JP3588133B2 - Prostaglandin E1 analog - Google Patents

Description

【０００６】
［式中、Ａはビニレン基またはエチニレン基を示し、Ｒ^１は水素原子、炭素原子 数１〜８個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基または置換基を有する炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、ハロ ゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、フェニル基または「ハロゲン原子で置換されたフェニル基」を示し、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜４個のアルキル基または炭素原子数１〜４個のアルコキシ基を示す。］で表されるプロスタグランジンＥ_１類縁体及びその塩であ る。
【０００７】
本発明において、炭素原子数１〜８個のアルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のものをいい、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基などである。置換基を有する炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基とは、炭素原子数１〜４個のアルキル基の１個〜３個で置換された炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基をいうが、２−ノルボルニル基
【０００８】

【０００９】
や、１−アダマンチル基
【００１０】

【００１１】
のようにシクロアルキル基を置換するアルキル基が環を形成して多環式炭化水素になっていてもよい。
式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）においてＲが水素原子の化合物の場合の、ナトリウム、カリウム、アルミニウムなどの金属との塩あるいはトリアルキルアミンなどの有機アミンとの塩である。
【００１２】
本発明においては、Ｒ^２ないしＲ^４が水素原子であり、かつＲ^１がメチル基、
ｔ−ブチル基またはシクロヘキシル基である化合物が好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、例えば以下に挙げる方法により容易に製造できる。
【００１３】

【００１４】

【００１５】
（反応式中、Ｒ^５およびＲ^６は同一または異なって水酸基の保護基を示し、Ｒ^７
は水素原子を除くＲ^１であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａおよびｎは前記と同意義で
ある。
ここで、水酸基の保護基とはプロスタグランジンの分野で通常用いられるものであり、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジル基などである。）
▲１▼すなわち、まず、佐藤らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），第５３巻，第５５９０ページ（１９８８年）］により公知である式（ＩＩ）の化合物に、式（ＩＩＩ）で表される有機アルミニ ウム化合物０．８〜２．０当量を−１０〜３０℃、好ましくは０〜１０℃で不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサンなど）中で反応させることにより立体特異的に式（ＩＶ）の化合物が得られる。
ここで、式（ＩＩＩ）の有機アルミニウム化合物は、例えば以下の方法にて調製 できる。
【００１６】

【００１７】
（反応式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６は前記と同意義である。）
すなわち、式（ＶＩＩＩ）で表されるアルコール化合物をオキザリルクロリドを用いＤＭＳＯ中にて反応しアルデヒドとした後、ピリジン中にてマロン酸と縮合、脱炭酸反応を行い次いで、生成物をメタノール中硫酸にてエステル化反応を行ない式（ＩＸ）の化合物を得る。
次に、式（ＩＸ）の化合物のメチルエステル部をジイソブチルアルミニウムハイドライドにて還元しアルコールとした後、２重結合部を酸化してエポキシ化合物とする。ここで、酸化剤としては過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸等が使用できるが、Ｌ（＋）−酒石酸ジイソプロピルを用いｔ−ブチルハイドロパーオキシドとジクロロメタン中、−２０℃にて反応することにより立体選択的に酸化し最終的に光学活性体（Ｒ体）［式（ＩＩＩａ）の化合物］に導くこともでき る。得られたエポキシ化合物は、更にメタンスルホニル化し、塩化リチウムと置換反応を行い式（Ｘ）の化合物を得る。
式（Ｘ）の化合物はテトラヒドロフラン中−７０℃にてｎ−ブチルリチウムと反応させ、生成するアセチレン誘導体の水酸基を保護することにより式（ＸＩ）の化合物に導くことができる。
式（ＸＩ）の化合物は、ｎブチルリチウムと反応した後にジエチルアルミニウムクロリドと反応すると式（ＩＩＩ）の化合物が調製される。
【００１８】
▲２▼次に、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）で表される有機銅化合物０．５〜４当量およびクロロトリメチルシラン０．５〜４当量と不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ｎ−ヘキサンなど）中、−７８〜４０℃で反応させ、式（ＶＩ）の化合物とする。
ここで、式（Ｖ）の有機銅化合物は、式
Ｉ−（ＣＨ_２）_ｎ−１−Ａ−ＣＯＯＲ^７ （ＸＩＩ）
（式中、Ｒ^７、Ａおよびｎは前記と同意義である。）で表されるヨウ素化合物か ら、公知の方法［Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌら，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，第５３巻，第２３９０ページ（１９８８年）］により調製できる。すなわち、式（ＸＩＩ）のヨウ素化合物を、例えば１，２−ジブロモメタン、クロ ロトリメチルシラン、ヨウ素などで活性化された亜鉛０．８〜５当量と、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ジオキサンなど）中で反応させることにより式
ＩＺｎ−（ＣＨ_２）_ｎ−１−Ａ−ＣＯＯＲ^７
（式中、Ｒ^７、Ａおよびｎは前記と同意義である。）で表される有機亜鉛化合物 へと誘導する。この際、必要に応じて加熱してもよい。加熱温度は溶媒の沸点にもよるが、通常３０〜１５０℃、好ましくは４０〜８０℃である。得られた有機亜鉛化合物を、−５０〜１０℃にて、シアン化銅（１〜２．５当量）、塩化リチウム（２〜５当量）を含む前記不活性溶媒中で反応させることにより、式（Ｖ）の有機銅化合物を得ることができる。
【００１９】
▲３▼次いで、式（ＶＩ）の化合物を、無機酸（例えば塩酸の水溶液）または有機酸もしくはそのアミン塩（例えばｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩など）を用い、有機溶媒（例えばアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテルあるいはこれらの混合溶媒など）中、０〜４０℃にて加水分解することにより、立体選択的に式（ＶＩＩ）の化合物が得 られる。
【００２０】
▲４▼最後に、式（ＶＩＩ）の化合物の水酸基の保護基をプロスタグランジンの分野 における通常の方法を用いて脱保護し、式（Ｉ）においてＲ^１が水素原子以外の 基である本発明の化合物［式（Ｉａ）の化合物］を得る。
【００２１】
▲５▼式（Ｉ）においてＲ^１が水素原子である本発明の化合物［式（Ｉｂ）の化合 物］は、式（Ｉａ）の化合物のうち、Ｒ^７が炭素原子数１〜６個のアルキル基で ある化合物［これを（Ｉｃ）の化合物とする。］のエステル部分を加水分解することにより得ることができる。
加水分解は、（Ｉｃ）の化合物を、リン酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液中、必要に応じて有機溶媒（アセトン、メタノール、エタノールなどの水と混和するもの）を用いて酵素と反応させることにより行う。
使用する酵素としては、微生物が生産する酵素（例えばキャンディダ属、シュードモナス属に属する微生物が生産する酵素）、動物の臓器から調製される酵素（例えばブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）などであり、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼＶＩＩ（シグマ社製，キャンディダ属の微生物由来）、 リパーゼＡＹ（天野製薬社製，キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼＭＦ（天野製薬社製，シュードモナス属の微生物由来）、ＰＬＥ−Ａ（天野製薬社製，ブタ肝臓より調製）、エステラーゼ（シグマ社製，ブタ肝臓より調製）、リパーゼＩＩ（シグマ社製，ブタ膵臓より調製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製，ブタ膵臓より調製）などである。
酵素の使用量は、酵素の力価及び基質［（Ｉｃ）の化合物］の量に応じて適宜選択すればよいが、通常は基質の０．１〜２０倍重量部である。
反応温度は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜３５℃である。
【００２２】
本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に（例えば静脈内、直腸内、膣内）投与することができる。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることができる。この経口投与製剤として用いる場合には、α，β，もしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。また、直腸内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の製剤としてはペッサリ等の剤型を用いることができる。投与量は０．１〜１００μｇであり、これを１日１〜３回に分けて投与する。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の化合物は、後記試験例から明らかなように、強い胃粘膜保護作用、胃酸分泌抑制作用を有し、しかもその持続性が優れている。また、本発明化合物は、ＥＰ_３受容体への選択性が高いので、副作用が少なく、確実な薬理作用を示す 用量でＰＧで最も問題となっている下痢も殆ど誘発しないことから、消化性潰瘍を治療する医薬として有用である。
【００２４】
以下、本発明の効果を試験例により具体的に説明する。なお、各試験例中の化合物１とは、後記実施例に示した化合物番号である。
試験例１［胃酸分泌抑制作用試験］
ウィスター系雄性ラット（体重２５０〜３００ｇ）を１群２匹（対照群だけは５匹）として使用した。ウレタン麻酔下に胃内灌流用のカニューレを胃内に装着し、０．９％生理食塩水を灌流用ポンプで胃内を灌流した。少量のエタノールに溶解して生理食塩水で希釈した薬物（投与量は表１に示した）を大腿静脈内に投与し、その５分後にヒスタミンを同様にして投与した。ヒスタミンによって分泌された胃酸は自動滴定装置（ｐＨｓｔａｔ）により０．０２規定の水酸化ナトリウムで中和滴定され、その消費量を胃酸分泌量とした。その結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】

【００２６】
試験例２［胃粘膜保護作用試験］
ウィスター系雄性ラット（体重１８０〜２００ｇ）を１群７〜８匹として使用した。ラットを１８時間絶食絶水後、少量のエタノールに溶解して生理食塩水で希釈した薬物（投与量は表１に示した）を経口投与し、その３０分後に０．６規定の塩酸１ｍｌを経口投与した。塩酸投与６０分後、エーテル麻酔下に胃を摘出し、胃粘膜病変の長さを測定した。その結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】

【００２８】
試験例３［ＥＰ受容体に対する選択性の検討試験］
ＥＰ受容体に対する選択性の検討試験はＢｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， 第１０５巻，第２７１〜２７８ページ（１９９２年）に記載の文献に従って行った（ＥＰ_２受容体は下痢に関係することが報告されており、また、ＥＰ_３受容体は胃酸分泌 作用に関係していることが報告されている。）。
ａ．ＥＰ_１受容体への作用検討〈モルモット摘出回腸収縮作用試験〉
試験方法は、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第１１巻，第３７９〜３９５ページ（１９５６年）に従って行った。
ハートレー系雄性モルモットを使用した。回腸縦走筋を摘出し、マグヌス管（クレブス溶液，３７℃，３０ｍｌ）に懸垂し、混合ガス通気下約１ｇの張力を負荷し、被験薬による回腸平滑筋の収縮を等長的に記録した。
実験結果は、被験薬を１０^−６Ｍとなるようにマグヌス管内に加えた時の回腸の収縮をアセチルコリン（ＡＣｈ）の１０^−６Ｍを加えた時の回腸の収縮高を１００％とし て収縮率で表した。
この結果を表３に示す。
【００２９】
【表３】

【００３０】
注）−は未測定
この結果より、ＰＧＥ_２はＥＰ_１受容体に作用するが、本発明化合物は作用しないことがわかった。
【００３１】
ｂ．ＥＰ_２受容体への作用検討〈癌化肥満細胞由来Ｐ８１５細胞における受容体結合 試験〉
Ｐ８１５細胞は、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第３０巻，第１３２５〜１３３２ページ（１９８１年）記載の文献により、ＥＰ_２受容体を有することが知られている。本試験はこ の文献に従って行った。
Ｐ８１５細胞を腹腔内に前投与したマウスの腹水から得られたＰ８１５細胞（１０^７個／ ｍｌ）を用い、［^３Ｈ］ＰＧＥ_２（２ｎＭ）をリガンドとして、受容体結合実験を行った。実験結果は、被験薬物（１０^−９Ｍ）のリガンドの結合を阻害する割合で示した。
この結果を表４に示す。
【００３２】
【表４】

【００３３】
注）−は未測定
この結果より、本発明化合物はＥＰ_２受容体を介する作用は極めて弱いことが わかった。
【００３４】
ｃ．ＥＰ_３受容体への作用検討〈［^１４Ｃ］アミノピリン蓄積抑制作用試験〉
試験方法は、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄ．， 第９６巻，第１５０〜１５９ページ（１９７６年）に従って行った。
日本白色系雄性ウサギを使用した。麻酔下にウサギの胃を摘出後、酵素処理により胃粘膜壁細胞を単離した。壁細胞（３×１０^５個）に［^１４Ｃ］アミノピリン（ ＡＰ）、被験薬（１０^−５Ｍ）及びヒスタミン（１０^−５Ｍ）を添加し、２０分間インキュベーション（３７℃）を行い、細胞内に取り込まれた［^１４Ｃ］ＡＰ量をシンチレーションカウンターを用い測定した。
実験結果は、ヒスタミン刺激による［^１４Ｃ］ＡＰ蓄積量に対する被験薬の抑制作用を抑制率で表した。この結果を表５に示す。
【００３５】
【表５】

【００３６】
なお、表３〜表５中の化合物番号は後記実施例において示したものであり、対照Ａ，対照Ｂ，対照Ｃ及び対照Ｄは次の構造を有する化合物である。
【００３７】
【表６】

【００３８】
以上の結果、本発明化合物はＥＰ_３受容体に対し選択的に作用することが認め られた。従って、本発明化合物は効力が強く、副作用の少ない抗潰瘍剤となりうる。
【００３９】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
注）化合物の命名中、例えば「１７，１８，１９，２０−テトラノル」のように「ノル」とは、その位置の炭素鎖がないことを意味する（例の場合だと１７〜２０位の炭素鎖がないことを意味する。）。
製造例１
（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−フェノキシ−１−ブチン［式（ ＸＩ ）の化合物のひとつ］の製造
（１）オキザリルクロリド（４８．０ｍｌ，０．５５ｍｏｌ）の塩化メチレン３００ｍｌ溶液にアルゴン気流下、−３０℃でジメチルスルホキシド（３９．０ｍｌ，０．５５ｍｏｌ）の塩化メチレン６０ｍｌ溶液を加え５分間同条件下で攪拌した。ついで、２−フェノキシエタノール（６９．１ｇ，０．５０ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液３５０ｍｌを同条件下で加え１５分間同条件下で攪拌した後、トリエチルアミン（２４５ｍｌ，１．７５ｍｏｌ）を同条件下で加え０℃まで２時間かけて昇温した。これに水７５０ｍｌを加え有機層を分離した後、水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせて塩酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して粗生成物のフェノキシアセトアルデヒド６７．５ｇを得た。
【００４０】
（２）上記（１）で得た化合物６７．５ｇ、ピリジン（４０．４ｍｌ，０．５０ｍｏｌ）およびマロン酸（５２．０ｇ，０．５０ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間、１４０℃で１時間加熱攪拌した後室温に冷却した。反応液を塩酸で酸性にしエーテル抽出し、エーテル層を水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、エーテル洗浄し、水層を塩酸で酸性とした後エーテル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して（２Ｅ）−４−フェノキシ−２−ブテン酸を２８．２ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；４．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．４０（ｍ，２Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，２８９４，２６８５，２５９３，１７０１，１６６０，１５９８，１５８８，１５００，１４４５，１４２５，１３８７，１３１６，１２８６，１２５０，１２０８，１１８０，１０９５，１０７３，１０２７，９４１，９２７，７５７ｃｍ^−１
【００４１】
（３）上記（２）で得た化合物（２８．２ｇ）のメタノール１５０ｍｌ溶液に濃硫酸を触媒量加え室温で７時間攪拌した後、濃縮し飽和重曹水を加え酢酸エチル抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して（２Ｅ）−４−フェノキシ−２−ブテン酸 メチルエステル２７．９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．７６（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５〜７．０３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．４０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５２，１７２８，１６６６，１６００，１５８９，１４９６，１４３７，１３８４，１３１０，１２７９，１２４４，１１９６，１１７４，１０９３，１０３０，９６８，８４０，７５６，６９２ｃｍ^−１
【００４２】
（４）上記（３）で得た化合物（６１．８ｇ，０．３２２ｍｏｌ）のエーテル３５０ｍｌ溶液にジイソブチルアルミニウムハイドライド（１．５Ｍ，トルエン溶液，４７３ｍｌ，０．７０８ｍｏｌ）をアルゴン気流下−４０℃で滴下した後、１５分間攪拌した。氷冷下、塩酸で酸性とし不溶物を濾去し、濾液を塩酸、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して得られた粗生成物を減圧蒸留して（２Ｅ）−４−フェノキシ−２−ブテン−１−オール４４．０ｇを得た。
ｂｐ １０７〜１０９℃／０．６９〜０．８５ｍｍＨｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．４９（ｓ，１Ｈ），４．１５〜４．２４（ｍ，２Ｈ），４．４８〜４．６１（ｍ，２Ｈ），５．８８〜６．１２（ｍ，２Ｈ），６．８６〜７．０１（ｍ，３Ｈ），７．２２〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５１，２８６６，１５９９，１５８７，１４９５，１４６１，１３８４，１３０３，１２４３，１１７４，１０８９，１０３０，１００９，９９０，７５５，６９２ｃｍ^−１
【００４３】
（５）粉末のモレキュラシーブス４Ａ（２５．７ｇ）およびチタンテトライソプロポキシド（１６．０ｍｌ，５３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３９０ｍｌの混合物にアルゴン気流下、−２０℃でＬ−（＋）−酒石酸ジイソプロピルエステル（１３．８ｍｌ，６４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、同条件下で３０分間攪拌した。次いで、この混合物に上記（４）で得た化合物（４４．０ｇ，２６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２１４ｍｌ溶液を加え、−２０℃で１時間攪拌した。この混合物を−３０℃に冷却し、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド（２．８Ｍ，塩化メチレン溶液，１７２ｍｌ，４８２ｍｍｏｌ）を５５分間かけて滴下し、滴下終了後−２０℃で１８時間攪拌しジメチルスルフィド（４３．１ｍｌ，５８７ｍｍｏｌ）を加えて、さらに同温度で３時間攪拌した。次いで酒石酸水溶液（１０％）２９．２ｍｌを加え室温で１時間、フッ化ナトリウム１８８ｇを加えて１時間、セライト１０７ｇおよびエーテル３００ｍｌを加えて１時間それぞれ攪拌した。濾過、濃縮して得られた油状物１１２ｇをさらにエーテル３４２ｍｌに溶解し水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１６７ｍｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した後、有機層を分離し、水層をエーテル抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−４−フェノキシ−１−ブタノール４０．６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．５４〜１．８４（
ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３８〜３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６５〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３〜４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６〜７．０３（ｍ，３Ｈ），７．２３〜７．３６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０１，２９２６，２８７２，１７３３，１６００，１５８８，１４９５，１２４５，１０８４，１０３８，７５７，６９３ｃｍ^−１
【００４４】
（６）上記（５）で得た化合物（４０．６ｇ，０．２２５ｍｏｌ）およびメシルクロリド（１９．２ｍｌ，０．２４８ｍｏｌ）の塩化メチレン２８０ｍｌ溶液にトリエチルアミン（３７．６ｍｌ，０．２７０ｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。滴下後、室温で３０分間攪拌し水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−１−メシロキシ−４−フェノキシブタン５６．７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．０９（ｓ，３Ｈ），３．３３〜３．４４（ｍ，２Ｈ），４．００〜４．６１（ｍ，４Ｈ），６．８６〜７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２３〜７．３９（ｍ，２Ｈ）
【００４５】
（７）上記（６）で得た化合物（５６．１ｇ，０．２１７ｍｏｌ）および塩化リチウム（１８．４ｇ，０．４３４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２１７ｍｌ溶液をアルゴン気流下、５５℃で２．５時間加熱攪拌した。冷却後、水１００ｍｌおよび飽和食塩水３００ｍｌを加え酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して（２Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−２，３−エポキシ−４−フェノキシブタン３８．７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．２７〜３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６〜７．０２（ｍ，３Ｈ），７．２３〜７．３４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２４，１５８８，１４８９，１４５１，１４２６，１３８９，１３３４，１３０８，１２９５，１２４４，１２３３，１１８０，１１５６，１１４０，１０８４，１０３２，１０１３，９２２，８６８，８１５，７６１，７３８ｃｍ^−１
【００４６】
（８）上記（７）で得た化合物（３２．４ｇ，０．１６３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１６０ｍｌ溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，ヘキサン溶液，１９６ｍｌ，０．４８９ｍｏｌ）をアルゴン気流下、−７０℃で滴下した。滴下後、同条件下で３０分間攪拌し飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）で精製して（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブチン２３．１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；２．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３〜４．２１（ｍ，２Ｈ），４．７０〜４．８３（ｍ，１Ｈ），６．８８〜７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２３〜７．３６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１２，３２８２，２９４０，２８６５，２１２６，１６０２，１５８９，１４９９，１４５６，１３２７，１３０９，１２９５，１２５４，１１７３，１０８２，１０４９，９６９，８９５，７５２，６９３，６７４ｃｍ^−１
【００４７】
（９）上記（８）で得た化合物（２３．１ｇ，０．１４２ｍｏｌ）およびイミダゾール（１９．３ｇ，０．２８４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４０ｍｌ溶液に氷冷下、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２５．６ｇ，０．１７０ｍｏｌ）を加えた。室温で一夜攪拌した後、飽和重曹水６５０ｍｌにあけ室温で１５分間攪拌し、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１で抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝４９：１）で精製し、さらに減圧蒸留して標記化合物３５．９ｇを得た。
ｂｐ １０８〜１１０℃／０．９７ｍｍＨｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９〜４．１３（ｍ，２Ｈ），４．６８〜４．７９（ｍ，１Ｈ），６．８６〜７．００（ｍ，３Ｈ），７．２１〜７．３４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０８，２９５５，２９３０，２８８５，２８５８，２１２０，１６０１，１５８９，１４９７，１４７３，１３８９，１３６２，１３０２，１２５０，１１７３，１１２０，１０５１，９６５，８３８，７８１，７５４，６９１ｃｍ^−１
【００４８】
製造例２
（３ＲＳ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−（４’−フルオロフェノキシ）−１−ブチン
製造例１と同様にして標記化合物を得た。
ｂｐ ８６．０〜８７．５℃／０．３０〜０．３６ｍｍＨｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１５〜４．７５（ｍ，１Ｈ），６．７９〜７．０３（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０８，２９５６，２９３１，２８８６，２８５９，２１２１，１６０３，１５０８，１４７３，１３９０，１３６２，１２９５，１２５３，１２２１，１１１９，１０４９，１００８，９６４，８２８，７８１，７５７，６６７ｃｍ^−１
【００４９】
製造例３
（３ＲＳ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−（４’−クロロフェノキシ）−１−ブチン
製造例１と同様にして標記化合物を得た。
ｂｐ １１３．５〜１１７．０℃／０．２９〜０．３０ｍｍＨｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０６，２９５５，２９３０，２８８５，２８５８，２１２１，１５９８，１５８３，１４９３，１４７２，１３８７，１３６２，１２８７，１２５０，１１７１，１１１９，１０４６，１００８，９６４，８３８，７８１，６６６，５６７，５０６ｃｍ^−１
【００５０】
製造例４
（３ＲＳ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−（４’−メチルフェノキシ）−１−ブチン
製造例１と同様にして標記化合物を得た。
ｂｐ １１０．０〜１１６．５℃／０．２５〜０．２６ｍｍＨｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７〜４．１１（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８〜６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０４〜７．１１（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０９，３０３２，２９５５，２９３０，２８８５，２８５８，２１２０，１６１５，１５８７，１５１２，１４７２，１３８６，１３６２，１２９２，１２４９，１１７７，１１１９，１０５２，１００７，９６５，８３８，７８１，７４４，６６６，５７１，５０９ｃｍ^−１
【００５１】
製造例５
（３ＲＳ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−（４’−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−ブチン
製造例１と同様にして標記化合物を得た。
【００５２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．４７〜２．４８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７１〜４．７８（ｍ，１Ｈ），６．９３〜７．０３（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．６０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１１，２９５６，２９３２，２８８７，２８６０，２１２２，１６１７，１５９２，１５２０，１４７４，１３３１，１３１１，１２６０，１１６４，１１２２，１０７１，１０１１，９６５，８３７，７８２，６６８，６３９ｃｍ^−１
【００５３】
製造例６
（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−（３’−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−ブチン
製造例１と同様にして標記化合物を得た。
ｂｐ ９８．５〜１０１．８℃／０．５８〜０．６０ｍｍＨｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６８〜４．７９（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．４４（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１１，２９５６，２９３２，２８８７，２８６０，２１２２，１５９４，１４９４，１４５０，１３９１，１３３１，１２９８，１２５３，１１７０，１１３１，１０６７，１０４９，９６８，８７９，８３９，７８３，６９８，６５９ｃｍ^−１
【００５４】
製造例７
（３ＲＳ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−（４’−メトキシフェノキシ）−１−ブチン
製造例１と同様にして標記化合物を得た。
ｂｐ １２２．０〜１２４．０℃／０．２１〜０．２２ｍｍＨｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７〜６．８９（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９３，２９５４，２９３１，２８８６，２８５８，２１２０，１５９３，１５１０，１４６５，１３８８，１３６２，１２９０，１２３４，１１８２，１１１８，１０５２，１００７，９６５，８２６，７８１，７３９，６６８ｃｍ^−１
【００５５】
製造例８
（３ＲＳ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−（４’−ビフェニルオキシ）−１−ブチン
製造例１と同様にして標記化合物を得た。
ｂｐ １６４．０〜１６６．０℃／０．３０〜０．３１ｍｍＨｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．７０〜４．８２（ｍ，１Ｈ），６．９３〜７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．６４（ｍ，７Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０６，３０３３，２９５５，２９３０，２８８５，２８５８，２１２０，１６１０，１５８５，１５２０，１４８９，１４７２，１４５４，１４１０，１３９０，１３６２，１２９２，１２７０，１２５１，１１８７，１１７６，１１１９，１０５２，１００６，９６５，８３４，８１２，７８１，７６３，６９８，６６８ｃｍ^−１
【００５６】
実施例１
（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ メチルエステル（化合物１）の製造
（１）製造例１で得た化合物（１．５５ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）をトルエン１７．２ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、０℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，ヘキサン溶液，２．１ｍｌ，５．１６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２０分間攪拌した。この溶液に０℃でジエチルアルミニウムクロリド（０．９４Ｍ，ヘキサン溶液，６．４ｍｌ，６．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温後２０分間攪拌した。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，トルエン溶液，１７．２ｍｌ，４．３０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。反応液をヘキサン（４２ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（４２ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｎ，１２ｍｌ）の混合液に攪拌しながら注いだ後、有機層を分離し、水層をヘキサン抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３’Ｒ）−３’−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４’−フェノキシブタ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オン１．０７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９７〜４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．７３〜４．８３（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５〜７．００（ｍ，３Ｈ），７．２１〜７．３４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５５，２９３０，２８８６，２８５８，２２４１，１７３７，１６４３，１６０１，１５８９，１４９７，１４７２，１３８９，１３６２，１２８８，１２５１，１１１４，１０５０，１００７，９７５，８３８，７８０，７５４ｃｍ^−１
【００５７】
（２）アルゴン気流下、−６０℃において（Ｅ）−５−カルボメトキシ−４−ペンテニル亜鉛（ＩＩ）ヨージド（０．６９Ｍ，テトラヒドロフラン溶液，４．６ｍｌ，３．１７ｍｍｏｌ）にシアン化銅（Ｉ）・２塩化リチウム（１．０Ｍ，テトラヒドロフラン溶液，３．９８ｍｌ，３．９８ｍｍｏｌ）を加え同温度で１５分間攪拌した。この溶液に−６０℃で上記（１）で得た化合物（７９６ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル５．６ｍｌの溶液とクロロトリメチルシラン（０．３６ｍｌ，２．８６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら約１．５時間かけて０℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液３６ｍｌを加え、ヘキサン抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣を２−プロパノール（６．４ｍｌ）−ジエチルエーテル（１．６ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（２０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を加え室温で一夜攪拌した。反応液にヘキサン１０ｍｌを加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製して（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ_１ メチルエステル １１，１５−ビス（ ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）５２２ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．１８〜１．８６（ｍ，６Ｈ），２．０８〜２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８〜２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９４〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８〜４．７９（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３〜７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２２〜７．３６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５２，２９３１，２８８７，２８５８，２２３８，１７４８，１７２７，１６５８，１６０１，１５８９，１４９７，１４６３，１３６２，１２５１，１１７３，１１１６，１０４８，１００７，９７７，９４０，８３８，７８０，７５５，６９２，６７０ｃｍ^−１
【００５８】
（３）上記（２）で得られた化合物（５２０ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２７．６ｍｌ溶液にフッ化水素酸水溶液（４６％）６．２ｍｌを氷冷下で加え、同温度で２時間攪拌した。反応液を飽和重曹水２００ｍｌにあけ酢酸エチル抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標記化合物２７０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３８〜１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１３〜２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８４（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８〜７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２４〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１２，２９３３，２８６１，２２４１，１７４４，１７２３，１６５６，１６００，１５８８，１４９６，１４５６，１４３８，１３８５，１２９１，１２４６，１１７４，１０８０，１０４４，９８８，９１０，７５６，６９３ｃｍ^−１
【００５９】
実施例２
（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ の製造
実施例１で得た化合物（２０５ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）のアセトン５．１３ｍｌおよび水５．１３ｍｌの溶液をリン酸緩衝液（１０ｍＭ，ｐＨ＝７）９２．３ｍｌに溶解し、リパーゼＶＩＩ（２．０５ｇ）を加え、３０℃で一夜攪拌した 。室温で食塩を加え塩析し酢酸エチル抽出し、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製して標記化合物１５３ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３２〜１．８５（ｍ，６Ｈ），２．１７〜２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０〜４．４０（ｂｒ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９〜４．３９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜７．１０（ｍ，４Ｈ），７．２５〜７．３４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９２，２９３１，２８６１，２２４２，１７４０，１６９６，１６５２，１６００，１５８８，１４９６，１４５６，１４１７，１２９１，１２４５，１１７３，１０８０，１０４５，９８４，８８５，７５６，６９３ｃｍ^−１
【００６０】
実施例３
（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ ｎ−ブチルエステルの製造
（１）実施例１（１）及び（２）と同様にして（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ_１ ｎ−ブチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエ ーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．８８〜０．９８（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２４〜１．８３（ｍ，１０Ｈ），２．０８〜２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４〜４．０７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４〜４．３６（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．８０（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４〜７．０２（ｍ，４Ｈ），７．２２〜７．３３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５６，２９３１，２８５８，２２４０，１７４８，１７２３，１６５６，１６０１，１５８９，１４９７，１４６４，１３８５，１３６２，１２５１，１１７４，１１１７，１０４９，１００７，９７８，８３８，７８０，７５５ｃｍ^−１
【００６１】
（２）実施例１（３）と同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１〜１．８６（ｍ，１０Ｈ），２．０５〜３．１０（ｂｒ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８〜２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８〜４．３９（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．８３（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１９，２９３４，２８７２，２２４２，１７４６，１７１７，１６５３，１６００，１５８８，１４９６，１４５６，１３８６，１２４６，１１７５，１０８０，１０４５，９８５，８８５，７５６，６９３ｃｍ^−１
【００６２】
実施例４
（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ ｔ−ブチルエステル（化合物２）の 製造
（１）実施例１（１）及び（２）と同様にして（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ_１ ｔ−ブチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエ ーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２３〜１．８４（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．０５〜２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４〜４．０７（ｍ，２Ｈ），４．２４〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．７０〜４．７９（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５〜７．００（ｍ，３Ｈ），７．２３〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３１，２８５８，２２４１，１７４８，１７１４，１６５４，１６０１，１５８９，１４９７，１４７２，１４６３，１３９１，１３６８，１２８９，１２５１，１１５７，１１１８，１０４９，１００７，９７９，８３８，７８０，７５５ｃｍ^−１
【００６３】
（２）実施例１（３）と同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．４０〜１．８６（
ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．１１〜２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８〜４．３９（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．８３（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜７．０３（ｍ，３Ｈ），７．２４〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１３，２９７８，２９３３，２８６２，２２４２，１７４６，１７１３，１６５１，１６００，１５８９，１４９７，１４５６，１３９３，１３６９，１３１８，１２４６，１１５８，１０８１，１０４６，９８６，８５１，７５６，６９３ｃｍ^−１
【００６４】
実施例５
（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ シクロヘキシルエステル（化合物３ ）の製造
（１）実施例１（１）及び（２）と同様にして（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ_１ シクロヘキシルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ ルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２０〜１．９６（ｍ，１６Ｈ），２．１２〜２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０〜２．７４（ｍ，２Ｈ），３．９５〜４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．７１〜４．７８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５〜７．００（ｍ，４Ｈ），７．２３〜７．３３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３２，２８５８，２２４０，１７４８，１７１８，１６５５，１６０１，１５８９，１４９７，１４７２，１４６４，１２５１，１１７５，１１１９，１０４５，１０２１，９７８，９４０，８３８，７８０，７５４，６９１，６７０ｃｍ^−１
【００６５】
（２）実施例１（３）と同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．１８〜１．９１（ｍ，１６Ｈ），２．１３〜２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０〜３．０６（ｂｒ，２Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．７４〜４．８４（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８〜７．０２（ｍ，４Ｈ），７．２７〜７．３３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１９，２９３７，２８６０，２２４１，１７４４，１７１４，１６５３，１６００，１５８８，１４９７，１４５５，１３７４，１２４６，１１７５，１０８０，１０４４，１０２０，９８９，９１２，７５６，６９３，５１０ｃｍ^−１
【００６６】
実施例６
（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ シクロペンチルエステルの製造
（１）実施例１（１）及び（２）と同様にして（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ_１ シクロペンチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ ルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．１８〜１．９７（ｍ，１４Ｈ），２．０８〜２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９〜２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４〜４．３６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５〜５．２５（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２〜７．００（ｍ，４Ｈ），７．１９〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５４，２９３１，２８８５，２８５８，２２４０，１７４８，１７１７，１６５５，１６０１，１５８９，１４９７，１４７２，１４６４，１３６２，１２５１，１１６３，１１１５，１００６，１０４９，９７８，８３８，７８０，７５４，６９１，６７０ｃｍ^−１
【００６７】
（２）実施例１（３）と同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３７〜１．９３（ｍ，１４Ｈ），２．１４〜２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０〜３．７０（ｂｒ，２Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５〜５．２３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６〜７．０２（ｍ，４Ｈ），７．２５〜７．３３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１２，２９３８，２８７２，２２４２，１７４５，１７１３，１６５２，１６００，１５８８，１４９７，１４５５，１３６７，１３２５，１２８９，１２４６，１１６５，１０８１，１０４５，９９２，７５６，６９３ｃｍ^−１
【００６８】
実施例７
（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ イソプロピルエステルの製造
（１）実施例１（１）及び（２）と同様にして（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ_１ イソプロピルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル エーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．１８〜１．９０（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０８〜２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３〜４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２２〜４．３６（ｍ，１Ｈ），，４．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２〜７．０１（ｍ，４Ｈ），７．２０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３１，２８８６，２８５８，２２４１，１７４８，１７１８，１６５５，１６０１，１５８９，１４９７，１４７２，１３７４，１３６２，１２５１，１１７５，１１１２，１０５０，９７９，８３８，７８０，７５５，６９２，６７０ｃｍ^−１
【００６９】
（２）実施例１（３）と同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．２５（ｄ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４０〜１．９０（ｍ，６Ｈ），２．１２〜２．３４（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５〜２．７５（ｂｒ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６〜４．４２（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２〜７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２３〜７．３８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１３，２９８１，２９３５，２８６２，２２４２，１７４５，１７１３，１６５３，１６００，１５８８，１４９７，１４５６，１３７４，１２９０，１２４６，１１７６，１１０９，１０８１，１０４６，９９０，７５６，６９３ｃｍ^−１
【００７０】
実施例８
（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ ２，４−ジメチル−３−ペンチルエ ステルの製造
（１）実施例１（１）及び（２）と同様にして（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ_１ ２，４−ジメチル−３−ペンチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブ チルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．１５〜１．８１（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｏｃｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０〜２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６〜４．０９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９〜４．８０（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３〜７．０３（ｍ，４Ｈ），７．２０〜７．３４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６０，２９３１，２８５８，２２４０，１７４８，１７１８，１６５５，１６０１，１５８９，１４９７，１４６４，１３８６，１３７１，１２５０，１１７４，１１１６，１０４９，１００６，９７９，９３９，８３７，７７９，７５４，６９１，６７０ｃｍ^−１
【００７１】
（２）実施例１（３）と同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３６〜１．９０（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｏｃｔ．Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６〜２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８〜４．３９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９〜７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２５〜７．３４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０１，２９６６，２９３３，２８７５，２２４２，１７４６，１７１５，１６５２，１６００，１５８９，１４９６，１４６３，１３８７，１３７１，１２４６，１１７５，１１３４，１０８０，１０４６，９８９，９３４，９０２，７５５，６９２，５９３ｃｍ^−１
【００７２】
実施例９
（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６−（４’−フルオロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ メチ ルエステルの製造
（１）製造例１で得た化合物の代わりに製造例２で得た化合物を用い、実施例１（１）と実質的に同様にして（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３’ＲＳ）−３’−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４’−（４”−フルオロフェノキシ）ブタ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１〜３．５９（ｍ，１Ｈ），３．９３〜４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．８０（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８〜７．０３（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５５，２９３１，２８８７，２８５８，２２４２，１７３７，１６４５，１５０８，１４７３，１３８９，１３６３，１２９３，１２５３，１２２２，１１１７，１０４８，１００７，９７６，９５０，９０８，８３８，７８０，７５５，６７１，５１３ｃｍ^−１
【００７３】
（２）（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と実質的に同様にして（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６−（４’−フルオロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ_１ メチルエステ ル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１２ ａｎｄ ０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．３２〜１．８８（ｍ，６Ｈ），２．０９〜２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９２〜４．０５（ｍ，２Ｈ），４．２８〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．７６（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜７．０２（ｍ，５Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５３，２９３１，２８５８，２２４１，１７４８，１７２８，１６５９，１５０７，１４７２，１４６４，１４３７，１３６２，１２５３，１２１０，１１１６，１０４６，１００７，９７７，８３８，７８０，７５４，６７０，５１３ｃｍ^−１
【００７４】
（３）（２）で得た化合物を用い、実施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３６〜１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１５〜２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８１（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４〜７．０３（ｍ，５Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２６，２９３５，２８６２，２２４２，１７４４，１７２４，１６５７，１５０８，１４３８，１２５０，１２０８，１０８４，１０４４，８３２，７５２，５１５ｃｍ^−１
【００７５】
実施例１０
（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６−（４’−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ メチル エステルの製造
（１）製造例１で得た化合物の代わりに製造例３で得た化合物を用い、実施例１（１）と実質的に同様にして（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３’ＲＳ）−３’−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４’−（４”−クロロフェノキシ）ブタ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１〜３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９５〜４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．８０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８〜６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５５，２９３０，２８８６，２８５８，２２４２，１７３７，１６４４，１５９８，１５８３，１４９３，１４７２，１３８９，１３６２，１２８７，１２５０，１２２４，１１７１，１１１６，１０４５，１００７，９７５，９５０，９０８，８３８，７８０，６７２，５０６ｃｍ^−１
【００７６】
（２）（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と実質的に同様にして（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６−（４’−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ_１ メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．３４〜１．８８（ｍ，６Ｈ），２．１０〜２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９２〜４．０５（ｍ，２Ｈ），４．２４〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．７６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８〜６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５３，２９３１，２８５８，２２４０，１７４８，１７２７，１６５８，１５９８，１５８３，１４９３，１４６４，１４３７，１３６２，１２５０，１１７１，１１１７，１０４４，１００７，９７７，８３８，７８０，６６９，５０７ｃｍ^−１
【００７７】
（３）（２）で得た化合物を用い、実施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３６〜１．８７（ｍ，６Ｈ），２．１６〜２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４〜２．６２（ｂｒ，２Ｈ），２．６２〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０〜４．３９（ｍ，１Ｈ），４．７７〜４．８１（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４〜６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２６，２９３６，２８６１，２２４１，１７４１，１７２４，１６５７，１５９７，１５８３，１４９４，１４３８，１３７４，１２８３，１２４５，１１７３，１０９１，１０４３，１００７，８２８，７２２，６６８，５０９ｃｍ^−１
【００７８】
実施例１１
（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６−（４’−メチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ メチル エステルの製造
（１）製造例１で得た化合物の代わりに製造例４で得た化合物を用い、実施例１（１）と実質的に同様にして（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３’ＲＳ）−３’−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４’−（４”−メチルフェノキシ）ブタ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１〜３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９５〜４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．８０（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５〜６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５５，２９３０，２８８６，２８５８，２２４１，１７３７，１６４４，１６１５，１５８７，１５１２，１４７２，１３８９，１３６２，１２９１，１２５０，１２２３，１１７７，１１１７，１０５１，１００７，９７６，９４８，９０８，８３８，８１７，７８０，６７１，５７３，５０９ｃｍ^−１
【００７９】
（２）（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と実質的に同様にして（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６−（４’−メチルフェノキシ）−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＥ_１ メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．３３〜１．８８（ｍ，６Ｈ），２．０９〜２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６０〜２．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９２〜４．０５（ｍ，２Ｈ），４．２４〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．７６（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５〜６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４〜７．１１（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５２，２９３０，２８５８，２２４０，１７４８，１７２８，１６５８，１６１５，１５１１，１４６３，１４３７，１３６２，１２５０，１１７６，１１１５，１０４９，１００７，９７７，８３９，７８０，６７０，５１０ｃｍ^−１
【００８０】
（３）（２）で得た化合物を用い、実施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３６〜１．８６（ｍ，６Ｈ），１．９６〜２．５２（ｂｒ，２Ｈ），２．１４〜２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５９〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０１〜４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８０（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜７．１２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１３，３０１８，２９３２，２８６２，２２４１，１７４４，１７２４，１６５７，１６１５，１５８７，１５１１，１４３８，１２９０，１２４４，１１７８，１０８４，１０４３，９８６，９０９，８１９，７５６，６６７，５１２ｃｍ^−１
【００８１】
実施例１２
（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６−（４’−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ メチルエステルの製造
（１）製造例１で得た化合物の代わりに製造例５で得た化合物を用い、実施例１（１）と実質的に同様にして（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３’ＲＳ）−３’−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４’−（４”−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，１８Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２〜３．５９（ｍ，１Ｈ），４．０２〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８３（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２〜６．９９（ｍ，２Ｈ），７．５１〜７．５８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５６，２９３１，２８８７，２８５９，２２４１，１７３７，１６４４，１６１６，１５９２，１５２０，１４７３，１３６３，１３３０，１２６０，１１６３，１１２２，１０７１，１０３９，１０１０，９７５，９０８，８３７，７８０，６７１，６２８，５９４ｃｍ^−１
【００８２】
（２）（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と実質的に同様にして（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６−（４’−トリフルオロメチルフェノキシ）−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＥ_１ メ チルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．３２〜１．８７（ｍ，６Ｈ），２．１１〜２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２５〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．７９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜６．９９（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．５９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５３，２９３１，２８５９，２２４１，１７４８，１７２７，１６５９，１６１６，１５９２，１５２０，１４７３，１４６４，１４３７，１３３０，１３１１，１２６０，１１６３，１１２１，１０７１，１０３９，１０１０，９７７，８３８，８１２，７８０，６７０，６３８，５９５ｃｍ^−１
【００８３】
（３）（２）で得た化合物を用い、実施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３８〜１．８７（ｍ，６Ｈ），２．１２〜２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２２〜３．１８（ｂｒ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜７．０３（ｍ，３Ｈ），７．５４〜７．６０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１２，２９３７，２８６２，２２４２，１７４５，１７２４，１６５７，１６１５，１５９２，１５２０，１４３９，１３３１，１２６０，１１６３，１１１４，１０７０，１０３７，１０１１，８３９，７５８，６６７，６３８，５９５ｃｍ^−１
【００８４】
実施例１３
（２Ｅ）−１６−（３’−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ メチ ルエステルの製造
（１）製造例１で得た化合物の代わりに製造例６で得た化合物を用い、実施例１（１）と実質的に同様にして（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３’Ｒ）−３’−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４’−（３”−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，１８Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２〜３．５９（ｍ，１Ｈ），４．０１〜４．１４（ｍ，２Ｈ），４．２４〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．８３（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４〜７．４３（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５５，２９３１，２８８７，２８５９，２２４２，１７３７，１６４５，１５９４，１４９４，１４４９，１３９０，１３３０，１２８６，１２５４，１２２４，１１７０，１１２９，１０６８，１０４７，１００７，９７６，８３８，７８１，７４８，６９８，６７１ｃｍ^−１
【００８５】
（２）（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と実質的に同様にして（２Ｅ）−１６−（３’−トリフルオロメチルフェノキシ）−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＥ_１ メチルエステ ル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．３２〜１．８９（ｍ，６Ｈ），２．１０〜２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９７〜４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．３６（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．７９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜７．４３（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５３，２９３２，２８５９，２２４１，１７４８，１７２８，１６５９，１５９３，１４９４，１４６３，１４４９，１３３０，１２５２，１１７０，１１２９，１０６８，１０４５，１００７，９７８，８８０，８３９，８１３，７８１，７４６，６９８，６７０ｃｍ^−１
【００８６】
（３）（２）で得た化合物を用い、実施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３７〜１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１５〜２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６〜３．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．４４（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２６，２９３７，２２４２，１７４１，１７２６，１６５８，１５９３，１４９４，１４５１，１３７５，１３３１，１２８５，１２４３，１１６８，１１２７，１０９８，１０６８，１０４５，９１４，７９４，７４９，７００，６５９ｃｍ^−１
【００８７】
実施例１４
（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６−（４’−メトキシフェノキシ）−１７，１８，１ ９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ メチ ルエステルの製造
（１）製造例１で得た化合物の代わりに製造例７で得た化合物を用い、実施例１（１）と実質的に同様にして（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３’ＲＳ）−３’−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４’−（４”−メトキシフェノキシ）ブタ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１〜３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９２〜４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７１〜４．７９（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，４Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５５，２９３０，２８８７，２８５８，２２４１，１７３６，１６４５，１５１０，１４７２，１３８９，１３６２，１２８７，１２５１，１２３４，１１８２，１１１４，１０５１，１００７，９７５，９４２，９０８，８３８，７８０，７３９，６７１，５２３ｃｍ^−１
【００８８】
（２）（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と実質的に同様にして（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６−（４’−メトキシフェノキシ）−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＥ_１ メチルエステ ル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．３２〜１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１０〜２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０〜２．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９０〜４．０３（ｍ，２Ｈ），４．２４〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６７〜４．７５（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５２，２９３１，２８５８，２２３９，１７４８，１７２７，１６５８，１５０９，１４６４，１４３８，１３６２，１２５１，１２３４，１１１０，１０５０，１００７，９７７，８３８，７８０，７３８，６７０ｃｍ^−１
【００８９】
（３）（２）で得た化合物を用い、実施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３８〜１．８６（ｍ，６Ｈ），１．９０〜３．２５（ｂｒ，２Ｈ），２．１４〜２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５８〜２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８〜４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．７４〜４．７９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜７．００（ｍ，５Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２９，２９３５，２８６１，２２４２，１７４３，１７２４，１６５７，１５１０，１４４０，１２７５，１２３４，１１８１，１０８３，１０４５，８２８，７４２，５２３ｃｍ^−１
【００９０】
実施例１５
（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６−（４’−ビフェニルオキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ _１ メチル エステルの製造
（１）製造例１で得た化合物の代わりに製造例８で得た化合物を用い、実施例１（１）と実質的に同様にして（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３’ＲＳ）−３’−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４’−ビフェニルオキシブタ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３〜３．６０（ｍ，１Ｈ），４．０２〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．８４（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３〜７．００（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．５７（ｍ，７Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０３３，２９５５，２９３０，２８８６，２８５８，２２４１，１７３６，１６４４，１６１０，１５２０，１４８９，１４７２，１３８８，１３６２，１２９１，１２５１，１２２４，１１７６，１１１４，１０５１，１００６，９７６，９４１，９０９，８３７，７８０，７６３，７１９，６９８，６７１，６０２ｃｍ^−１
【００９１】
（２）（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と実質的に同様にして（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６−（４’−ビフェニルオキシ）−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＥ_１ メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．３４〜１．８８（ｍ，６Ｈ），２．１０〜２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９９〜４．１３（ｍ，２Ｈ），４．２６〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．７３〜４．８１（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２〜７．０２（ｍ，３Ｈ），７．２９〜７．５７（ｍ，７Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５２，２９３０，２８５８，２２４０，１７４８，１７２７，１６５８，１６１０，１５２０，１４８９，１４６３，１４３６，１３６２，１２７０，１２５１，１１７６，１１１５，１０５０，１００６，９７７，８３７，８１２，７８０，７６４，７１９，６９９，６７０，６０２ｃｍ^−１
【００９２】
（３）（２）で得た化合物を用い、実施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３８〜１．８６（
ｍ，６Ｈ），２．１７〜２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．７９〜４．８６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜７．０３（ｍ，３Ｈ），７．２８〜７．５６（ｍ，７Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１２，３０３０，２９３４，２８６１，２２４２，１７４５，１７２３，１６５７，１６１０，１５８５，１５２０，１４８８，１４５５，１４３８，１３１５，１２９０，１２７１，１２４７，１１７７，１０８０，１０４７，９１０，８３６，７６３，６９９，６６７，６００，５５１ｃｍ^−１
【００９３】
実施例１６
１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ _１ メチルエステル（化合物４）の製造
（１）アルゴン気流下、−６０℃において５−カルボメトキシ−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージド（０．６４Ｍ，テトラヒドロフラン溶液，５．０ｍｌ，３．２０ｍｍｏｌ）にシアン化銅（Ｉ）・２塩化リチウム（１．０Ｍ，テトラヒドロフラン溶液，４．００ｍｌ，４．００ｍｍｏｌ）を加え同温度で１５分間攪拌した。この溶液に−６０℃で実施例１（１）で得た化合物（８０１ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル５．６ｍｌの溶液とクロロトリメチルシラン（０．３７ｍｌ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら約１．５時間かけて０℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液２４ｍｌを加え、ヘキサン抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣を２−プロパノール（６．４ｍｌ）−ジエチルエーテル（１．６ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（２０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を加え室温で一夜攪拌した。反応液にヘキサン１０ｍｌを加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製して１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ_１ メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブ チルジメチルシリルエーテル）４９３ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２０〜１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１３〜２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８〜２．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５〜４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．７０〜４．８０（ｍ，１Ｈ），６．８５〜７．０２（ｍ，３Ｈ），７．２２〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５３，２９３１，２８８６，２８５８，２２３８，１７４８，１７１８，１６０１，１４９７，１４６３，１４３５，１３６２，１２５５，１１１６，１０７９，１０５０，１００７，９７５，８３８，７８０，７５４，６９２，６７０ｃｍ^−１
【００９４】
（２）上記（１）で得られた化合物（４６５ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２４．７ｍｌ溶液にフッ化水素酸水溶液（４６％）５．６ｍｌを氷冷下で加え、同温度で２時間攪拌した。反応液を飽和重曹水１７０ｍｌにあけ酢酸エチル抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標記化合物２４７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．４８〜１．８８（ｍ，６Ｈ），２．１８〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０〜４．４１（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．８４（ｍ，１Ｈ），６．９１〜７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１２，３０１６，２９４４，２８６６，２２３７，１７４５，１７１４，１６００，１５８８，１４９６，１４５６，１４３６，１３８５，１２６０，１１５４，１０７９，１０４６，９０９，７５５，６９３，６６７ｃｍ^−１
【００９５】
実施例１７
１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ _１ シクロヘキシルエステルの製造
（１）５−カルボメトキシ−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージドの代わりに５−カルボシクロヘキシルオキシ−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージドを用い、実質的に実施例１６（１）と同様にして１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ_１ シク ロヘキシル エステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．１８〜１．９７（ｍ，１６Ｈ），２．１３〜２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８〜２．７６（ｍ，２Ｈ），３．９５〜４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．６７〜４．９０（ｍ，２Ｈ），６．８３〜７．００（ｍ，３Ｈ），７．２１〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３１，２８５９，２２３６，１７４８，１７０７，１６４２，１６０１，１４９７，１４６３，１３８５，１２５２，１１１４，１０７７，１０１２，９７７，８３８，７８０，７５４，６９２ｃｍ^−１
【００９６】
（２）（１）で得た化合物を用い、実施例１６（２）と同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．１５〜１．９４（ｍ，１６Ｈ），２．１５〜２．８２（ｂｒ，２Ｈ），２．２２〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８８（ｍ，２Ｈ），６．９０〜７．０３（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０１，２９３８，２８６１，２２３５，１７４５，１７０３，１６００，１４９６，１４５５，１３８５，１２５３，１１７４，１０７７，１０４５，１０１２，９０９，７５４，６９２ｃｍ^−１
【００９７】
実施例１８
１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ _１ ｔ−ブチルエステル（化合物５）の製 造
（１）５−カルボメトキシ−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージドの代わりに５−カルボｔ−ブトキシ−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージドを用い、実質的に実施例１６（１）と同様にして１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ_１ ｔ−ブチルエ ステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２０〜１．８６（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），２．１３〜２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８〜２．７６（ｍ，２Ｈ），３．９５〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２４〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．７０〜４．８０（ｍ，１Ｈ），６．８４〜７．００（ｍ，３Ｈ），７．２２〜７．３４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５３，２９３１，２８５８，２２３７，１７４８，１７０８，１６０１，１５８９，１４９７，１４７２，１４６３，１３８５，１３７０，１２７７，１２５６，１１６２，１１１６，１０７８，１０５０，９７６，８３８，８０９，７８０，７５４，６９２，６７０ｃｍ^−１
【００９８】
（２）（１）で得た化合物を用い、実施例１６（２）と同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５０〜１．８６（ｍ，６Ｈ），２．２０〜２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５〜３．１０（ｂｒ，２Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜７．０２（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，２９８０，２９３３，２８６６，２２３６，１７４６，１７０４，１６００，１５８９，１４９６，１４５６，１４２９，１３９５，１３８５，１３７０，１２７９，１２４８，１１６０，１１２７，１０７９，１０４５，８４４，８０２，７５６，６９３，５１２ｃｍ^−１
【００９９】[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a novel prostaglandin E₁Related to analogs.
[0002]
[Prior art]
Since prostaglandin (hereinafter abbreviated as PG) exerts various important physiological actions in a very small amount, synthesis and biological activity of natural PG and a large number of its derivatives have been hitherto intended for pharmaceutical applications. Is being considered.
Among them, PGE₁Is known to have characteristic actions such as cytoprotective action and acid secretion inhibitory action.₁Analogs have been considered as peptic ulcer treatments. Of these, PGE₁13,14-didehydro PGE in which the double bond at the 13,14 position of the above has been changed to a triple bond₁As analogs, 13,14-didehydro PGE₁  Methyl ester (Japanese Patent Laid-Open No. 52-100446), 6-hydroxy-13,14-didehydro PGE₁(U.S. Pat. No. 4,131,736) is known and described in JP-A-52-140046, U.S. Pat. No. 4,160,101 and U.S. Pat. No. 4,249,016. 13,14-didehydro PGE having a phenoxy group at the end of the ω chain₁Analogs are included.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, the conventionally known PGE₁Analogs have the disadvantage that they are rapidly metabolized in vivo and therefore do not last long. In addition, conventional PGE₁Since the analog induces side effects such as diarrhea, it cannot be administered at a high dose, and has a drawback that it cannot provide a sufficient effect.
An object of the present invention is to provide a conventionally known PGE₁Novel PGE with more selective and stronger anti-ulcer activity than its analogues and superior durability₁To provide analogs.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies and as a result, have a triple bond at positions 13 and 14, a phenoxy group at the terminal position of the ω chain, and a double bond or triple bond at positions 2 and 3. Certain PGE with₁The present inventors have found that analogs can solve the above problems, and have completed the present invention.
That is, the present invention uses the formula
[0005]

[0006]
Wherein A represents a vinylene group or an ethynylene group;¹Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms having a substituent;²Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group or a “phenyl group substituted by a halogen atom”. , R³And R⁴Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, respectively. Prostaglandin E represented by₁Analogs and their salts.
[0007]
In the present invention, the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms means a linear or branched one, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, Examples include an isobutyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, and an isopentyl group. The cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms having a substituent means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms substituted by 1 to 3 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. But a 2-norbornyl group
[0008]

[0009]
And a 1-adamantyl group
[0010]

[0011]
And the alkyl group substituting the cycloalkyl group may form a ring to form a polycyclic hydrocarbon.
The salt of the compound of the formula (I) is a salt with a metal such as sodium, potassium or aluminum or a salt with an organic amine such as a trialkylamine when R is a hydrogen atom in the formula (I). .
[0012]
In the present invention, R²Or R⁴Is a hydrogen atom, and R¹Is a methyl group,
Compounds that are t-butyl or cyclohexyl are preferred.
The compound of the formula (I) can be easily produced, for example, by the methods described below.
[0013]

[0014]

[0015]
(In the reaction formula, R⁵And R⁶Represents the same or different hydroxyl-protecting groups;⁷
Is R excluding a hydrogen atom¹And R², R³, R⁴, A and n are as defined above.
is there.
Here, the hydroxyl-protecting group is one commonly used in the field of prostaglandins, for example, t-butyldimethylsilyl, triethylsilyl, phenyldimethylsilyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxymethyl Group, ethoxyethyl group, benzyl group and the like. )
{Circle around (1)} First, a compound of the formula (II) known by the method of Sato et al. [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 53, p. 5590 (1988)]. Then, 0.8 to 2.0 equivalents of the organic aluminum compound represented by the formula (III) is added at −10 to 30 ° C., preferably 0 to 10 ° C., in an inert solvent (for example, benzene, toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, Methylene chloride, n-hexane, etc.) to give the compound of formula (IV) stereospecifically.
Here, the organoaluminum compound of the formula (III) can be prepared, for example, by the following method.
[0016]

[0017]
(In the reaction formula, R², R³, R⁴And R⁶Is as defined above. )
That is, an alcohol compound represented by the formula (VIII) is reacted with oxalyl chloride in DMSO to form an aldehyde, and then condensed with malonic acid in pyridine, followed by decarboxylation. The esterification reaction is performed with sulfuric acid to obtain the compound of the formula (IX).
Next, the methyl ester portion of the compound of the formula (IX) is reduced with diisobutylaluminum hydride to form an alcohol, and then the double bond portion is oxidized to obtain an epoxy compound. Here, as the oxidizing agent, hydrogen peroxide, peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid and the like can be used, and L (+)-diisopropyl tartrate is used at -20 ° C in t-butyl hydroperoxide and dichloromethane. By reacting, the compound can be stereoselectively oxidized and finally lead to an optically active compound (R form) [compound of formula (IIIa)]. The obtained epoxy compound is further subjected to methanesulfonylation and substitution reaction with lithium chloride to obtain a compound of the formula (X).
The compound of the formula (X) can be converted to the compound of the formula (XI) by reacting the compound of the formula (X) with n-butyllithium in tetrahydrofuran at -70 ° C and protecting the hydroxyl group of the resulting acetylene derivative.
The compound of formula (XI) is reacted with n-butyllithium followed by reaction with diethylaluminum chloride to prepare a compound of formula (III).
[0018]
{Circle around (2)} Next, the compound of formula (IV) is treated with 0.5 to 4 equivalents of the organocopper compound represented by formula (V) and 0.5 to 4 equivalents of chlorotrimethylsilane and an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, diethyl (Ether, methylene chloride, toluene, n-hexane, etc.) at −78 to 40 ° C. to give the compound of the formula (VI).
Here, the organocopper compound of the formula (V) is represented by the formula
I- (CH₂)_n-1-A-COOR⁷    (XII)
(Where R⁷, A and n are as defined above. ), A known method [P. Knochel et al., Journal of Organic Chemistry, 53, 2390 (1988)]. That is, an iodine compound of the formula (XII) is prepared by, for example, 0.8 to 5 equivalents of zinc activated with 1,2-dibromomethane, chlorotrimethylsilane, iodine, or the like, and an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, n-hexane, n-pentane, dioxane, etc.)
IZn- (CH₂)_n-1-A-COOR⁷
(Where R⁷, A and n are as defined above. ). At this time, heating may be performed if necessary. The heating temperature depends on the boiling point of the solvent, but is usually 30 to 150 ° C, preferably 40 to 80 ° C. The obtained organozinc compound is reacted at -50 to 10 ° C. in the inert solvent containing copper cyanide (1 to 2.5 equivalents) and lithium chloride (2 to 5 equivalents) to obtain a compound represented by the formula: The organocopper compound (V) can be obtained.
[0019]
{Circle around (3)} Then, the compound of formula (VI) is converted into an organic solvent using an inorganic acid (for example, aqueous hydrochloric acid) or an organic acid or an amine salt thereof (for example, p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid pyridine salt or the like). Hydrolysis at 0 to 40 ° C. in, for example, acetone, methanol, ethanol, isopropanol, diethyl ether or a mixed solvent thereof gives a compound of formula (VII) stereoselectively.
[0020]
{Circle around (4)} Finally, the hydroxyl-protecting group of the compound of the formula (VII) is deprotected by using a conventional method in the field of prostaglandins.¹Is a group of the present invention in which is a group other than a hydrogen atom [compound of formula (Ia)].
[0021]
(5) In the formula (I), R¹Is a hydrogen atom [the compound of the formula (Ib)] is a compound of the formula (Ia)⁷Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms [this is referred to as a compound of (Ic). ] Can be obtained by hydrolyzing the ester moiety of
Hydrolysis is carried out by using the compound of (Ic) in a buffer such as a phosphate buffer or a Tris-HCl buffer, and, if necessary, using an organic solvent (miscible with water such as acetone, methanol or ethanol). It is performed by reacting with an enzyme.
Enzymes used include enzymes produced by microorganisms (for example, enzymes produced by microorganisms belonging to the genus Candida and Pseudomonas), enzymes prepared from animal organs (for example, enzymes prepared from pig liver and pig pancreas), and the like. Specific examples of commercially available enzymes include Lipase VII (manufactured by Sigma, derived from a microorganism of Candida genus), Lipase AY (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., derived from a microorganism of the genus Candida), Lipase MF (Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) PLE-A (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., prepared from pig liver), Esterase (manufactured by Sigma, prepared from pig liver), Lipase II (manufactured by Sigma, prepared from pig pancreas), Lipo Protein lipase (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., prepared from pig pancreas).
The amount of the enzyme used may be appropriately selected depending on the titer of the enzyme and the amount of the substrate [compound of (Ic)], but is usually 0.1 to 20 parts by weight of the substrate.
The reaction temperature is 25 to 50C, preferably 30 to 35C.
[0022]
The compounds of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, intravenously, rectally, vaginally). As the dosage form for oral administration, for example, solid preparations such as tablets, granules and capsules, and liquid preparations such as solutions, fat emulsions and liposomal suspensions can be used. When used as an oral administration preparation, the preparation may be formed by forming an inclusion compound with α, β, or γ-cyclodextrin or methylated cyclodextrin. As preparations for intravenous administration, aqueous or non-aqueous solutions, emulsifiers, suspensions, solid preparations to be used by dissolving in a solvent for injection immediately before use, and the like can be used. In addition, formulations for rectal administration include suppositories, and formulations for vaginal administration include formulations such as pessaries. The dose is 0.1 to 100 μg, which is administered once to three times a day.
[0023]
【The invention's effect】
As is clear from the test examples described below, the compound of the present invention has a strong gastric mucosa protective action and a gastric acid secretion inhibitory action, and is excellent in its sustainability. In addition, the compound of the present invention₃Since it has high selectivity for the receptor, it has few side effects, and at a dose showing a certain pharmacological action, it hardly induces diarrhea, which is the most problematic in PG, and is therefore useful as a drug for treating peptic ulcer.
[0024]
Hereinafter, the effects of the present invention will be specifically described with reference to test examples. In addition, the compound 1 in each test example is the compound number shown in the below-mentioned Example.
Test Example 1 [Stomach acid secretion inhibitory effect test]
Male Wistar rats (body weight 250-300 g) were used as 2 rats per group (5 rats only in the control group). Under anesthesia with urethane, a cannula for gastric perfusion was attached to the stomach, and 0.9% physiological saline was perfused in the stomach with a perfusion pump. Drugs dissolved in a small amount of ethanol and diluted with physiological saline (the doses are shown in Table 1) were administered into the femoral vein, and 5 minutes later, histamine was similarly administered. Gastric acid secreted by histamine was neutralized and titrated with 0.02 N sodium hydroxide using an automatic titrator (pHstat), and the consumed amount was defined as the amount of gastric acid secreted. Table 1 shows the results.
[0025]
[Table 1]

[0026]
Test Example 2 [Stomach mucosa protective action test]
Male Wistar rats (body weight 180-200 g) were used as 7-8 rats per group. The rats were fasted for 18 hours, then orally administered with a drug dissolved in a small amount of ethanol and diluted with physiological saline (the dose is shown in Table 1), and 30 minutes later, 1 ml of 0.6N hydrochloric acid was added. It was administered orally. Sixty minutes after the administration of hydrochloric acid, the stomach was removed under ether anesthesia, and the length of the gastric mucosal lesion was measured. Table 2 shows the results.
[0027]
[Table 2]

[0028]
Test Example 3 [Evaluation test for selectivity for EP receptor]
A test for examining selectivity for the EP receptor was performed according to the literature described in British Journal of Pharmacology, Vol. 105, pp. 271-278 (1992) (EP₂The receptor has been reported to be involved in diarrhea and₃The receptor has been reported to be involved in gastric acid secretion. ).
a. EP₁Investigation of the effect on the receptor <The guinea pig isolated ileal contraction test>
The test was performed according to the British Journal of Pharmacology, Vol. 11, pp. 379-395 (1956).
Hartley male guinea pigs were used. The longitudinal muscle of the ileum was excised, suspended in a Magnus tube (Krebs solution, 37 ° C., 30 ml), loaded with a tension of about 1 g under aeration of a mixed gas, and the contraction of the ileal smooth muscle by the test drug was recorded isometrically.
The experimental results show that^-6The ileal contraction when added into the Magnus tube to reach M is 10% of acetylcholine (ACh).^-6The contraction height of the ileum when M was added was expressed as a contraction rate, assuming 100%.
Table 3 shows the results.
[0029]
[Table 3]

[0030]
Note)-is not measured
From this result, PGE₂Is EP₁It turned out to act on the receptor, but not the compound of the present invention.
[0031]
b. EP₂Examination of the effect on the receptor <Receptor binding test in cancerous mast cell-derived P815 cells>
P815 cells can be obtained from EP described in Biochemical Pharmacology, Vol. 30, pp. 1325-1332 (1981).₂It is known to have receptors. This test was performed according to this document.
P815 cells (10%) obtained from ascites of mice pre-administered intraperitoneally with P815 cells⁷/ Ml), and [³H] PGE₂A receptor binding experiment was performed using (2 nM) as a ligand. The experimental results indicate that the test drug (10^-9M) is shown by the ratio of inhibiting the binding of the ligand of M).
Table 4 shows the results.
[0032]
[Table 4]

[0033]
Note)-is not measured
From these results, the compound of the present invention is EP₂Receptor-mediated effects were found to be extremely weak.
[0034]
c. EP₃Examination of effects on receptors <¹⁴C] Aminopyrine accumulation inhibitory effect test>
The test method is described in Acta Physiol. Scand. 96, pages 150-159 (1976).
Japanese white male rabbits were used. After stomach extraction of the rabbit under anesthesia, gastric mucosal wall cells were isolated by enzyme treatment. Wall cells (3 × 10⁵) To [¹⁴C] aminopyrine (AP), test drug (10^-5M) and histamine (10^-5M) was added, incubation was performed for 20 minutes (37 ° C.), and the cells were taken up into the cells [¹⁴C] The amount of AP was measured using a scintillation counter.
The experimental results were based on histamine stimulation [¹⁴C] The inhibitory effect of the test drug on the amount of accumulated AP was represented by the inhibition rate. Table 5 shows the results.
[0035]
[Table 5]

[0036]
In addition, the compound numbers in Tables 3 to 5 are shown in Examples described later, and Control A, Control B, Control C and Control D are compounds having the following structures.
[0037]
[Table 6]

[0038]
As a result, the compound of the present invention is EP₃It was found to act selectively on the receptor. Therefore, the compounds of the present invention are potent and can be antiulcer agents with few side effects.
[0039]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
Note) In the nomenclature of the compound, "nor" such as "17,18,19,20-tetranor" means that there is no carbon chain at that position (in the case of an example, the carbon chain at position 17-20) Means no carbon chains.).
Production Example 1
(3R) -3- (t-butyldimethylsiloxy) -4-phenoxy-1-butyne [formula ( XI ))
(1) A solution of oxalyl chloride (48.0 ml, 0.55 mol) in methylene chloride (300 ml) was added with dimethyl sulfoxide (39.0 ml, 0.55 mol) in methylene chloride (60 ml) at −30 ° C. in an argon gas stream at the same temperature for 5 minutes. The mixture was stirred under the conditions. Then, 350 ml of a methylene chloride solution of 2-phenoxyethanol (69.1 g, 0.50 mol) was added under the same conditions, and the mixture was stirred under the same conditions for 15 minutes, and triethylamine (245 ml, 1.75 mol) was added under the same conditions. The temperature was raised to 2 ° C. over 2 hours. After 750 ml of water was added thereto and the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried and concentrated to obtain 67.5 g of a crude product, phenoxyacetaldehyde.
[0040]
(2) A mixture of 67.5 g of the compound obtained in the above (1), pyridine (40.4 ml, 0.50 mol) and malonic acid (52.0 g, 0.50 mol) was added at 100 ° C. for 1 hour and at 140 ° C. for 1 hour. After heating and stirring for an hour, the mixture was cooled to room temperature. The reaction solution was acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. The ether layer was extracted with an aqueous sodium hydroxide solution and washed with ether. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid and extracted with ether, and the organic layer was washed with saturated saline. The organic layer was dried and concentrated to obtain 28.2 g of (2E) -4-phenoxy-2-butenoic acid.
¹H-NMR (DMSO-d₆4.77 (dd, J = 2.0 Hz, 4.2 Hz, 2H), 6.03 (dt, J = 2.0 Hz, 15.8 Hz, 1H), 6.90-7.04. (M, 3H), 6.95 (dt, J = 4.2 Hz, 15.8 Hz, 1H), 7.24 to 7.40 (m, 2H), 12.41 (s, 1H)
IR (KBr): 3435, 2894, 2885, 2593, 1701, 1660, 1598, 1588, 1500, 1445, 1245, 1387, 1316, 1286, 1250, 1208, 1180, 1095, 1073, 1027, 941, 927, 757 cm^-1
[0041]
(3) A concentrated sulfuric acid was added to a 150 ml methanol solution of the compound (28.2 g) obtained in the above (2) in a catalytic amount. After stirring at room temperature for 7 hours, the mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Washed with water and saturated saline. The organic layer was dried and concentrated to obtain (2E) -4-phenoxy-2-butenoic acid methyl ester 27.9 g.
¹H-NMR (CDCl₃3.76 (s, 3H), 4.70 (dd, J = 2.1 Hz, 4.1 Hz, 2H), 6.21 (dt, J = 2.1 Hz, 15.8 Hz, 1H). ), 6.85 to 7.03 (m, 3H), 7.09 (dt, J = 4.1 Hz, 15.8 Hz, 1H), 7.23 to 7.40 (m, 2H).
IR (neat): 2952, 1728, 1666, 1600, 1589, 1496, 1437, 1384, 1310, 1279, 1244, 1196, 1174, 1093, 1030, 968, 840, 756, 692 cm^-1
[0042]
(4) To a solution of the compound obtained in the above (3) (61.8 g, 0.322 mol) in 350 ml of ether was added diisobutylaluminum hydride (1.5 M, toluene solution, 473 ml, 0.708 mol) at −40 ° C. under an argon stream. After the dropwise addition, the mixture was stirred for 15 minutes. Under ice cooling, the mixture was acidified with hydrochloric acid and the insolubles were removed by filtration, and the filtrate was washed with hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. The organic layer was dried and concentrated, and the resulting crude product was distilled under reduced pressure to obtain 44.0 g of (2E) -4-phenoxy-2-buten-1-ol.
bp 107-109 ° C / 0.69-0.85 mmHg
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 1.49 (s, 1H), 4.15 to 4.24 (m, 2H), 4.48 to 4.61 (m, 2H), 5.88 to 6.12 (m, 2H), 6.86 to 7.01 (m, 3H), 7.22 to 7.35 (m, 2H).
IR (neat): 3351, 2666, 1599, 1587, 1495, 1461, 1384, 1303, 1243, 1174, 1089, 1030, 1009, 990, 755, 692 cm^-1
[0043]
(5) L-(+)-tartaric acid was added to a mixture of powdered molecular sieves 4A (25.7 g) and titanium tetraisopropoxide (16.0 ml, 53.6 mmol) in methylene chloride (390 ml) at -20 ° C under an argon stream. Diisopropyl ester (13.8 ml, 64.3 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred under the same conditions for 30 minutes. Next, to this mixture was added a solution of the compound obtained in the above (4) (44.0 g, 268 mmol) in 214 ml of methylene chloride, and the mixture was stirred at -20 ° C for 1 hour. The mixture was cooled to −30 ° C., and t-butyl hydroperoxide (2.8 M, methylene chloride solution, 172 ml, 482 mmol) was added dropwise over 55 minutes, and after the addition was completed, the mixture was stirred at −20 ° C. for 18 hours and stirred at dimethyl sulfide. (43.1 ml, 587 mmol) was added, and the mixture was further stirred at the same temperature for 3 hours. Then, 29.2 ml of tartaric acid aqueous solution (10%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, 188 g of sodium fluoride was added for 1 hour, 107 g of celite and 300 ml of ether were added and stirred for 1 hour. 112 g of an oily substance obtained by filtration and concentration was further dissolved in 342 ml of ether, an aqueous sodium hydroxide solution (1N, 167 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ether. did. The organic layers were combined, washed with saturated saline, dried and concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give (2S, 3S) -2,2. 40.6 g of 3-epoxy-4-phenoxy-1-butanol was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 1.54 to 1.84 (
m, 1H), 3.20 to 3.27 (m, 1H), 3.38 to 3.46 (m, 1H), 3.65 to 3.81 (m, 1H), 3.73 to 4. 10 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 5.3 Hz, 11.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 3.1 Hz, 11.2 Hz, 1H), 6.86-7 .03 (m, 3H), 7.23 to 7.36 (m, 2H)
IR (neat): 3401, 2926, 2872, 1733, 1600, 1588, 1495, 1245, 1084, 1038, 757, 693 cm^-1
[0044]
(6) Triethylamine (37.6 ml, 0.270 mol) was added to a solution of the compound (40.6 g, 0.225 mol) obtained in the above (5) and mesyl chloride (19.2 ml, 0.248 mol) in 280 ml of methylene chloride, and the mixture was ice-cooled. The solution was added dropwise under cooling. After the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. The organic layer was dried and concentrated to obtain 56.7 g of (2S, 3S) -2,3-epoxy-1-mesyloxy-4-phenoxybutane.
¹H-NMR (CDCl₃3.09 (s, 3H), 3.33 to 3.44 (m, 2H), 4.00 to 4.61 (m, 4H), 6.86 to 7.04 (m, 3H), 7.23-7.39 (m, 2H)
[0045]
(7) A solution of the compound (56.1 g, 0.217 mol) obtained in the above (6) and lithium chloride (18.4 g, 0.434 mol) in N, N-dimethylformamide (217 ml) was added at 55 ° C. in an argon stream at 55 ° C. The mixture was heated and stirred for 0.5 hours. After cooling, 100 ml of water and 300 ml of saturated saline were added, extracted with ethyl acetate: hexane (1: 1), and the organic layer was washed with saturated saline. The organic layer was dried and concentrated to obtain 38.7 g of (2S, 3S) -1-chloro-2,3-epoxy-4-phenoxybutane.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 3.27 to 3.37 (m, 2H), 3.63 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 4.8 Hz, 11.3 Hz, 1H). ), 4.23 (dd, J = 2.9 Hz, 11.3 Hz, 1H), 6.86-7.02 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 2H).
IR (neat): 2924, 1588, 1489, 1451, 1426, 1389, 1334, 1308, 1295, 1244, 1233, 1180, 1156, 1140, 1084, 1032, 1013, 922, 868, 815, 761, 738 cm^-1
[0046]
(8) n-Butyllithium (2.5 M, hexane solution, 196 ml, 0.489 mol) was added to a solution of the compound (32.4 g, 0.163 mol) obtained in the above (7) in 160 ml of tetrahydrofuran under an argon stream at −70. It was added dropwise at ° C. After the dropwise addition, the mixture was stirred for 30 minutes under the same conditions, 200 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline. The crude product obtained by drying and concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 17: 3) to give (3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-1-. 23.1 g of butyne were obtained.
¹H-NMR (CDCl₃2.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.03 to 4.21 (m, 2H), 4. 70 to 4.83 (m, 1H), 6.88 to 7.04 (m, 3H), 7.23 to 7.36 (m, 2H)
IR (neat): 3412, 3282, 2940, 2865, 2126, 1602, 1589, 1499, 1456, 1327, 1309, 1295, 1254, 1173, 1082, 1049, 969, 895, 752, 693, 674 cm^-1
[0047]
(9) A solution of the compound (23.1 g, 0.142 mol) obtained in the above (8) and imidazole (19.3 g, 0.284 mol) in 140 ml of N, N-dimethylformamide was cooled with ice and t-butyldimethylchlorosilane was added. (25.6 g, 0.170 mol) was added. After stirring overnight at room temperature, the mixture was poured into 650 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, stirred at room temperature for 15 minutes, extracted with hexane: ethyl acetate = 4: 1, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. The crude product obtained by drying and concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ether = 49: 1), and further distilled under reduced pressure to obtain 35.9 g of the title compound.
bp 108-110 ° C / 0.97mmHg
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.13 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 2.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.99 4.13 (m, 2H), 4.68 to 4.79 (m, 1H), 6.86 to 7.00 (m, 3H), 7.21 to 7.34 (m, 2H)
IR (neat): 3308, 2955, 2930, 2885, 2858, 2120, 1601, 1589, 1497, 1473, 1389, 1362, 1302, 1250, 1173, 1120, 1051, 965, 838, 781, 754, 691 cm^-1
[0048]
Production Example 2
(3RS) -3- (t-butyldimethylsiloxy) -4- (4'-fluorophenoxy) -1-butyne
The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 1.
bp 86.0-87.5 ° C / 0.30-0.36 mmHg
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.13 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 2.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.95 -4.10 (m, 2H), 4.15-4.75 (m, 1H), 6.79-7.03 (m, 4H)
IR (neat): 3308, 2956, 2931, 2886, 2859, 2121, 1603, 1508, 1473, 1390, 1362, 1295, 1253, 1221, 1119, 1049, 1008, 964, 828, 781, 757, 667 cm^-1
[0049]
Production Example 3
(3RS) -3- (t-butyldimethylsiloxy) -4- (4'-chlorophenoxy) -1-butyne
The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 1.
bp 113.5-117.0 ° C / 0.29-0.30 mmHg
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.12 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 2.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.96 4.10 (m, 2H), 4.71 (ddd, J = 6.9 Hz, 5.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.80 to 6.88 (m, 2H), 7.19 to 7.26 (m, 2H)
IR (neat): 3306, 2955, 2930, 2885, 2858, 2121, 1598, 1583, 1493, 1472, 1387, 1362, 1287, 1250, 1171, 1119, 1046, 1008, 964, 838, 781, 666, 567. , 506cm^-1
[0050]
Production Example 4
(3RS) -3- (t-butyldimethylsiloxy) -4- (4'-methylphenoxy) -1-butyne
The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 1.
bp 110.0-116.5 ° C / 0.25-0.26 mmHg
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.14 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (d, J = 2 .1 Hz, 1H), 3.97 to 4.11 (m, 2H), 4.73 (ddd, J = 7.0 Hz, 5.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.78 to 6.85 ( m, 2H), 7.04 to 7.11 (m, 2H)
IR (neat): 3309, 3032, 2955, 2930, 2885, 2858, 2120, 1615, 1587, 1512, 1472, 1386, 1362, 1292, 1249, 1177, 1119, 1052, 1007, 965, 838, 781, 744. , 666,571,509cm^-1
[0051]
Production Example 5
(3RS) -3- (t-butyldimethylsiloxy) -4- (4'-trifluoromethylphenoxy) -1-butyne
The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 1.
[0052]
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.13 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 2.47 to 2.48 (m, 1H), 4.11 (d , J = 5.7 Hz, 2H), 4.71 to 4.78 (m, 1H), 6.93 to 7.03 (m, 2H), 7.50 to 7.60 (m, 2H).
IR (neat): 3111, 2956, 2932, 2887, 2860, 2122, 1617, 1592, 1520, 1474, 1331, 1311, 1260, 1164, 1122, 1071, 1011, 965, 837, 782, 668, 639 cm^-1
[0053]
Production Example 6
(3R) -3- (t-butyldimethylsiloxy) -4- (3'-trifluoromethylphenoxy) -1-butyne
The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 1.
bp 98.5-101.8 ° C / 0.58-0.60 mmHg
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.13 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 2.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.03 4.15 (m, 2H), 4.68 to 4.79 (m, 1H), 7.05 to 7.44 (m, 4H)
IR (neat): 3311, 2956, 2932, 2887, 2860, 2122, 1594, 1494, 1450, 1391, 1331, 1298, 1253, 1170, 1131, 1067, 1049, 968, 879, 839, 783, 698, 659 cm^-1
[0054]
Production Example 7
(3RS) -3- (t-butyldimethylsiloxy) -4- (4'-methoxyphenoxy) -1-butyne
The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 1.
bp 122.0-124.0 ° C / 0.21-0.22 mmHg
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.13 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 2.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.76. (S, 3H), 3.99 (dd, J = 9.8 Hz, 7.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.8 Hz, 5.0 Hz, 1H), 4.70 (ddd, J = 7.0 Hz, 4.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.77-6.89 (m, 4H)
IR (neat): 3293, 2954, 2931, 2886, 2858, 2120, 1593, 1510, 1465, 1388, 1362, 1290, 1234, 1182, 1118, 1052, 1007, 965, 826, 781, 739, 668 cm^-1
[0055]
Production Example 8
(3RS) -3- (t-butyldimethylsiloxy) -4- (4'-biphenyloxy) -1-butyne
The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 1.
bp 164.0 to 166.0 ° C / 0.30 to 0.31 mmHg
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.15 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 2.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.97 4.18 (m, 2H), 4.70 to 4.82 (m, 1H), 6.93 to 7.05 (m, 2H), 7.24 to 7.64 (m, 7H)
IR (neat): 3306, 3033, 2955, 2930, 2885, 2858, 2120, 1610, 1585, 1520, 1489, 1472, 1454, 1410, 1390, 1362, 1292, 1270, 1251, 1187, 1176, 1119, 1052. , 1006,965,834,812,781,763,698,668cm^-1
[0056]
Example 1
(2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Production of methyl ester (compound 1)
(1) The compound (1.55 g, 5.60 mmol) obtained in Production Example 1 was dissolved in 17.2 ml of toluene, and n-butyllithium (2.5 M, hexane solution, 2.1 ml) was added at 0 ° C. in an argon stream. , 5.16 mmol) and stirred at the same temperature for 20 minutes. To this solution was added diethylaluminum chloride (0.94 M, hexane solution, 6.4 ml, 6.02 mmol) at 0 ° C., and the mixture was heated to room temperature and stirred for 20 minutes. At room temperature, (4R) -2- (N, N-diethylamino) methyl-4- (t-butyldimethylsiloxy) cyclopent-2-en-1-one (0.25M, toluene solution, 17.2 ml, (4.30 mmol) and stirred for 20 minutes. The reaction solution was poured into a mixed solution of hexane (42 ml) -aqueous saturated ammonium chloride solution (42 ml) -aqueous hydrochloric acid solution (3N, 12 ml) with stirring. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with hexane. The combined solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. The residue obtained by drying and concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 50: 1) to give (3R, 4R) -2-methylene-3-[(3 ′ R) -3 '-(t-Butyldimethylsiloxy) -4'-phenoxybuta-1'-ynyl] -4- (t-butyldimethylsiloxy) cyclopentan-1-one 1.07 g.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.11 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.15 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 2.33 (dd, J = 18.0 Hz, 7.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.0 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.50 to 3.60 (m, 1H) , 3.97-4.09 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.73-4.83 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 2. 7 Hz, 0.6 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.85 to 7.00 (m, 3 H), 7.21 to 7.34 (m, 2 H)
IR (neat): 2955, 2930, 2886, 2858, 2241, 1737, 1643, 1601, 1589, 1497, 1472, 1389, 1362, 1288, 1251, 1114, 1050, 1007, 975, 838, 780, 754 cm^-1
[0057]
(2) Copper cyanide (I) -5-carbomethoxy-4-pentenylzinc (II) iodide (0.69 M, tetrahydrofuran solution, 4.6 ml, 3.17 mmol) was added to (E) -5-carbomethoxy-4-pentenylzinc (II) iodide at −60 ° C. under an argon stream. ). Lithium dichloride (1.0 M, tetrahydrofuran solution, 3.98 ml, 3.98 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. A solution of the compound obtained in the above (1) (796 mg, 1.59 mmol) in 5.6 ml of diethyl ether and chlorotrimethylsilane (0.36 ml, 2.86 mmol) were added to this solution at −60 ° C., and the mixture was stirred with stirring. The temperature was raised to 0 ° C. over 1.5 hours. 36 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with hexane. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried and concentrated, and the resulting residue was dissolved in 2-propanol (6.4 ml) -diethyl ether (1.6 ml), and pyridine was added to pyridine p-toluenesulfonate. A salt (20 mg, 0.080 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 10 ml of hexane was added to the reaction solution, which was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried and concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 19: 1). (2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE₁  522 mg of methyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.18 to 1.86 (m, 6H), 2.08 to 2.30 (m, 3H), 2.17 (dd, J = 18.4 Hz, 7.3 Hz) , 1H), 2.58-2.76 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 18.4 Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.94-4. .10 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 13.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.68 to 4.79 (m, 1H), 5.81 (dt, J = 15. 7Hz, 1.5Hz, 1H), 6.83 to 7.04 (m, 4H), 7.22 to 7.36 (m, 2H)
IR (neat): 2952, 2931, 2887, 2858, 2238, 1748, 1727, 1658, 1601, 1589, 1497, 1463, 1362, 1251, 1173, 1116, 1048, 1007, 977, 940, 838, 780, 755. , 692,670cm^-1
[0058]
(3) To a solution of the compound obtained in the above (2) (520 mg, 0.827 mmol) in 27.6 ml of acetonitrile, 6.2 ml of an aqueous solution of hydrofluoric acid (46%) was added under ice-cooling, and the same temperature was applied for 2 hours. Stirred. The reaction solution was poured into 200 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried and concentrated. = 1: 1) to give 270 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃1.38-1.86 (m, 6H), 2.13-2.31 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 18.5 Hz, 9.1 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 11.4 Hz, 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.5 Hz, 7.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 2.85 ( d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.08 (dd, J = 9.6 Hz, 6.9 Hz) , 1H), 4.14 (dd, J = 9.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 4.75-4.84 (m, 1H), 5 .82 (dt, J = 15.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.88 to 7.04 (m, 4H), 7.24 to 7.35 (m, 2H)
IR (neat): 3412, 2933, 2861, 241, 1744, 1723, 1656, 1600, 1588, 1496, 1456, 1438, 1385, 1291, 1246, 1174, 1080, 1044,988, 910, 756, 693 cm.^-1
[0059]
Example 2
(2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Manufacturing of
A solution of the compound obtained in Example 1 (205 mg, 0.512 mmol) in 5.13 ml of acetone and 5.13 ml of water was dissolved in 92.3 ml of a phosphate buffer (10 mM, pH = 7), and lipase VII (2. 05g) and stirred at 30 ° C. overnight. Salt was added at room temperature, salted out, extracted with ethyl acetate, dried and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain 153 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃1.32 to 1.85 (m, 6H), 2.17 to 2.32 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 18.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 11.4 Hz, 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.6 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H), 2.80- 4.40 (br, 3H), 4.08 (dd, J = 9.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.6 Hz, 3.9 Hz, 1H), 4.29 ４4.39 (m, 1H), 4.80 (ddd, J = 6.8 Hz, 3.9 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dt, J = 15.6 Hz, 1.4 Hz, 1H) ), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.25-7.34 (m, 2H)
IR (neat): 3392, 2931, 281, 242, 1740, 1696, 1652, 1600, 1588, 1496, 1456, 1417, 1291, 1245, 1173, 1080, 1045, 984, 885, 756, 693 cm^-1
[0060]
Example 3
(2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Production of n-butyl ester
(1) (2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE in the same manner as in Example 1 (1) and (2).₁  The n-butyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.88 to 0.98 (m , 3H), 0.89 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.24 to 1.83 (m, 10H), 2.08 to 2.32 (m, 3H), 2. 17 (dd, J = 18.3 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.58 to 2.75 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3 Hz, 6.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 3.94-4.07 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.68-4. 80 (m, 1H), 5.81 (dt, J = 15.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.84 to 7.02 (m, 4H), 7.22 to 7.33 (m, 2H) )
IR (neat): 2956, 2931, 2858, 2240, 1748, 1723, 1656, 1601, 1589, 1497, 1464, 1385, 1362, 1251, 1174, 1117, 1049, 1007, 978, 838, 780, 755 cm^-1
[0061]
(2) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm; 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.31 to 1.86 (m, 10H), 2.05 to 3.10 (br, 2H), 2.23 ( dd, J = 18.5 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.58-2.82 (m, 3H), 2.64 (ddd, J = 11.4 Hz, 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H) , 2.75 (dd, J = 18.5 Hz, 7.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.7 Hz) , 2H), 4.13 (dd, J = 9.7 Hz, 4.1 Hz, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 5 .81 (dt, J = 15.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.90 to 7.03 (m, 3H), 6.94 (dt, J = 15.7 Hz, .9Hz, 1H), 7.25~7.35 (m, 2H)
IR (neat): 3419, 2934, 2872, 2242, 1746, 1717, 1653, 1600, 1588, 1496, 1456, 1386, 1246, 1175, 1080, 1045, 985, 885, 756, 693 cm^-1
[0062]
Example 4
(2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ t-butyl ester (compound 2) Manufacture
(1) (2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE in the same manner as in Example 1 (1) and (2).₁  The t-butyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.23 to 1.84 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 2.05 to 2.33 (m, 3H), 2.17 (dd, J = 18.3 Hz, 7.3 Hz, 1H), 2.58-2.75 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3 Hz, 6.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 3 .94 to 4.07 (m, 2H), 4.24 to 4.37 (m, 1H), 4.70 to 4.79 (m, 1H), 5.73 (dt, J = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 15.6 Hz, 6.9 Hz, 1H), 6.85 to 7.00 (m, 3H), 7.23 to 7.35 (m, 2H) )
IR (neat): 2931, 2858, 2241, 1748, 1714, 1654, 1601, 1589, 1497, 1472, 1463, 1391, 1368, 1289, 1251, 1157, 1118, 1049, 1007, 979, 838, 780, 755 cm^-1
[0063]
(2) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm; 1.40 to 1.86 (
m, 6H), 1.48 (s, 9H), 2.11 to 2.31 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 18.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.65 ( ddd, J = 11.3 Hz, 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 1.3 Hz, 7.3 Hz, 18.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.6 Hz, 4.1 Hz, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.76-4.83 (M, 1H), 5.74 (dt, J = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 15.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 6.90-7. 03 (m, 3H), 7.24 to 7.35 (m, 2H)
IR (neat): 3413,2978,2933,2862,2242,1746,1713,1651,1600,1589,1497,1456,1393,1369,1318,1246,1158,1081,1046,986,851,756,693cm^-1
[0064]
Example 5
(2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Cyclohexyl ester (compound 3 )Manufacturing of
(1) (2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE in the same manner as in Example 1 (1) and (2).₁  Cyclohexyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.20 to 1.96 (m, 16H), 2.12 to 2.26 (m, 3H), 2.17 (dd, J = 18.3 Hz, 7.3 Hz) , 1H), 2.60-2.74 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.71-4.78. (M, 1H), 4.80 (quint, J = 4.8 Hz, 1H), 5.79 (dt, J = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.85 to 7.00 (m, 1H) 4H), 7.23-7.33 (m, 2H).
IR (neat): 2932, 2858, 2240, 1748, 1718, 1655, 1601, 1589, 1497, 1472, 1464, 1251, 1175, 1119, 1045, 1021, 978, 940, 838, 780, 754, 691, 670 cm^-1
[0065]
(2) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm; 1.18 to 1.91 (m, 16H), 2.13 to 2.30 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 18.5 Hz, 9.1 Hz, 1H), 2.30 to 3.06 (br, 2H), 2.65 (ddd, J = 11.4 Hz, 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.5 Hz, 7. 3 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 9.6 Hz, 6.9 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J = 9.6 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 4.30 4.38 (m, 1H), 4.74 to 4.84 (m, 2H), 5.80 (dt, J = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.88 to 7.02 ( m, 4H), 7.27 to 7.33 (m, 2H)
IR (neat): 3419, 2937, 2860, 2241, 1744, 1714, 1653, 1600, 1588, 1497, 1455, 1374, 1246, 1175, 1080, 1044, 1020, 989, 912, 756, 693, 510 cm^-1
[0066]
Example 6
(2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Production of cyclopentyl ester
(1) (2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE in the same manner as in Example 1 (1) and (2).₁  Cyclopentyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.18 to 1.97 (m, 14H), 2.08 to 2.28 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 18.2 Hz, 7.3 Hz) , 1H), 2.59 to 2.76 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.2 Hz, 6.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9. 6 Hz, 6.8 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J = 9.6 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 4.24 to 4.36 (m, 1 H), 4.75 (ddd, J = 6) 5.8 Hz, 5.3 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 5.15 to 5.25 (m, 1 H), 5.78 (dt, J = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1 H), .82~7.00 (m, 4H), 7.19~7.35 (m, 2H)
IR (neat): 2954, 2931, 2885, 2858, 2240, 1748, 1717, 1655, 1601, 1589, 1497, 1472, 1464, 1362, 1251, 1163, 1115, 1006, 1049, 978, 838, 780, 754. , 691,670cm^-1
[0067]
(2) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm; 1.37 to 1.93 (m, 14H), 2.14 to 2.29 (m, 3H), 2.22 (dd, J = 18.5 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.50 to 3.70 (br, 2H), 2.64 (ddd, J = 11.4 Hz, 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.5 Hz, 7. 3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.6 Hz, 6.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.6 Hz, 3.9 Hz, 1H), 4.34 (Ddd, J = 9.2 Hz, 8.3 Hz, 7.3 Hz, 1H), 4.79 (ddd, J = 6.9 Hz, 3.9 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.15 to 5.23 (M, 1H), 5.78 (dt, J = 15.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.86 to 7.02 (m, 4H , 7.25~7.33 (m, 2H)
IR (neat): 3412, 2938, 2872, 2242, 1745, 1713, 1652, 1600, 1588, 1497, 1455, 1367, 1325, 1289, 1246, 1165, 1081, 1045, 992, 756, 693 cm^-1
[0068]
Example 7
(2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Production of isopropyl ester
(1) (2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE in the same manner as in Example 1 (1) and (2).₁  Isopropyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.18 to 1.90 (m, 6H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.08 to 2.28 (m, 3H), 2.16 (dd, J = 18.3 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.59-2.75 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3 Hz, 6.8 Hz, 1.16) 4Hz, 1H), 3.93-4.09 (m, 2H), 4.22-4.36 (m, 1H), 4.75 (ddd, J = 6.8Hz, 5.2Hz, 1.H). 6 Hz, 1 H), 5.04 (sept, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.79 (dt, J = 15.6 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 6.82 to 7.01 (m 4H), 7.20~7.35 (m, 2H)
IR (neat): 2931, 2886, 2858, 2241, 1748, 1718, 1655, 1601, 1589, 1497, 1472, 1374, 1362, 1251, 1175, 1112, 1050, 979, 838, 780, 755, 692, 670 cm^-1
[0069]
(2) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 1.25 (d, J = 6
. 2Hz, 6H), 1.40 to 1.90 (m, 6H), 2.12 to 2.34 (m, 3H), 2.30 (dd, J = 18.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.35 to 2.75 (br, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.6 Hz, 7.4 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.07 (dd) , J = 9.6 Hz, 6.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 4.26 to 4.42 (m, 1H), 4.79 ( ddd, J = 6.4 Hz, 4.2 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 5.04 (sept, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.79 (dt, J = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.82 to 7.07 (m, 4H), 7.23 to 7.38 (m, 2H).
IR (neat): 3413,2981,2935,2862,2242,1745,1713,1653,1600,1588,1497,1456,1374,1290,1246,1176,1109,1081,1046,990,756,693cm^-1
[0070]
Example 8
(2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ 2,4-dimethyl-3-pentylue Manufacture of steles
(1) (2E) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE in the same manner as in Example 1 (1) and (2).₁  2,4-Dimethyl-3-pentyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6) .6 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.15 to 1.81 (m, 6H) ), 1.92 (oct, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10 to 2.29 (m, 3H), 2.17 (dd, J = 18.1 Hz, 7.3 Hz, 1H), 2 .58 to 2.79 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 18.1 Hz, 8.1 Hz, 1H), 3.96 to 4.09 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 13.8 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.84 (dt, J = 15) .4H , 1.2Hz, 1H), 6.83~7.03 (m, 4H), 7.20~7.34 (m, 2H)
IR (neat): 2960, 2931, 2858, 2240, 1748, 1718, 1655, 1601, 1589, 1497, 1464, 1386, 1371, 1250, 1174, 1116, 1049, 1006, 979, 939, 837, 779, 754. , 691,670cm^-1
[0071]
(2) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.36 to 1.90 (m, 6H), 1. 92 (oct. J = 6.6 Hz, 2H), 2.16 to 2.30 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 18.5 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.48 (br s, 2H), 2.64 (ddd, J = 11.4 Hz, 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.5 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz, 1H) , 4.08 (dd, J = 9.6 Hz, 6.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H) ), 4.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.79 (ddd, J = 6.9 Hz, 4.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5 .84 (dt, J = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.89 to 7.06 (m, 4H), 7.25 to 7.34 (m, 2H)
IR (neat): 3401, 2966, 2933, 2875, 2242, 1746, 1715, 1652, 1600, 1589, 1496, 1463, 1387, 1371, 1246, 1175, 1134, 1080, 1046, 989, 934, 902, 755 , 692,593cm^-1
[0072]
Example 9
(2E, 15RS) -16- (4'-fluorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Met Production of luster
(1) The compound obtained in Production Example 2 was used in place of the compound obtained in Production Example 1, and (3R, 4R) -2-methylene-3-[( 3′RS) -3 ′-(t-butyldimethylsiloxy) -4 ′-(4 ″ -fluorophenoxy) buta-1′-ynyl] -4- (t-butyldimethylsiloxy) cyclopentan-1-one Obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 2.34 (dd, J = 18.0 Hz, 7.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.0 Hz, 6.6 Hz, 1H), 3.51 3.59 (m, 1H), 3.93 to 4.06 (m, 2H), 4.23 to 4.34 (m, 1H), 4.72 to 4.80 (m, 1H), 5 .56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.78-7.03 (m, 4H)
IR (neat): 2955, 2931, 2887, 2858, 2242, 1737, 1645, 1508, 1473, 1389, 1363, 1293, 1253, 1222, 1117, 1048, 1007, 996, 950, 908, 838, 780, 755. , 671,513cm^-1
[0073]
(2) Using the compound obtained in (1), (2E, 15RS) -16- (4'-fluorophenoxy) -17,18,19,20- in substantially the same manner as in Example 1 (2). Tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE₁  Methyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.12 and 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.89 (s) , 9H), 0.91 (s, 9H), 1.32 to 1.88 (m, 6H), 2.09 to 2.28 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 18.4 Hz) , 7.3 Hz, 1H), 2.61 to 2.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.92 to 4.05 (m, 2H), 4.28 to 4.35. (M, 1H), 4.68 to 4.76 (m, 1H), 5.81 (dt, J = 15.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.79 to 7.02 (m, 5H)
IR (neat): 2953, 2931, 2858, 2241, 1748, 1728, 1659, 1507, 1472, 1464, 1437, 1362, 1253, 1210, 1116, 1046, 1007, 977, 838, 780, 754, 670, 513 cm^-1
[0074]
(3) Using the compound obtained in (2), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm; 1.36 to 1.86 (m, 6H), 2.15 to 2.31 (m, 3H), 2.24 (dd, J = 18.6 Hz, 9.0 Hz, 1H), 2.64 (brs, 1H), 2.66 (ddd, J = 10.6 Hz, 8.5 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.6 Hz, 7.3 Hz, 1 .2 Hz, 1H), 2.93 (brs, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.03 (dd, J = 9.5 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.5 Hz, 3.9 Hz, 1H), 4.31 to 4.40 (m, 1H), 4.75 to 4.81 (m, 1H), 5.81 (dt, J = 15.6 Hz) , 1.5Hz, 1H), 6.84-7.03 (m, 5H)
IR (neat): 3426, 2935, 2862, 2242, 1744, 1724, 1657, 1508, 1438, 1250, 1208, 1084, 1044, 832, 752, 515 cm^-1
[0075]
Example 10
(2E, 15RS) -16- (4'-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Methyl Ester production
(1) Instead of the compound obtained in Production Example 1, the compound obtained in Production Example 3 was used, and (3R, 4R) -2-methylene-3-[( 3′RS) -3 ′-(t-butyldimethylsiloxy) -4 ′-(4 ″ -chlorophenoxy) buta-1′-ynyl] -4- (t-butyldimethylsiloxy) cyclopentan-1-one Obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.14 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 2.34 (dd, J = 18.0 Hz, 7.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.0 Hz, 6.6 Hz, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H) , 3.95-4.08 (m, 2H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.55 (d, J = 2. 9 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.78-6.86 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H)
IR (neat): 2955, 2930, 2886, 2858, 2242, 1737, 1644, 1598, 1583, 1493, 1472, 1389, 1362, 1287, 1250, 1224, 1171, 1116, 1045, 1007, 975, 950, 908. , 838,780,672,506cm^-1
[0076]
(2) Using the compound obtained in (1), (2E, 15RS) -16- (4'-chlorophenoxy) -17,18,19,20- in substantially the same manner as in Example 1 (2). Tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE₁  The methyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.34 to 1.88 (m, 6H), 2.10 to 2.28 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 18.2 Hz, 7.2 Hz) , 1H), 2.61 to 2.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.92 to 4.05 (m, 2H), 4.24 to 4.35 (m, 1H). ), 4.68-4.76 (m, 1H), 5.82 (dt, J = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.78-6.86 (m, 2H), 6.95. (Dt, J = 15.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.19 to 7.26 (m, 2H)
IR (neat): 2953, 2931, 2858, 2240, 1748, 1727, 1658, 1598, 1583, 1493, 1464, 1437, 1362, 1250, 1171, 1117, 1044, 1007, 977, 838, 780, 669, 507 cm^-1
[0077]
(3) Using the compound obtained in (2), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm; 1.36 to 1.87 (m, 6H), 2.16 to 2.30 (m, 3H), 2.24 (dd, J = 18.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 2.24 to 2.62 (br, 2H), 2.62 to 2.69 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.6 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3 0.72 (s, 3H), 4.04 (dd, J = 9.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.6 Hz, 3.8 Hz, 1H), 4.30- 4.39 (m, 1H), 4.77 to 4.81 (m, 1H), 5.82 (dt, J = 15.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.84 to 6.89 (m , 2H), 6.95 (dt, J = 15.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.23 to 7.28 (m, 2H).
IR (neat): 3426, 2936, 2861, 241, 1741, 1724, 1657, 1597, 1583, 1494, 1438, 1374, 1283, 1245, 1173, 1091, 1043, 1007, 828, 722, 668, 509 cm^-1
[0078]
Example 11
(2E, 15RS) -16- (4'-methylphenoxy) -17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Methyl Ester production
(1) The compound obtained in Production Example 4 was used instead of the compound obtained in Production Example 1, and (3R, 4R) -2-methylene-3-[( 3′RS) -3 ′-(t-butyldimethylsiloxy) -4 ′-(4 ″ -methylphenoxy) buta-1′-ynyl] -4- (t-butyldimethylsiloxy) cyclopentan-1-one Obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.14 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 18.0 Hz, 7.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0 Hz, 6.6 Hz, 1H), 3.51 3.58 (m, 1H), 3.95 to 4.08 (m, 2H), 4.23 to 4.34 (m, 1H), 4.72 to 4.80 (m, 1H), 5 .56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.75 to 6.82 (m, 2H), 7.03 to 7.11 ( m, 2H)
IR (neat): 2955, 2930, 2886, 2858, 2241, 1737, 1644, 1615, 1587, 1512, 1472, 1389, 1362, 1291, 1250, 1223, 1177, 1117, 1051, 1007, 976, 948, 908. , 838,817,780,671,573,509cm^-1
[0079]
(2) (2E, 15RS) -16- (4'-methylphenoxy) -2,3,13,14- using the compound obtained in (1) and in substantially the same manner as in Example 1 (2). Tetradehydro-17,18,19,20-tetranor-PGE₁  The methyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.33 to 1.88 (m, 6H), 2.09 to 2.31 (m, 3H), 2.17 (dd, J = 18.3 Hz, 7.2 Hz) , 1H), 2.28 (s, 3H), 2.60 to 2.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.92 to 4.05 (m, 2H), 4. 24 to 4.35 (m, 1H), 4.69 to 4.76 (m, 1H), 5.81 (dt, J = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.75 to 6.82 (M, 2H), 6.95 (dt, J = 15.6 Hz, 6.9 Hz, 1H), 7.04 to 7.11 (m, 2H)
IR (neat): 2952, 2930, 2858, 2240, 1748, 1728, 1658, 1615, 1511, 1463, 1437, 1362, 1250, 1176, 1115, 1049, 1007, 977, 839, 780, 670, 510 cm^-1
[0080]
(3) Using the compound obtained in (2), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm; 1.36 to 1.86 (m, 6H), 1.96 to 2.52 (br, 2H), 2.14 to 2.32 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 18.5 Hz, 9.1 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.59 to 2.69 (m, 1 H), 2.75 (dd, J = 18.5 Hz, 7.1 Hz) , 1H), 3.72 (s, 3H), 4.01 to 4.07 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 9.7 Hz, 3.9 Hz, 1H), 4.29 to 4 .38 (m, 1H), 4.75 to 4.80 (m, 1H), 5.82 (dt, J = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.80 to 6.86 (m, 1H) 2H), 6.95 (dt, J = 15.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.06 to 7.12 (m, 2H).
IR (neat): 3413, 3018, 2932, 2862, 2241, 1744, 1724, 1657, 1615, 1587, 1511, 1438, 1290, 1244, 1178, 1084, 1043, 986, 909, 819, 756, 667, 512 cm^-1
[0081]
Example 12
(2E, 15RS) -16- (4'-trifluoromethylphenoxy) -17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Production of methyl ester
(1) Instead of the compound obtained in Production Example 1, the compound obtained in Production Example 5 was used, and (3R, 4R) -2-methylene-3-[( 3′RS) -3 ′-(t-butyldimethylsiloxy) -4 ′-(4 ″ -trifluoromethylphenoxy) buta-1′-ynyl] -4- (t-butyldimethylsiloxy) cyclopentane-1- Got on.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.11 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.90 (s, 18H), 2.34 (dd, J = 18.0 Hz, 7.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.0 Hz, 6.6 Hz, 1H), 3.52 to 3.59 (m, 1H) , 4.02-4.15 (m, 2H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 5.55 (d, J = 2. 7 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.92 to 6.99 (m, 2 H), 7.51 to 7.58 (m, 2 H)
IR (neat): 2956, 2931, 2887, 2859, 2241, 1737, 1644, 1616, 1592, 1520, 1473, 1363, 1330, 1260, 1163, 1122, 1071, 1039, 1010, 975, 908, 837, 780 , 671,628,594cm^-1
[0082]
(2) (2E, 15RS) -16- (4'-trifluoromethylphenoxy) -2,3,13, using the compound obtained in (1) in substantially the same manner as in Example 1 (2). 14-tetradehydro-17,18,19,20-tetranor-PGE₁  The methyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.32 to 1.87 (m, 6H), 2.11 to 2.28 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 18.2 Hz, 7.3 Hz) , 1H), 2.61 to 2.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.06 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.25 to 4.35 (m , 1H), 4.72 to 4.79 (m, 1H), 5.82 (dt, J = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 15.6 Hz, 7. 0 Hz, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 2H)
IR (neat): 2953, 2931, 2859, 2241, 1748, 1727, 1659, 1616, 1592, 1520, 1473, 1464, 1437, 1330, 1311, 1260, 1163, 1121, 1071, 1039, 1010, 977, 838. , 812,780,670,638,595cm^-1
[0083]
(3) Using the compound obtained in (2), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm; 1.38 to 1.87 (m, 6H), 2.12 to 2.31 (m, 3H), 2.22 to 3.18 (br, 2H), 2.24 (dd, J = 18.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 11.4 Hz, 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.6 Hz, 7. 3 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 4.12 (dd, J = 9.6 Hz, 6.7 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 9.6 Hz, 4 4.0Hz, 1H), 4.31 to 4.40 (m, 1H), 4.83 (ddd, J = 6.7 Hz, 4.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.83 (dt, J = 15.7Hz, 1.5Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 2H)
IR (neat): 3412,2937,2862,2242,1745,1724,1657,1615,1592,1520,1439,1331,1260,1163,1114,1070,1037,1011,839,758,667,638,595cm^-1
[0084]
Example 13
(2E) -16- (3'-trifluoromethylphenoxy) -17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Met Production of luster
(1) Instead of the compound obtained in Production Example 1, the compound obtained in Production Example 6 was used, and (3R, 4R) -2-methylene-3-[( 3'R) -3 '-(t-butyldimethylsiloxy) -4'-(3 "-trifluoromethylphenoxy) buta-1'-ynyl] -4- (t-butyldimethylsiloxy) cyclopentane-1- Got on.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.11 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.90 (s, 18H), 2.34 (dd, J = 18.0 Hz, 7.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.0 Hz, 6.6 Hz, 1H), 3.52 to 3.59 (m, 1H) , 4.01-4.14 (m, 2H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 5.56 (d, J = 2. 6Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.04 to 7.43 (m, 4H)
IR (neat): 2955, 2931, 2887, 2859, 2242, 1737, 1645, 1594, 1494, 1449, 1390, 1330, 1286, 1254, 1224, 1170, 1129, 1068, 1047, 1007, 976, 838, 781. , 748,698,671cm^-1
[0085]
(2) (2E) -16- (3'-trifluoromethylphenoxy) -2,3,13,14- using the compound obtained in (1) in substantially the same manner as in Example 1 (2). Tetradehydro-17,18,19,20-tetranor-PGE₁  Methyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.32 to 1.89 (m, 6H), 2.10 to 2.29 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 18.3 Hz, 7.4 Hz) , 1H), 2.61 to 2.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.97 to 4.12 (m, 2H), 4.25 to 4.36 (m, 1H). ), 4.72 to 4.79 (m, 1H), 5.80 (dt, J = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 15.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.03 to 7.43 (m, 4H).
IR (neat): 2953, 2932, 2859, 2241, 1748, 1728, 1659, 1593, 1494, 1463, 1449, 1330, 1252, 1170, 1129, 1068, 1045, 1007, 978, 880, 839, 813, 781. , 746,698,670cm^-1
[0086]
(3) Using the compound obtained in (2), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm; 1.37 to 1.86 (m, 6H), 2.15 to 2.31 (m, 3H), 2.24 (dd, J = 18.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 2.36 to 3.18 (brs, 2H), 2.66 (ddd, J = 11.3 Hz, 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.6 Hz, 7 .3 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 9.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.6 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 4.32 to 4.40 (m, 1 H), 4.82 (ddd, J = 6.8 Hz, 4.0 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 5.82 (dt, J) = 15.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 15.6 Hz, 7.1 Hz, 1H), 7.10 to 7.44. (M, 4H)
IR (neat): 3426, 2937, 2242, 1741, 1726, 1658, 1593, 1494, 1451, 1375, 1331, 1285, 1243, 1168, 1127, 1098, 1068, 1045, 914, 794, 749, 700, 659 cm.^-1
[0087]
Example 14
(2E, 15RS) -16- (4'-methoxyphenoxy) -17,18,1 9,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Met Production of luster
(1) Instead of the compound obtained in Production Example 1, the compound obtained in Production Example 7 was used, and (3R, 4R) -2-methylene-3-[( 3′RS) -3 ′-(t-butyldimethylsiloxy) -4 ′-(4 ″ -methoxyphenoxy) buta-1′-ynyl] -4- (t-butyldimethylsiloxy) cyclopentan-1-one Obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.14 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 2.33 (dd, J = 18.0 Hz, 7.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0 Hz, 6.6 Hz, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 5 .56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 4H)
IR (neat): 2955, 2930, 2887, 2858, 2241, 1736, 1645, 1510, 1472, 1389, 1362, 1287, 1251, 1234, 1182, 1114, 1051, 1007, 975, 942, 908, 838, 780 , 739,671,523cm^-1
[0088]
(2) (2E, 15RS) -16- (4'-methoxyphenoxy) -2,3,13,14- using the compound obtained in (1) in substantially the same manner as in Example 1 (2). Tetradehydro-17,18,19,20-tetranor-PGE₁  Methyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.14 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.32 to 1.86 (m, 6H), 2.10 to 2.27 (m, 3H), 2.17 (dd, J = 18.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.60 to 2 .74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.90 to 4.03 (m, 2H), 4.24 to 4.35 (m, 1H) ), 4.67-4.75 (m, 1H), 5.81 (dt, J = 15.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 4H), 6.95 (dt, J). = 15.7Hz, 6.9Hz, 1H)
IR (neat): 2952, 2931, 2858, 2239, 1748, 1727, 1658, 1509, 1464, 1438, 1362, 1251, 1234, 1110, 1050, 1007, 977, 838, 780, 738, 670 cm^-1
[0089]
(3) Using the compound obtained in (2), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm; 1.38 to 1.86 (m, 6H), 1.90 to 3.25 (br, 2H), 2.14 to 2.30 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 18.5 Hz, 9.1 Hz, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 18.5 Hz, 7.3 Hz, 1H), 3.72 (s , 3H), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 9.6 Hz, 3.9 Hz, 1H), 4.29-4. .38 (m, 1H), 4.74 to 4.79 (m, 1H), 5.82 (dt, J = 15.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.81 to 7.00 (m, 1H) 5H)
IR (neat): 3429, 2935, 2861, 2242, 1743, 1724, 1657, 1510, 1440, 1275, 1234, 1181, 1083, 1045, 828, 742, 523 cm^-1
[0090]
Example 15
(2E, 15RS) -16- (4'-biphenyloxy) -17,18,19,20-tetranor-2,3,13,14-tetradehydro-PGE ₁ Methyl Ester production
(1) Instead of the compound obtained in Production Example 1, the compound obtained in Production Example 8 was used, and (3R, 4R) -2-methylene-3-[( 3′RS) -3 ′-(t-Butyldimethylsiloxy) -4′-biphenyloxybut-1′-ynyl] -4- (t-butyldimethylsiloxy) cyclopentan-1-one was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.11 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 2.34 (dd, J = 17.9 Hz, 7.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 17.9 Hz, 6.6 Hz, 1H), 3.53 -3.60 (m, 1H), 4.02-4.15 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 5 .57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 to 7.00 (m, 2H), 7.28 to 7.57 ( m, 7H)
IR (neat): 3033, 2955, 2930, 2886, 2858, 2241, 1736, 1644, 1610, 1520, 1489, 1472, 1388, 1362, 1291, 1251, 1224, 1176, 1114, 1051, 1006, 996, 941 , 909,837,780,763,719,698,671,602cm^-1
[0091]
(2) (2E, 15RS) -16- (4'-biphenyloxy) -2,3,13,14- using the compound obtained in (1) and in substantially the same manner as in Example 1 (2). Tetradehydro-17,18,19,20-tetranor-PGE₁  The methyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 1.34 to 1.88 (m, 6H), 2.10 to 2.28 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 18.4 Hz, 7.2 Hz) , 1H), 2.61 to 2.74 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.99 to 4.13 (m, 2H), 4.26 to 4.37 (m, 1H). ), 4.73-4.81 (m, 1H), 5.81 (dt, J = 15.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.82-7.02 (m, 3H), 7.29. ~ 7.57 (m, 7H)
IR (neat): 2952, 2930, 2858, 2240, 1748, 1727, 1658, 1610, 1520, 1489, 1463, 1436, 1362, 1270, 1251, 1176, 1115, 1050, 1006, 977, 837, 812, 780. , 764, 719, 699, 670, 602 cm^-1
[0092]
(3) Using the compound obtained in (2), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (3).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm; 1.38 to 1.86 (
m, 6H), 2.17 to 2.31 (m, 3H), 2.24 (dd, J = 18.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.63 to 2.69 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 18.6 Hz, 7.4 Hz, 1H), 2.81 (brs, 1H), 3.05 (brs, 1H), 3.71 (s, 3H), 4. 12 (dd, J = 9.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6 Hz, 3.9 Hz, 1H), 4.31 to 4.40 (m, 1H), 4 .79-4.86 (m, 1H), 5.82 (dt, J = 15.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 3H), 7.28-7. 56 (m, 7H)
IR (neat): 3412, 3030, 2934, 2861, 224, 1745, 1723, 1657, 1610, 1585, 1520, 1488, 1455, 1438, 1315, 1290, 1271, 1247, 1177, 1080, 1047, 910, 836. , 763,699,667,600,551cm^-1
[0093]
Example 16
16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,2,3,3,13,14-hexadehydro-PGE ₁ Production of methyl ester (compound 4)
(1) Copper (I) cyanide dichloride was added to 5-carbomethoxy-4-pentynylzinc (II) iodide (0.64 M, tetrahydrofuran solution, 5.0 ml, 3.20 mmol) at −60 ° C. in an argon stream. Lithium (1.0 M, tetrahydrofuran solution, 4.00 ml, 4.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. A solution of the compound obtained in Example 1 (1) (801 mg, 1.60 mmol) in 5.6 ml of diethyl ether and chlorotrimethylsilane (0.37 ml, 2.88 mmol) were added to this solution at −60 ° C., and the mixture was stirred. The temperature was raised to 0 ° C. over about 1.5 hours. 24 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with hexane. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried and concentrated, and the resulting residue was dissolved in 2-propanol (6.4 ml) -diethyl ether (1.6 ml), and pyridine was added to pyridine p-toluenesulfonate. A salt (20 mg, 0.080 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 10 ml of hexane was added to the reaction solution, which was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried and concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 19: 1). 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,2,3,3,13,14-hexadehydro-PGE₁  493 mg of methyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.20 to 1.86 (m, 6H), 2.13 to 2.39 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 18.2 Hz, 7.2 Hz) , 1H), 2.58 to 2.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.95 to 4.08 (m, 2H), 4.23 to 4.37 (m, 1H). ), 4.70 to 4.80 (m, 1H), 6.85 to 7.02 (m, 3H), 7.22 to 7.35 (m, 2H).
IR (neat): 2953, 2931, 2886, 2858, 2238, 1748, 1718, 1601, 1497, 1463, 1435, 1362, 1255, 1116, 1079, 1050, 1007, 975, 838, 780, 754, 692, 670 cm^-1
[0094]
(2) To a solution of the compound obtained in the above (1) (465 mg, 0.742 mmol) in 24.7 ml of acetonitrile was added 5.6 ml of an aqueous solution of hydrofluoric acid (46%) under ice-cooling, and the same temperature was maintained for 2 hours Stirred. The reaction solution was poured into 170 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried, and concentrated. = 1: 1) to give 247 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm; 1.48 to 1.88 (m, 6H), 2.18 to 2.37 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 18.6 Hz, 9.0 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.67 (ddd, J = 11.3 Hz, 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.6 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.09 (dd, J = 9.6 Hz, 6.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.30 to 4.41 (m, 1H) , 4.76-4.84 (m, 1H), 6.91-7.06 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H)
IR (neat): 3412, 3016, 2944, 2866, 2237, 1745, 1714, 1600, 1588, 1496, 1456, 1436, 1385, 1260, 1154, 1079, 1046, 909, 755, 693, 667 cm^-1
[0095]
Example 17
16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,2,3,3,13,14-hexadehydro-PGE ₁ Production of cyclohexyl ester
(1) Instead of 5-carbomethoxy-4-pentynylzinc (II) iodide, 5-carbocyclohexyloxy-4-pentynylzinc (II) iodide was used and substantially as in Example 16 (1). -Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,2,3,3,13,14-hexadehydro-PGE₁  Cyclohexyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.18 to 1.97 (m, 16H), 2.13 to 2.38 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 18.2 Hz, 7.2 Hz) , 1H), 2.58-2.76 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 2H), 4.23-4.37 (m, 1H), 4.67-4.90. (M, 2H), 6.83 to 7.00 (m, 3H), 7.21 to 7.35 (m, 2H)
IR (neat): 2931, 2859, 2236, 1748, 1707, 1642, 1601, 1497, 1463, 1385, 1252, 1114, 1077, 1012,977, 838, 780, 754, 692 cm^-1
[0096]
(2) The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (2) using the compound obtained in (1).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm; 1.15 to 1.94 (m, 16H), 2.15 to 2.82 (br, 2H), 2.22 to 2.35 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 18.5 Hz, 8.9 Hz, 1 H), 2.32 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.67 (ddd, J = 10.1 Hz, 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1 H) , 2.76 (ddd, J = 18.7 Hz, 7.4 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.6 Hz, 4.1 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.75-4.88 (m, 2H), 6.90-7.03 (m, 3H) , 7.25 to 7.35 (m, 2H)
IR (neat): 3401, 2938, 2861, 235, 1745, 1703, 1600, 1496, 1455, 1385, 1253, 1174, 1077, 1045, 1012, 909, 754, 692 cm^-1
[0097]
Example 18
16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,2,3,3,13,14-hexadehydro-PGE ₁ Preparation of t-butyl ester (compound 5) Construction
(1) Using 5-carbo-tert-butoxy-4-pentynylzinc (II) iodide instead of 5-carbomethoxy-4-pentynylzinc (II) iodide, substantially in the same manner as in Example 16 (1) 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-2,2,3,3,13,14-hexadehydro-PGE₁  There was obtained t-butyl ester 11,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether).
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ ppm; 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.20 to 1.86 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.13 to 2.37 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 18.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.58-2.76 (m, 2H), 3.95-4.10 (m, 2H), 4.24-4.37 (m, 1H) ), 4.70-4.80 (m, 1H), 6.84-7.00 (m, 3H), 7.22-7.34 (m, 2H).
IR (neat): 2953, 2931, 2858, 2237, 1748, 1708, 1601, 1589, 1497, 1472, 1463, 1385, 1370, 1277, 1256, 1162, 1116, 1078, 1050, 976, 838, 809, 780. , 754,692,670cm^-1
[0098]
(2) The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (2) using the compound obtained in (1).
¹H-NMR (CDCl₃1.48 (s, 9H), 1.50 to 1.86 (m, 6H), 2.20 to 2.34 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 18. 6 Hz, 9.0 Hz, 1 H), 2.30 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.35 to 3.10 (br, 2 H), 2.68 (ddd, J = 9.9 Hz, 8 2.0 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 2.76 (ddd, J = 18.6 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 9.6 Hz, 6.5 Hz, 1 H) ), 4.15 (dd, J = 9.6 Hz, 4.1 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.80 (ddd, J = 6.7 Hz, 4.1 Hz, 1.8Hz, 1H), 6.90-7.02 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H)
IR (neat): 3400, 2980, 2933, 2866, 2236, 1746, 1704, 1600, 1589, 1496, 1456, 1429, 1395, 1385, 1370, 1279, 1248, 1160, 1127, 1079, 1045, 844, 802. , 756,693,512cm^-1
[0099]

Claims (1)

formula

[In the formula, A represents a vinylene group or an ethynylene group, and R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and 1 to 4 carbon atoms. The cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkyl groups or the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted forms a ring by crosslinking, And represents a hydrocarbon cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms , wherein R ² is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 4 alkoxy group, a "phenyl group substituted with a halogen atom" phenyl or, R ³ and R ⁴ are each a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, 1-4 alkyl groups carbon atoms Or 1 to carbon atoms Shows the number of alkoxy groups. Prostaglandin E ₁ analogues and their salts represented by.