JP3731913B2 - Process for producing cis-1-aminoindan-2-ol - Google Patents

Description

【０００４】
ルッツ等の方法は比較的有効な方法ではあるものの、トランス−（±）−１−アミノインダン−２−オールを経由するために多段階を要し、大量の廃水や廃液を副生する、容積効率が悪い等の欠点を有している。
【０００５】
ハスナー（Ｈａｓｓｎｅｒ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３２，５４０（１９６７）］は、エチル−Ｎ−（トランス−２−ヨード−１−インダン）カーバメートを無水グライム中で加熱して閉環し、シス−インダノ［１，２−ｄ］−２−オキサゾリドンを形成し、これを加水分解することにより、所望のシス−（±）−１−アミノインダン−２−オールを得ている（下記式）。
【０００６】
【化２７】

【０００７】
しかしながら、この原料のカーバメート体はヨードイソシアネートのインデンへの付加反応によって得られるものの、ヨードイソシアネートの合成方法が困難であるため、工業的とは考えられず、オキサゾリドン体の生成には高い温度が必要である等の欠点を有する。
【０００８】
ディディエ（Ｄｉｄｉｅｒ）等［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，４９４１（１９９１）］は、２−オキソインダン−１−カルボン酸メチルをパン酵母還元することにより、光学活性なシス−（＋）−２−ヒドロキシ−１−カルボン酸メチルとし、これを原料として多段階の合成を行って、所望のシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールとシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールを得ている（下記式）。
【０００９】
【化２８】

【００１０】
しかしながら、この方法は特殊な反応剤を使用する必要があり、さらに収率も低いといった問題がある。
【００１１】
以上のように、シス−１−アミノインダン−２−オールはその満足できる製造方法が知られておらず、工業的かつ安価に製造することが困難であった。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、シス−１−アミノインダン−２−オールの効率的な製造方法を提供することを課題とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
前述のルッツ等の方法は、比較的安価な原料を用いている点で有効であるものの、トランス−１−アミノインダン−２−オールを中間体として経由する難点を有している。しかしながら、トランス−アミド誘導体の閉環によるシス−オキサゾリン誘導体を経由することでシス−１−アミノインダン−２−オールが得られることは注目すべき事実である。本発明者等は、重要中間体であるトランス−アミド誘導体およびシス−オキサゾリン誘導体の効率的な製造方法について検討し、安価に製造可能な原料を用いて、トランス−アミド誘導体およびシス−オキサゾリン誘導体の合成が可能であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化２９】

【００１６】
（ただし、式中、Ｘは酸性条件下において引き抜かれることにより、インダン骨格の１位にカルボカチオンを生成し得る置換基であり、Ｙはハロゲン原子であり、ＸとＹはシス配置でもトランス配置でもよく、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表される１，２−ジ置換インダン類もしくは一般式（Ｉ′）
【００１７】
【化３０】

【００１８】
（ただし、式中、Ｘは酸性条件下において引き抜かれることにより、インダン骨格の１位にカルボカチオンを生成し得る置換基であり、ＸとＯＨ基はシス配置でもトランス配置でもよく、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表される１，２−ジ置換インダン類を酸性条件下に一般式（II）
【００１９】
【化３１】

【００２０】
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基である）で表されるニトリル類と反応させる工程を有する、１，２−ジ置換インダン類の製造方法を提供する。置換基Ｙとしてハロゲン原子を有する一般式（Ｉ）の１，２−ジ置換インダン類を選択した場合は一般式（III ）
【００２１】
【化３２】

【００２２】
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基であり、Ｙはハロゲン原子であり、ＮＨＣＯＲ基とＹはトランス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるトランス−アミド誘導体を形成し、これを閉環して一般式（IV）
【００２３】
【化３３】

【００２４】
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基であり、オキサゾリン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−オキサゾリン誘導体とする。出発原料として置換基としてＯＨ基を有する一般式（Ｉ′）で表される１，２−ジ置換インダン類を用いた場合は、直接、一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体が生成する。
【００２５】
一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン体を加水分解することにより、一般式（Ｖ）
【００２６】
【化３４】

【００２７】
（ただし、式中、ＮＨ₂ 基とＯＨ基はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールが生成する。
【００２８】
アルコール類が濃硫酸の存在下にニトリル類と反応してアミド類を生成する反応はリッター（Ｒｉｔｔｅｒ）反応としてよく知られている。例えば、リッター（Ｒｉｔｔｅｒ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０，４０４８（１９４８）］は第３級アルコールからのアミドの合成を報告している。さらに、この反応はハロアルコールにも適用可能であり、ルスキン（Ｌｕｓｓｋｉｎ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２，５５７７（１９５０）］は脂肪族ハロヒドリンを濃硫酸の存在下にニトリル類と反応させ、種々のＮ−（２−ハロ−１−エチル）アミド類を合成している。さらに、ウォール（Ｗｏｈｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３０９９（１９７３）］は、３−ブロモブタン−２−オールを濃硫酸中でアセトニトリルもしくはベンゾニトリル類と反応させて２−アミド−３−ブロモブタン類を得ている。また、これらのアミド類は不安定であり、容易に閉環して２−オキサゾリン類を生成することが報告されている。
【００２９】
しかしながら、ハロアルコールとしてトランス−２−ハロインダン−１−オールを用いてのリッター反応の例はこれまで知られていない。本発明者等は、この反応についての検討を行った。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表される出発原料のトランス−２−ハロインダン−１−オール類としては、トランス−２−クロロインダン−１−オール、トランス−２−ブロモインダン−１−オール、トランス−２−ヨードインダン−１−オール等があげられる。
【００３１】
トランス−２−クロロインダン−１−オールはシュター（Ｓｕｔｅｒ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６０，１３６０（１９３８）］のインデンクロリドを加水分解する方法により合成できる。トランス−２−ブロモインダン−１−オールはポター（Ｐｏｔｅｒ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５７，２０２２（１９３５）］のインデンと臭素水による方法、もしくはガス（Ｇｕｓｓ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，２５４９（１９５５）］のインデンとＮ−ブロモスクシンイミドの水中における反応等で合成できる。
【００３２】
本発明者等はトランス−２−ハロインダン−１−オールを用いてリッター反応を行ったところ、反応は円滑に進行して所望の一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体が得られた。このトランス−アミド誘導体はこれまで知られていないものである。さらに、本発明者等は、このアミド誘導体が容易に閉環して一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体に転化することを見いだした。先のウォール等の報文からリッター反応は立体特異性保持で進行することから、トランス−２−ハロインダン−１−オールのリッター反応生成物は一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体であり、ルッツ等の報文から、一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体が閉環することによって生成するオキサゾリン誘導体はシス配置を有する。この化合物は容易に加水分解して一般式（Ｖ）で表される所望のシス−１−アミノインダン−２−オールを与えた。
【００３３】
本発明者等はさらに検討を進めた結果、リッター反応終了後の反応混合物を水分散した後に一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体を単離せずとも、分散状態でかき混ぜることで連続的に一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体および一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールが生成することを見いだした。リッター反応はカルボカチオンの生成に引き続くニトリルの攻撃で進行することが知られている。トランス−２−ブロモ−１−インダン−１−オールとニトリル類の酸性条件下における反応によるトランス−アミド誘導体の生成は、インダン骨格の１位にカルボカチオンが容易に生成すること、さらに１位の置換基の配置は２位の置換基に対してシス配置でもトランス配置でも可能であることを示唆している。
【００３４】
本発明者等は、インダン骨格の１位に酸性条件下で容易に引き抜きが起こり得る置換基Ｘを、２位には置換基Ｙとしてハロゲンを有する一般式（Ｉ）の１，２−ジ置換インダンを選択して、一般式（II）で表されるニトリル類との反応を検討した結果、リッター反応が進行して一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体が生成することを見いだした。
【００３５】
一般式（Ｉ）で表される１，２−ジ置換インダン類の１位の置換基Ｘとしては塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、フェニルカルボニルオキシ基、水酸基等があげられる。また、２位の置換基であるハロゲン原子Ｙとしては塩素、臭素、沃素等があげられる。さらに具体的な一般式（Ｉ）の化合物としては、２−クロロインダン−１−オール、２−ブロモインダン−１−オール、２−ヨードインダン−１−オール、１，２−ジクロロインダン、１，２−ジブロモインダン、１，２−ジヨードインダン、１−クロロ−２−ブロモインダン、１−クロロ−２−ヨードインダン、２−クロロ−１−アセトキシインダン、２−ブロモ−１−アセトキシインダン、２−ヨード−１−アセトキシインダン、２−クロロ−１−メトキシインダン、２−ブロモ−１−メトキシインダン、２−ヨード−１−メトキシインダン等があげられる。
【００３６】
原料となる１，２−ジブロモインダンはＧ．Ｅ．ヒースリー（Ｈｅａｓｌｅｙ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５，５１５０（１９８０）］の方法により、インデンのブロム化により合成できる。なお、この文献によると、アセトニトリル中でのブロム化でのシス：トランス比は２１：７９である。また、１−クロロ−２−ブロモインダンもインデンとＢｒＣｌとの反応で得ることができる。さらに、Ｒ．Ａ．オースチン（Ａｕｓｔｉｎ）等の方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４，１３２７（１９６９）］により、トランス−２−クロロ−１−メトキシインダンはトランス−２−クロロ−１−インダノールとジアゾメタンの反応で、シスあるいはトランス−１−アセトキシ−２−クロロインダンは２−クロロインダン−１−オールと塩化アセチルの反応で、トランス−２−クロロ−１−ヨードインダンはインデンとＩＣｌの反応で得ることができる。
【００３７】
一般式（Ｉ）で表される１，２−ジ置換インダン類と一般式（II）で表されるニトリル類との混合は酸性条件下で行う。この酸性条件を得るためには発煙硫酸もしくは濃硫酸を用いることが好ましいが、これらに限らず、過塩素酸、三フッ化ホウ素、メタンスルホン酸、ゼオライト、イオン交換樹脂等、適当な酸性物質を用いることによっても所望の条件を得ることができる。
【００３８】
一般式（II）で表されるニトリル類の使用量は一般式（Ｉ）で表される１，２−ジ置換インダン類に対して等モル以上が好ましく、過剰に用いてもよい。経済性や回収を考慮すると、アセトニトリルの使用が好ましい。使用する酸の使用量は一般式（Ｉ）で表される１，２−ジ置換インダン類に対して等モル以上が好ましい。より好ましい酸としては発煙硫酸、濃硫酸である。これらの酸の使用量が少ないと反応は完結しないこともある。反応には不活性な溶媒を用いてもよい。この工程における反応温度は−３０℃から１００℃が好ましい。より好ましくは１０〜１００℃である。温度が低すぎると反応の進行が遅く、高すぎると副反応により収率が低下する。反応終了後に混合物を冷水中に分散すること等により、一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体となる。これを濾過や抽出等の適当な方法で分離して適当な条件で処理すると、一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体が得られる。一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体の２位の置換基Ｙはハロゲン原子であるため、水分散後にかき混ぜれば一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体を与える。一般式（IV）のシス−オキサゾリン体を加水分解すると一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールが得られる。反応生成物の一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノンダン−２−オールは酸性では水に溶解している。このため、不純物を除去する目的でこの水溶液を塩化メチレン等の水に不溶の有機溶媒で洗浄した後に、水酸化ナトリウム等の水溶液を加えることが好ましい。強アルカリ性になると目的とする一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールが晶出するため、これを濾別した後に乾燥すればよい。
【００３９】
【化３５】

【００４０】
リッター反応によって得られた一般式（III ）（ただし、式中、Ｙはハロゲン原子であり、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基である）で表されるトランス−アミド誘導体は単離することなしに、そのまま分散状態でかき混ぜることによって目的とする一般式（Ｖ）のシス−１−アミノインダン−２−オールを得ることも可能である。この場合、アセトニトリルのような水溶性で揮発性の高いニトリルを過剰に使用した場合は、反応終了後に蒸留等によって除去した後に、溶媒洗浄して晶出させることが好ましい。出発原料はラセミ体でも光学活性体でもよく、光学活性な一般式（Ｉ）で表される１，２−ジ置換インダンを出発原料として用いた場合は、一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体、一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン体および最終的に得られる一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールも光学活性体になる。
【００４１】
原料となるそれぞれの光学活性なトランス−２−ハロインダン−１−オール類はボイド（Ｂｏｙｄ）等［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８２，２７６７］の方法によって、ラセミ体の一般式（Ｉ）で表されるトランス−２−ハロインダン−１−オールを（−）−メンチルオキシアセチルクロリドと反応させて、それぞれのジアステレオマーエステルとし、これをクロマトグラフィー等で分離した後ジボラン処理することで得られる。あるいはカサイ（Ｋａｓａｉ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，６７５（１９８４）］が報告しているようにラセミ体の一般式（Ｉ）で表されるトランス−２−ハロインダン−１−オールをアセチル化してラセミ体のトランス−２−ハロ−１−アセトキシインダンとし、これを微生物的に加水分解するか、イムタ（Ｉｍｕｔａ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，４５４０（１９７８）］が報告しているように、２−ハロインダン−１−オンの微生物還元によって得られる。
【００４２】
例えば、出発原料にトランス−（−）−２−ブロモインダン−１−オールを選択した場合はシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールが得られ、トランス−（＋）−２−ブロモインダン−１−オールを選択した場合はシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールが得られる。
【００４３】
また、それぞれの光学活性な一般式（Ｉ）で表される出発原料は光学活性な２−ハロインダン−１−オール類から誘導できる。
【００４４】
さらに本発明者等は、１位に酸によって容易に引き抜きが起こり得る置換基を有し、２位の置換基としてＯＨ基を有する前記一般式（Ｉ′）で表される１，２−ジ置換インダン類について前記反応条件でリッター反応の検討を行ったところ容易に反応が進行し、前記一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体が生成することを見いだした。これは前述のように加水分解することによって、一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールを生成した。
【００４５】
一般式（Ｉ′）で表される１，２−ジ置換インダン類の酸で引き抜かれて１位にカルボカチオンを生成し得る置換基Ｘとしては、塩素原子、臭素原子、沃素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、フェニルカルボニルオキシ基等があげられる。より具体的には、１，２−インダンジオール、１−アセトキシインダン−２−オール、１−エチルカルボニルオキシインダン−２−オール、１−ベンゾイルオキシインダン−２−オール、１−クロロインダン−２−オール、１−ブロモインダン−２−オール、１−ヨードインダン−２−オール、１−メトキシインダン−２−オール、１−エトキシインダン−２−オール等が使用できる。
【００４６】
トランス−１，２−インダンジオールは、Ａ．ガジス（Ｇａｇｉｓ）等の方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，３１８１（１９７２）］によりトランス−２−ブロモインダン−１−オールと希炭酸ナトリウム水溶液の反応によって得ることができる。また、シス−１，２−インダンジオールは、Ｊ．Ｅ．テイラー（Ｔａｙｌｏｒ）の方法［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１４２，（１９８５）］によって、インデンの過ギ酸酸化で得ることができる。さらに、シス−１−メトキシインダン−２−オールはＭ．イムタ（Ｉｍｕｔａ）等の方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０１，３９９０（１９７９）］によりシス−１，２−エポキシインダンのメタノール中における銅−ピリジン錯体の反応によって得ることができる。さらに、１−メトキシインダン−２−オールのシス：トランス＝５０：５０混合物はシス−１，２−エポキシインダンと塩酸性メタノールの反応によって、トランス−１−メトキシインダン−２−オールはシス−１，２−エポキシインダンとナトリウムメトキシドの反応によって［Ｇ．Ｈ．ポスナー（Ｐｏｓｎｅｒ）等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９，８２１４（１９７７）］得ることができる。トランス−１−アセトキシインダン−２−オールは、Ｇ．Ｈ．ポスナー（Ｐｏｓｎｅｒ）等の方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９，８２０８（１９７７）］を適用して、中性アルミナ存在下でシス−１，２−エポキシインダンと希酢酸の反応で得ることができる。
【００４７】
出発原料はラセミ体でも光学活性体でもよく、光学活性な一般式（Ｉ′）で表される１−置換インダン−２−オールを出発原料として用いた場合は、一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体および最終的に得られる一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールも光学活性体となる。
【００４８】
例えば、トランス−（−）−１，２−インダンジオールを出発原料として選択した場合はシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールが得られ、トランス−（＋）−１，２−インダンジオールを出発原料として選択した場合はシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールが得られる。さらに、シス−（−）−１，２−インダンジオールを出発原料として選択した場合はシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールが得られ、シス−（＋）−１，２−インダンジオールを出発原料として選択した場合はシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールが得られる。
【００４９】
本発明者等は、さらに検討を進めた結果、一般式（VI）
【００５０】
【化３６】

【００５１】
（ただし、式中、エポキシ環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−１，２−エポキシインダンを出発物質とした場合でもリッター反応が進行し、所望の一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノ−インダン−２−オールが得られることを見いだした。本反応は、下記のように一般式（VI）で表されるシス−エポキシドの酸による開裂に引き続くニトリル類の付加を経由して、一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体を生成するものと考えられる。これを加水分解すると一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールが生成する。
【００５２】
【化３７】

【００５３】
この反応における出発原料の一般式（VI）で表されるシス−１，２−エポキシインダンは、ガジス（Ｇａｇｉｓ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，３１８１（１９７２）］の方法により、トランス−２−ブロモインダン−１−オールと水酸化ナトリウム水溶液の反応で、もしくはフリンゲリ（Ｆｒｉｎｇｕｅｌｌｉ）等［Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２１，７５７（１９８９）］の方法により、インデンの過酸化物酸化によって得ることができる。
【００５４】
一般式（VI）で表されるシス−１，２−エポキシインダンと一般式（II）で表されるニトリル類との混合は酸性条件下で行う。この酸性条件を得るためには、濃硫酸もしくは発煙硫酸を用いることが好ましいが、これに限らず、過塩素酸、三フッ化ホウ素、メタンスルホン酸、ゼオライトやイオン交換樹脂等、適当な酸性物質を用いることによっても所望の条件を得ることができる。使用するニトリル類はシス−１，２−エポキシインダンに対し等モル以上が好ましく、過剰に用いても差し支えない。
【００５５】
酸性条件を得るために硫酸もしくは発煙硫酸を用いる場合、その使用量はシス−１，２−エポキシインダンに対して等モル以上が好ましい。この工程における反応温度は−３０℃から５０℃が好ましい。より好ましくは−３０℃から０℃である。反応終了後は混合物を冷水中に分散させる。生成した一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体は中和処理後に抽出等によって取り出すことができる。また、中和処理や抽出を行わずに、水に分散の後に加水分解することによっても、一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールを生成することができる。加水分解の反応温度は室温から１００℃が好ましい。
【００５６】
揮発性および水溶性の大きいアセトニトリルのようなニトリル類を過剰に用いた場合は、反応終了後に蒸留等でこれを除去することが好ましい。不純物は塩化メチレン等の水に不溶な有機溶媒で洗浄して除去することができる。目的とする一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールは酸性では水溶性のため、水酸化ナトリウム水溶液等を加えることにより、アルカリ性とし、晶析した目的物を固液分離すればよい。
【００５７】
出発原料はラセミ体でも光学活性体でもよく、光学活性なエポキシドを出発原料とした場合は、得られる一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体および一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールは光学活性体となる。例えば、シス−（＋）−１，２−エポキシインダンを出発原料に選択した場合はシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールが得られ、シス−（−）−１，２−エポキシインダンを出発原料に選択した場合はシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールが得られる。
【００５８】
出発原料のシス−（＋）−１，２−エポキシインダンおよびシス−（−）−１，２−エポキシインダンは前述のボイド等の方法により、それぞれトランス−（＋）−２−ブロモインダン−１−オールとトランス−（−）−２−ブロモインダン−１−オールの（−）−メンチルオキシアセチルエステルから合成することができる。
【００５９】
以上説明した本発明の各製造方法において生じると推測される反応機構を模式的にまとめて例示すると以下のようになる。
【００６０】
【化３８】

【００６１】
【発明の効果】
以上のように、本発明によれば、安価に製造可能な１，２−ジ置換インダン類もしくはシス−１，２−エポキシインダンを原料としてトランス−アミド誘導体ないしシス−オキサゾリン誘導体を中間体として生成することによって、これまで工業的に製造することが困難であったシス−１−アミノインダン−２−オールを容易かつ効率的に製造し、これを医薬中間体として有効に利用することが可能になる。
【００６２】
【実施例】
以下の実施例で本発明をさらに詳細に説明する。
【００６３】
実施例１ トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）からトランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ₃ ）の合成
３００ｍｌ三ツ口フラスコにトランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ）２１．３ｇ（０．１ｍｏｌ）、アセトニトリル１５０ｍｌを仕込んだ。冷却下に撹拌しつつ、懸濁状態で温度を１０〜１５℃に保ちながら発煙硫酸（ＳＯ₃ 含量２５％）２２．５ｇを１時間を要して滴下した。スラリーは徐々に溶解し、やがて黄色溶液となった。しばらく撹拌を続けると白色結晶が析出し、スラリーとなった。薄層クロマトグラフィーを行ったところ、原料の（Ｉ）は消滅していた。同温度で２時間かき混ぜた後、冷却しつつ１５〜２０℃で水１００ｍｌを加えた。
【００６４】
白色結晶がいったん溶解した後に、再度白色の結晶が析出した。結晶を減圧濾過し、洗浄水が中性になるまで水洗し、減圧乾燥して１４．２ｇの白色結晶を得た。母液と洗浄液から２次晶を濾別し同様に処理して６．７３ｇの白色結晶を得た。
【００６５】
ガスクロマトグラフィー分析の結果、１次晶の純度は９６％、２次晶の純度は７３％であった。１次晶のＩＲ分析、¹ Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、生成物は目的物のトランス−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ₃ ）と確認した。この生成物の分析結果は以下の通りであった。
【００６６】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ：３２６８（νNH），１６５３（νC=O ）
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
δ＝７．１９〜７．７４（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．）
５．５５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）
４．３３（１Ｈ，ｑ，ＣＨ）
３．２４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ₂ ）
３．５４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ₂ ）
６．２６（１Ｈ，ｄ，ＮＨＣＯ）
２．０６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ）
実施例２ トランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ₃ ）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
２００ｍｌ三ツ口フラスコに実施例１で得られたトランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ₃ ）の１次晶１０．０ｇ（０．０３９ｍｏｌ）と２０％塩酸１００ｍｌを仕込み、かき混ぜながら加温した。約１時間を要して、２０℃から７５℃に昇温するとスラリーは徐々に減少し、７５℃では無色透明な溶液となった。さらに１０８℃で２時間加熱撹拌した。その後、室温まで冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１にすると白色結晶が析出した。スラリーを減圧濾過し、水洗後に減圧乾燥して白色結晶３．２６ｇを得た。ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、生成物の純度は９９．５％であった。また、ＩＲ分析、¹ Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、ディディエ等（前出）の分析値と一致したことから、生成物は目的とするシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）と確認された。この生成物の分析結果は以下の通りであった。
【００６７】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３３９（νNH），３２７２（νNH），３６００（νOH）．
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
δ＝７．２３〜７．３２（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．）
４．３２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）
４．３８（１Ｈ，ｔｄ，ＣＨ）
２．９４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ₂ ）
３．１０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ₂ ）
２．１７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）
２．２２（２Ｈ，ｓ，ＮＨ₂ ）
実施例３ トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）からトランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ₃ ）の合成
２００ｍｌの四ツ口フラスコにアセトニトリル５０ｍｌ、トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ）２１．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を仕込み、かき混ぜながら５〜８℃で１時間を要して９７％硫酸１５．０ｇを滴下した。その後同温度で１時間、２０〜２５℃で２時間かき混ぜると白色のスラリーとなった。
【００６８】
反応混合物の０．７５ｇを採取し、水５ｍｌ中に分散して析出結晶をすばやく濾過して水洗後に未乾燥のまま重クロロホルム５ｍｌに溶解した。この溶液を２時間後と４時間後に¹ Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ、トランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ₃ ）とシス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）が生成していることが確認された。
【００６９】
得られたシス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）の¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルは以下の通りであった。
【００７０】
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
δ＝７．７４〜７．７６（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．）
７．１９〜７．７４（３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．）
５．９９（１Ｈ，ｔｄ，ＣＨ）
５．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）
３．４７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ₂ ）
３．６４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ₂ ）
２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ）
また、（III ）と（IV）のメチルプロトンの積分比によれば、２時間後と４時間後の組成は以下の通りであった。
【００７１】
【表１】

【００７２】
この結果から、トランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ₃ ）は不安定であって、徐々に閉環してシス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）に変化することが認められた。
【００７３】
反応終了後のスラリーの全量を、２４時間放置後に冷却しながら１０％炭酸水素ナトリウム水溶液２１５ｇ中に注加した。析出結晶を濾過し、水１００ｍｌで洗浄後に減圧乾燥し、白色結晶の粗トランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ₃ ）２３．８ｇ（粗収率９３．７％）を得た。
【００７４】
実施例４ トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
２００ｍｌ四ツ口フラスコに酢酸５０ｍｌ、トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ）２１．３ｇ（０．１ｍｏｌ）、アセトニトリル４．５２ｇ（０．１１ｍｏｌ）を仕込み、撹拌しつつ、２３〜２５℃で３５分を要して９７％硫酸１２．１ｇ（０．１２ｍｏｌ）を滴下した。結晶は完全に消滅した。反応液はそのまま室温で２０時間かき混ぜた。水２００ｍｌ中に反応液を分散すると白色スラリーとなった。これを撹拌しつつ６０℃で６時間加熱すると結晶は溶解した。室温まで冷却し、反応液を塩化メチレン１００ｍｌで２回洗浄し、分液した。水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１にすると結晶が析出した。これを減圧濾過し、水１００ｍｌで洗浄後、減圧乾燥すると白色結晶のシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）５．３３ｇを得た。液体クロマトグラフィーによる純度は９６．９％であった。
【００７５】
実施例５ トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
２００ｍｌ四ツ口フラスコに、トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ）２１．３ｇ（０．１ｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを仕込み、２５℃で９７％硫酸１５．２ｇを約１時間を要して滴下し、その後、室温で２時間かき混ぜた。スラリー状の反応混合物を水１４０ｍｌ中に分散し、６０℃で５時間かき混ぜた。次いで減圧下に過剰のアセトニトリルを留去し、さらに６０℃で１時間かき混ぜた。室温まで冷却し、塩化メチレンで不純物を抽出によって除去した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１とした。析出結晶を減圧濾過し、水８０ｍｌで洗浄した後に減圧乾燥して白色結晶のシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）１０．３５ｇを得た。その分析値は以下の通りであった。
【００７６】
融点：１２７．４〜１２９．２℃
液体クロマトグラフィーによる純度：９８．２％
過塩素酸滴定による純度：９９．４％
実施例６ シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
２００ｍｌ四ツ口フラスコに、シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）９．２４ｇ（７０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル３５ｍｌを仕込み、冷却下にかき混ぜながら、９７％硫酸１０．６２ｇを３０分を要して２０〜２５℃で滴下した。室温で１時間かき混ぜた後、３０℃以下で水７２．５ｍｌを加えると黄色スラリー状となった。６０℃で５時間加熱し、かき混ぜた後、アセトニトリルを減圧下に留去した。さらに６０℃で１時間かき混ぜた。室温まで冷却し、塩化メチレン２０ｍｌと１０ｍｌで混合物から不純物を抽出して除去した。水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１とし、析出した結晶を濾別後に減圧乾燥すると灰白色結晶のシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）４．７６ｇ（粗収率４５．７％）を得た。その２ｇを１０℃のアセトニトリル６ｍｌで洗浄し、濾過後、減圧乾燥すると白色結晶の（Ｖ）を１．６８ｇ回収した。液体クロマトグラフィーによるその純度は９８．９％であった。
【００７７】
実施例７ トランス−およびシス−（±）−１，２−ジブロモインダン（Ｉ：Ｘ＝Ｙ＝Ｂｒ）混合物からのシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
１）インデンからの（±）−１，２−ジブロモインダンの合成
１０００ｍｌ四ツ口フラスコにインデン７８．１ｇ（純度９６％，０．６４６ｍｏｌ）とアセトニトリル７５ｍｌを仕込み、氷浴で冷却した。０℃で予めアセトニトリル７５ｍｌに溶解しておいた臭素１０３．２ｇ（０．６４６ｍｏｌ）を６時間を要して０〜５℃で滴下した。同温度で１．５時間かき混ぜ、最終的に黄色の１，２−ジブロモインダン（純度：ＨＰＬＣで８７．３％）のアセトニトリル溶液を得た。
【００７８】
２）（±）−１，２−ジブロモインダンからのシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
１，２−ジブロモインダンのアセトニトリル溶液２５９．５ｇ（インデン０．５５９ｍｏｌの臭素化に相当）を１０００ｍｌの四ツ口フラスコに仕込み、４０℃に加温した。この溶液に、９５％硫酸８６．５７ｇ（０．８３９ｍｏｌ）を１．５時間を要して４０〜４６℃で滴下した。同温度で５時間かき混ぜた。ＨＰＬＣ分析すると、１，２−ジブロモインダンが約１５％残存していた。さらに９５％硫酸４３．２９ｇを加え、５０〜６０℃で１．５時間かき混ぜた。ＨＰＬＣ分析では、１，２−ジブロモインダンはほとんど消滅し、トランス−アミド誘導体（III ：Ｒ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝Ｂｒ）が１１．０％，シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）が２５．３％生成していた。
【００７９】
水８４０ｍｌを加えると、茶色の結晶が析出した。６０℃で加温しつつかき混ぜると、結晶が徐々に溶解し、黄土色の溶液となった。そのまま４．５時間、撹拌を続けたところ、ＨＰＬＣ上ではシス−オキサゾリンのピークは消失した。
【００８０】
常圧下に９６〜９７℃でアセトニトリル１５０ｍｌを共沸蒸留した。２５℃まで冷却し、ジクロロメタンを加えてかき混ぜた後に分液した。水層を２０００ｍｌのビーカーに採取し、２５％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを９〜１０とした。析出結晶を減圧で濾過し、水洗、乾燥すると、シス−１−アミノインダン−２−オールの白色結晶４８．３ｇ（インデンからの収率：５７．８％）を得た。
【００８１】
実施例８ シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
３００ｍｌ四ツ口フラスコに、シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）１０．０ｇ（７５．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５０ｍｌ、ジクロロメタン４０ｍｌを仕込んだ。ドライアイス−アセトン浴で−３０℃まで冷却し、これに１００％硫酸（９７％硫酸と発煙硫酸から調製）１１．１４ｇ（１１３．６ｍｍｏｌ）を−３０〜−２７℃で１時間を要して滴下した。１時間を要して室温に戻すと、白濁してスラリーとなった。内容物のＨＰＬＣ分析ではシス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）が４６．８％生成していた。また、トランス−アミド誘導体（III ′：Ｒ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝ＯＨ）は検出されなかった。水７２ｍｌを加え加温しつつ、アセトニトリル−ジクロロメタン−水共沸混合物を１時間を要して１００ｍｌ留出させた。室温まで冷却してジクロロメタン１００ｍｌで２回洗浄して分液した。水層に２５％水酸化ナトリウムを加えて強アルカリ性とし、析出結晶を減圧濾過し、水洗、乾燥して、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の白色結晶７．５３ｇ（収率：６６．８％）を得た。ＨＰＬＣによる純度は９５．５％であった。
【００８２】
実施例９ シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）から、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
３００ｍｌ四ツ口フラスコにシス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）１０．０ｇ（７５．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル４０ｍｌを仕込み、氷塩浴で−１６℃に冷却した。これに発煙硫酸（無水硫酸２５％を含む）１０．６２ｇ（１１３．６ｍｍｏｌ）を−１３〜−１７℃で１．５時間を要して滴下した。滴下終了後に１．５時間を要して室温まで戻した。ＨＰＬＣ分析によると、シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）を２１．２％含んでいた。また、トランス−アミド誘導体（III ′：Ｒ＝ＣＨ₃ ，Ｙ＝ＯＨ）は検出されなかった。次いで水７２ｍｌを加えた。実施例８と同様に処理し、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の白色結晶５．６２ｇ（収率：４９．８％）を得た。ＨＰＬＣによる純度は９８．７％であった。
【００８３】
実施例１０ トランス−（±）−１，２−インダンジオール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＨ）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
１００ｍｌ四ツ口フラスコに、トランス−（±）−１，２−インダンジオール（Ｉ′）４．４８ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル４０ｍｌを仕込み、懸濁させた。室温でかき混ぜながら、９７％硫酸６．１４ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。内温は１９℃から３５℃に上昇した。スラリーは完溶し、微黄色透明溶液となった。２４℃で１時間、６０℃でさらに１時間かき混ぜた。ＨＰＬＣ分析すると、シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）が７０．８％生成しており、トランス−アミド誘導体（III ′：Ｙ＝ＯＨ，Ｒ＝ＣＨ₃ ）は検出されなかった。水３０ｍｌを加え、６０℃で３時間かき混ぜた。アセトニトリルを共沸蒸留で留去し、ジクロロメタンで洗浄後に分液し、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えると、結晶が析出した。これを減圧濾過、水洗して乾燥すると、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オールの白色結晶２．７０ｇ（収率：５９．７％）を得た。ＨＰＬＣによる純度は９７．７％であった。
【００８４】
実施例１１ トランス−およびシス−（±）−１，２−インダンジオール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＨ）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
（±）−１，２−インダンジオール（シス：トランス＝８１．１：１５．７）（Ｉ′）２．０ｇ（１３．３３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル３０ｍｌを１００ｍｌ四ツ口フラスコに仕込み、懸濁させた。３０℃でかき混ぜながら、９７％硫酸２．０２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。ジオールのスラリーは硫酸の滴下とともに減少した。６０℃で２時間かき混ぜると、ＨＰＬＣではジオールは消滅し、シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）は４８．８％であった。水２５ｍｌを加え、６０℃で２４時間かき混ぜた。反応液は赤褐色溶液となった。アセトニトリルを減圧下で留去し、ジクロロメタン１００ｍｌで３回洗浄した後、水層を２５％水酸化ナトリウムで強アルカリ性にした。ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出し、ジクロロメタン層を減圧で濃縮し、灰白色結晶１．１０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析では、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）が８９．２％含まれており、シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）から（Ｖ）生成の際の加水分解中間体である、シス−（±）−２−ヒドロキシ−１−アセトアミノインダンが９．３％含まれていた。
【００８５】
実施例１２ （±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＣＨ₃ ）から、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
１） シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）からトランス−（±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＣＨ₃ ）の合成
５００ｍｌ四ツ口フラスコにメタノール１２０ｍｌを仕込み、粉末のナトリウムメトキシド１６．４ｇ（０．３０４ｍｏｌ）を溶かした。３０℃で、メタノール８０ｍｌに溶解したシス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）２０．０ｇ（０．１５２ｍｏｌ）を９０分かけて滴下した。３０℃で５時間かき混ぜた後、水１００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸２７０ｍｌで中和し、メタノールを減圧で留去した。ジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。ジクロロメタン層を減圧下に濃縮して、オレンジ色の油状物質２８．５ｇを得た。これをクロロホルムを展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って精製し、淡黄色オイルのトランス−（±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′）１６．３２ｇ（収率：６５．５％）を得た。ＨＰＬＣ分析による純度は９５．４％であった。
【００８６】
¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよびＩＲスペクトルは、Ｇ．Ｈ．ポスナー（Ｐｏｓｎｅｒ）等、［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９，８２１４（１９７７）］の値と一致した。
【００８７】
２）トランス−（±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＣＨ₃ ）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
３００ｍｌ三ツ口フラスコにアセトニトリル７０ｍｌ、トランス−（±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′）１０．０ｇ（０．０６１ｍｏｌ）を仕込んだ。３０℃で、アセトニトリル３５ｍｌに溶解したメタンスルホン酸１１．７ｇ（０．１２２ｍｏｌ）を１時間で滴下した。６０℃で４時間かき混ぜたところ、シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）がＨＰＬＣ分析で６０．０％生成した。水５０ｍｌを加え、６０℃で３時間かき混ぜた。アセトニトリルを減圧で留去し、ジクロロメタン１００ｍｌで２回洗浄した。水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０とした。析出結晶を減圧で濾過し、水洗、乾燥して白色結晶３．３６ｇを得た。この結晶をＨＰＬＣ分析すると、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オールが７９．５％含まれていた。また、加水分解不十分の場合の副生成物であるシス−（±）−１−アセトアミドインダン−２−オールが１８．６％含まれていた。この副生成物はクロロホルムを展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って分離し、標品（シス−（±）−１−アミノインダン−２−オールと塩化アセチルから合成した）とのＩＲスペクトルが一致したことでその構造を確認した。
【００８８】
実施例１３ トランス−（±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＣＨ₃ ）からのシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
トランス−（±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′）１４．５ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３０℃に加温した。これにアセトニトリル５０ｍｌに溶解した９７％硫酸１１．４９ｇ（１１３．６ｍｍｏｌ）を同温度で１時間を要して滴下し、６０℃で３時間かき混ぜた。ＨＰＬＣ分析の結果、シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）が５３．３％生成していた。水７２ｍｌを加え、６０℃で４時間かき混ぜ、実施例１２と同様に処理して、白色結晶４．３４ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果によると、この結晶はシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）５３．４％とシス−（±）−１−アセトアミドインダン−２−オール４６．６％を含んでいた。
【００８９】
実施例１４ シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）からシス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）の合成
３００ｍｌ四ツ口フラスコにシス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）１０．０ｇ（７５．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１７０ｍｌ、ジクロロメタン１７０ｍｌを仕込み、かき混ぜながら−１６℃に冷却した。同温度で２５％発煙硫酸１４．２ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）を１時間を要して滴下した。さらに１時間を要して２３℃まで昇温し、２３℃で４時間かき混ぜた。析出結晶を濾過し、アセトニトリル２０ｍｌ、ジクロロメタン５０ｍｌで洗浄した後に減圧乾燥し、白色結晶の粗シス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）の硫酸塩９．９８ｇを得た。５０ｍｌナス型フラスコに水１０ｍｌを仕込み、水酸化ナトリウム１．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）を溶かした。ジクロロメタン２０ｍｌを加え、先に得た硫酸塩３．０ｇを加えた。１０分間かき混ぜた後に分液し、水層をさらにジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去して、白色結晶のシス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）１．２２ｇを得た。その融点は６５．０〜６６．５℃であった。この物質の¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例３のシス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ₃ ）のスペクトルと一致した。
【００９０】
実施例１５ 光学活性なトランス−（−）−１，２−インダンジオール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＨ）から、光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
トランス−（−）−１，２−インダンジオール（トランス体：９８．０％、シス体：２．０％、光学純度１００％ｅ．ｅ）（Ｉ′）３．０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４０ｍｌに溶かし、室温で９７％硫酸３．２ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）を３０分を要して滴下した。室温で１時間かき混ぜると、（Ｉ′）はＨＰＬＣ上で消失した。反応液に水２０ｍｌを加え、すぐに加熱して、常圧でアセトニトリル−水共沸混合物を４２ｍｌ留去した。さらに、常圧下で１．５時間還流して反応を完結させた。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０．５に調整した。析出した灰白色鱗片状結晶を減圧濾過後に少量の水で洗浄し、減圧乾燥してシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の１次晶１．７７ｇを得た。さらに、晶析後の母液をジクロロメタン抽出後に抽出層を濃縮して（Ｖ）の２次晶０．６９ｇを得た。
【００９１】
１次晶の分析結果
純度 ：９７．５％（ＨＰＬＣ内部標準物質法）
純分含量：１．７３ｇ（収率：５７．７％）
光学純度：９９．８％ｅ．ｅ．
２次晶の分析結果
純度 ：９１．６％（ＨＰＬＣ内部標準物質法）
純分含量：０．６３ｇ（収率：２１．０％）
光学純度：９９．８％ｅ．ｅ．
実施例１６ 光学活性なシス−（−）−１，２−インダンジオール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＨ）から、光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
シス−（−）−１，２−インダンジオール（シス体：９７．５％、トランス体：２．５％、光学純度１００％ｅ．ｅ．）（Ｉ′）３．０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４０ｍｌを１００ｍｌ四ツ口フラスコに仕込み、溶かした。室温で９７％硫酸３．２ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）を３０分を要して滴下した。室温で１時間かき混ぜると、ＨＰＬＣ分析で原料の（Ｉ′）は消失した。反応液に水２０ｍｌを加え、すぐに加熱し、常圧で水−アセトニトリル共沸混合物４２ｍｌを留去した。さらに還流下に１．５時間かき混ぜ反応を完結させた。室温まで冷却し、反応液をジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０．５に調整した。析出した灰白色鱗片状結晶を減圧濾過後に少量の水で洗浄し、減圧乾燥してシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の１次晶０．７８ｇを得た。さらに母液をジクロロメタン抽出し、抽出層を濃縮して（Ｖ）の２次晶１．９３ｇを得た。
【００９２】
１次晶の分析結果
純度 ：９８．９％（ＨＰＬＣ内部標準物質法）
純分含量：０．７７ｇ（収率：２５．７％）
光学純度：９９．９％ｅ．ｅ．
２次晶の分析結果
純度 ：９８．７％（ＨＰＬＣ内部標準物質法）
純分含量：１．９０ｇ（収率：６３．３％）
光学純度：９９．９％ｅ．ｅ．
実施例１７ 光学活性なシス−（＋）−１，２−エポキシインダン（VI）から、光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
３００ｍｌフラスコにアセトニトリル３０ｍｌを仕込み−１６℃に冷却した。同温度で、シス−（＋）−１，２−エポキシインダン（光学純度：９５．１％ｅ．ｅ．）（VI）１０．０ｇ（７５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした溶液と９７％硫酸１１．５ｇ（１１３．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ同時に滴下した。滴下には２時間１０分を要した。反応液の冷却を止めて徐々に室温に戻した。水７２ｍｌを加えると白色結晶が析出した。反応混合物を加熱し、常圧で水−アセトニトリル共沸混合物を７４ｍｌ留去し、還流下に１時間かき混ぜた。オキサゾリン誘導体の白色結晶は消失し、透明な溶液となった。室温まで冷却し、反応液をジクロロメタン５０ｍｌで２回洗浄し、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０．５に調整した。析出した白色鱗片状結晶を減圧濾過し、少量の水で洗浄した後に減圧乾燥して、シス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）６．６９ｇ（収率：５９．３％）を得た。この結晶の化学純度は９６．９％であり、光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．であった。
【００９３】
実施例１８ 光学活性なシス−（−）−１，２−エポキシインダン（VI）から、光学活性なシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
３００ｍｌフラスコにアセトニトリル３０ｍｌを仕込み、−１８℃に冷却した。同温度で、シス−（−）−１，２−エポキシインダン（光学純度：９４．０％ｅ．ｅ．）（IV）１０．０ｇ（７５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした溶液と９７％硫酸１１．５ｇ（１１３．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ同時に滴下した。滴下には２時間３０分を要した。反応液を室温に戻し、水７２ｍｌを加えると白色結晶が析出した。かき混ぜながら反応混合物を加熱し、常圧で水−アセトニトリル共沸混合物を７５ｍｌ留去し、さらに還流下に１時間かき混ぜた。オキサゾリン誘導体の白色結晶は消失し、透明な溶液となった。室温まで冷却し、反応液をジクロロメタン５０ｍｌで洗浄し、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０．５に調整した。析出した白色鱗片状結晶を減圧濾過し、少量の水で洗浄した後に減圧乾燥して、シス−（＋）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）６．７８ｇ（収率：６０．０％）を得た。この結晶の化学純度は９８．２％であり、光学純度は９８．２％ｅ．ｅ．であった。
【００９４】
実施例１９ トランス−（±）−２−クロロインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｃｌ）から、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
３００ｍｌフラスコにトランス−（±）−２−クロロインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｃｌ）２３．６ｇ（１４０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル７０ｍｌを仕込み、かき混ぜながら、２０〜３０℃で９８％硫酸２３．８ｇ（２３８ｍｍｏｌ）を１００分で滴下した。水１９０ｍｌを加え、６０℃で２時間かき混ぜた。さらに、常圧下にアセトニトリル−水共沸混合物１３０ｍｌを留去し、水５０ｍｌを加えて更に３時間還流した。室温まで冷却し、不溶物を減圧濾過した後、濾液をジクロロメタン６０ｍｌで洗浄した。水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整した。析出結晶を減圧濾過し、少量の水で洗浄後に減圧乾燥して白色結晶９．７６ｇを得た。この結晶を内部標準物質法で分析すると、目的とする（Ｖ）が６．９５ｇ（収率：３３．２％）含まれていた。先の濾過母液をジクロロメタン２００ｍｌで抽出し、有機層を濃縮して白色結晶２．２５ｇを得た。この結晶を内部標準物質法で分析すると、目的とする（Ｖ）が１．４２ｇ（収率：６．８％）含まれていた。
【００９５】
実施例２０ 光学活性なトランス−（＋）−１，２−インダンジオール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＨ）から、光学活性なシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
トランス−（＋）−１，２−インダンジオール（トランス体：９８．３％、シス体：１．７％、光学純度９３．０％ｅ．ｅ．）（Ｉ′）３．０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４０ｍｌを１００ｍｌ反応フラスコに仕込み、室温でかき混ぜながら９７％硫酸４．０６ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）を３０分で加えた。同温度で１時間、さらに６０℃で４時間かき混ぜた後、水２０ｍｌを加え室温で一夜かき混ぜた。常圧下にアセトニトリル−水共沸混合物を４４ｍｌ留去し、さらに３．５時間還流した。室温まで冷却し、反応液をジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄後、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整した。析出結晶をジクロロメタンで溶解、抽出した後に有機層を濃縮し、白色結晶の（Ｖ）を２．３７ｇ得た。ＨＰＬＣによる内部標準物質法で求めた純度は９６．７％であり、目的物収量は２．２９ｇ（収率：７６．３％）であった。また、光学純度は９６．８％ｅ．ｅ．であった。
【００９６】
実施例２１ 光学活性なシス−（＋）−１，２−インダンジオール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＨ）から、光学活性なシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
シス−（＋）−１，２−インダンジオール（シス体：９７．２％，トランス体：２．８％，光学純度９３．０％ｅ．ｅ．）（Ｉ′）３．０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４０ｍｌを１００ｍｌ反応フラスコに仕込み、室温でかき混ぜながら９７％硫酸４．０６ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）を３０分で加えた。同温度で１時間、さらに６０℃で２時間かき混ぜた。反応液に水２０ｍｌを加えた後に加熱し、内温が１０１℃になるまでアセトニトリル−水共沸混合物を常圧下に留去した。さらに還流下に２時間かき混ぜ、室温まで冷却した。反応液をジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄し、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約１１に調整した。ジクロロメタン抽出後に抽出層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄した。ジクロロメタン溶液を減圧下に濃縮し、白色結晶の（Ｖ）２．３７ｇを得た。ＨＰＬＣによる内部標準物質法で求めた純度は９６．５％であり、目的物収量は２．２９ｇ（収率：７６．３％）であった。また、光学純度は９７．６％ｅ．ｅ．であった。
【００９７】
実施例２２ 光学活性なトランス−（＋）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）から、光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
１０ｍｌのナス型フラスコにトランス−（＋）−２−ブロモインダン−１−オール（光学純度：８１．６％ｅ．ｅ．）（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）１．０７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２．６ｍｌを仕込み、マグネチックスタ−ラ−でかき混ぜるとともに水浴で冷却しながら、９７％硫酸０．７６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を２時間で滴下した。１時間室温でかき混ぜ、水６．５ｍｌを加えた。アセトニトリル−水共沸混合物を浴温４０℃，２００ｍｍＨｇの減圧下に留去した後に常圧下で８０℃に加熱し、同温度で４．５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄した。分液後の水層に２５％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１１に調整した。ジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去して０．６０ｇの粗生成物を得た。これを９７％硫酸に溶かし、ジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄した。その後、室温に冷却しながら、２５％水酸化ナトリウムでｐＨを７に調整し、ジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄した。水層に２５％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１１に調整し、ジクロロメタンで抽出後に無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧乾固して、白色結晶のシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）０．３８ｇ（収率：５１．０％）を得た。このもののＨＰＬＣによる化学純度は９８．５％であり、光学純度は８２．０％ｅ．ｅ．であった。
【００９８】
実施例２３ 光学活性なトランス−（−）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）から光学活性なシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
１０ｍｌナス型フラスコに、トランス−（−）−２−ブロモインダン−１−オール（比旋光度による光学純度：４２．５％）（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）１．０７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２．６ｍｌを仕込み、マグネチックスターラーでかき混ぜながら、室温で９７％硫酸０．７６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を２時間で加えた。室温で１時間かき混ぜた後、水６．５ｍｌを加えた。４０℃、２００ｍｍＨｇの減圧下にアセトニトリル−水共沸混合物を留去し、次いで６０℃で４．５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却し、反応液をジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄した。水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７に調整し、ジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄した。さらに、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１とした。ジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧留去し、白色結晶のシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オール０．４７ｇ（収率：６３．０％）を得た。ＨＰＬＣによる化学純度は９８．８％，比旋光度による光学純度は４２．０％であった。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to an industrially useful method for producing cis-1-aminoindan-2-ol.
[0002]
[Prior art]
Cis-1-aminoindan-2-ol is important as a pharmaceutical intermediate. For example, J. et al. Med. Chem. , 35 , 2525 (1992), J. Am. Med. Chem. , 35, 1702 (1992), J. Am. Med. Chem. , 35, 1685 (1992), etc. disclose that this compound is a useful intermediate for the production of anti-HIV drugs. In addition, in J. Chem. Soc. Chem. Commun. , 1992 1673 discloses that it is useful as a raw material for the synthesis of optically active hydroxyesters. So far, several methods have been disclosed for the production of cis-1-aminoindan-2-ol. For example, Lutz et al. [J. Am. Chem. Soc. , 73 , 1639 (1951)], trans- (±) -2-bromoindan-1-ol was treated with concentrated aqueous ammonia to give trans- (±) -1-aminoindan-2-ol, which was converted to benzoyl chloride. After amidation, the ring is closed to obtain a cis- (±) -2-phenyloxazoline derivative, which is hydrolyzed to obtain the desired cis- (±) -1-aminoindan-2-ol. In addition, liter et al. [Tetrahedron Lett. , 1987 , 521] derivatizes cis- (±) -1-aminoindan-2-ol into L-phenylalaninamide, which is chromatographically separated and treated with sodium ethoxide to give optically active cis- ( -)-1-Aminoindan-2-ol is obtained (the following formula).
[0003]
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[0004]
Although the method of Lutz et al. Is a relatively effective method, it requires multiple steps to pass through trans- (±) -1-aminoindan-2-ol, and produces a large amount of waste water and waste liquid as a by-product. It has drawbacks such as inefficiency.
[0005]
Hassner et al. [J. Org. Chem. , 32 , 540 (1967)], ethyl-N- (trans-2-iodo-1-indane) carbamate was heated in anhydrous glyme to cyclize to give cis-indano [1,2-d] -2-oxazolidone. By forming and hydrolyzing it, the desired cis- (±) -1-aminoindan-2-ol is obtained (the following formula).
[0006]
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[0007]
However, although the carbamate form of this raw material is obtained by the addition reaction of iodoisocyanate to indene, it is difficult to synthesize iodoisocyanate, so it is not considered industrial, and a high temperature is required to produce the oxazolidone form. And so on.
[0008]
Didier et al. [Tetrahedron, 47 , 4941 (1991)] is obtained by reducing methyl 2-oxoindane-1-carboxylate to baker's yeast to produce optically active methyl cis-(+)-2-hydroxy-1-carboxylate. Stepwise synthesis has yielded the desired cis-(+)-1-aminoindan-2-ol and cis-(−)-1-aminoindan-2-ol (following formula).
[0009]
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[0010]
However, this method requires the use of a special reactant and has a problem that the yield is low.
[0011]
As described above, cis-1-aminoindan-2-ol has not been known for its satisfactory production method, and it has been difficult to produce it industrially and inexpensively.
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an efficient method for producing cis-1-aminoindan-2-ol.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
The above-mentioned method such as Lutz is effective in that a relatively inexpensive raw material is used, but has a drawback of using trans-1-aminoindan-2-ol as an intermediate. However, it is a remarkable fact that cis-1-aminoindan-2-ol can be obtained via a cis-oxazoline derivative by ring closure of a trans-amide derivative. The present inventors investigated an efficient production method of trans-amide derivatives and cis-oxazoline derivatives, which are important intermediates, and using raw materials that can be produced at low cost, trans-amide derivatives and cis-oxazoline derivatives. It has been found that synthesis is possible, and the present invention has been completed.
[0014]
That is, the present invention relates to the general formula (I)
[0015]
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[0016]
(However, in the formula, X is a substituent capable of forming a carbocation at the 1-position of the indane skeleton by being pulled out under acidic conditions, Y is a halogen atom, and X and Y are in a cis configuration or a trans configuration. Or a racemic form or an optically active form) or a 1,2-disubstituted indane represented by the general formula (I ′)
[0017]
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[0018]
(However, in the formula, X is a substituent capable of generating a carbocation at the 1-position of the indane skeleton by being extracted under acidic conditions, and the X and OH groups may be in a cis configuration or a trans configuration. 1,2-disubstituted indanes represented by general formula (II) under acidic conditions
[0019]
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[0020]
Provided is a method for producing 1,2-disubstituted indanes having a step of reacting with a nitrile represented by the formula (wherein R is a phenyl group or a lower alkyl group). When 1,2-disubstituted indanes of general formula (I) having a halogen atom as substituent Y are selected, general formula (III)
[0021]
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[0022]
(Wherein R is a phenyl group or a lower alkyl group, Y is a halogen atom, NHCOR group and Y are in a trans configuration, and may be a racemate or an optically active substance). A derivative is formed and closed to give a general formula (IV)
[0023]
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[0024]
(Wherein, R is a phenyl group or a lower alkyl group, and the oxazoline ring is in cis configuration, which may be a racemate or an optically active substance). When 1,2-disubstituted indanes represented by the general formula (I ′) having an OH group as a substituent are used as starting materials, the cis-oxazoline derivative represented by the general formula (IV) is directly Generate.
[0025]
By hydrolyzing the cis-oxazoline compound represented by the general formula (IV), the general formula (V)
[0026]
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[0027]
(However, in the formula, NH ₂ Group and OH group are in cis configuration, and may be racemic or optically active).
[0028]
A reaction in which an alcohol reacts with a nitrile in the presence of concentrated sulfuric acid to form an amide is well known as a Ritter reaction. For example, Ritter, etc. [J. Am. Chem. Soc. , 70 , 4048 (1948)] report the synthesis of amides from tertiary alcohols. Furthermore, this reaction can also be applied to haloalcohols, such as Luskin et al. [J. Am. Chem. Soc. , 72 , 5577 (1950)] reacts aliphatic halohydrins with nitriles in the presence of concentrated sulfuric acid to synthesize various N- (2-halo-1-ethyl) amides. Furthermore, Wohl [J. Org. Chem. , 38 , 3099 (1973)] reacts 3-bromobutan-2-ol with acetonitrile or benzonitriles in concentrated sulfuric acid to give 2-amido-3-bromobutanes. In addition, these amides are unstable and are reported to easily cyclize to produce 2-oxazolines.
[0029]
However, no example of a liter reaction using trans-2-haloindan-1-ol as a haloalcohol has been known so far. The present inventors examined this reaction.
[0030]
Examples of the starting material trans-2-haloindan-1-ol represented by the general formula (I) include trans-2-chloroindan-1-ol, trans-2-bromoindan-1-ol, and trans-2. -Iodoindan-1-ol and the like.
[0031]
Trans-2-chloroindan-1-ol has been described by Suter et al. [J. Am. Chem. Soc. , 60 1360 (1938)] can be synthesized by a method of hydrolyzing indene chloride. Trans-2-bromoindan-1-ol can be synthesized by Poter et al. [J. Am. Chem. Soc. , 57 2022 (1935)] by indene and bromine water, or gas etc. [J. Am. Chem. Soc. , 77 , 2549 (1955)] and N-bromosuccinimide in water.
[0032]
When the present inventors performed a liter reaction using trans-2-haloindan-1-ol, the reaction proceeded smoothly and a desired trans-amide derivative represented by the general formula (III) was obtained. . This trans-amide derivative is not known so far. Furthermore, the present inventors have found that this amide derivative is easily cyclized and converted to a cis-oxazoline derivative represented by the general formula (IV). Since the Ritter reaction proceeds with retention of stereospecificity from the previous reports of Wall et al., The trans-haloindan-1-ol liter reaction product is a trans-amide derivative represented by the general formula (III). In addition, from a report by Lutz et al., An oxazoline derivative produced by ring closure of a trans-amide derivative represented by the general formula (III) has a cis configuration. This compound was easily hydrolyzed to give the desired cis-1-aminoindan-2-ol represented by general formula (V).
[0033]
As a result of further investigations, the present inventors have found that the reaction mixture after the completion of the liter reaction is dispersed in water and then continuously dispersed by stirring in a dispersed state without isolating the trans-amide derivative represented by the general formula (III). In particular, it was found that a cis-oxazoline derivative represented by the general formula (IV) and a cis-1-aminoindan-2-ol represented by the general formula (V) were produced. It is known that the liter reaction proceeds by nitrile attack following carbocation formation. The formation of a trans-amide derivative by the reaction of trans-2-bromo-1-indan-1-ol with nitriles under acidic conditions indicates that a carbocation is easily generated at the 1-position of the indan skeleton, and that This suggests that the arrangement of substituents can be either cis or trans with respect to the substituent at the 2-position.
[0034]
The present inventors have obtained a 1,2-disubstituted compound of the general formula (I) having a substituent X which can easily be pulled out under acidic conditions at the 1-position of the indane skeleton and a halogen as the substituent Y at the 2-position. As a result of selecting indane and examining the reaction with nitriles represented by the general formula (II), it was found that the trans-amide derivative represented by the general formula (III) was formed by the progress of the liter reaction. It was.
[0035]
As the substituent X at the 1-position of the 1,2-disubstituted indanes represented by the general formula (I), a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine, a methoxy group, an ethoxy group, a phenoxy group, a methylcarbonyloxy group, Examples thereof include an ethylcarbonyloxy group, a phenylcarbonyloxy group, a hydroxyl group and the like. Examples of the halogen atom Y as a substituent at the 2-position include chlorine, bromine and iodine. More specific compounds of the general formula (I) include 2-chloroindan-1-ol, 2-bromoindan-1-ol, 2-iodoindan-1-ol, 1,2-dichloroindane, 1, 2-dibromoindane, 1,2-diiodoindane, 1-chloro-2-bromoindane, 1-chloro-2-iodoindane, 2-chloro-1-acetoxyindane, 2-bromo-1-acetoxyindane, 2 -Iodo-1-acetoxyindane, 2-chloro-1-methoxyindane, 2-bromo-1-methoxyindane, 2-iodo-1-methoxyindane and the like.
[0036]
The raw material 1,2-dibromoindane is G.I. E. Heathley et al. [J. Org. Chem. , 45 , 5150 (1980)], can be synthesized by bromination of indene. According to this document, the cis: trans ratio in bromination in acetonitrile is 21:79. 1-Chloro-2-bromoindane can also be obtained by the reaction of indene and BrCl. Further, R.A. A. Methods such as Austin [J. Org. Chem. , 34 , 1327 (1969)], trans-2-chloro-1-methoxyindane is a reaction of trans-2-chloro-1-indanol and diazomethane, and cis or trans-1-acetoxy-2-chloroindane is 2-chloro Trans-2-chloro-1-iodoindane can be obtained by the reaction of indene and ICl by the reaction of indan-1-ol and acetyl chloride.
[0037]
Mixing of 1,2-disubstituted indanes represented by general formula (I) and nitriles represented by general formula (II) is carried out under acidic conditions. In order to obtain this acidic condition, it is preferable to use fuming sulfuric acid or concentrated sulfuric acid, but not limited to this, an appropriate acidic substance such as perchloric acid, boron trifluoride, methanesulfonic acid, zeolite, ion exchange resin or the like is used. Desired conditions can be obtained also by using.
[0038]
The amount of the nitrile represented by the general formula (II) is preferably equimolar or more with respect to the 1,2-disubstituted indan represented by the general formula (I), and may be used in excess. In view of economy and recovery, it is preferable to use acetonitrile. The amount of the acid used is preferably equimolar or more with respect to the 1,2-disubstituted indanes represented by the general formula (I). More preferred acids are fuming sulfuric acid and concentrated sulfuric acid. If the amount of these acids used is small, the reaction may not be completed. An inert solvent may be used for the reaction. The reaction temperature in this step is preferably -30 ° C to 100 ° C. More preferably, it is 10-100 degreeC. If the temperature is too low, the reaction proceeds slowly, and if it is too high, the yield decreases due to side reactions. A trans-amide derivative represented by the general formula (III) is obtained by dispersing the mixture in cold water after completion of the reaction. When this is separated by a suitable method such as filtration or extraction and treated under suitable conditions, a cis-oxazoline derivative represented by the general formula (IV) is obtained. Since the substituent Y at the 2-position of the trans-amide derivative represented by the general formula (III) is a halogen atom, a cis-oxazoline derivative represented by the general formula (IV) is obtained by stirring after water dispersion. Hydrolysis of the cis-oxazoline compound of general formula (IV) yields cis-1-aminoindan-2-ol represented by general formula (V). The cis-1-aminondan-2-ol represented by the general formula (V) of the reaction product is dissolved in water when acidic. For this reason, it is preferable to add an aqueous solution such as sodium hydroxide after washing the aqueous solution with an organic solvent insoluble in water such as methylene chloride for the purpose of removing impurities. When it becomes strong alkalinity, the target cis-1-aminoindan-2-ol represented by the general formula (V) is crystallized.
[0039]
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[0040]
Without isolating the trans-amide derivative represented by the general formula (III) obtained by the Ritter reaction (wherein Y is a halogen atom and R is a phenyl group or a lower alkyl group) It is also possible to obtain the desired cis-1-aminoindan-2-ol of the general formula (V) by stirring in a dispersed state as it is. In this case, when an excessively water-soluble and highly volatile nitrile such as acetonitrile is used in excess, it is preferably removed by distillation after completion of the reaction and then washed with a solvent for crystallization. The starting material may be racemic or optically active, and when 1,2-disubstituted indane represented by optically active general formula (I) is used as the starting material, the trans represented by general formula (III) is used. An amide derivative, a cis-oxazoline represented by the general formula (IV), and a cis-1-aminoindan-2-ol represented by the general formula (V) finally obtained are also optically active.
[0041]
Each of the optically active trans-2-haloindan-1-ols used as a raw material is Boyd et al. [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982 , 2767], by reacting racemic trans-2-haloindan-1-ol represented by the general formula (I) with (−)-menthyloxyacetyl chloride to obtain respective diastereomeric esters, This can be obtained by diborane treatment after separation by chromatography or the like. Alternatively, Kasai et al. [J. Org. Chem. , 49 , 675 (1984)], the trans-2-haloindan-1-ol represented by the general formula (I) of the racemic form is acetylated to produce the trans-2-halo-1-acetoxy of the racemic form. Indane, which is microbially hydrolyzed, or Imuta et al. [J. Org. Chem. , 43 4540 (1978)], obtained by microbial reduction of 2-haloindan-1-one.
[0042]
For example, when trans-(−)-2-bromoindan-1-ol is selected as the starting material, cis-(+)-1-aminoindan-2-ol is obtained and trans-(+)-2- When bromoindan-1-ol is selected, cis-(−)-1-aminoindan-2-ol is obtained.
[0043]
The starting materials represented by the optically active general formula (I) can be derived from optically active 2-haloindan-1-ols.
[0044]
Furthermore, the present inventors have a 1,2-dioxy group represented by the above general formula (I ′) having a substituent which can be easily extracted by an acid at the 1-position and an OH group as a 2-position substituent. When the liter reaction was examined under the above reaction conditions for the substituted indanes, it was found that the reaction proceeded easily and the cis-oxazoline derivative represented by the general formula (IV) was produced. This was hydrolyzed as described above to produce cis-1-aminoindan-2-ol represented by the general formula (V).
[0045]
Examples of the substituent X that can be extracted with the acid of the 1,2-disubstituted indanes represented by the general formula (I ′) to form a carbocation at the 1-position include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a phenoxy group, a methylcarbonyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, and a phenylcarbonyloxy group. More specifically, 1,2-indanediol, 1-acetoxyindan-2-ol, 1-ethylcarbonyloxyindan-2-ol, 1-benzoyloxyindan-2-ol, 1-chloroindan-2- All, 1-bromoindan-2-ol, 1-iodoindan-2-ol, 1-methoxyindan-2-ol, 1-ethoxyindan-2-ol and the like can be used.
[0046]
Trans-1,2-indanediol is an A.I. A method such as Gagis [J. Org. Chem. , 37 3181 (1972)] by reaction of trans-2-bromoindan-1-ol with dilute aqueous sodium carbonate. Also, cis-1,2-indanediol is disclosed in J. Org. E. It can be obtained by the formic acid oxidation of indene by the method of Taylor [Synthesis, 1142, (1985)]. In addition, cis-1-methoxyindan-2-ol is disclosed in M.C. Imuta et al. [J. Am. Chem. Soc. , 101 3990 (1979)] by reaction of a copper-pyridine complex of cis-1,2-epoxyindane in methanol. Furthermore, a cis: trans = 50: 50 mixture of 1-methoxyindan-2-ol was obtained by reacting cis-1,2-epoxyindane with hydrochloric acid methanol, and trans-1-methoxyindan-2-ol was converted to cis-1. , 2-epoxyindane and sodium methoxide [G. H. Posner et al. Am. Chem. Soc. , 99 8214 (1977)]. Trans-1-acetoxyindan-2-ol is a G.I. H. A method such as Posner [J. Am. Chem. Soc. , 99 , 8208 (1977)] and can be obtained by the reaction of cis-1,2-epoxyindane with dilute acetic acid in the presence of neutral alumina.
[0047]
The starting material may be racemic or optically active, and when 1-substituted indan-2-ol represented by optically active general formula (I ′) is used as the starting material, it is represented by general formula (IV). A cis-1-aminoindan-2-ol represented by the general formula (V) finally obtained is also an optically active substance.
[0048]
For example, when trans-(−)-1,2-indanediol is selected as a starting material, cis-(−)-1-aminoindan-2-ol is obtained, and trans-(+)-1,2- When indanediol is selected as the starting material, cis-(+)-1-aminoindan-2-ol is obtained. Further, when cis-(−)-1,2-indanediol is selected as a starting material, cis-(−)-1-aminoindan-2-ol is obtained, and cis-(+)-1,2- When indanediol is selected as the starting material, cis-(+)-1-aminoindan-2-ol is obtained.
[0049]
As a result of further investigation, the present inventors have found that the general formula (VI)
[0050]
Embedded image

[0051]
(However, in the formula, the epoxy ring has a cis configuration, and may be a racemate or an optically active substance.) Even when cis-1,2-epoxyindane represented by It was found that cis-1-amino-indan-2-ol represented by the general formula (V) was obtained. This reaction produces a cis-oxazoline derivative represented by the general formula (IV) through addition of a nitrile following the acid cleavage of the cis-epoxide represented by the general formula (VI) as shown below. It is thought to do. When this is hydrolyzed, cis-1-aminoindan-2-ol represented by the general formula (V) is produced.
[0052]
Embedded image

[0053]
The cis-1,2-epoxyindane represented by the general formula (VI) of the starting material in this reaction can be obtained from Gagis et al. [J. Org. Chem. , 37 3181 (1972)], by reaction of trans-2-bromoindan-1-ol with aqueous sodium hydroxide solution, or by Fringuelli et al. [Org. Prep. Proced. Int. , 21 757 (1989)] by peroxide oxidation of indene.
[0054]
Mixing of the cis-1,2-epoxyindane represented by the general formula (VI) and the nitriles represented by the general formula (II) is performed under acidic conditions. In order to obtain this acidic condition, it is preferable to use concentrated sulfuric acid or fuming sulfuric acid, but not limited to this, suitable acidic substances such as perchloric acid, boron trifluoride, methanesulfonic acid, zeolite and ion exchange resin Desired conditions can also be obtained by using. Nitriles to be used are preferably equimolar or more with respect to cis-1,2-epoxyindane, and may be used in excess.
[0055]
When sulfuric acid or fuming sulfuric acid is used to obtain acidic conditions, the amount used is preferably equimolar or more with respect to cis-1,2-epoxyindane. The reaction temperature in this step is preferably -30 ° C to 50 ° C. More preferably, it is −30 ° C. to 0 ° C. After completion of the reaction, the mixture is dispersed in cold water. The produced cis-oxazoline derivative represented by the general formula (IV) can be taken out by extraction or the like after the neutralization treatment. Further, cis-1-aminoindan-2-ol represented by the general formula (V) can also be produced by performing hydrolysis after dispersion in water without performing neutralization treatment or extraction. The reaction temperature for the hydrolysis is preferably from room temperature to 100 ° C.
[0056]
When an excessive amount of nitriles such as acetonitrile having high volatility and water solubility is used, it is preferably removed by distillation or the like after completion of the reaction. Impurities can be removed by washing with an organic solvent insoluble in water such as methylene chloride. Since the target cis-1-aminoindan-2-ol represented by the general formula (V) is acidic and water-soluble, it is made alkaline by adding an aqueous sodium hydroxide solution, and the crystallized target product is solidified. What is necessary is just to carry out liquid separation.
[0057]
The starting material may be racemic or optically active, and when an optically active epoxide is used as the starting material, the resulting cis-oxazoline derivative represented by the general formula (IV) and cis represented by the general formula (V) -1-Aminoindan-2-ol becomes an optically active substance. For example, when cis-(+)-1,2-epoxyindane is selected as a starting material, cis-(-)-1-aminoindan-2-ol is obtained, and cis-(-)-1,2- When epoxyindan is selected as a starting material, cis-(+)-1-aminoindan-2-ol is obtained.
[0058]
The starting materials cis-(+)-1,2-epoxyindane and cis-(-)-1,2-epoxyindane were respectively converted into trans-(+)-2-bromoindan-1 by the above-described method such as void. It can be synthesized from (-)-menthyloxyacetyl ester of -ol and trans-(-)-2-bromoindan-1-ol.
[0059]
The reaction mechanisms presumed to occur in the production methods of the present invention described above are schematically illustrated as follows.
[0060]
Embedded image

[0061]
【The invention's effect】
As described above, according to the present invention, a trans-amide derivative or a cis-oxazoline derivative is produced as an intermediate from 1,2-disubstituted indanes or cis-1,2-epoxyindane, which can be produced at low cost. This makes it possible to easily and efficiently produce cis-1-aminoindan-2-ol, which has been difficult to produce industrially until now, and to effectively use it as a pharmaceutical intermediate. Become.
[0062]
【Example】
The following examples further illustrate the present invention.
[0063]
Example 1 Trans- (±) -2-bromoindan-1-ol (I: X═OH, Y = Br) to trans- (±) -amide derivative (III: Y = Br, R═CH) _Three ) Synthesis
A 300 ml three-necked flask was charged with 21.3 g (0.1 mol) of trans- (±) -2-bromoindan-1-ol (I) and 150 ml of acetonitrile. While stirring under cooling, the fuming sulfuric acid (SO _Three 22.5 g) (content 25%) was added dropwise over 1 hour. The slurry gradually dissolved and eventually became a yellow solution. When stirring was continued for a while, white crystals were precipitated to form a slurry. As a result of thin layer chromatography, the raw material (I) had disappeared. After stirring at the same temperature for 2 hours, 100 ml of water was added at 15 to 20 ° C. while cooling.
[0064]
After the white crystals were once dissolved, white crystals were precipitated again. The crystals were filtered under reduced pressure, washed with water until the washing water became neutral, and dried under reduced pressure to obtain 14.2 g of white crystals. Secondary crystals were separated from the mother liquor and washing solution by filtration and treated in the same manner to obtain 6.73 g of white crystals.
[0065]
As a result of gas chromatography analysis, the purity of the primary crystal was 96%, and the purity of the secondary crystal was 73%. IR analysis of primary crystals, ¹ As a result of 1 H-NMR analysis, the product was the desired trans-amide derivative (III: Y = Br, R = CH _Three ) Confirmed. The analysis result of this product was as follows.
[0066]
IR (KBr, cm ^-1 : 3268 (νNH), 1653 (νC = O)
¹ H-NMR (CDCl _Three , Ppm)
δ = 7.19-7.74 (4H, m, arom.)
5.55 (1H, dd, CH)
4.33 (1H, q, CH)
3.24 (1H, dd, CH ₂ )
3.54 (1H, dd, CH ₂ )
6.26 (1H, d, NHCO)
2.06 (1H, s, CH _Three )
Example 2 Trans- (±) -amide derivative (III: Y = Br, R = CH _Three ) -Cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V)
In a 200 ml three-necked flask, the trans- (±) -amide derivative (III: Y = Br, R = CH obtained in Example 1) _Three ) Primary crystal 10.0 g (0.039 mol) and 20% hydrochloric acid 100 ml were charged and heated while stirring. When about 1 hour was required and the temperature was raised from 20 ° C. to 75 ° C., the slurry gradually decreased, and at 75 ° C., a colorless and transparent solution was obtained. The mixture was further heated and stirred at 108 ° C. for 2 hours. Then, when it cooled to room temperature and 25% sodium hydroxide aqueous solution was added and pH was set to 11, the white crystal | crystallization precipitated. The slurry was filtered under reduced pressure, washed with water and dried under reduced pressure to obtain 3.26 g of white crystals. As a result of analysis by gas chromatography, the purity of the product was 99.5%. IR analysis, ¹ As a result of 1 H-NMR analysis, the product was confirmed to be the target cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) because it agreed with the analytical value of Didier et al. The analysis result of this product was as follows.
[0067]
IR (KBr, cm ^-1 ): 3339 (νNH), 3272 (νNH), 3600 (νOH).
¹ H-NMR (CDCl _Three , Ppm)
δ = 7.23 to 7.32 (4H, m, arom.)
4.32 (1H, d, CH)
4.38 (1H, td, CH)
2.94 (1H, dd, CH ₂ )
3.10 (1H, dd, CH ₂ )
2.17 (1H, s, OH)
2.22 (2H, s, NH ₂ )
Example 3 Trans- (±) -2-bromoindan-1-ol (I: X═OH, Y = Br) to trans- (±) -amide derivative (III: Y = Br, R═CH) _Three ) Synthesis
A 200 ml four-necked flask is charged with 50 ml of acetonitrile and 21.3 g (0.1 mol) of trans- (±) -2-bromoindan-1-ol (I), and it takes 1 hour at 5-8 ° C. with stirring. 15.0 g of 97% sulfuric acid was added dropwise. Thereafter, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at 20 to 25 ° C. for 2 hours to obtain a white slurry.
[0068]
0.75 g of the reaction mixture was collected, dispersed in 5 ml of water, and the precipitated crystals were quickly filtered, washed with water and dissolved in 5 ml of deuterated chloroform as it was not dried. After 2 hours and 4 hours ¹ As a result of H-NMR analysis, trans- (±) -amide derivative (III: Y = Br, R = CH _Three ) And cis- (±) -oxazoline derivatives (IV: R = CH _Three ) Was confirmed to be generated.
[0069]
The obtained cis- (±) -oxazoline derivative (IV: R = CH _Three )of ¹ The H-NMR spectrum was as follows.
[0070]
¹ H-NMR (CDCl _Three , Ppm)
δ = 7.74-7.76 (1H, m, arom.)
7.19-7.74 (3H, m, arom.)
5.99 (1H, td, CH)
5.90 (1H, d, CH)
3.47 (1H, d, CH ₂ )
3.64 (1H, dd, CH ₂ )
2.43 (3H, s, CH _Three )
Further, according to the integral ratio of methyl protons of (III) and (IV), the compositions after 2 hours and 4 hours were as follows.
[0071]
[Table 1]

[0072]
From this result, trans- (±) -amide derivative (III: Y = Br, R = CH _Three ) Is unstable and gradually closes to form a cis- (±) -oxazoline derivative (IV: R = CH _Three ).
[0073]
The whole amount of the slurry after completion of the reaction was poured into 215 g of a 10% aqueous sodium hydrogencarbonate solution while being cooled for 24 hours. Precipitated crystals were filtered, washed with 100 ml of water and dried under reduced pressure to give crude trans- (±) -amide derivatives (III: Y = Br, R = CH) of white crystals. _Three ) 23.8 g (crude yield 93.7%) was obtained.
[0074]
Example 4 Synthesis of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) from trans- (±) -2-bromoindan-1-ol (I: X═OH, Y = Br)
A 200 ml four-necked flask was charged with 50 ml of acetic acid, 21.3 g (0.1 mol) of trans- (±) -2-bromoindan-1-ol (I), and 4.52 g (0.11 mol) of acetonitrile while stirring. It took 35 minutes at 23 to 25 ° C., and 12.1 g (0.12 mol) of 97% sulfuric acid was added dropwise. The crystals disappeared completely. The reaction solution was stirred for 20 hours at room temperature. When the reaction solution was dispersed in 200 ml of water, a white slurry was obtained. When this was heated at 60 ° C. for 6 hours with stirring, the crystals dissolved. After cooling to room temperature, the reaction solution was washed twice with 100 ml of methylene chloride and separated. When a 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 11, crystals were precipitated. This was filtered under reduced pressure, washed with 100 ml of water, and then dried under reduced pressure to obtain 5.33 g of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) as white crystals. The purity by liquid chromatography was 96.9%.
[0075]
Example 5 Synthesis of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) from trans- (±) -2-bromoindan-1-ol (I: X═OH, Y = Br)
In a 200 ml four-necked flask, 21.3 g (0.1 mol) of trans- (±) -2-bromoindan-1-ol (I) and 50 ml of acetonitrile were charged, and 15.2 g of 97% sulfuric acid was added at about 1 at 25 ° C. It took time to drop, and then stirred at room temperature for 2 hours. The slurry-like reaction mixture was dispersed in 140 ml of water and stirred at 60 ° C. for 5 hours. Next, excess acetonitrile was distilled off under reduced pressure, and the mixture was further stirred at 60 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature and removing impurities by extraction with methylene chloride, a 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 11. The precipitated crystals were filtered under reduced pressure, washed with 80 ml of water, and then dried under reduced pressure to obtain 10.35 g of white crystals of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V). The analytical values were as follows.
[0076]
Melting point: 127.4-129.2 ° C
Purity by liquid chromatography: 98.2%
Purity by perchloric acid titration: 99.4%
Example 6 Synthesis of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) from cis- (±) -1,2-epoxyindan (VI)
Into a 200 ml four-necked flask, charge 9.24 g (70 mmol) of cis- (±) -1,2-epoxyindane (VI) and 35 ml of acetonitrile, and stir under cooling while adding 10.62 g of 97% sulfuric acid for 30 minutes. In short, it was dripped at 20-25 degreeC. After stirring at room temperature for 1 hour, 72.5 ml of water was added at 30 ° C. or lower to form a yellow slurry. After heating at 60 ° C. for 5 hours and stirring, acetonitrile was distilled off under reduced pressure. Furthermore, it stirred at 60 degreeC for 1 hour. After cooling to room temperature, impurities were extracted and removed from the mixture with 20 ml and 10 ml of methylene chloride. A 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 11, and the precipitated crystals were separated by filtration and dried under reduced pressure to give 4.76 g of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) as gray white crystals. (Rough yield 45.7%) was obtained. The 2 g was washed with 6 ml of acetonitrile at 10 ° C., filtered, and dried under reduced pressure to recover 1.68 g of white crystals (V). Its purity by liquid chromatography was 98.9%.
[0077]
Example 7 Synthesis of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) from a mixture of trans- and cis- (±) -1,2-dibromoindane (I: X = Y = Br)
1) Synthesis of (±) -1,2-dibromoindane from indene
A 1000 ml four-necked flask was charged with 78.1 g of indene (purity 96%, 0.646 mol) and 75 ml of acetonitrile, and cooled in an ice bath. 103.2 g (0.646 mol) of bromine previously dissolved in 75 ml of acetonitrile at 0 ° C. was added dropwise at 0-5 ° C. over 6 hours. The mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours to finally obtain a yellow 1,2-dibromoindane (purity: 87.3% by HPLC) in acetonitrile.
[0078]
2) Synthesis of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) from (±) -1,2-dibromoindane
259.5 g of acetonitrile solution of 1,2-dibromoindane (corresponding to bromination of 0.559 mol of indene) was charged into a 1000 ml four-necked flask and heated to 40 ° C. To this solution, 86.57 g (0.839 mol) of 95% sulfuric acid was added dropwise at 40 to 46 ° C. over 1.5 hours. Stir at the same temperature for 5 hours. As a result of HPLC analysis, about 15% of 1,2-dibromoindane remained. Further, 43.29 g of 95% sulfuric acid was added, and the mixture was stirred at 50-60 ° C. for 1.5 hours. In HPLC analysis, 1,2-dibromoindane is almost extinguished and trans-amide derivative (III: R = CH _Three , Y = Br) is 11.0%, cis-oxazoline derivative (IV: R = CH _Three ) Was produced at 25.3%.
[0079]
When 840 ml of water was added, brown crystals were precipitated. When the mixture was stirred while heating at 60 ° C., the crystals gradually dissolved to give an ocher solution. When stirring was continued for 4.5 hours, the peak of cis-oxazoline disappeared on HPLC.
[0080]
150 ml of acetonitrile was azeotropically distilled at 96 to 97 ° C. under normal pressure. The mixture was cooled to 25 ° C., dichloromethane was added, and the mixture was stirred and separated. The aqueous layer was collected in a 2000 ml beaker, and 25% sodium hydroxide was added to adjust the pH to 9-10. The precipitated crystals were filtered under reduced pressure, washed with water and dried to obtain 48.3 g of cis-1-aminoindan-2-ol as white crystals (yield from indene: 57.8%).
[0081]
Example 8 Synthesis of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) from cis- (±) -1,2-epoxyindan (VI)
A 300 ml four-necked flask was charged with 10.0 g (75.8 mmol) of cis- (±) -1,2-epoxyindane (VI), 50 ml of acetonitrile, and 40 ml of dichloromethane. Cool to −30 ° C. in a dry ice-acetone bath, and add 11.14 g (113.6 mmol) of 100% sulfuric acid (prepared from 97% sulfuric acid and fuming sulfuric acid) at −30 to −27 ° C. for 1 hour. It was dripped. When 1 hour was required and it returned to room temperature, it became cloudy and became a slurry. HPLC analysis of the contents revealed that the cis-oxazoline derivative (IV: R = CH _Three ) Produced 46.8%. In addition, trans-amide derivatives (III ′: R═CH _Three , Y = OH) was not detected. While adding 72 ml of water and heating, 100 ml of acetonitrile-dichloromethane-water azeotrope was distilled over 1 hour. The mixture was cooled to room temperature, washed twice with 100 ml of dichloromethane and separated. 6. Add 25% sodium hydroxide to the aqueous layer to make it strongly alkaline, and precipitate crystals are filtered under reduced pressure, washed with water and dried to give white crystals of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V). 53 g (yield: 66.8%) was obtained. The purity by HPLC was 95.5%.
[0082]
Example 9 Synthesis of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) from cis- (±) -1,2-epoxyindan (VI)
A 300 ml four-necked flask was charged with 10.0 g (75.8 mmol) of cis- (±) -1,2-epoxyindane (VI) and 40 ml of acetonitrile, and cooled to −16 ° C. in an ice salt bath. To this, 10.62 g (113.6 mmol) of fuming sulfuric acid (including 25% sulfuric anhydride) was added dropwise at −13 to −17 ° C. over 1.5 hours. After completion of the dropwise addition, it took 1.5 hours to return to room temperature. According to HPLC analysis, the cis-oxazoline derivative (IV: R = CH _Three ) 21.2%. In addition, trans-amide derivatives (III ′: R═CH _Three , Y = OH) was not detected. Then 72 ml of water was added. The same treatment as in Example 8 was performed to obtain 5.62 g (yield: 49.8%) of white crystals of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V). The purity by HPLC was 98.7%.
[0083]
Example 10 Synthesis of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) from trans- (±) -1,2-indanediol (I ′: X═OH)
In a 100 ml four-necked flask, 4.48 g (30.3 mmol) of trans- (±) -1,2-indanediol (I ′) and 40 ml of acetonitrile were charged and suspended. While stirring at room temperature, 6.14 g (60.6 mmol) of 97% sulfuric acid was added over 20 minutes. The internal temperature rose from 19 ° C to 35 ° C. The slurry was completely dissolved and became a slightly yellow transparent solution. The mixture was stirred at 24 ° C for 1 hour and at 60 ° C for an additional hour. HPLC analysis revealed that the cis-oxazoline derivative (IV: R = CH _Three ) 70.8%, trans-amide derivative (III ': Y = OH, R = CH _Three ) Was not detected. 30 ml of water was added and stirred at 60 ° C. for 3 hours. Acetonitrile was distilled off by azeotropic distillation, followed by liquid separation after washing with dichloromethane, and a 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to precipitate crystals. This was filtered under reduced pressure, washed with water and dried to obtain 2.70 g (yield: 59.7%) of white crystals of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol. The purity by HPLC was 97.7%.
[0084]
Example 11 Synthesis of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) from trans- and cis- (±) -1,2-indanediol (I ′: X═OH)
(±) -1,2-indanediol (cis: trans = 81.1: 15.7) (I ′) 2.0 g (13.33 mmol) and acetonitrile 30 ml were charged into a 100 ml four-necked flask and suspended. It was. While stirring at 30 ° C., 2.02 g (20.0 mmol) of 97% sulfuric acid was added dropwise over 30 minutes. The diol slurry decreased with the addition of sulfuric acid. When stirred at 60 ° C. for 2 hours, the diol disappears by HPLC, and the cis-oxazoline derivative (IV: R═CH _Three ) Was 48.8%. 25 ml of water was added and stirred at 60 ° C. for 24 hours. The reaction solution became a reddish brown solution. Acetonitrile was distilled off under reduced pressure, and after washing 3 times with 100 ml of dichloromethane, the aqueous layer was made strongly alkaline with 25% sodium hydroxide. Extraction was performed twice with 100 ml of dichloromethane, and the dichloromethane layer was concentrated under reduced pressure to obtain 1.10 g of grayish white crystals. The HPLC analysis contained 89.2% cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V), and the cis-oxazoline derivative (IV: R = CH _Three ) To (V), 9.3% of cis- (±) -2-hydroxy-1-acetaminoindane, which is a hydrolysis intermediate during production, was contained.
[0085]
Example 12 (±) -1-Methoxyindan-2-ol (I ′: X═OCH _Three ) To cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V)
1) From cis- (±) -1,2-epoxyindan (VI) to trans- (±) -1-methoxyindan-2-ol (I ′: X═OCH _Three ) Synthesis
A 500 ml four-necked flask was charged with 120 ml of methanol to dissolve 16.4 g (0.304 mol) of powdered sodium methoxide. At 30 ° C., 20.0 g (0.152 mol) of cis- (±) -1,2-epoxyindane (VI) dissolved in 80 ml of methanol was added dropwise over 90 minutes. After stirring at 30 ° C. for 5 hours, 100 ml of water was added, neutralized with 270 ml of 1N hydrochloric acid, and methanol was distilled off under reduced pressure. Extraction was performed twice with 200 ml of dichloromethane, and the extracted layer was dried over anhydrous sodium sulfate overnight. The dichloromethane layer was concentrated under reduced pressure to give 28.5 g of an orange oil. This was purified by silica gel column chromatography using chloroform as a developing solvent, and 16.32 g (yield: 65.5%) of trans- (±) -1-methoxyindan-2-ol (I ′) as a pale yellow oil. ) The purity by HPLC analysis was 95.4%.
[0086]
¹ 1 H-NMR spectrum and IR spectrum are H. Posner et al. [J. Am. Chem. Soc. , 99 , 8214 (1977)].
[0087]
2) trans- (±) -1-methoxyindan-2-ol (I ′: X═OCH _Three ) -Cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V)
A 300 ml three-necked flask was charged with 70 ml of acetonitrile and 10.0 g (0.061 mol) of trans- (±) -1-methoxyindan-2-ol (I ′). At 30 ° C., 11.7 g (0.122 mol) of methanesulfonic acid dissolved in 35 ml of acetonitrile was added dropwise over 1 hour. After stirring at 60 ° C. for 4 hours, a cis-oxazoline derivative (IV: R═CH _Three ) Produced 60.0% by HPLC analysis. 50 ml of water was added and stirred at 60 ° C. for 3 hours. Acetonitrile was distilled off under reduced pressure and washed twice with 100 ml of dichloromethane. A 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 10. Precipitated crystals were filtered under reduced pressure, washed with water and dried to obtain 3.36 g of white crystals. This crystal was analyzed by HPLC and found to contain 79.5% of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol. Moreover, 18.6% of cis- (±) -1-acetamidoindan-2-ol, which is a by-product in the case of insufficient hydrolysis, was contained. This by-product was separated by silica gel column chromatography using chloroform as a developing solvent, and the IR spectrum of the standard product (synthesized from cis- (±) -1-aminoindan-2-ol and acetyl chloride) was the same. As a result, the structure was confirmed.
[0088]
Example 13 Trans- (±) -1-methoxyindan-2-ol (I ′: X═OCH _Three Of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V)
14.5 g of trans- (±) -1-methoxyindan-2-ol (I ′) was dissolved in 100 ml of acetonitrile and heated to 30 ° C. To this, 11.49 g (113.6 mmol) of 97% sulfuric acid dissolved in 50 ml of acetonitrile was added dropwise at the same temperature over 1 hour, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. As a result of HPLC analysis, cis-oxazoline derivative (IV: R = CH _Three ) Was produced by 53.3%. 72 ml of water was added, stirred at 60 ° C. for 4 hours, and treated in the same manner as in Example 12 to obtain 4.34 g of white crystals. According to the results of HPLC analysis, this crystal was found to be 53.4% cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) and 46.6% cis- (±) -1-acetamidoindan-2-ol. Was included.
[0089]
Example 14 From cis- (±) -1,2-epoxyindane (VI) to cis- (±) -oxazoline derivative (IV: R = CH _Three ) Synthesis
A 300 ml four-necked flask was charged with 10.0 g (75.75 mmol) of cis- (±) -1,2-epoxyindane (VI), 170 ml of acetonitrile and 170 ml of dichloromethane, and cooled to −16 ° C. while stirring. At the same temperature, 14.2 g (151.5 mmol) of 25% fuming sulfuric acid was added dropwise over 1 hour. The temperature was further raised to 23 ° C. over 1 hour, and the mixture was stirred at 23 ° C. for 4 hours. Precipitated crystals were filtered, washed with 20 ml of acetonitrile and 50 ml of dichloromethane and then dried under reduced pressure to give crude cis- (±) -oxazoline derivative (IV: R = CH _Three 9.98 g of the sulfate salt of A 50 ml eggplant-shaped flask was charged with 10 ml of water and 1.0 g (25 mmol) of sodium hydroxide was dissolved. 20 ml of dichloromethane was added, and 3.0 g of the previously obtained sulfate was added. After stirring for 10 minutes, liquid separation was performed, and the aqueous layer was further extracted with 20 ml of dichloromethane. The dichloromethane layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a white crystalline cis- (±) -oxazoline derivative (IV: R = CH _Three ) 1.22 g was obtained. Its melting point was 65.0-66.5 ° C. Of this substance ¹ 1 H-NMR spectrum shows the cis- (±) -oxazoline derivative of Example 3 (IV: R = CH _Three ).
[0090]
Example 15 Synthesis of optically active cis-(−)-1-aminoindan-2-ol (V) from optically active trans-(−)-1,2-indanediol (I ′: X═OH)
Trans-(−)-1,2-indanediol (trans isomer: 98.0%, cis isomer: 2.0%, optical purity 100% ee) (I ′) (3.0 g, 20.1 mmol) This was dissolved in 40 ml of acetonitrile, and 3.2 g (31.7 mmol) of 97% sulfuric acid was added dropwise at room temperature over 30 minutes. After stirring for 1 hour at room temperature, (I ′) disappeared on HPLC. 20 ml of water was added to the reaction solution and heated immediately to distill off 42 ml of acetonitrile-water azeotrope at normal pressure. Further, the reaction was completed by refluxing under normal pressure for 1.5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, washed twice with 10 ml of dichloromethane, and 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 10.5. The precipitated grayish white scaly crystals were filtered under reduced pressure, washed with a small amount of water, and dried under reduced pressure to obtain 1.77 g of primary crystals of cis-(-)-1-aminoindan-2-ol (V). Further, the mother liquor after crystallization was extracted with dichloromethane, and then the extracted layer was concentrated to obtain 0.69 g of secondary crystals of (V).
[0091]
Primary crystal analysis results
Purity: 97.5% (HPLC internal standard method)
Net content: 1.73 g (yield: 57.7%)
Optical purity: 99.8% e.e. e.
Secondary crystal analysis results
Purity: 91.6% (HPLC internal standard method)
Pure content: 0.63 g (Yield: 21.0%)
Optical purity: 99.8% e.e. e.
Example 16 Synthesis of optically active cis-(−)-1-aminoindan-2-ol (V) from optically active cis-(−)-1,2-indanediol (I ′: X═OH)
Cis-(−)-1,2-indanediol (cis isomer: 97.5%, trans isomer: 2.5%, optical purity 100% ee) (I ′) 3.0 g (20.1 mmol) Then, 40 ml of acetonitrile was charged into a 100 ml four-necked flask and dissolved. At room temperature, 3.2 g (31.7 mmol) of 97% sulfuric acid was added dropwise over 30 minutes. After stirring at room temperature for 1 hour, the raw material (I ′) disappeared by HPLC analysis. 20 ml of water was added to the reaction solution and heated immediately, and 42 ml of a water-acetonitrile azeotrope was distilled off at normal pressure. Further, the reaction was stirred for 1.5 hours under reflux to complete the reaction. After cooling to room temperature, the reaction solution was washed twice with 10 ml of dichloromethane, and 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 10.5. The precipitated grayish white scaly crystals were filtered under reduced pressure, washed with a small amount of water, and dried under reduced pressure to obtain 0.78 g of primary crystals of cis-(-)-1-aminoindan-2-ol (V). Further, the mother liquor was extracted with dichloromethane, and the extracted layer was concentrated to obtain 1.93 g of secondary crystals of (V).
[0092]
Primary crystal analysis results
Purity: 98.9% (HPLC internal standard method)
Pure content: 0.77 g (yield: 25.7%)
Optical purity: 99.9% e.e. e.
Secondary crystal analysis results
Purity: 98.7% (HPLC internal standard method)
Net content: 1.90 g (yield: 63.3%)
Optical purity: 99.9% e.e. e.
Example 17 Synthesis of optically active cis-(-)-1-aminoindan-2-ol (V) from optically active cis-(+)-1,2-epoxyindan (VI)
A 300 ml flask was charged with 30 ml of acetonitrile and cooled to -16 ° C. At the same temperature, cis-(+)-1,2-epoxyindane (optical purity: 95.1% ee) (VI) 10.0 g (75.8 mmol) dissolved in 10 ml of acetonitrile and 97% 11.5 g (113.6 mmol) of sulfuric acid was simultaneously added dropwise. The dripping took 2 hours and 10 minutes. The cooling of the reaction solution was stopped and the temperature was gradually returned to room temperature. When 72 ml of water was added, white crystals were precipitated. The reaction mixture was heated, 74 ml of a water-acetonitrile azeotrope was distilled off at normal pressure, and the mixture was stirred for 1 hour under reflux. The white crystals of the oxazoline derivative disappeared and became a transparent solution. After cooling to room temperature, the reaction solution was washed twice with 50 ml of dichloromethane, and 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 10.5. The precipitated white scaly crystals were filtered under reduced pressure, washed with a small amount of water and dried under reduced pressure to give 6.69 g of cis-(-)-1-aminoindan-2-ol (V) (yield: 59.3). %). The crystal has a chemical purity of 96.9% and an optical purity of 99.6% e.e. e. Met.
[0093]
Example 18 Synthesis of optically active cis-(+)-1-aminoindan-2-ol (V) from optically active cis-(−)-1,2-epoxyindan (VI)
A 300 ml flask was charged with 30 ml of acetonitrile and cooled to -18 ° C. At the same temperature, cis-(−)-1,2-epoxyindane (optical purity: 94.0% ee) (IV) 10.0 g (75.8 mmol) dissolved in 10 ml of acetonitrile and 97% 11.5 g (113.6 mmol) of sulfuric acid was simultaneously added dropwise. The dripping took 2 hours and 30 minutes. The reaction solution was returned to room temperature and 72 ml of water was added to precipitate white crystals. While stirring, the reaction mixture was heated, 75 ml of a water-acetonitrile azeotrope was distilled off at normal pressure, and the mixture was further stirred for 1 hour under reflux. The white crystals of the oxazoline derivative disappeared and became a transparent solution. After cooling to room temperature, the reaction solution was washed with 50 ml of dichloromethane, and 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 10.5. The precipitated white scaly crystals were filtered under reduced pressure, washed with a small amount of water and then dried under reduced pressure to give 6.78 g of cis-(+)-1-aminoindan-2-ol (V) (yield: 60.0). %). The crystal has a chemical purity of 98.2% and an optical purity of 98.2% e.e. e. Met.
[0094]
Example 19 Synthesis of cis- (±) -1-aminoindan-2-ol (V) from trans- (±) -2-chloroindan-1-ol (I: X═OH, Y═Cl)
A 300 ml flask was charged with 23.6 g (140 mmol) of trans- (±) -2-chloroindan-1-ol (I: X═OH, Y═Cl) and 70 ml of acetonitrile, and 98% at 20-30 ° C. with stirring. 23.8 g (238 mmol) of sulfuric acid was added dropwise over 100 minutes. 190 ml of water was added and stirred at 60 ° C. for 2 hours. Furthermore, 130 ml of acetonitrile-water azeotrope was distilled off under normal pressure, 50 ml of water was added, and the mixture was further refluxed for 3 hours. After cooling to room temperature and filtering the insoluble matter under reduced pressure, the filtrate was washed with 60 ml of dichloromethane. A 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 11. The precipitated crystals were filtered under reduced pressure, washed with a small amount of water and dried under reduced pressure to obtain 9.76 g of white crystals. When this crystal was analyzed by the internal standard substance method, 6.95 g (yield: 33.2%) of the target (V) was contained. The filtered mother liquor was extracted with 200 ml of dichloromethane, and the organic layer was concentrated to obtain 2.25 g of white crystals. When the crystals were analyzed by the internal standard method, 1.42 g (yield: 6.8%) of the target (V) was contained.
[0095]
Example 20 Synthesis of optically active cis-(+)-1-aminoindan-2-ol (V) from optically active trans-(+)-1,2-indanediol (I ′: X═OH)
Trans-(+)-1,2-indanediol (trans isomer: 98.3%, cis isomer: 1.7%, optical purity 93.0% ee) (I ′) 3.0 g (20. 1 mmol) and 40 ml of acetonitrile were charged into a 100 ml reaction flask, and 4.06 g (40.2 mmol) of 97% sulfuric acid was added over 30 minutes while stirring at room temperature. After stirring at the same temperature for 1 hour and further at 60 ° C. for 4 hours, 20 ml of water was added and stirred overnight at room temperature. Under normal pressure, 44 ml of acetonitrile-water azeotrope was distilled off, and the mixture was further refluxed for 3.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was washed twice with 10 ml of dichloromethane, and 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 11. The precipitated crystals were dissolved and extracted with dichloromethane, and then the organic layer was concentrated to obtain 2.37 g of white crystals (V). The purity determined by the internal standard method by HPLC was 96.7%, and the target product yield was 2.29 g (yield: 76.3%). The optical purity was 96.8% e.e. e. Met.
[0096]
Example 21 Synthesis of optically active cis-(+)-1-aminoindan-2-ol (V) from optically active cis-(+)-1,2-indanediol (I ′: X═OH)
Cis-(+)-1,2-indanediol (cis isomer: 97.2%, trans isomer: 2.8%, optical purity 93.0% ee) (I ') 3.0 g (20. 1 mmol) and 40 ml of acetonitrile were charged into a 100 ml reaction flask, and 4.06 g (40.2 mmol) of 97% sulfuric acid was added over 30 minutes while stirring at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and further at 60 ° C. for 2 hours. The reaction solution was heated after adding 20 ml of water, and the acetonitrile-water azeotrope was distilled off under normal pressure until the internal temperature reached 101 ° C. The mixture was further stirred for 2 hours under reflux and cooled to room temperature. The reaction solution was washed twice with 10 ml of dichloromethane, and the pH was adjusted to about 11 by adding a 25% aqueous sodium hydroxide solution to the aqueous layer. After extraction with dichloromethane, the extracted layer was washed with 10 ml of saturated brine. The dichloromethane solution was concentrated under reduced pressure to obtain 2.37 g of white crystals (V). The purity determined by the internal standard method by HPLC was 96.5%, and the yield of the target product was 2.29 g (yield: 76.3%). The optical purity was 97.6% e.e. e. Met.
[0097]
Example 22 From optically active trans-(+)-2-bromoindan-1-ol (I: X = OH, Y = Br) to optically active cis-(-)-1-aminoindan-2-ol (V) Synthesis of
Trans-(+)-2-bromoindan-1-ol (optical purity: 81.6% ee) (I: X = OH, Y = Br) 1.07 g (5. 0 mmol) and 2.6 ml of acetonitrile were charged, and 0.76 g (7.5 mmol) of 97% sulfuric acid was added dropwise over 2 hours while stirring with a magnetic stirrer and cooling in a water bath. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature, and 6.5 ml of water was added. The acetonitrile-water azeotrope was distilled off under reduced pressure at a bath temperature of 40 ° C. and 200 mmHg, then heated to 80 ° C. under normal pressure, and stirred at the same temperature for 4.5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and washed twice with 10 ml of dichloromethane. The aqueous layer after the separation was adjusted to pH 11 by adding 25% sodium hydroxide. Extraction was performed 3 times with 10 ml of dichloromethane, and after drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 0.60 g of a crude product. This was dissolved in 97% sulfuric acid and washed twice with 10 ml of dichloromethane. Then, while cooling to room temperature, the pH was adjusted to 7 with 25% sodium hydroxide and washed twice with 10 ml of dichloromethane. The aqueous layer was adjusted to pH 11 by adding 25% sodium hydroxide, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure to give white crystals of cis-(-)-1-aminoindan-2- All (V) 0.38 g (yield: 51.0%) was obtained. This had a chemical purity of 98.5% by HPLC and an optical purity of 82.0% e.e. e. Met.
[0098]
Example 23 From optically active trans-(-)-2-bromoindan-1-ol (I: X = OH, Y = Br) to optically active cis-(+)-1-aminoindan-2-ol (V) Composition
In a 10 ml eggplant-shaped flask, trans-(−)-2-bromoindan-1-ol (optical purity by specific rotation: 42.5%) (I: X═OH, Y = Br) 1.07 g (5. 0 mmol) and 2.6 ml of acetonitrile were charged, and 0.76 g (7.5 mmol) of 97% sulfuric acid was added at room temperature over 2 hours while stirring with a magnetic stirrer. After stirring at room temperature for 1 hour, 6.5 ml of water was added. The acetonitrile-water azeotrope was distilled off under reduced pressure at 40 ° C. and 200 mmHg, and then stirred at 60 ° C. for 4.5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and the reaction solution was washed twice with 10 ml of dichloromethane. The aqueous layer was adjusted to pH 7 by adding 25% aqueous sodium hydroxide solution and washed twice with 10 ml of dichloromethane. Further, a 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 11. Extraction was performed 3 times with 10 ml of dichloromethane, and the extract layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then distilled off under reduced pressure to give 0.47 g of cis-(+)-1-aminoindan-2-ol as a white crystal (yield: 63.0%). ) The chemical purity by HPLC was 98.8%, and the optical purity by specific rotation was 42.0%.

Claims (30)

Formula (I)

(However, in the formula, X is a substituent capable of forming a carbocation at the 1-position of the indane skeleton by being pulled out under acidic conditions, Y is a halogen atom, and X and Y are in a cis configuration or a trans configuration. 1,2-disubstituted indanes represented by general formula (II) may be used under acidic conditions.

(Wherein R is a phenyl group or a lower alkyl group) and is reacted with a nitrile represented by the general formula (III)

(Wherein R is a phenyl group or a lower alkyl group, Y is a halogen atom, NHCOR group and Y are in a trans configuration, and may be a racemate or an optically active substance). By producing a derivative and closing the ring, a general formula (IV)

(Wherein, R is a phenyl group or a lower alkyl group, and the oxazoline ring is in a cis configuration, which may be a racemate or an optically active substance). General formula (V) consisting of

(However, in the formula, the NH ₂ group and the OH group are in cis configuration and may be racemic or optically active), and a process for producing cis-1-aminoindan-2-ol.   The general formula (I) is characterized in that trans-2-bromoindan-1-ol in which X is an OH group, Y is a bromine atom, and X and Y are in a trans configuration is used. A process for producing cis-1-aminoindan-2-ol.   2. The method for producing cis-1-aminoindan-2-ol according to claim 1, wherein 1,2-dibromoindane, wherein X and Y are bromine atoms in general formula (I), is used.   The method for producing cis-1-aminoindan-2-ol according to claim 1, wherein acetonitrile in which R is a methyl group in the general formula (II) is used.   2. The process for producing cis-1-aminoindan-2-ol according to claim 1, wherein fuming sulfuric acid or concentrated sulfuric acid is used to obtain the acidic condition.   In the general formula (I), X is an OH group, Y is a bromine atom, and X and Y use an optically active trans-(-)-2-bromoindan-1-ol having a trans configuration. 2. The process for producing optically active cis-(+)-1-aminoindan-2-ol according to claim 1.   In the general formula (I), X is an OH group, Y is a bromine atom, and X and Y are optically active trans-(+)-2-bromoindan-1-ol. The method for producing an optically active cis-(-)-1-aminoindan-2-ol according to claim 1. Formula (I ')

(However, in the formula, X is a substituent capable of generating a carbocation at the 1-position of the indane skeleton by being extracted under acidic conditions, and the X and OH groups may be in the cis configuration or in the trans configuration. 1,2-disubstituted indanes represented by general formula (II) may be obtained under acidic conditions.

(Wherein R is a phenyl group or a lower alkyl group) and is reacted with a nitrile represented by the general formula (IV)

(Wherein, R is a phenyl group or a lower alkyl group, and the oxazoline ring is in a cis configuration, which may be a racemate or an optically active substance). General formula (V) consisting of

(However, in the formula, the NH ₂ group and the OH group are in cis configuration and may be racemic or optically active), and a process for producing cis-1-aminoindan-2-ol.   9. A cis-1-aminoindan-diol according to claim 8, wherein trans-1,2-indanediol is used wherein X is an OH group and both OH groups are in a trans configuration in the general formula (I ′). A method for producing 2-ol.   9. The optically active trans-(-)-1,2-indanediol, wherein X is an OH group and both OH groups are in the trans configuration in the general formula (I '), is used. A method for producing optically active cis-(-)-1-aminoindan-2-ol.   9. The optically active trans-(+)-1,2-indanediol, wherein X is an OH group and both OH groups are in a trans configuration in the general formula (I ′), is used. A method for producing optically active cis-(+)-1-aminoindan-2-ol.   The cis-1-aminoindan- according to claim 8, wherein cis-1,2-indanediol is used wherein X is an OH group and both OH groups are in cis configuration in the general formula (I '). A method for producing 2-ol.   9. The optically active cis-(-)-1,2-indanediol, wherein X is an OH group and both OH groups are in cis configuration in the general formula (I '), is used. A method for producing optically active cis-(-)-1-aminoindan-2-ol.   9. The optically active cis-(+)-1,2-indanediol, wherein X is an OH group and both OH groups are in cis configuration in the general formula (I ′), is used. A method for producing optically active cis-(+)-1-aminoindan-2-ol.   The method for producing cis-1-aminoindan-2-ol according to claim 8, wherein in the general formula (II), R is a methyl group.   9. The process for producing cis-1-aminoindan-2-ol according to claim 8, wherein fuming sulfuric acid or concentrated sulfuric acid is used to obtain the acidic condition. General formula (III)

(Wherein R is a phenyl group or a lower alkyl group, Y is a halogen atom, NHCOR group and Y are in a trans configuration, and may be a racemate or an optically active substance). General formula consisting of ring closure of derivatives (IV)

(Wherein, R is a phenyl group or a lower alkyl group, the oxazoline ring is in cis configuration, and may be a racemate or an optically active substance). 18. The process for producing a cis-oxazoline derivative according to claim 17 , wherein a trans-amide derivative in which R is a methyl group in the general formula (III) is used. Formula (I ')

(However, in the formula, X is a substituent capable of generating a carbocation at the 1-position of the indane skeleton by being extracted under acidic conditions, and the X and OH groups may be in the cis configuration or in the trans configuration. 1,2-disubstituted indanes represented by general formula (II) may be obtained under acidic conditions.

(Wherein R is a phenyl group or a lower alkyl group) and is reacted with a nitrile represented by the general formula (IV)

(Wherein, R is a phenyl group or a lower alkyl group, the oxazoline ring is in cis configuration, and may be a racemate or an optically active substance). 20. The method for producing a cis-oxazoline derivative according to claim 19, wherein fuming sulfuric acid or concentrated sulfuric acid is used to obtain the acidic condition. 20. The method for producing a cis-oxazoline derivative according to claim 19, wherein 1,2-indanediol, wherein X is an OH group in the general formula (I '), is used. The method for producing a cis-oxazoline derivative according to claim 19, wherein acetonitrile in which R is a methyl group in the general formula (II) is used. General formula (VI)

(Wherein the epoxy ring has a cis configuration and may be a racemate or an optically active substance). A cis-1,2-epoxyindane represented by the general formula (II) under acidic conditions

(Wherein R is a phenyl group or a lower alkyl group) and is reacted with a nitrile represented by the general formula (IV)

(Wherein, R is a phenyl group or a lower alkyl group, and the oxazoline ring is in a cis configuration, which may be a racemate or an optically active substance). General formula (V) characterized by

(However, in the formula, the NH ₂ group and the OH group are in cis configuration and may be racemic or optically active), and a process for producing cis-1-aminoindan-2-ol. The method for producing cis-1-aminoindan-2-ol according to claim 23, wherein acetonitrile wherein R is a methyl group in the general formula (II) is used. 24. The method for producing cis-1-aminoindan-2-ol according to claim 23, wherein fuming sulfuric acid or concentrated sulfuric acid is used to obtain the acidic condition. The optically active cis-(-)-1-aminoindan-2- of claim 23 , wherein optically active cis-(+)-1,2-epoxyindane is used in the general formula (VI). Manufacturing method of oars. The optically active cis-(+)-1-aminoindan-2- of claim 23 , wherein optically active cis-(-)-1,2-epoxyindane is used in the general formula (VI). Manufacturing method of oars. General formula (VI)

(Wherein the epoxy ring has a cis configuration and may be a racemate or an optically active substance). A cis-1,2-epoxyindane represented by the general formula (II) under acidic conditions

(Wherein R is a phenyl group or a lower alkyl group) and is reacted with a nitrile represented by the general formula (IV)

(Wherein, R is a phenyl group or a lower alkyl group, the oxazoline ring is in cis configuration, and may be a racemate or an optically active substance ). 29. The method for producing a cis-oxazoline derivative according to claim 28 , wherein, in the general formula (II), acetonitrile wherein R is a methyl group is used. 29. The method for producing a cis-oxazoline derivative according to claim 28, wherein fuming sulfuric acid or concentrated sulfuric acid is used to obtain the acidic condition.