicament according to claim 1, wherein ring D is 1,4-phenylene or pyridine-2,5-diyl or pyridine-3,6-diyl. X and Y are CH, ^{R 1} is a hydrogen atom, according to claim 2 medicament according. Ring D is 1,4-phenylene, ^{R 2} and ^{R 3} are both hydrogen atom, according to claim 3 medicament according. N- {4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2-carboxamide;
N- {3-fluoro-4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2 -Carboxamide,
2'-Fluoro-N- {4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl- 2-carboxamide,
N- {5- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] -2-pyridyl} biphenyl-2- Carboxamide,
N- {6- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] -3-pyridyl} biphenyl-2- Carboxamide,
N- {2-hydroxy-4- [2- (2-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzoazepine-6-carbonyl] phenyl} biphenyl-2 -Carboxamide,
Or the medicament according to claim 1, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. The medicament according to any one of claims 1 to 5, which is an arginine vasopressin receptor antagonist. The medicament according to any one of claims 1 to 5, for treating heart failure or hyponatremia.