JP3726918B2

JP3726918B2 - Method for producing α-tocopherol derivative

Info

Publication number: JP3726918B2
Application number: JP29249594A
Authority: JP
Inventors: 誠松井; 尚山本
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1994-11-28
Filing date: 1994-11-28
Publication date: 2005-12-14
Anticipated expiration: 2020-12-14
Also published as: JPH08151376A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗不妊ビタミン、血中脂質低下剤、血流促進剤、活性酸素消去剤、細胞老化防止剤、抗酸化剤などとして有用なα−トコフェロール誘導体(III)の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来α−トコフェロール誘導体(III)は、下記化学式で表されるトリメチルヒドロキノン(I)と、
【０００３】
【化５】

【０００４】
下記化学式で表されるフィトール類のいずれか
【０００５】
【化６】

【０００６】
をフリーデルクラフツ反応により縮合させて製造されてきた。
【０００７】
【化７】

【０００８】
しかし上記方法では側鎖導入源がフィトール類に限定され、より多種類のテルペン誘導体が利用可能な製造法が望まれていた。そこで例えばUS-4168271号公報には、不飽和炭化水素であるデヒドロフィトールを利用してデヒドロトコフェロールを合成し、さらに還元してトコフェロールを得る方法が開示されている。
【０００９】
【本発明が解決しようとする問題点】
US-4168271号公報に記載された方法は、より多種類のテルペン誘導体が利用可能な製造法であるが、同公報の実施例に記載されているように、得られたトコフェロール誘導体の純度が55〜80%と低く、医薬品・食品・化粧品・動物薬・化成品等としてそのまま利用するには不適であり、精製する場合には多大なコストを要し、工業的に適した方法とは言えなかった。
【００１０】
このように、フィトール類以外のテルペン誘導体を利用する従来のα−トコフェロール誘導体(III)の製造法では、製品純度および経済性において問題があり、これに代わる工業的に優れた製法が望まれていた。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、上記従来法の問題改善を目指して鋭意研究を重ねてきた。その結果、トリメチルヒドロキノン(I)と共役ジエン誘導体(II)との縮合反応を相間移動触媒の存在下に行い、必要に応じてさらに還元することにより、所期の目的を達成してα−トコフェロール誘導体(III)を工業的に製造できることを見い出し本発明を完成した。
【００１２】
従って本発明の目的は、抗不妊ビタミン、血中脂質低下剤、血流促進剤、活性酸素消去剤、細胞老化防止剤、抗酸化剤などとして有用なα−トコフェロール誘導体(III)の工業的に優れた製造法を提供することにある。
【００１３】
本発明にかかる共役ジエン誘導体(II)は下記一般式のいずれかで表される。
【００１４】
【化８】

【００１５】
式中、nは０ないし１〜５の整数を、下記化学式で表される結合は単結合(C-C)または二重結合(C=C)を意味する。
【００１６】
【化９】

【００１７】
さらに具体的には以下の化合物を挙げることができるが、本発明における共役ジエン誘導体(II)はこれらに限定されない。またこれらの化合物中には分子内に不斉炭素原子を有するものもあるが、dl体はもちろん、いずれの光学活性体も含まれることは言うまでもない。幾何異性体についても同様に限定されない。
(1) α-ミルセン（２−メチル−６−メチレン−１，７−オクタジエン）
(2) β-ミルセン（７−メチル−３−メチレン−１，６−オクタジエン）
(3) γ-ミルセン（７−メチル−３−メチレン−１，４−オクタジエン）
(4) β-ファルネセン（７，１１−ジメチル−３−メチレン−１，６，１０−ドデカトリエン）
(5) ６，１０−テトラヒドロ−β-ファルネセン
(6) スプリンゲン（７，１１，１５−トリメチル−３−メチレン−１，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン）
(7) ６，１０，１４−ヘキサヒドロスプリンゲン
これらの共役ジエン誘導体(II)は公知化合物であり、試薬、工業原料などとして入手可能であるが、US-4292459号公報などに記載された方法に従って製造することもできる。
【００１８】
続いて、本発明における相間移動触媒とは、４級アンモニウム塩(IV)、４級ホスホニウム塩(V)またはスルホニウム塩(VI)を意味する。
【００１９】
ここで４級アンモニウム塩(IV)とは、すべてＣＮ結合から成る４価の窒素原子を有する化合物の塩であれば限定されないが、具体的には例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) ヨウ化テトラメチルアンモニウム
(2) ヨウ化テトラエチルアンモニウム
(3) ヨウ化テトラプロピルアンモニウム
(4) ヨウ化テトラブチルアンモニウム
(5) ヨウ化テトラペンチルアンモニウム
(6) ヨウ化テトラへキシルアンモニウム
(7) ヨウ化テトラヘプチルアンモニウム
(8) ヨウ化テトラオクチルアンモニウム
(9) ヨウ化テトラヘキサデシルアンモニウム
(10) ヨウ化テトラオクタデシルアンモニウム
(11) 臭化ベンジルトリメチルアンモニウム
(12) 臭化ベンジルトリエチルアンモニウム
(13) 臭化ベンジルトリブチルアンモニウム
(14) ヨウ化1-メチルピリジニウム
(15) ヨウ化1-ヘキサデシルピリジニウム
(16) ヨウ化1,4-ジチルピリジニウム
(17) 塩化テトラメチル-2-ブチルアンモニウム
(18) 塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム
(19) 臭化テトラブチルアンモニウム
(20) 臭化テトラオクチルアンモニウム
(21) 臭化t-ブチルエチルジメチルアンモニウム
(22) 臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム
(23) 臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム
(24) 臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム
これらの中でも、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラペンチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムまたは臭化オクタデシルトリメチルアンモニウムがより好ましい。
【００２０】
次に４級ホスホニウム塩(V)とは、すべてＣＰ結合から成る４価のリン原子を有する化合物の塩であれば限定されないが、具体的には例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) ヨウ化トリブチルメチルホスホニウム
(2) ヨウ化トリエチルメチルホスホニウム
(3) ヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム
(4) ヨウ化ブチルトリフェニルホスホニウム
(5) 臭化テトラブチルホスホニウム
(6) 臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム
(7) 臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム
(8) 臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム
(9) 臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム
(10) 塩化テトラフェニルホスホニウム
これらの中でも、ヨウ化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウムまたは臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムがより好ましい。
【００２１】
さらに、スルホニウム塩(VI)とは、すべてＣＳ結合から成る３価のイオウ原子を有する化合物の塩であれば限定されないが、具体的には例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) ヨウ化ジブチルメチルスルホニウム
(2) ヨウ化トリメチルスルホニウム
(3) ヨウ化トリエチルスルホニウム
これらの中でも、ヨウ化ジブチルメチルスルホニウムがより好ましい。
【００２２】
なお本発明にかかる４級アンモニウム塩(IV)、４級ホスホニウム塩(V)またはスルホニウム塩(VI)は、試薬、工業原料などとして容易に入手可能である。
【００２３】
最後に、本発明にかかるα−トコフェロール誘導体(III)は下記一般式で表わされる。
【００２４】
【化１０】

【００２５】
式中、nは前記と同様の意味を有する。さらに具体的には以下の化合物を挙げることができるが、本発明におけるα−トコフェロール誘導体(III)はこれらに限定されない。さらにこれらの化合物中には分子内に不斉炭素原子を有するものもあるが、dl体はもちろん、いずれの光学活性体も含まれることは言うまでもない。
(1) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(2) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−メチルペンチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(3) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(4) α−トコフェロール
(5) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(6) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２，１６，２０−ペンタメチルヘニコシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
【００２６】
なお本発明の実施にあたっては触媒を用いるが、フリーデル・クラフツ反応において、通常触媒として利用されるものであれば限定されない。具体的には例えば、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二錫、塩化第二鉄、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、フルオロスルホン酸イットリウム、フルオロベンゼンスルホン酸スカンジウム等のルイス酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸等の鉱酸などを挙げることができる。
【００２７】
次に、本発明にかかる製法について、以下に詳しく述べる。
本製造法は、フリーデルクラフツ反応の常法に従って行うことができるが、通常はトリメチルヒドロキノン(I)、フリーデル・クラフツ触媒および相間移動触媒を混合し、必要に応じて溶媒を加え、ここにトリメチルヒドロキノン(I)に対して通常約0.8〜1.2当量の共役ジエン誘導体(II)を加える。また反応にあたっては窒素、アルゴン等の不活性気流下に行うことが好ましいが、なくてもよく限定されない。
【００２８】
さらにフリーデル・クラフツ触媒および相間移動触媒の使用量も限定されないが、フリーデル・クラフツ触媒は、通常トリメチルヒドロキノン(I)に対して0.4〜2.0当量を、好ましくは0.6〜1.5当量を、さらに好ましくは0.9〜1.2当量を使用する。また相間移動触媒は、通常トリメチルヒドロキノン(I)に対して0.01〜0.5当量を、好ましくは0.05〜0.4当量を、さらに好ましくは0.1〜0.3当量を使用する。
【００２９】
溶媒を用いる場合、トリメチルヒドロキノン(I)、共役ジエン誘導体(II)あるいは触媒に対して不活性なものであれば限定されない。具体例としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、ヘキサン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカン、デカリン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、トリクレン、1,1,1,2-テトラクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、1-クロロプロパン、2-クロロプロパン、1,1-ジクロロプロパン、1,2-ジクロロプロパン、1,3-ジクロロプロパン、2,2-ジクロロプロパン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン等を挙げることができるが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ニトロメタン、ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、トリクレンであり、さらに好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、オクタン、ノナン、ドデカン、ブチルエーテル、ニトロベンゼン、ニトロメタン、酢酸エチル、塩化メチレンである。
【００３０】
溶媒の使用量も限定されないが、通常はトリメチルヒドロキノン(I)に対して約0.5〜100容を、好ましくは約0.7〜50容を、さらに好ましくは約1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。
【００３１】
本発明における反応温度は室温〜溶媒還流温度において行うことができるが、通常は加熱還流することが反応時間短縮のため好ましい。加熱還流した場合は、通常１〜12時間程度で終了する。また共沸脱水することにより、さらに反応時間を短縮することもできる。
【００３２】
なお生成したα−トコフェロール誘導体(III)は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC、分子蒸留等の常法により精製することができる。
【００３３】
次に本発明を具体的に説明するため以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
実施例１３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−メチルペンチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールの合成
【００３４】
【化１１】

【００３５】
TMH 200mg(1.3mmol)、塩化アルミニウム 35mg(0.26mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム 85mg(0.26mmol)をオクタン(2ml)に懸濁し、アルゴン気流下５分間還流した。次いで加熱還流下、ミルセン 0.26ml(95%純度、1.5mmol)を滴下し、その後さらに３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(10ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml×2)、飽和食塩水(20ml×1)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、黄褐色油状の標題化合物のデヒドロ体混合物 360mgを得た。（収率：94％、GLC純度：78％）
【００３６】
上記デヒドロ体混合物をエタノール(15ml)に溶解し、パラジウム炭素触媒 50mgを加えて13時間接触還元した。セライトで濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、黄色油状の標題化合物 360mgを得た。（収率：100％）
本品は、TLC、HPLC、キャピラリー GLC、¹H-NMRスペクトラム、IRスペクトラム、Massスペクトラムにて標品と一致した。
【００３７】
実施例２〜１９３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−メチルペンル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールの合成
実施例１と同様にして触媒あるいは溶媒を代え、以下の結果を得た。
【００３８】
【表１】

【００３９】
実施例２０３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−メチルペンチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールの合成
塩化アルミニウム 35mg(0.26mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム 97mg(0.26mmol)をブチルエーテル(2ml)に懸濁し、アルゴン気流下10分間還流した。加熱還流下TMH 200mg(1.3mmol)とミルセン 0.26ml(95%純度、1.5mmol)の酢酸エチル(3ml)溶液を滴下し、その後３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(10ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml×2)、飽和食塩水(20ml×1)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、褐色油状の標題化合物のデヒドロ体混合物 320mgを得た。（収率：84％、GLC純度：88％）
これを実施例１と同様にして接触還元・精製し、標題化合物を定量的に得た。
【００４０】
実施例２１３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−メチルペンチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールの合成
実施例２０と同様にして触媒にヨウ化テトラペンチルアンモニウム(0.26mmol)を使用し、褐色油状の標題化合物を得た。（収率：83％、GLC純度：86％）
【００４１】
実施例２２ α−トコフェロールの合成
【００４２】
【化１２】

【００４３】
TMH 200mg(1.3mmol)、塩化アルミニウム 35mg(0.26mmol)および臭化テトラオクチルアンモニウム 144mg(0.26mmol) をオクタン(2ml)に懸濁し、アルゴン気流下５分間還流した。次いで加熱還流下、テトラヒドロスプリンゲン 421mg(95%純度、1.5mmol)を滴下し、その後３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(10ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml×2)、飽和食塩水(20ml×1)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、黄褐色油状の標題化合物のデヒドロ体混合物 473mgを得た。（収率：84％、GLC純度：83％）
【００４４】
得られたデヒドロ体 256mgをエタノール(10ml)に溶解し、パラジウム炭素 50mgを加えて、１４時間水素添加しながら撹拌した。セライトで濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 254mgを得た。（収率：99％、GLC純度：82％）
本品は、TLC、HPLC、キャピラリー GLC、¹H-NMRスペクトラム、IRスペクトラム、Massスペクトラムにて標品と一致した。
【００４５】
実施例２３〜２５ α−トコフェロールの合成
実施例２２と同様にして触媒あるいは溶媒を代え、以下の結果を得た。
【００４６】
【表２】

[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a method for producing an α-tocopherol derivative (III) useful as an anti-fertility vitamin, a blood lipid lowering agent, a blood flow promoter, a reactive oxygen scavenger, a cell aging inhibitor, an antioxidant and the like.
[0002]
[Prior art]
Conventional α-tocopherol derivative (III), trimethylhydroquinone (I) represented by the following chemical formula,
[0003]
[Chemical formula 5]

[0004]
Any of the phytols represented by the following chemical formula:
[Chemical 6]

[0006]
Has been produced by condensation through the Friedel-Crafts reaction.
[0007]
[Chemical 7]

[0008]
However, in the above method, the side chain introduction source is limited to phytols, and a production method in which more types of terpene derivatives can be used has been desired. Thus, for example, US Pat. No. 4,168,271 discloses a method of synthesizing dehydrotocopherol using dehydrophytol, which is an unsaturated hydrocarbon, and further reducing it to obtain tocopherol.
[0009]
[Problems to be solved by the present invention]
The method described in US Pat. No. 4,168,271 is a production method in which a wider variety of terpene derivatives can be used. However, as described in the examples of the publication, the purity of the obtained tocopherol derivative is 55. As low as -80%, it is unsuitable for use as it is as pharmaceuticals, foods, cosmetics, veterinary drugs, chemical products, etc., and it requires a great deal of cost for purification and cannot be said to be an industrially suitable method. It was.
[0010]
As described above, the conventional production method of α-tocopherol derivative (III) using terpene derivatives other than phytols has problems in product purity and economy, and an industrially superior production method is desired instead. It was.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
Therefore, the present inventors have conducted intensive studies aiming at improving the problems of the conventional method. As a result, the condensation reaction between trimethylhydroquinone (I) and the conjugated diene derivative (II) is carried out in the presence of a phase transfer catalyst, and further reduced as necessary to achieve the intended purpose and achieve α-tocopherol. The present invention was completed by finding that the derivative (III) can be produced industrially.
[0012]
Therefore, the object of the present invention is to industrially produce an α-tocopherol derivative (III) useful as an anti-fertility vitamin, a blood lipid lowering agent, a blood flow promoter, a reactive oxygen scavenger, a cell aging inhibitor, an antioxidant, and the like. It is to provide an excellent manufacturing method.
[0013]
The conjugated diene derivative (II) according to the present invention is represented by any one of the following general formulas.
[0014]
[Chemical 8]

[0015]
In the formula, n represents an integer of 0 to 1 to 5, and the bond represented by the following chemical formula represents a single bond (CC) or a double bond (C = C).
[0016]
[Chemical 9]

[0017]
More specific examples include the following compounds, but the conjugated diene derivative (II) in the present invention is not limited to these. Some of these compounds have an asymmetric carbon atom in the molecule, but it goes without saying that any optically active substance is included as well as the dl form. Similarly, geometric isomers are not limited.
(1) α-Myrcene (2-methyl-6-methylene-1,7-octadiene)
(2) β-Myrcene (7-methyl-3-methylene-1,6-octadiene)
(3) γ-Myrcene (7-methyl-3-methylene-1,4-octadiene)
(4) β-farnesene (7,11-dimethyl-3-methylene-1,6,10-dodecatriene)
(5) 6,10-tetrahydro-β-farnesene
(6) Springen (7,11,15-trimethyl-3-methylene-1,6,10,14-hexadecatetraene)
(7) 6,10,14-Hexahydrospringen These conjugated diene derivatives (II) are known compounds and are available as reagents, industrial raw materials, etc., but the method described in US-4292459 and the like Can also be manufactured.
[0018]
Subsequently, the phase transfer catalyst in the present invention means a quaternary ammonium salt (IV), a quaternary phosphonium salt (V) or a sulfonium salt (VI).
[0019]
Here, the quaternary ammonium salt (IV) is not limited as long as it is a salt of a compound having a tetravalent nitrogen atom, all of which are CN bonds, and specific examples thereof include the following compounds.
(1) Tetramethylammonium iodide
(2) Tetraethylammonium iodide
(3) Tetrapropylammonium iodide
(4) Tetrabutylammonium iodide
(5) Tetrapentylammonium iodide
(6) Tetrahexylammonium iodide
(7) Tetraheptylammonium iodide
(8) Tetraoctylammonium iodide
(9) Tetrahexadecyl ammonium iodide
(10) Tetraoctadecyl ammonium iodide
(11) Benzyltrimethylammonium bromide
(12) Benzyltriethylammonium bromide
(13) Benzyltributylammonium bromide
(14) 1-Methylpyridinium iodide
(15) 1-Hexadecylpyridinium iodide
(16) 1,4-Ditylpyridinium iodide
(17) Tetramethyl-2-butylammonium chloride
(18) Trimethylcyclopropylammonium chloride
(19) Tetrabutylammonium bromide
(20) Tetraoctylammonium bromide
(21) t-Butylethyldimethylammonium bromide
(22) Tetradecyltrimethylammonium bromide
(23) Hexadecyltrimethylammonium bromide
(24) Octadecyltrimethylammonium bromide Among these, tetrapropylammonium iodide, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium bromide, tetrapentylammonium iodide, tetraoctylammonium bromide, hexadecyltrimethylammonium bromide or odor Octadecyltrimethylammonium chloride is more preferred.
[0020]
Next, the quaternary phosphonium salt (V) is not limited as long as it is a salt of a compound having a tetravalent phosphorus atom, all of which is a CP bond, and specific examples thereof include the following compounds.
(1) Tributylmethylphosphonium iodide
(2) Triethylmethylphosphonium iodide
(3) Methyltriphenoxyphosphonium iodide
(4) Butyltriphenylphosphonium iodide
(5) Tetrabutylphosphonium bromide
(6) Benzyltriphenylphosphonium bromide
(7) Hexadecyltrimethylphosphonium bromide
(8) Hexadecyltributylphosphonium bromide
(9) Hexadecyldimethylethylphosphonium bromide
(10) Tetraphenylphosphonium chloride Of these, butyltriphenylphosphonium iodide, tetrabutylphosphonium bromide or hexadecyltributylphosphonium bromide is more preferred.
[0021]
Furthermore, the sulfonium salt (VI) is not limited as long as it is a salt of a compound having a trivalent sulfur atom all consisting of CS bonds, and specific examples thereof include the following compounds.
(1) Dibutylmethylsulfonium iodide
(2) Trimethylsulfonium iodide
(3) Triethylsulfonium iodide Of these, dibutylmethylsulfonium iodide is more preferred.
[0022]
The quaternary ammonium salt (IV), quaternary phosphonium salt (V) or sulfonium salt (VI) according to the present invention can be easily obtained as a reagent, an industrial raw material or the like.
[0023]
Finally, the α-tocopherol derivative (III) according to the present invention is represented by the following general formula.
[0024]
[Chemical Formula 10]

[0025]
In the formula, n has the same meaning as described above. More specifically, the following compounds may be mentioned, but the α-tocopherol derivative (III) in the present invention is not limited to these. Furthermore, some of these compounds have an asymmetric carbon atom in the molecule, but it goes without saying that any optically active substance is included as well as the dl form.
(1) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-methyl-2H-1-benzopyran-6-ol
(2) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4-methylpentyl) -2H-1-benzopyran-6-ol
(3) 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4,8-dimethylnonyl) -2H-1-benzopyran-6-ol
(4) α-Tocopherol
(5) 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4,8,12,16-tetramethylheptadecyl) -2H-1-benzopyran-6-ol
(6) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4,8,12,16,20-pentamethylhenicosyl) -2H-1-benzopyran-6-ol [0026]
In the practice of the present invention, a catalyst is used, but it is not limited as long as it is normally used as a catalyst in the Friedel-Crafts reaction. Specifically, for example, zinc chloride, aluminum chloride, stannic chloride, ferric chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride ether complex, scandium trifluoromethanesulfonate, yttrium fluorosulfonate, scandium fluorobenzenesulfonate, etc. And mineral acids such as Lewis acid, sulfuric acid, phosphoric acid and polyphosphoric acid.
[0027]
Next, the production method according to the present invention will be described in detail below.
This production method can be carried out according to a conventional method of Friedel-Crafts reaction. Usually, trimethylhydroquinone (I), Friedel-Crafts catalyst and phase transfer catalyst are mixed, and a solvent is added if necessary. About 0.8 to 1.2 equivalents of conjugated diene derivative (II) is usually added to trimethylhydroquinone (I). The reaction is preferably carried out under an inert air stream such as nitrogen or argon, but it is not necessary and is not limited.
[0028]
Further, the amount of the Friedel-Crafts catalyst and the phase transfer catalyst is not limited, but the Friedel-Crafts catalyst is usually 0.4 to 2.0 equivalents, preferably 0.6 to 1.5 equivalents, more preferably trimethylhydroquinone (I). 0.9 to 1.2 equivalents are used. The phase transfer catalyst is generally used in an amount of 0.01 to 0.5 equivalent, preferably 0.05 to 0.4 equivalent, more preferably 0.1 to 0.3 equivalent, relative to trimethylhydroquinone (I).
[0029]
The solvent is not limited as long as it is inert to trimethylhydroquinone (I), conjugated diene derivative (II), or catalyst. Specific examples include benzene, toluene, xylene, mesitylene, nitrobenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitromethane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, ethyl ether, isopropyl ether, butyl ether, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, propionic acid. Methyl, ethyl propionate, methyl butyrate, ethyl butyrate, hexane, octane, nonane, decane, dodecane, decalin, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, 1,1 , 2-trichloroethane, trichrene, 1,1,1,2-tetrachloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, 1-chloropropane, 2-chloropropane, 1,1-dichloropropane, 1,2-dichloropropane 1,3-dichloropropane, 2,2-dichloropropane, 1,4-di Xane, 1,3-dioxolane and the like can be mentioned, but preferably benzene, toluene, xylene, mesitylene, octane, nonane, decane, dodecane, nitrobenzene, chlorobenzene, nitromethane, butyl ether, ethyl acetate, propyl acetate, methyl propionate , Ethyl propionate, methyl butyrate, ethyl butyrate, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, tricylene, more preferably benzene, toluene, xylene, mesitylene , Octane, nonane, dodecane, butyl ether, nitrobenzene, nitromethane, ethyl acetate, methylene chloride.
[0030]
The amount of the solvent to be used is not limited, but usually about 0.5 to 100 volume, preferably about 0.7 to 50 volume, more preferably about 1 to 20 volume relative to trimethylhydroquinone (I) is used. The solvent may be used alone or as a mixture of two or more kinds.
[0031]
The reaction temperature in the present invention can be carried out from room temperature to the solvent reflux temperature. Usually, heating to reflux is preferred for shortening the reaction time. When heated to reflux, the process is usually completed in about 1 to 12 hours. Further, the reaction time can be further shortened by azeotropic dehydration.
[0032]
The produced α-tocopherol derivative (III) can be purified by a conventional method such as silica gel column chromatography, HPLC, or molecular distillation.
[0033]
Next, in order to explain the present invention concretely, examples are given below, but it goes without saying that the present invention is not limited to these examples.
【Example】
Example 1 Synthesis of 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4-methylpentyl) -2H-1-benzopyran-6-ol
Embedded image

[0035]
TMH 200 mg (1.3 mmol), aluminum chloride 35 mg (0.26 mmol) and tetrabutylammonium bromide 85 mg (0.26 mmol) were suspended in octane (2 ml) and refluxed for 5 minutes under an argon stream. Subsequently, 0.26 ml (95% purity, 1.5 mmol) of myrcene was added dropwise with heating under reflux, and the reaction was further continued for 3 hours. The reaction mixture was cooled, ethyl acetate (10 ml) was added, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml × 2) and saturated brine (20 ml × 1), dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 360 mg of a dehydro mixture of the title compound as a tan oil. (Yield: 94%, GLC purity: 78%)
[0036]
The above dehydro mixture was dissolved in ethanol (15 ml), 50 mg of palladium carbon catalyst was added, and catalytic reduction was carried out for 13 hours. After filtration through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give 360 mg of the title compound as a yellow oil. (Yield: 100%)
This product was consistent with the sample in TLC, HPLC, capillary GLC, ¹ H-NMR spectrum, IR spectrum, and Mass spectrum.
[0037]
Examples 2-19 Synthesis of 3,4-dihydro- 2,5,7,8 -tetramethyl-2- (4-methylpentyl) -2H-1-benzopyran-6-ol Similar to Example 1 The following results were obtained by replacing the catalyst or solvent.
[0038]
[Table 1]

[0039]
Example 20 Synthesis of 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4-methylpentyl) -2H-1-benzopyran-6-ol Aluminum chloride 35 mg (0.26 mmol) ) And 97 mg (0.26 mmol) of tetrabutylammonium iodide were suspended in butyl ether (2 ml) and refluxed for 10 minutes under an argon stream. While heating under reflux, a solution of TMH 200 mg (1.3 mmol) and myrcene 0.26 ml (95% purity, 1.5 mmol) in ethyl acetate (3 ml) was added dropwise, followed by reaction for 3 hours. The reaction mixture was cooled, ethyl acetate (10 ml) was added, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml × 2) and saturated brine (20 ml × 1), dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 320 mg of a dehydro mixture of the title compound as a brown oil. (Yield: 84%, GLC purity: 88%)
This was catalytically reduced and purified in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound quantitatively.
[0040]
Example 21 Synthesis of 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4-methylpentyl) -2H-1-benzopyran-6-ol As in Example 20. Using tetrapentylammonium iodide (0.26 mmol) as a catalyst, the title compound was obtained as a brown oil. (Yield: 83%, GLC purity: 86%)
[0041]
Example 22 Synthesis of α-tocopherol
Embedded image

[0043]
TMH 200 mg (1.3 mmol), aluminum chloride 35 mg (0.26 mmol) and tetraoctylammonium bromide 144 mg (0.26 mmol) were suspended in octane (2 ml) and refluxed for 5 minutes under an argon stream. Next, under heating and reflux, 421 mg (95% purity, 1.5 mmol) of tetrahydrospringen was added dropwise, followed by reaction for 3 hours. The reaction mixture was cooled, ethyl acetate (10 ml) was added, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml × 2) and saturated brine (20 ml × 1), dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 473 mg of a dehydro mixture of the title compound as a tan oil. (Yield: 84%, GLC purity: 83%)
[0044]
The obtained dehydro compound (256 mg) was dissolved in ethanol (10 ml), palladium carbon (50 mg) was added, and the mixture was stirred for 14 hours while hydrogenating. After filtration through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 254 mg of the title compound as a brown oil. (Yield: 99%, GLC purity: 82%)
This product was consistent with the sample in TLC, HPLC, capillary GLC, ¹ H-NMR spectrum, IR spectrum, and Mass spectrum.
[0045]
Examples 23 to 25 Synthesis of? -Tocopherol The following results were obtained in the same manner as in Example 22 except that the catalyst or solvent was changed.
[0046]
[Table 2]

Claims

Trimethylhydroquinone (I) represented by the following chemical formula and

Conjugated diene derivatives (II) represented by any of the following general formulas

[Wherein n represents an integer of 0 to 1 to 5, and the bond represented by the following chemical formula is

It means a single bond or a double bond. ] In the presence of a quaternary ammonium salt (IV), a quaternary phosphonium salt (V), or a sulfonium salt (VI) , and further reduced as necessary. The manufacturing method of the alpha-tocopherol derivative (III) represented.

[Wherein n has the same meaning as described above. ]

The conjugated diene derivative (II) is selected from the group consisting of α-myrcene, β-myrcene, γ-myrcene, β-farnesene, 6,10-tetrahydro-β-farnesene, springin, 6,10,14β-hexahydrospringen. The method for producing an α-tocopherol derivative (III) according to claim 1, which is one selected.

Quaternary ammonium salt (IV) is tetramethylammonium iodide, tetraethylammonium iodide, tetrapropylammonium iodide, tetrabutylammonium iodide, tetrapentylammonium iodide, tetrahexylammonium iodide, tetraheptylammonium iodide, Tetraoctylammonium iodide, tetrahexadecylammonium iodide, tetraoctadecylammonium iodide, benzyltrimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium bromide, benzyltributylammonium bromide, 1-methylpyridinium iodide, 1-hexadecyl iodide Pyridinium, 1,4-dimethylpyridinium iodide, tetramethyl-2-butylammonium chloride, trimethylcyclopropylammonium chloride, Is one selected from the group consisting of tetrabutylammonium bromide, tetraoctylammonium bromide, t-butylethyldimethylammonium bromide, tetradecyltrimethylammonium bromide, hexadecyltrimethylammonium bromide, and octadecyltrimethylammonium bromide. The manufacturing method of the alpha-tocopherol derivative (III) of Claim 1.

The quaternary phosphonium salt (V) is tributylmethylphosphonium iodide, triethylmethylphosphonium iodide, methyltriphenoxyphosphonium iodide, butyltriphenylphosphonium iodide, tetrabutylphosphonium bromide, benzyltriphenylphosphonium bromide, bromide. The method for producing an α-tocopherol derivative (III) according to claim 1, which is one selected from the group consisting of hexadecyltrimethylphosphonium, hexadecyltributylphosphonium bromide, hexadecyldimethylethylphosphonium bromide, and tetraphenylphosphonium chloride. .

The method for producing an α-tocopherol derivative (III) according to claim 1, wherein the sulfonium salt (VI) is one selected from the group consisting of dibutylmethylsulfonium iodide, trimethylsulfonium iodide, triethylsulfonium iodide.