JP3720861B2 - Prostaglandins and process for producing the same - Google Patents

Description

【００１２】
［式中、Ｘは硫黄原子またはメチレン基を表す。Ｒ¹ はＣ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアルキル基を表す。Ｒ² は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基、または一当量のカチオンを表す。Ｒ³ 、Ｒ⁴ は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。Ｒ⁵ は水素原子、メチル基、またはビニル基を表す。Ｒ⁶ はＣ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。ｎは０または１を表す。表記−−は単結合または二重結合を表す。］
で表されるプロスタグランジン類である。
【００１３】
上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン類において、Ｒ¹ はＣ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアルキル基を表すが、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などが挙げらる。これらのなかでも、メチル基およびエチル基であるものが特に好ましい。
【００１４】
上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン類において、Ｒ² は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基、または一当量のカチオンを表すが、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基の好ましい例としては、ビニル基、アリル基，３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニル基、プレニル基（３−メチル−２−ブテニル基）、２，４−ヘキサジエニル基、２，６−オクタジエニル基、ネリル基、ゲラニル基、シトロネリル基、ファルネシル基、アラキジル基などが挙げられる。置換もしくは非置換のフェニル基の置換基の好ましい例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシルオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基などが挙げられる。置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデキシル基などが挙げられる。置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基の好ましい例としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置換されているか、または非置換のベンジル基、α−フェネチル基、β−フェネチル基などが挙げられる。一当量のカチオンの好ましい例としては、ＮＨ₄ ⁺、テトラメチルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、フェネチルアンモニウム、モルホリニウムカチオン、モノエタノールアンモニウム、ピペリジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオン；Ｎａ⁺ 、Ｋ⁺ などのアルカリ金属カチオン；1/2 Ｃａ²⁺、1/2 Ｍｇ²⁺、1/2 Ｚｎ²⁺、1/3 Ａｌ³⁺などの２価もしくは３価の金属カチオン等を挙げることができる。これらのなかでもＲ²としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルケニル基が好ましく、メチル基であるものが特に好ましい。
【００１５】
上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン類において、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。かかるトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基の好ましい例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基の如きジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル基またはトリベンジルシリル基などが挙げられ、水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基の好ましい例としては、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ [３．１．０] ヘキス−４−イル基などが挙げられる。これらのなかでも、Ｒ³ 、Ｒ⁴ としては水素原子、トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。
【００１６】
上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン類において、Ｒ⁵ は水素原子、メチル基、またはビニル基を表すが、なかでも水素原子またはメチル基が好ましい。
【００１７】
上記式（Ｉ）で表される７−チアプロスタグランジン類において、Ｒ⁶ はＣ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基；またはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。かかるＣ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基の好ましい例としては、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、１−メチル−１−ブチル基、２−メチルヘキシル基、２−ヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、アリル基，３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ヘキシニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基が挙げられ、置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としてはＲ² における置換フェニル基の置換基として挙げた置換基を好ましいものとして挙げることができる。また、置換または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基などが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基において、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、置換されていてもよいフェニル基、フェノキシ基の置換基としては、前記Ｒ² におけるフェニル基についての置換基をそのまま好ましいものとして挙げられる。Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基としても前記Ｒ²におけるものをそのまま好ましいものとして挙げられる。直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、iso −プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができ、置換基はそのいずれの位置に結合していてもよい。これらの中でも、Ｒ⁶ としては、Ｃ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基が好ましく、ペンチル基と２−メチルヘキシル基が特に好ましい。
【００１８】
また、上記式（Ｉ）で表される化合物においてシクロペンテン環上に結合している置換基についての立体配置は天然のプロスタグランジンＥ₁ から導かれる立体配置を有しているために特に有用な立体異性体であるが、本発明ではその鏡像体である下記式（Ｉ）ent
【００１９】
【化５】

【００２０】
［式中、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、ｎ、および表示−−は前記定義と同じである。］
で表される立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物をも含むものである。またＯＲ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ が置換している炭素は不斉炭素であるために、この炭素原子について２種類の光学異性体が存在するが、いずれの光学異性体でもあるいはそれらの任意の割合の混合物をも含むものである。
【００２１】
本発明の上記（Ｉ）で示されるプロスタグランジン類の好ましい具体例としては、下記に示した化合物を挙げることができる。
01) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸
02) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸
03) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
04) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
05) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
06) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−メチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
07) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
08) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
09) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
10) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
11) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
12) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−シクロへキシル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
13) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルチアプロスタ−８，１３−ジエン酸
14) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１８−オキサプロスタ−８，１３−ジエン酸
15) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
16) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸
17) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，２０−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸
18) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸
19) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
20) （２Ｅ，１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−２，８，１３−トリエン酸
21) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
22) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
23) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
24) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
【００２２】
25) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
26) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−メチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
27) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
28) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
29) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
30) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
31) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
32) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−シクロへキシル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
33) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
34) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１８−オキサ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
35) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
36) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸
37) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸
38) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
39) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチルー７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
40) （２Ｅ，１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−２，８，１３−トリエン酸
41) 01) 〜 40)の化合物の鏡像体
42) 01) 〜 41)の化合物のメチルエステル
43) 01) 〜 41)の化合物のエチルエステル
44) 01) 〜 41)の化合物のブチルエステル
45) 01) 〜 41)の化合物のアリルエステル
46) 01) 〜 41)の化合物のベンジルエステル
47) 01) 〜 41)の化合物のナトリウム塩
48) 01) 〜 41)の化合物の水酸基（11位、および１５位または16位）がtert−ブチルジメチルシリル基、および／またはトリメチルシリル基、および／または２−テトラヒドロピラニル基で保護されたエーテル類
などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。また 01)〜48) の化合物のω鎖の水酸基（15位または16位）部分の光学異性体、およびこれらすべての鏡像体もあわせて挙げられる。
【００２３】
上記式（Ｉ）で表される本発明のプロスタグランジン類の製造法も本発明に包含される。すなわち、下記式（II）
【００２４】
【化６】

【００２５】
［式中、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびｎは前記定義と同じであり、Ｒ⁴¹はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。Ｍはリチウム原子、またはトリ（Ｃ１〜Ｃ６炭化水素）スタンニオ基を表す。］
で表される有機リチウム化合物、または有機スズ化合物と
ＣｕＱ
［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フェニルチオ基、１−ペンチニル基、または１−ヘキシニル基を表す。］
から調製した有機銅化合物と下記式（III ）
【００２６】
【化７】

【００２７】
［式中、Ｘは前記定義と同じであり、Ｒ²¹はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、または置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基を表す。Ｒ³¹はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。表記−−は前記定義と同じである。］
で表される２−シクロペンテノン類またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物と反応させた後、さらに、
ＣＦ₃ ＳＯ₃ Ｒ¹
［式中、Ｒ¹ は前記定義と同じ。］
で表されるトリフルオロメタンスルホン酸エステルと反応させ、必要に応じて脱保護および／または加水分解および／または塩生成反応に付することにより上記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
【００２８】
かかる本発明のプロスタグランジン類の合成経路を図示すると次のようになる。
【００２９】
【化８】

【００３０】
［Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴¹、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＭとＱは前記定義と同じである。］
前記式（III ）のうちＸが硫黄原子である２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類は公知の方法で得ることができる。（特開昭６０−１８５７６１号公報）なお、Ｘがメチレンである２−オルガノ−２−シクロペンテノン類は市販されている。
【００３１】
上記スキームにおいて、出発原料としてラセミ体を用いると、途中の中間体はスキーム中に示した化合物とその鏡像体との混合物として立体特異的に合成経路を進んで行くので、上記式（II）あるいは上記式（III ）で示される化合物のいずれか一方が光学活性ならば、適当な段階において分離することにより各々の立体異性体を純品として単離することができる。
【００３２】
本発明の方法では有機銅化合物とともに、三価の有機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフィン（例えば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなど）、トリアルキルホスファイト（例えば、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリイソブチルホスファイト、トリブチルホスファイトなど）、ヘキサメチルホスホラストリアミド、あるいは、トリフェニルホスフィンなどを用いると共役付加反応が円滑に進行する。特にトリブチルホスフィン、ヘキサメチルホスホラストリアミドが好適に用いられる。
【００３３】
本発明の方法は、非プロトン性不活性有機溶媒存在下、上記式（II）で表される有機リチウム化合物または有機スズ化合物と、ＣｕＱ（Ｑは前記定義と同じ）から調製した有機銅化合物と、上記式（III ）で表される２−シクロペンテノン類を反応させた後、トリフルオロメタンスルホン酸エステルと反応させることにより行われる。
【００３４】
上記式（III ）で表される２−シクロペンテノン類と有機銅化合物とは、化学量論的には等モル反応を行うが、通常、２−シクロペンテノン類１モルに対し、0.5 〜 5.0倍、好ましくは 0.8〜 2.0倍、特に好ましくは 1.0〜 1.5モル倍の有機銅化合物を用いて行われる。
【００３５】
２−シクロペンテノン類と有機銅化合物の共役付加反応の反応温度は− 100℃〜50℃、特に好ましくは−78℃〜 0℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20℃にて約１時間反応させれば充分である。
【００３６】
また、２−シクロペンテノン類と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体と、トリフルオロメタンスルホン酸エステルとは、化学量論的には等モル反応を行うが、通常、トリフルオロメタンスルホン酸エステルが過剰になるようにして反応を行わせる。すなわち、２−シクロペンテノン類１モルに対し、1.0 〜10.0倍、好ましくは 1.0〜 3.0モル倍のトリフルオロメタンスルホン酸エステルを使用して反応を行う。
【００３７】
２−シクロペンテノン類と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体と、トリフルオロメタンスルホン酸エステルとの反応の反応温度は−30℃〜50℃、特に好ましくは−20℃〜 0℃程度の温度が採用される。反応時間は反応温度により異なるが、通常−20℃〜 0℃にて約 1時間反応させれば充分である。
【００３８】
反応は有機溶媒の存在下で行われる。反応温度下で液状であって、反応試剤とは反応しない不活性の非プロトン性の有機溶媒が用いられる。
【００３９】
かかる非プロトン性不活性有機溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンのような飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒、その他、ヘキサメチルホスホリックアミド（ＨＭＰ）、N,N −ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N,N −ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スロホラン、N −メチルピロリドンのようないわゆる非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、二種以上の混合溶媒として用いることも可能である。また、かかる非プロトン性不活性有機溶媒として、有機銅化合物を製造するのに用いた不活性溶媒をそのまま用いることもできる。すなわち、この場合、有機銅化合物を製造した反応系内に２−シクロペンテノン類を添加して反応を行えばよい。有機溶媒の使用量は反応に円滑に進行させるのに十分な量があればよく、通常は原料の１〜 100倍容量、好ましくは２〜 20 倍容量が用いられる。
【００４０】
三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前記した調製時に存在させておくこともでき、その系内に２−シクロペンテノン類を加えて反応を実施することもできる。
【００４１】
かくして、前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、水酸基が保護され、かつ、１位のカルボン酸がエステルになったものが得られる。本発明の製造法は立体特異的に進行する反応を用いているために上記式（III ）で表される立体配置を持つ出発原料からは前記式（Ｉ）で表される立体配置を持つ化合物が得られ、上記式（III ）の鏡像体からは前記式（Ｉ）ent で表される前記式（Ｉ）の鏡像体が得られることになる。
【００４２】
反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、クロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせにより行われる。
【００４３】
さらにここで得られた水酸基が保護され、かつ１位のカルボン酸がエステルになっている化合物は、必要に応じて脱保護、加水分解、あるいは塩生成反応に付すことができる。
【００４４】
水酸基の保護基が（Ｒ³¹および／またはＲ⁴¹）の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽イオン交換樹脂を触媒として、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施される。反応は通常−78℃〜50℃の温度範囲で10分〜３日間程度行われる。また、保護基がトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基の場合には、例えば酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライド、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン等を触媒として、上記した反応溶媒中で同様の温度で同程度の時間実施される。
【００４５】
１位のカルボシキル基の保護基（Ｒ²¹）の除去、すなわち、エステルの加水分解反応は、例えば、リパーゼ、エステラーゼ等の酵素を用い、水または水を含む溶媒中で−10℃〜60℃の温度範囲で10分〜24時間程度行われる。エステルがアリルエステルである場合（Ｒ²¹＝Allyl ）には、パラジウム触媒を用いた加水素分解反応により保護基（Ｒ²¹）の除去を行うことができる。
【００４６】
本発明によれば、上記のようにして加水分解反応により得られたカルボキシル基を有する化合物は、次いで必要に応じて、さらに塩生成反応に付され、相当するカルボン酸塩を得ることができる。塩生成反応は、カルボン酸とほぼ等量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基性化合物、あるいはアンモニア、トリメチルアミン、モノエタノールアミン、モルホリンとを通常の方法で中和反応させることにより行われる。
【００４７】
【発明の効果】
本発明のプロスタグランジン類またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する薬剤は、ケモカイン、例えばＭＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する活性を有し、血管形成術等における血管内膜傷害後に発生する血管再狭窄あるいは血管再閉塞、冠状動脈あるいは頚部大動脈等での粥状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あるいは血管閉塞等の、血中モノサイトの病巣への集積を特徴のひとつとする疾患の予防、治療剤として有用である。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのものに限定されることはない。
【００４９】
［実施例１］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（ tert −ブチルジメチルシロキシ）プロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=CH₂, R¹=R²=Me, R³=R⁴= ^t BuMe₂ Si, R⁵=H, R⁶=Pentyl, n=0）
【００５０】
【化９】

【００５１】
（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１−オクテン (442 mg, 1.2mmol)のエーテル（３ml）溶液を−78℃まで冷却後、そこへtert−ブチルリチウム（1.54Ｍ，1.56 ml, 2.4 mmol ）を加え、−78℃のまま２時間攪拌した。さらにそこへ、ヘキシン銅 (174 mg) とヘキサメチルホスホラストリアミド (436 μl)のエーテル（６ml）溶液を加え、−78℃のままさらに１時間攪拌し、銅試薬を生成した。得られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−tert−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オン (355 mg, １mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を滴下した。その反応混合液は−78℃のまま 15 分間、その後、反応温度を上昇させ、−40〜−30℃で１時間攪拌した。さらに−30℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル (305 μl ）を加え、室温まで反応温度を上げながら２時間攪拌した。反応溶液を飽和硫酸アンモニウム (40ml）へ注ぎ込み、その混合液を分液後、水層はエーテルで抽出し、抽出液と有機層を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）プロスタ−８，１３−ジエン酸メチル82mg（14％）を得た。
【００５２】
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃)
0.02 (s), 0.04 (s)─ 12H
0.8 - 1.0 (m, 3H)
0.88 (s, 9H)
0.89 (s, 9H)
1.0 - 1.7 (m, 16H)
2.1 - 2.4 (m, 3H)
2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
2.71 (dd, J = 5.3 & 16.3 Hz, 1H)
2.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H)
3.56 (s, 3H)
3.66 (s, 3H)
3.9 - 4.1 (m, 2H)
5.24 (dd, J = 8.9 & 15.8 Hz, 1H)
5.48 (dd, J = 5.9 & 15.5 Hz, 1H)
【００５３】
［実施例２］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=CH₂, R¹=R²=Me, R³=R⁴=R⁵=H, R⁶=Pentyl, n=0 ）
【００５４】
【化１０】

【００５５】
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）プロスタ−８，１３−ジエン酸メチル（41mg, 66.3μmol ）のテトラヒドロフラン（１ml）溶液を氷冷し、そこへテトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M ）（663 μｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50〜70％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル（31mg,63 ％）を得た。
【００５６】
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃)
0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
1.2 - 1.8 (m, 16H)
1.9 - 2.5 (m, 3H)
2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
2.80 (dd, J = 6.8 & 15.7 Hz, 1H)
2.99 (dd, J = 3.6 & 8.6 Hz, 1H)
3.58 (s, 3H)
3.66 (s, 3H)
3.9 - 4.2 (m, 2H)
5.41 (dd, J = 8.9 & 15.5 Hz, 1H)
5.48 (dd, J = 6.9 & 15.5 Hz, 1H)
【００５７】
［実施例３］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（ tert −ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=S, R¹=R²=Me, R³=R⁴= ^t BuMe₂Si, R⁵=H, R⁶=2-Me-hexyl, n=0 ）
【００５８】
【化１１】

【００５９】
（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−１−ヨード−３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネン (1.19 g, 3.0 mmol）のエーテル (7 ml）溶液を−78℃まで冷却後、そこへtert−ブチルリチウム (1.54M,3.90 ml, 6.0 mmol ）を加え、−78℃のまま 2時間攪拌した。さらにそこへ、ヘキシン銅 (434 mg) とヘキサメチルホスホラストリアミド (1.09 ml)のエーテル (15 ml)溶液を加え、−78℃のままさらに 1時間攪拌し、銅試薬を生成した。得られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−tert−ブチルジメチルシロキシ−２−（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）−２−シクロペンテン−１−オン (932 mg, 2.5 mmol) のテトラヒドロフラン（50ml）溶液を滴下した。その反応混合液は−78℃のまま15分間、その後、反応温度を上昇させ、−40〜−30℃で 1時間攪拌した。さらに−30℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル (764 μl ）を加え、室温まで反応温度を上げながら 2時間攪拌した。反応溶液を飽和硫酸アンモニウム (100 ml) へ注ぎ込み、その混合液を分液後、水層はエーテルで抽出し、抽出液と有機層を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル (624 mg, 38％）を得た。
【００６０】
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃)
0.04 (s), 0.05 (s), 0.06 (s)─ 12H
0.8 - 1.0 (m, 6H)
0.88 (s, 9H)
0.89 (s, 9H)
1.0 - 1.7 (m, 15H)
2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
2.3 - 2.7 (m, 4H)
3.04 (dd, J = 2.1 & 8.4 Hz, 1H)
3.66 (s, 3H)
3.73 (s, 3H)
4.0 - 4.1 (m, 1H)
4.1 - 4.2 (m, 1H)
5.35 (dd, J = 8.4 & 15.7 Hz, 1H)
5.55 (dd, J = 6.3 & 15.5 Hz, 1H)
【００６１】
［実施例４］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=S, R¹=R²=Me,R³=R⁴=R⁵=H, R⁶=2-Me-hexyl, n=0）
【００６２】
【化１２】

【００６３】
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル (658 mg, 1.0 mmol) のテトラヒドロフラン (１ml) 溶液を氷冷し、そこへテトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M) (5.27 ml) を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50〜70％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル（310 mg, 72％）を得た。
【００６４】
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃)
0.8 - 1.0 (m, 6H)
1.0 - 1.7 (m, 15H)
2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
2.4 - 2.7 (m, 3H)
2.87 (ddd, J = 1.0 & 6.4 & 15.7 Hz, 1H)
3.09 (dd, J = 4.0 & 8.3 Hz, 1H)
3.67 (s, 3H)
3.75 (s, 3H)
4.0 - 4.2 (m, 1H)
4.1 - 4.3 (m, 1H)
5.50 (dd, J = 8.3 & 15.2 Hz, 1H)
5.62 (dd, J = 6.6 & 15.2 Hz, 1H)
【００６５】
［実施例５］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸の合成（X=S, R¹=Me, R²=R³=R⁴=R⁵=H, R⁶=2-Me-hexyl, n=0 ）
【００６６】
【化１３】

【００６７】
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル (50 mg, 117μmmol) をアセトン (１ml) に溶解した。pH８リン酸バッファー10mlを加え、さらにそこへ、エステラーゼ含有溶液(3.2 MＤＭＳＯ溶液 114 μl)を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液に希塩酸を加え、溶液を pH ４とした。そして、硫酸アンモニウムで溶液を飽和させた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸（3.4 mg, ８％）を得た。
【００６８】
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃)
0.8 - 1.0 (m, 6H)
1.0 - 1.7 (m, 15H)
2.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
2.4 - 2.7 (m, 3H)
2.89 (dd, J = 6.9 & 16.5 Hz, 1H)
3.10 (dd, J = 4.0 & 8.3 Hz, 1H)
3.75 (s, 3H)
4.1 - 4.2 (m, 1H)
4.2 - 4.4 (m, 1H)
5.50 (dd, J = 8.3 & 15.2 Hz, 1H)
5.64 (dd, J = 6.6 & 15.2 Hz, 1H)
【００６９】
［実施例６］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ビス（ tert −ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリルの合成 （X=S, R¹=Me, R²=Allyl, R³=R⁴=^t BuMe₂Si, R⁵=H, R⁶=2-Me-hexyl, n=0 ）
【００７０】
【化１４】

【００７１】
（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−１−ヨード−３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネン (476 mg, 1.2 mmol) のエーテル（３ml）溶液を−78℃まで冷却後、そこへtert−ブチルリチウム (1.54Ｍ，1.56 ml, 2.4 mmol)を加え、−78℃のまま２時間攪拌した。さらにそこへ、ヘキシン銅 (173 mg) とヘキサメチルホスホラストリアミド（436 μl ）のエーテル（６ml）溶液を加え、−78℃のままさらに１時間攪拌し、銅試薬を生成した。得られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−tert−ブチルジメチルシロキシ−２−（５−アリルオキシカルボニルペンチルチオ）−２−シクロペンテン−１−オン (399 mg, 1.0 mmol) のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を滴下した。その反応混合液は−78℃のまま15分間、その後、反応温度を上昇させ、−40〜−30℃で１時間攪拌した。さらに−30℃でトリフルオロメタンスルホン酸エチル (195 μl)を加え、室温まで反応温度を上げながら 1時間攪拌した。反応溶液を飽和硫酸アンモニウム (15 ml)へ注ぎ込み、その混合液を分液後、水層はエーテルで抽出し、抽出液と有機層を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリル (135 mg, 19 %) を得た。
【００７２】
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃)
0.04 (s), 0.05 (s), 0.05 (s)─ 12H
0.8 - 1.0 (m, 27H)
1.0 - 1.7 (m, 15 H)
2.3 - 2.7 (m, 3H)
2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
2.5 - 2.8 (m, 3H)
2.76 (dd, J = 6.6 & 16.2 Hz, 1H)
3.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H)
4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H)
4.0 - 4.1 (m, 1H)
4.0 - 4.2 (m, 1H)
4.52 (dd, J = 1.3 & 4.6 Hz, 2H)
5.1 - 5.4 (m, 3H)
5.54 (dd, J = 6.3 & 15.5 Hz, 1H)
5.7 - 6.0 (m, 1H)
【００７３】
［実施例７］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリルの合成 （X=S, R¹=Me, R²=Allyl, R³=R⁴=R⁵=H, R⁶=2-Me-hexyl, n=0）
【００７４】
【化１５】

【００７５】
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリル (135 mg, 193 μmol)のテトラヒドロフラン (1.5 ml) 溶液を氷冷し、そこへテトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M) (1.5 ml)を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（40〜60％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリル (67mg,74 ％）を得た。
【００７６】
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃)
0.8 - 1.0 (m, 9H)
1.1 - 1.9 (m, 15 H)
2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
2.45 (dd, J = 3.6 & 15.8 Hz, 1H)
2.5 - 2.8 (m, 2H)
2.85 (dd, J = 6.9 & 16.2 Hz, 1H)
3.09 (dd, J = 3.5 & 8.1 Hz, 1H)
4.0 - 4.2 (m, 1H)
4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H)
4.1 - 4.3 (m, 1H)
4.57 (dt, J = 5.6 & 1.3 Hz, 2H)
5.24 (dd, J = 1.3 & 10.6 Hz, 1H)
5.31 (dd, J = 1.3 & 17.4 Hz, 1H)
5.50 (dd, J = 8.3 & 15.5 Hz, 1H)
5.64 (dd, J = 6.3 & 15.2 Hz, 1H)
5.8 - 6.0 (m, 1H)
【００７７】
［実施例８］
ＭＣＰ−１惹起細胞遊走阻害活性の測定
表１に記載の被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦによって惹起される細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血病細胞ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ ＴＩＢ２０３）を遊走細胞として用い、ＦａＬＬらの方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ第３３巻２３９〜２４７頁（１９８０））に準じて以下のように行った。すなわち９６穴マイクロケモタキシスチャンバー（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社製）のチャンバー上室（２００μｌ）にはＴＨＰ−１細胞を２×１０⁶ ／ｍｌ（ＲＰＭＩ１６４０（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）＋１０％ＦＣＳで懸濁したもの）、下室（３５μｌ）には同液でヒト・リコンビナントＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）を最終濃度２０ｎｇ／ｍｌになるように希釈したものを入れ、両室の間にポリカルボネートフィルター（ポアサイズ５μｍ、ＰＶＰ−ｆｒｅｅ，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社製）を固定し、３７℃で５％ＣＯ₂ 下に２時間インキュベートを行った。フィルターを取り出し、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ液（国際試薬社製）にてフィルター下面に遊走した細胞を固定染色し、次いでプレートリーダー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅ社製）にて、測定波長５５０ｎｍで測定し、３穴の平均値を求めることにより遊走細胞数の指標とした。このとき、被験化合物を上室にＴＨＰ−１細胞と共に各種濃度にして添加し、細胞遊走阻害活性（阻害度：ＩＣ₅₀（Ｍ））を求めた。阻害度は、｛（上室に被験化合物添加の場合の下室に添加したＭＣＰ−１による遊走細胞数）−（上室に被験化合物無添加、下室にＭＣＰ−１無添加の場合の遊走細胞数）｝を｛（上室に被験化合物無添加の場合の下室に添加したＭＣＰ−１による遊走細胞数）−（上室に被験化合物無添加、下室にＭＣＰ−１無添加の場合の遊走細胞数）｝で除することによって求めた。そして、５０％の阻害を示した化合物の濃度をＩＣ₅₀とした。結果を表１に示す。
【００７８】
【表１】

[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel prostaglandin E having cell migration inhibitory activity and useful as a pharmaceutical product.₁And a method for producing them.
[0002]
[Prior art]
Prostaglandins have various physiological functions such as platelet aggregation inhibitory action, vasodilatory hypotensive action, gastric acid secretion inhibitory action, smooth muscle contraction action, cytoprotective action, diuretic action, myocardial infarction, angina It is a compound useful for the treatment or prevention of infectious diseases, arteriosclerosis, hypertension, duodenal ulcer, labor induction, abortion and the like. Especially prostaglandin E₁Has a strong platelet aggregation inhibitory action and vasodilatory action, and has already been used clinically.
[0003]
7-thiaprostaglandin E₁Has been disclosed to exhibit anti-thrombotic, antianginal, anti-myocardial infarction, anti-arteriosclerosis, malignant tumor metastasis-preventing and anti-tumor effects by inhibiting platelet aggregation, antihypertensive, and vasodilating . (JP-A 53-68753, JP-A 58-110562, JP-A 59-29661, JP-A 60-185761, and JP-A 61-204163). This 7-thiaprostaglandin E₁Are known to show utility in neurosis in diabetes (Japanese Patent Application Laid-Open No. 64-52721).
[0004]
On the other hand, prostaglandin E₁Prostaglandin E as an analog₁Are known (Japanese Patent Laid-Open No. 5-213862, U.S. Pat. No. 4,363,817). However, it is possible to improve the stability under high-temperature preparations or under acid / alkaline conditions, and to increase prostaglandin E.₁Has the same physiological activity as prostaglandin E₁It has only been shown to be expected to last longer.
[0005]
The prostaglandins having an enol ether structure of the present invention are novel compounds. (It seems that a compound having the structure of enol ether is described in the structural formula of the example of US Pat. No. 4,363,817, but it does not correspond to the compound name and reaction in the example. (It can be judged that the carbonyl oxygen is forgotten and does not correspond directly to the prior art.) Further, patents relating to the above two prostaglandins having an enol ester structure (JP-A-5-213862, US Pat. No. 4,363,817) ) Etc. do not suggest any of the physiological activities described below.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The problem to be solved by the present invention is to inhibit cell migration induced by chemokines such as the monosite migration factor MCP-1 / MCAF, and is useful as a therapeutic agent for arteriosclerosis, diabetic vascular disorder and the like. Prostaglandin E₁Providing a derivative.
[0007]
Here, chemokine (CHEMOKINES; also known as INTERCRINES) is produced by activated macrophages and leukocytes of lymphoid tissues and inflammatory sites, has a molecular weight of about 10 Kd, has four cysteines, and exhibits basic and heparin-binding properties. , A general term for polypeptide inflammation / immunoregulatory factors, the main activity of which is cell migration-inducing activity, interleukin-8, MIP-1α / β (abbreviation of Macrophage Inflammatory Protein-1α / β), MCP -1 (abbreviation of Monocyte Chemotactic Protein-1), etc., is a group of cytokine families that have been suggested to be involved in various chronic / subacute inflammatory diseases (for example, MICHIEL, D. (1993) BIOTECHNOLOGY Vol. 11, p. 739, OPPENHEIM, JJ et al. (1991) ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY Vol. 9, pp. 617-648, NEOTE, K. et al. (1993) CELL Vol. 72 4 15 to 425 pages, SCHALL, T.J. (1991) CYTOKINE Vol. 3, pages 165 to 183, etc.).
[0008]
Among these, the monosite migration factor MCP-1 (also known as MCAF (MACROPHAGE CHEMOTACTIC AND ACTIVATING FACTOR)) is used for various stimuli from T lymphocytes, macrophages, smooth muscle cells, fibroblasts, vascular endothelial cells and the like. It is a chemokine with monosite migration activity produced in response. Such chemokines are vascular restenosis or vascular reocclusion that occurs after an intimal injury in angioplasty or the like, in which monocytic / macrophage cells are deeply involved in the progression of lesions, coronary artery or cervical aorta, etc. Vascular stenosis or vascular occlusion mainly caused by atherosclerotic lesion formation, arteriosclerosis occurring in transplanted heart, transplant organ rejection, rheumatoid arthritis, glomerulonephritis, diabetic microangiopathy, etc. It is strongly suggested that it is deeply involved in the onset and progression of these lesions by inducing the accumulation of monosite / macrophages in blood and activating the accumulated monosite / macrophages (for example, LEONARD , EJ and YOSHIMURA, T. (1990) IMMUNOLOGY TODAY 11: 97-101, NELKEN, NA et al., THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION (1991) 88 1121 to 1127, KOCH, AE et al., THE JOUNAL OF CLINICAL INVESTIGATION (1992) 90: 772 to 779, HANAZAWA, S et al. (1993) THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 268,9526 to 9532, GRAVES , DT et al. AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY (1992) Vol. 140, pp. 9-14, EDGINGTON, SM, BIO / TECHNOLOGY (1993) Vol. 11, pp. 676-681, ADAMS, DH et al. IMMUNOLOGICAL REVIEWS (1993), No. 134 5 See page 19). Such drugs that inhibit cell migration induced by MCP-1 / MCAF are vascular restenosis or vascular reocclusion that occurs after intimal injury in angioplasty or the like, and atherosclerosis in coronary or cervical aorta, etc. As a therapeutic and / or prophylactic agent for stenosis or vascular occlusion mainly due to nest formation, arteriosclerosis occurring in transplanted heart, diabetic vascular disorder, glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis or transplanted organ rejection Expected to be useful.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The inventors have described a novel prostaglandin E that inhibits cell migration induced by chemokines.₁As a result of synthesizing and studying prostaglandin E with a specific structure₁Have been found to be potent inhibitors of cell migration elicited by chemokines such as the monosite migration factor MCP-1 / MCAF.
[0010]
That is, the present invention provides the following formula (I)
[0011]
[Formula 4]

[0012]
[Wherein, X represents a sulfur atom or a methylene group. R¹Represents a C1-C5 linear or branched alkyl group. R²Is a hydrogen atom, a C1-C10 linear or branched alkyl group, a C1-C10 linear or branched alkenyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl Represents a group, a substituted or unsubstituted phenyl (C1-C2) alkyl group, or one equivalent of a cation. R^Three, R^FourAre the same or different and represent a hydrogen atom, a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group, or a group that forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group. R^FiveRepresents a hydrogen atom, a methyl group, or a vinyl group. R⁶Is a C3-C8 linear or branched alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group; a substituted or unsubstituted phenyl group; a substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl group; a C1-C5 alkoxy group; A linear or branched C1-C5 alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted phenyl group, a phenoxy group, or a C3-C10 cycloalkyl group is represented. n represents 0 or 1. Notation−−Represents a single bond or a double bond. ]
It is a prostaglandin represented by
[0013]
In the prostaglandins represented by the above formula (I), R¹Represents a C1-C5 linear or branched alkyl group. Preferred examples of the C1-C5 linear or branched alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, Examples include isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group and the like. Among these, those which are a methyl group and an ethyl group are particularly preferable.
[0014]
In the prostaglandins represented by the above formula (I), R²Is a hydrogen atom, a C1-C10 linear or branched alkyl group, a C1-C10 linear or branched alkenyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl group , A substituted or unsubstituted phenyl (C1 to C2) alkyl group, or one equivalent of a cation, and preferred examples of the C1 to C10 linear or branched alkyl group include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, etc. Preferred examples of the C10 linear or branched alkenyl group include a vinyl group, an allyl group, and a 3-butenyl group. 2-butenyl group, 4-pentenyl group, 2-pentenyl group, prenyl group (3-methyl-2-butenyl group), 2,4-hexadienyl group, 2,6-octadienyl group, neryl group, geranyl group, citronellyl group , Farnesyl group, arachidyl group and the like. Preferred examples of the substituent of the substituted or unsubstituted phenyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a C2-C7 acyloxy group, a C1-C4 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, and a halogen atom. C1-C4 alkoxy group, nitrile group, carboxyl group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, etc., which may be included. Preferable examples of the substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclohexyl group, and the like. Preferred examples of the substituted or unsubstituted phenyl (C1 to C2) alkyl group include those in which the phenyl group is substituted with the same substituent as described above, or an unsubstituted benzyl group, α-phenethyl group, β-phenethyl group. Groups and the like. Preferred examples of one equivalent of cation include NH_Four ⁺Ammonium cations such as tetramethylammonium, monomethylammonium, dimethylammonium, benzylammonium, phenethylammonium, morpholinium cation, monoethanolammonium, piperidinium cation; Na⁺, K⁺Alkali metal cations such as 1/2 Ca²⁺, 1/2 Mg²⁺, 1/2 Zn²⁺, 1/3 Al³⁺And divalent or trivalent metal cations. Among these, R²As a hydrogen atom, a C1-C10 linear or branched alkyl group, a C1-C10 linear or branched alkenyl group is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
[0015]
In the prostaglandins represented by the above formula (I), R^Three, R^FourAre the same or different and represent a hydrogen atom, a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group, or a group that forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group. Preferred examples of such tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group include tri (C1-C4 alkyl) silyl group such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, and tert-butyldiphenylsilyl group. A diphenyl (C1-C4) alkylsilyl group or a tribenzylsilyl group is exemplified. Preferred examples of the group that forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group include a methoxymethyl group, a 1-ethoxyethyl group, and a 2-methoxy- group. 2-propyl group, 2-ethoxy-2-propyl group, (2-methoxyethoxy) methyl group, benzyloxymethyl group, 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 6,6-dimethyl-3-oxa -2-oxobicyclo [3.1.0] hex-4-yl group, etc. . Among these, R^Three, R^FourParticularly preferred are a hydrogen atom, a trimethylsilyl group and a tert-butyldimethylsilyl group.
[0016]
In the prostaglandins represented by the above formula (I), R^FiveRepresents a hydrogen atom, a methyl group, or a vinyl group, and among them, a hydrogen atom or a methyl group is preferable.
[0017]
In the 7-thiaprostaglandins represented by the above formula (I), R⁶Is a C3-C8 linear or branched alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group; a substituted or unsubstituted phenyl group; a substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl group; or a C1-C5 alkoxy group, Represents a linear or branched C1-C5 alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted phenyl group, a phenoxy group, or a C3-C10 cycloalkyl group. Preferred examples of the C3-C8 linear or branched alkyl group, alkenyl group, and alkynyl group include propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, 1-methyl-1-butyl. Group, 2-methylhexyl group, 2-hexyl group, 1,1-dimethylpentyl group, allyl group, 3-butenyl group, 2-butenyl group, 4-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-hexynyl group, 1 -Methyl-3-hexynyl group, and the substituent of the substituted or unsubstituted phenyl group is R²The substituents mentioned as the substituent of the substituted phenyl group in can be mentioned as preferred. Preferred examples of the substituted or unsubstituted C3-C7 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and a cyclodecyl group. In C1-C5 alkoxy groups, substituted or unsubstituted phenyl groups, phenoxy groups, and linear or branched C1-C5 alkyl groups substituted with C3-C10 cycloalkyl groups, C1-C5 Examples of the alkoxy group include, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a tert-butoxy group, a hexyloxy group, and the like, and an optionally substituted phenyl group or a phenoxy group substituent. As said R²The substituent for the phenyl group in can be mentioned as preferred as it is. As the C3-C10 cycloalkyl group, R²Those mentioned above are preferred as they are. Examples of the linear or branched C1-C5 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an iso-propyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and a pentyl group. And the substituent may be attached at any position. Among these, R⁶As a C3-C8 linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl group, a linear or branched C1-C5 substituted with a substituted or unsubstituted phenyl group. Are preferred, and a pentyl group and a 2-methylhexyl group are particularly preferred.
[0018]
In addition, the configuration of the substituent bonded to the cyclopentene ring in the compound represented by the above formula (I) is a natural prostaglandin E.₁Is a particularly useful stereoisomer because it has a configuration derived from the formula (I) ent, which is an enantiomer in the present invention.
[0019]
[Chemical formula 5]

[0020]
[Wherein X, R¹, R², R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, N and display−−Is the same as defined above. ]
Or a mixture of any ratio thereof. Also OR^Four, R^FiveAnd R⁶Since the carbon substituted by is an asymmetric carbon, there are two types of optical isomers for this carbon atom, and any one of these optical isomers or a mixture of these in any proportion is included.
[0021]
Preferable specific examples of the prostaglandins represented by the above (I) of the present invention include the compounds shown below.
01) (11R, 13E, 15S) -9-methoxy-11,15-dihydroxyprosta-8,13-dienoic acid
02) (11R, 13E, 15S) -9-Ethoxy-11,15-dihydroxyprosta-8,13-dienoic acid
03) (11R, 13E, 15S, 17R) -9-methoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethylprosta-8,13-dienoic acid
04) (11R, 13E, 15S, 17R) -9-Ethoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethylprosta-8,13-dienoic acid
05) (11R, 13E, 15S, 17S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethylprosta-8,13-dienoic acid
06) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-15-methylprosta-8,13-dienoic acid
07) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-8,13-dienoic acid
08) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-8,13-dienoic acid
09) (11R, 13E, 15R) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-8,13-dienoic acid
10) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranorprosta-8,13-dienoic acid
11) (11R, 13E, 15S) -9-methoxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinorprosta-8,13-dienoic acid
12) (11R, 13E, 15S) -9-methoxy-11,15-dihydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranorprosta-8,13-dienoic acid
13) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorthiaprosta-8,13-dienoic acid
14) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-18-oxaprosta-8,13-dienoic acid
15) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-8,13-dienoic acid
16) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxyprosta-8,13-diene-18-inic acid
17) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-16,20-dimethylprosta-8,13-diene-18-inic acid
18) (11R, 13E, 16S) -9-Methoxy-11,16-dihydroxyprosta-8,13-dienoic acid
19) (11R, 13E, 16S) -9-Methoxy-11,16-dihydroxy-16-methylprosta-8,13-dienoic acid
20) (2E, 11R, 13E, 15S) -9-methoxy-11,15-dihydroxyprosta-2,8,13-trienoic acid
21) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
22) (11R, 13E, 15S) -9-Ethoxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
23) (11R, 13E, 15S, 17R) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
24) (11R, 13E, 15S, 17R) -9-Ethoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
[0022]
25) (11R, 13E, 15S, 17S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
26) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-15-methyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
27) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanol-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
28) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanol-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
29) (11R, 13E, 15R) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanol-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
30) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
31) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
32) (11R, 13E, 15S) -9-methoxy-11,15-dihydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
33) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
34) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-18-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
35) (11R, 13E, 15S) -9-methoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
36) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diene-18-inic acid
37) (11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diene-18-inic acid
38) (11R, 13E, 16S) -9-Methoxy-11,16-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
39) (11R, 13E, 16S) -9-Methoxy-11,16-dihydroxy-16-methyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid
40) (2E, 11R, 13E, 15S) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-2,8,13-trienoic acid
41) Enantiomers of compounds 01) to 40)
42) Methyl esters of compounds from 01) to 41)
43) Ethyl esters of compounds 01) to 41)
44) Butyl ester of compounds from 01) to 41)
45) Allyl esters of compounds 01) to 41)
46) Benzyl esters of compounds of 01) to 41)
47) Sodium salt of compounds 01) to 41)
48) Ethers in which the hydroxyl groups (11th, 15th and 16th positions) of compounds 01) to 41) are protected with a tert-butyldimethylsilyl group and / or a trimethylsilyl group and / or a 2-tetrahydropyranyl group Kind
However, it is not limited to these. Also included are the optical isomers of the hydroxyl group (15th or 16th position) of the ω chain of the compounds 01) to 48), and all these enantiomers.
[0023]
A method for producing the prostaglandins of the present invention represented by the above formula (I) is also included in the present invention. That is, the following formula (II)
[0024]
[Chemical 6]

[0025]
[Wherein R^Five, R⁶And n are as defined above and R⁴¹Represents a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group or a group that forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group. M represents a lithium atom or a tri (C1-C6 hydrocarbon) stannio group. ]
An organolithium compound or an organotin compound represented by
CuQ
[Wherein, Q represents a halogen atom, a cyano group, a phenylthio group, a 1-pentynyl group, or a 1-hexynyl group. ]
Organic copper compounds prepared from the following formula (III)
[0026]
[Chemical 7]

[0027]
[Wherein X is the same as defined above, R^{twenty one}Is a C1-C10 linear or branched alkyl group, a C1-C10 linear or branched alkenyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl group, or a substituted group Or an unsubstituted phenyl (C1-C2) alkyl group is represented. R³¹Represents a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group or a group that forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group. Notation−−Is the same as defined above. ]
After reacting with 2-cyclopentenone represented by the formula:
CF_ThreeSO_ThreeR¹
[Wherein R¹Is the same as defined above. ]
In which the compound represented by the above formula (I) is produced by reacting with a trifluoromethanesulfonic acid ester represented by the formula (II) and subjecting to deprotection and / or hydrolysis and / or a salt formation reaction as necessary. is there.
[0028]
The synthesis route of the prostaglandins of the present invention is illustrated as follows.
[0029]
[Chemical 8]

[0030]
[X, R¹, R², R^{twenty one}, R³¹, R⁴¹, R^Five, R⁶And M and Q are as defined above. ]
Among the formula (III), 2-organothio-2-cyclopentenones in which X is a sulfur atom can be obtained by a known method. Note that 2-organo-2-cyclopentenones in which X is methylene are commercially available.
[0031]
In the above scheme, when a racemate is used as a starting material, an intermediate intermediate proceeds through a synthetic route stereospecifically as a mixture of the compound shown in the scheme and its enantiomer, so that the above formula (II) or If any one of the compounds represented by the formula (III) is optically active, each stereoisomer can be isolated as a pure product by separation at an appropriate stage.
[0032]
In the method of the present invention, trivalent organic phosphorus compounds such as trialkyl phosphines (eg, triethylphosphine, tributylphosphine), trialkyl phosphites (eg, trimethyl phosphite, triethyl phosphite, triisobutyl) together with the organic copper compound. If phosphite, tributyl phosphite, etc.), hexamethylphosphorustriamide, triphenylphosphine or the like is used, the conjugate addition reaction proceeds smoothly. In particular, tributylphosphine and hexamethylphosphorustriamide are preferably used.
[0033]
The method of the present invention comprises an organolithium compound or an organotin compound represented by the above formula (II) in the presence of an aprotic inert organic solvent, and an organocopper compound prepared from CuQ (Q is as defined above) The reaction is carried out by reacting 2-cyclopentenones represented by the above formula (III) with trifluoromethanesulfonic acid ester.
[0034]
The 2-cyclopentenones represented by the above formula (III) and the organocopper compound undergo an equimolar reaction stoichiometrically, but usually 0.5 to 0.5 mol per 1 mol of 2-cyclopentenones. 5.0 times, preferably 0.8 to 2.0 times, particularly preferably 1.0 to 1.5 mole times of the organic copper compound is used.
[0035]
The reaction temperature of the conjugate addition reaction of 2-cyclopentenone and organocopper compound is −100 ° C. to 50 ° C., particularly preferably a temperature range of about −78 ° C. to 0 ° C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is usually sufficient to carry out the reaction at -78 ° C to -20 ° C for about 1 hour.
[0036]
The reaction intermediate obtained by the conjugate addition reaction of 2-cyclopentenone and organocopper compound and the trifluoromethanesulfonic acid ester perform an equimolar reaction stoichiometrically, but usually trifluoromethane. The reaction is carried out so that the sulfonic acid ester is in excess. That is, the reaction is carried out using 1.0 to 10.0 times, preferably 1.0 to 3.0 times moles of trifluoromethanesulfonic acid ester per mole of 2-cyclopentenone.
[0037]
The reaction temperature of the reaction between the reaction intermediate obtained by the conjugate addition reaction of 2-cyclopentenone and organocopper compound and trifluoromethanesulfonic acid ester is -30 ° C to 50 ° C, particularly preferably -20 ° C to 0 ° C. A temperature of about ℃ is adopted. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is usually sufficient to carry out the reaction at −20 ° C. to 0 ° C. for about 1 hour.
[0038]
The reaction is carried out in the presence of an organic solvent. An inert aprotic organic solvent that is liquid at the reaction temperature and does not react with the reaction reagent is used.
[0039]
Examples of such aprotic inert organic solvents include saturated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane. Ether solvents such as diethylene glycol dimethyl ether, hexamethylphosphoric amide (HMP), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, N Examples include so-called aprotic polar solvents such as methylpyrrolidone, and can be used as a mixed solvent of two or more. Further, as the aprotic inert organic solvent, the inert solvent used for producing the organic copper compound can be used as it is. That is, in this case, the reaction may be performed by adding 2-cyclopentenones to the reaction system in which the organic copper compound is produced. The organic solvent may be used in an amount sufficient to allow the reaction to proceed smoothly, and is usually 1 to 100 times, preferably 2 to 20 times the volume of the raw material.
[0040]
The trivalent organophosphorus compound can be present during the preparation of the organocopper compound, and the reaction can be carried out by adding 2-cyclopentenones to the system.
[0041]
Thus, among the compounds represented by the formula (I), a compound in which the hydroxyl group is protected and the carboxylic acid at the 1-position is converted to an ester is obtained. Since the production method of the present invention uses a stereospecifically proceeding reaction, the starting material having the configuration represented by the above formula (III) is used as a compound having the configuration represented by the above formula (I). Thus, the enantiomer of the above formula (I) represented by the above formula (I) ent is obtained from the enantiomer of the above formula (III).
[0042]
After the reaction, the resulting product is separated and purified from the reaction solution by conventional means. For example, extraction, washing, chromatography, or a combination thereof is performed.
[0043]
Furthermore, the compound in which the hydroxyl group obtained here is protected and the carboxylic acid at the 1-position is an ester can be subjected to deprotection, hydrolysis, or salt formation reaction as necessary.
[0044]
The protecting group for the hydroxyl group is (R³¹And / or R⁴¹In the case where the protective group forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group, for example, acetic acid, pyridinium salt of p-toluenesulfonic acid or a cation exchange resin is used as a catalyst, for example, water, tetrahydrofuran, dioxane, It is preferably carried out by using acetone, acetonitrile or the like as a reaction solvent. The reaction is usually carried out in the temperature range of −78 ° C. to 50 ° C. for about 10 minutes to 3 days. In the case where the protective group is a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group, for example, acetic acid, tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride, hydrofluoric acid, hydrogen fluoride-pyridine and the like are used as catalysts. The reaction is carried out in the reaction solvent at the same temperature for the same time.
[0045]
Protecting group for carboxyl group at position 1 (R^{twenty one}), That is, hydrolysis of the ester is carried out using an enzyme such as lipase or esterase in water or a solvent containing water in a temperature range of −10 ° C. to 60 ° C. for about 10 minutes to 24 hours. . When the ester is an allyl ester (R^{twenty one}= Allyl) includes a protective group (R) by hydrogenolysis using a palladium catalyst.^{twenty one}) Can be removed.
[0046]
According to the present invention, the compound having a carboxyl group obtained by the hydrolysis reaction as described above can be further subjected to a salt formation reaction as necessary to obtain a corresponding carboxylate. The salt formation reaction is carried out by neutralizing the carboxylic acid with a basic compound such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate or the like, or ammonia, trimethylamine, monoethanolamine, morpholine in an ordinary manner. Done.
[0047]
【The invention's effect】
A drug containing the prostaglandins of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient has an activity of inhibiting cell migration induced by a chemokine such as MCP-1 / MCAF, and angiogenesis To blood monosite lesions such as vascular stenosis or vascular occlusion mainly due to formation of atherosclerotic lesion in coronary artery or cervical aorta etc. It is useful as a preventive and therapeutic agent for diseases characterized by the accumulation of
[0048]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated concretely, this invention is not limited to these.
[0049]
[Example 1]
(11R, 13E, 15S) -9-methoxy-11,15-bis ( tert Synthesis of -butyldimethylsiloxy) prosta-8,13-dienoic acid methyl ester  (X = CH₂, R¹= R²= Me, R^Three= R^Four=^tBuMe₂Si, R^Five= H, R⁶= Pentyl, n = 0)
[0050]
[Chemical 9]

[0051]
A solution of (1E, 3S) -1-iodo-3- (tert-butyldimethylsiloxy) -1-octene (442 mg, 1.2 mmol) in ether (3 ml) was cooled to −78 ° C., and then tert-butyllithium was added thereto. (1.54M, 1.56 ml, 2.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours. Further, a solution of hexyne copper (174 mg) and hexamethylphosphorus triamide (436 μl) in ether (6 ml) was added thereto, and the mixture was further stirred at −78 ° C. for 1 hour to produce a copper reagent. A solution of (4R) -tert-butyldimethylsiloxy-2- (6-methoxycarbonylhexyl) -2-cyclopenten-1-one (355 mg, 1 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was dropped into the obtained copper reagent. did. The reaction mixture was kept at -78 ° C for 15 minutes, and then the reaction temperature was raised and stirred at -40 to -30 ° C for 1 hour. Further, methyl trifluoromethanesulfonate (305 μl) was added at −30 ° C., and the mixture was stirred for 2 hours while raising the reaction temperature to room temperature. The reaction solution was poured into saturated ammonium sulfate (40 ml), the mixture was separated, the aqueous layer was extracted with ether, the extract and the organic layer were combined, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure and then purified by silica gel column chromatography (1-2% ethyl acetate / hexane) to give (11R, 13E, 15S) -9-methoxy-11,15-bis (tert-butyldimethylsiloxy). 82 mg (14%) of methyl prosta-8,13-dienoate were obtained.
[0052]
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl_Three)
0.02 (s), 0.04 (s) ─ 12H
0.8-1.0 (m, 3H)
0.88 (s, 9H)
0.89 (s, 9H)
1.0-1.7 (m, 16H)
2.1-2.4 (m, 3H)
2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
2.71 (dd, J = 5.3 & 16.3 Hz, 1H)
2.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H)
3.56 (s, 3H)
3.66 (s, 3H)
3.9-4.1 (m, 2H)
5.24 (dd, J = 8.9 & 15.8 Hz, 1H)
5.48 (dd, J = 5.9 & 15.5 Hz, 1H)
[0053]
[Example 2]
Synthesis of (11R, 13E, 15S) -9-methoxy-11,15-dihydroxyprosta-8,13-dienoic acid methyl ester  (X = CH₂, R¹= R²= Me, R^Three= R^Four= R^Five= H, R⁶= Pentyl, n = 0)
[0054]
[Chemical Formula 10]

[0055]
A solution of (11R, 13E, 15S) -9-methoxy-11,15-bis (tert-butyldimethylsiloxy) prosta-8,13-dienoic acid methyl (41 mg, 66.3 μmol) in tetrahydrofuran (1 ml) was ice-cooled, Tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (1.0 M) (663 μl) was added thereto and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure and then purified by silica gel column chromatography (50-70% ethyl acetate / hexane) to give (11R, 13E, 15S) -9-methoxy-11,15-dihydroxyprosta-8,13-diene. Methyl acid (31 mg, 63%) was obtained.
[0056]
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl_Three)
0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
1.2-1.8 (m, 16H)
1.9-2.5 (m, 3H)
2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
2.80 (dd, J = 6.8 & 15.7 Hz, 1H)
2.99 (dd, J = 3.6 & 8.6 Hz, 1H)
3.58 (s, 3H)
3.66 (s, 3H)
3.9-4.2 (m, 2H)
5.41 (dd, J = 8.9 & 15.5 Hz, 1H)
5.48 (dd, J = 6.9 & 15.5 Hz, 1H)
[0057]
[Example 3]
(11R, 13E, 15S, 17R) -9-methoxy-11,15-bis ( tert Synthesis of methyl-butyldimethylsiloxy) -17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoate  (X = S, R¹= R²= Me, R^Three= R^Four=^tBuMe₂Si, R^Five= H, R⁶= 2-Me-hexyl, n = 0)
[0058]
Embedded image

[0059]
After cooling a solution of (1E, 3S, 5R) -1-iodo-3- (tert-butyldimethylsiloxy) -5-methyl-1-nonene (1.19 g, 3.0 mmol) in ether (7 ml) to −78 ° C. Then, tert-butyllithium (1.54M, 3.90 ml, 6.0 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 2 hours. Further, a solution of hexyne copper (434 mg) and hexamethylphosphorustriamide (1.09 ml) in ether (15 ml) was added thereto, and the mixture was further stirred for 1 hour at −78 ° C. to produce a copper reagent. A solution of (4R) -tert-butyldimethylsiloxy-2- (5-methoxycarbonylpentylthio) -2-cyclopenten-1-one (932 mg, 2.5 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) into the obtained copper reagent. Was dripped. The reaction mixture was kept at −78 ° C. for 15 minutes, and then the reaction temperature was raised and stirred at −40 to −30 ° C. for 1 hour. Further, methyl trifluoromethanesulfonate (764 μl) was added at −30 ° C., and the mixture was stirred for 2 hours while raising the reaction temperature to room temperature. The reaction solution was poured into saturated ammonium sulfate (100 ml), the mixture was separated, the aqueous layer was extracted with ether, the extract and the organic layer were combined, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure and then purified by silica gel column chromatography (2-5% ethyl acetate / hexane) to give (11R, 13E, 15S, 17R) -9-methoxy-11,15-bis (tert-butyldimethyl). Siloxy) -17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid methyl ester (624 mg, 38%) was obtained.
[0060]
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl_Three)
0.04 (s), 0.05 (s), 0.06 (s) ─ 12H
0.8-1.0 (m, 6H)
0.88 (s, 9H)
0.89 (s, 9H)
1.0-1.7 (m, 15H)
2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
2.3-2.7 (m, 4H)
3.04 (dd, J = 2.1 & 8.4 Hz, 1H)
3.66 (s, 3H)
3.73 (s, 3H)
4.0-4.1 (m, 1H)
4.1-4.2 (m, 1H)
5.35 (dd, J = 8.4 & 15.7 Hz, 1H)
5.55 (dd, J = 6.3 & 15.5 Hz, 1H)
[0061]
[Example 4]
Synthesis of (11R, 13E, 15S, 17R) -9-methoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid methyl ester  (X = S, R¹= R²= Me, R^Three= R^Four= R^Five= H, R⁶= 2-Me-hexyl, n = 0)
[0062]
Embedded image

[0063]
(11R, 13E, 15S, 17R) -9-Methoxy-11,15-bis (tert-butyldimethylsiloxy) -17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid methyl ester (658 mg, 1.0 mmol ) In tetrahydrofuran (1 ml) was ice-cooled, tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (1.0 M) (5.27 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and the solution was dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (50-70% ethyl acetate / hexane) to give (11R, 13E, 15S, 17R) -9-methoxy-11,15-dihydroxy-17,20-. Methyl dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoate (310 mg, 72%) was obtained.
[0064]
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl_Three)
0.8-1.0 (m, 6H)
1.0-1.7 (m, 15H)
2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
2.4-2.7 (m, 3H)
2.87 (ddd, J = 1.0 & 6.4 & 15.7 Hz, 1H)
3.09 (dd, J = 4.0 & 8.3 Hz, 1H)
3.67 (s, 3H)
3.75 (s, 3H)
4.0-4.2 (m, 1H)
4.1-4.3 (m, 1H)
5.50 (dd, J = 8.3 & 15.2 Hz, 1H)
5.62 (dd, J = 6.6 & 15.2 Hz, 1H)
[0065]
[Example 5]
Synthesis of (11R, 13E, 15S, 17R) -9-methoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid(X = S, R¹= Me, R²= R^Three= R^Four= R^Five= H, R⁶= 2-Me-hexyl, n = 0)
[0066]
Embedded image

[0067]
(11R, 13E, 15S, 17R) -9-Methoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid methyl ester (50 mg, 117 μmmol) dissolved in acetone (1 ml) did. 10 ml of pH 8 phosphate buffer was added, and further an esterase-containing solution (114 μl of 3.2 MDMSO solution) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 24 hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the solution to pH 4. The solution was saturated with ammonium sulfate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure, and purified by preparative thin-layer chromatography to obtain (11R, 13E, 15S, 17R) -9-methoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8. , 13-dienoic acid (3.4 mg, 8%) was obtained.
[0068]
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl_Three)
0.8-1.0 (m, 6H)
1.0-1.7 (m, 15H)
2.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
2.4-2.7 (m, 3H)
2.89 (dd, J = 6.9 & 16.5 Hz, 1H)
3.10 (dd, J = 4.0 & 8.3 Hz, 1H)
3.75 (s, 3H)
4.1-4.2 (m, 1H)
4.2-4.4 (m, 1H)
5.50 (dd, J = 8.3 & 15.2 Hz, 1H)
5.64 (dd, J = 6.6 & 15.2 Hz, 1H)
[0069]
[Example 6]
(11R, 13E, 15S, 17R) -9-Ethoxy-11,15-bis ( tert Synthesis of -butyldimethylsiloxy) -17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoate  (X = S, R¹= Me, R²= Allyl, R^Three= R^Four=^tBuMe₂Si, R^Five= H, R⁶= 2-Me-hexyl, n = 0)
[0070]
Embedded image

[0071]
A solution of (1E, 3S, 5R) -1-iodo-3- (tert-butyldimethylsiloxy) -5-methyl-1-nonene (476 mg, 1.2 mmol) in ether (3 ml) was cooled to −78 ° C. Thereto was added tert-butyllithium (1.54M, 1.56 ml, 2.4 mmol), and the mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours. Further, a solution of hexyne copper (173 mg) and hexamethylphosphorus triamide (436 μl) in ether (6 ml) was added thereto, and the mixture was further stirred at −78 ° C. for 1 hour to produce a copper reagent. Into the obtained copper reagent, (4R) -tert-butyldimethylsiloxy-2- (5-allyloxycarbonylpentylthio) -2-cyclopenten-1-one (399 mg, 1.0 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml). The solution was added dropwise. The reaction mixture was kept at −78 ° C. for 15 minutes, and then the reaction temperature was raised and stirred at −40 to −30 ° C. for 1 hour. Further, ethyl trifluoromethanesulfonate (195 μl) was added at −30 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour while raising the reaction temperature to room temperature. The reaction solution was poured into saturated ammonium sulfate (15 ml), the mixture was separated, the aqueous layer was extracted with ether, the extract and the organic layer were combined, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure and then purified by silica gel column chromatography (2% ethyl acetate / hexane) to obtain (11R, 13E, 15S, 17R) -9-ethoxy-11,15-bis (tert-butyldimethylsiloxy). Allyl-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoate (135 mg, 19%) was obtained.
[0072]
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl_Three)
0.04 (s), 0.05 (s), 0.05 (s) ─ 12H
0.8-1.0 (m, 27H)
1.0-1.7 (m, 15 H)
2.3-2.7 (m, 3H)
2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
2.5-2.8 (m, 3H)
2.76 (dd, J = 6.6 & 16.2 Hz, 1H)
3.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H)
4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H)
4.0-4.1 (m, 1H)
4.0-4.2 (m, 1H)
4.52 (dd, J = 1.3 & 4.6 Hz, 2H)
5.1-5.4 (m, 3H)
5.54 (dd, J = 6.3 & 15.5 Hz, 1H)
5.7-6.0 (m, 1H)
[0073]
[Example 7]
Synthesis of (11R, 13E, 15S, 17R) -9-ethoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid allyl  (X = S, R¹= Me, R²= Allyl, R^Three= R^Four= R^Five= H, R⁶= 2-Me-hexyl, n = 0)
[0074]
Embedded image

[0075]
(11R, 13E, 15S, 17R) -9-Ethoxy-11,15-bis (tert-butyldimethylsiloxy) -17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoic acid allyl (135 mg, 193 μmol ) In tetrahydrofuran (1.5 ml) was added to a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (1.0 M) (1.5 ml) and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (40-60% ethyl acetate / hexane) to give (11R, 13E, 15S, 17R) -9-ethoxy-11,15-dihydroxy-17,20-. Allyl dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoate (67 mg, 74%) was obtained.
[0076]
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl_Three)
0.8-1.0 (m, 9H)
1.1-1.9 (m, 15 H)
2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
2.45 (dd, J = 3.6 & 15.8 Hz, 1H)
2.5-2.8 (m, 2H)
2.85 (dd, J = 6.9 & 16.2 Hz, 1H)
3.09 (dd, J = 3.5 & 8.1 Hz, 1H)
4.0-4.2 (m, 1H)
4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H)
4.1-4.3 (m, 1H)
4.57 (dt, J = 5.6 & 1.3 Hz, 2H)
5.24 (dd, J = 1.3 & 10.6 Hz, 1H)
5.31 (dd, J = 1.3 & 17.4 Hz, 1H)
5.50 (dd, J = 8.3 & 15.5 Hz, 1H)
5.64 (dd, J = 6.3 & 15.2 Hz, 1H)
5.8-6.0 (m, 1H)
[0077]
[Example 8]
Measurement of MCP-1-induced cell migration inhibitory activity
For the purpose of examining the cell migration inhibitory activity of the test compounds described in Table 1, measurement of cell migration induced by the monosite migration factor MCP-1 / MCAF was performed using human promonocyte-derived leukemia cell THP-1 (ATCC TIB203). It was used as a migrating cell, and was performed as follows according to the method of FaLL et al. (J. Immunol. Methods 33: 239-247 (1980)). That is, 2 × 10 2 of THP-1 cells were placed in the upper chamber (200 μl) of a 96-well microchemotaxis chamber (manufactured by Neuroprobe).⁶/ Ml (RPMI 1640 (manufactured by Flow Laboratories) + suspended in 10% FCS), in the lower chamber (35 μl), human recombinant MCP-1 (manufactured by Peprotech) with the same solution to a final concentration of 20 ng / ml A polycarbonate filter (pore size 5 μm, PVP-free, manufactured by Neuroprobe) was fixed between both chambers, and 5% CO at 37 ° C.₂Incubation was performed for 2 hours below. The filter was taken out, the cells migrated on the lower surface of the filter were fixedly stained with Diff Quick solution (made by Kokusai Reagent Co., Ltd.), and then measured with a plate reader (Molecular Device) at a measurement wavelength of 550 nm. This was used as an indicator of the number of migrating cells. At this time, the test compound was added to the upper chamber at various concentrations together with the THP-1 cells, and cell migration inhibitory activity (degree of inhibition: IC₅₀(M)). The degree of inhibition is {(number of migrating cells by MCP-1 added to lower chamber when test compound is added to upper chamber) − (migration when test compound is not added to upper chamber and MCP-1 is not added to lower chamber) Number of cells)} {(number of migrating cells by MCP-1 added to the lower chamber when no test compound is added to the upper chamber) − (when no test compound is added to the upper chamber and MCP-1 is not added to the lower chamber) The number of migratory cells of The concentration of the compound that showed 50% inhibition was then determined by IC₅₀It was. The results are shown in Table 1.
[0078]
[Table 1]

Claims (4)

Formula (I)

[Wherein, X represents a sulfur atom or a methylene group. R ¹ represents a C1-C5 linear or branched alkyl group. R ² is a hydrogen atom; a C1-C10 linear or branched alkyl group; a C1-C10 linear or branched alkenyl group; {halogen atom, hydroxyl group, C2-C7 acyloxy group, halogen atom; An optionally substituted C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a nitrile group, a carboxyl group, or a (C1-C6) alkoxycarbonyl group} Phenyl group; C3-C10 cycloalkyl group; {halogen atom, hydroxyl group, C2-C7 acyloxy group, C1-C4 alkyl group optionally substituted with halogen atom, substituted with halogen atom C1-C4 alkoxy group, nitrile group, carboxyl group, or (C1-C6) alkoxy A phenyl (C1-C2) alkyl group optionally substituted with a cicarbonyl group; or one equivalent of a cation. R ³ and R ⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom; a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group; or a group that forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group. R ⁵ represents a hydrogen atom; a methyl group; or a vinyl group. R ⁶ represents a C3 to C8 linear or branched alkyl group; a C3 to C8 linear or branched alkenyl group; a C3 to C8 linear or branched alkynyl group; {halogen atom, hydroxyl group, C2 -C7 acyloxy group, C1-C4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, C1-C4 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a nitrile group, a carboxyl group, or (C1-C6) Phenyl group optionally substituted with alkoxycarbonyl group; C3-C10 cycloalkyl group; [C1-C5 alkoxy group, {halogen atom, hydroxyl group, C2-C7 acyloxy group, substituted with halogen atom] An optionally substituted C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy optionally substituted with a halogen atom A phenyl group which may be substituted with a cis group, a nitrile group, a carboxyl group, or a (C1-C6) alkoxycarbonyl group}, {substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a C2-C7 acyloxy group, or a halogen atom; Or a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a nitrile group, a carboxyl group, or a (C1-C6) alkoxycarbonyl group} phenoxy group optionally substituted , Or a C3-C10 cycloalkyl group] represents a linear or branched C1-C5 alkyl group. n represents 0 or 1. The notation - represents a single bond or a double bond. ]
Or a prostaglandin which is an enantiomer thereof. X is a sulfur atom or a methylene group, R ¹ is a methyl group or an ethyl group, R ² is a hydrogen atom, a C1-C5 linear or branched alkyl group, or an allyl group, and R ³ , R ⁴ is the same or different and is a hydrogen atom, a trimethylsilyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group, R ⁵ is a hydrogen atom or a methyl group, and R ⁶ is a C3-C8 linear or branched alkyl group, Or {halogen atom, hydroxyl group, C2-C7 acyloxy group, C1-C4 alkyl group optionally substituted with halogen atom, C1-C4 alkoxy group optionally substituted with halogen atom, nitrile group , A carboxyl group, or a linear group substituted with a phenyl group which may be substituted with a (C1-C6) alkoxycarbonyl group} Ku is an alkyl group having C1~C5 branched, signage - is prostaglandins of claim 1, wherein is a single bond. X is a sulfur atom, R ¹ is a methyl group or an ethyl group, R ² is a methyl group or an allyl group, R ³ , R ⁴ , and R ⁵ are hydrogen atoms, and R ⁶ is a pentyl group or The prostaglandins according to claim 1, which is a 2-methylhexyl group, n is 0, and the notation - is a single bond. Following formula (II)

[Wherein R ⁵ , R ⁶ , and n are the same as defined in claim 1, and R ⁴¹ represents a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group or a group that forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group. Represent. M represents a lithium atom or a tri (C1-C6 hydrocarbon) stannio group. ]
An organolithium compound represented by the formula, or an organotin compound and CuQ
[Wherein, Q represents a halogen atom, a cyano group, a phenylthio group, a 1-pentynyl group, or a 1-hexynyl group. ]
Organic copper compound prepared from the following formula (III)

[Wherein, X represents a sulfur atom or a methylene group. R ²¹ represents a C1 to C10 linear or branched alkyl group; a C1 to C10 linear or branched alkenyl group; {halogen atom, hydroxyl group, C2 to C7 acyloxy group, substituted with a halogen atom; Or a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a nitrile group, a carboxyl group, or a phenyl group optionally substituted with a (C1-C6) alkoxycarbonyl group} C3-C10 cycloalkyl group; {Halogen atom, hydroxyl group, C2-C7 acyloxy group, C1-C4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, C1-C1 optionally substituted with a halogen atom; C4 alkoxy group, nitrile group, carboxyl group, or (C1-C6) alkoxycal Represents a phenyl (C1-C2) alkyl group optionally substituted with a bonyl group. R ³¹ represents a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group or a group that forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group. The notation - is the same as defined in claim 1. ]
After reacting with 2-organothio-2-cyclopentenone represented by the formula or an enantiomer thereof,
CF ₃ SO ₃ R ¹
[Wherein R ¹ is the same as defined in claim 1. ]
The prosta of any one of claims 1 to 3, which is subjected to a deprotection and / or hydrolysis and / or salt formation reaction as necessary. A method for producing glandins.