JP3719318B2 - Process for producing 1-ethyl-5-hydroxypyrazole - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農薬，特に除草剤の有効化合物の中間体として有用な公知化合物である１−エチル−５−ヒドロキシピラゾール（例えば、特開平３−４４３７５号公報などに記載）の新規な製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の１−アルキル−５−ヒドロキシピラゾールの製法に最も近い製法としては、特開昭６１−１８９２７１号公報に記載の製法を挙げることができる。
特開昭６１−１８９２７１号公報には、
次式：
【０００３】
【化２】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一又は相異なる低級アルキル基を表す。）
で示される３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルに対して、０．５〜５倍モル（好ましくは、０．８〜２倍モル）のメチルヒドラジンを、無溶媒又は有機溶媒中において、０〜１００℃で１〜２４時間反応させることによって、１−メチル−５−ヒドロキシピラゾールを合成する方法が開示されている。
しかし、ここに開示された方法では、１−メチル−５−ヒドロキシピラゾールを合成した場合には９０％以上の高収率であっても、比較例５で示したように、１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールを合成した場合には７０％以下の低収率であり、かつ表１に示すような異性体，４，４’−付加体などの不純物が多量に生じるという問題がある。
【０００５】
【表１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、農薬，特に除草剤の有効化合物の中間体として有用な１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールを、不純物の生成を抑えて収率よく製造するための新規な製法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの新規な製法を見い出し、本発明を完成するに至った。
即ち、第１の発明は
次式（１）：
【０００８】
【化３】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一又は相異なる低級アルキル基を表し；二重結合とＯＲ1 間の波線は、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓの異性体を表す。）
で示される３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルに対して、１〜１０倍モルのエチルヒドラジンを、弱塩基性の水溶媒中で反応させることを特徴とする１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの製法に関するものである。
第２の発明は、第１の発明で得られた反応完了液を、減圧濃縮してエチルヒドラジンを除去し、次いで、塩析晶析することを特徴とする１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの単離法に関するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の目的化合物である１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの合成に使用する原料の３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルにおいて表したＲ1 及びＲ2 は、同一又は相異なる低級アルキル基であるが；好ましくは、炭素原子数１〜６個の直鎖状又は分岐状のものであり；さらに好ましくは、炭素原子数１〜４個の直鎖状又は分岐状のものであり；よりさらに好ましくは、メチル基，エチル基であり；特に好ましくは、メチル基である。
本発明では、つぎに示すように、３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルとエチルヒドラジンとを、弱塩基性（ｐＨが約７．５〜約１０．０）の水溶媒中で反応させることによって、目的の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールを、不純物の生成を抑えて収率よく製造することができる。
【００１１】
【化４】
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及び二重結合とＯＲ1 間の波線は、前記と同義である。）
得られた反応完了液は、減圧濃縮してエチルヒドラジンを除去し、次いで、塩析することによって目的とする１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールを単離することができる。
３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルは、例えば、特公昭６１−４５９７４号公告、或いは、特公昭６１−４５９７５号公告に記載の方法に準じて３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルを合成し、酸の存在下に加熱することによって合成することができる。
エチルヒドラジンは、市販品（例えば、日本ヒドラジン製）を使用することができる。
本発明では水溶媒を使用する。
水溶媒としては、水を主体とする溶媒に多少の有機溶媒が入ったもの，水だけのものなどを挙げることができるが；反応速度や経済性の面から、水だけが好ましい。
水溶媒の使用量は、３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルに対して１〜５０倍容量であるのが好ましい。
【００１３】
本反応は、前述の表１に示したような異性体，４，４’−付加体などの不純物の生成を抑えるために弱塩基性（ｐＨが約７．５〜約１０．０）で行うが；好ましくは、ｐＨが約９．０〜約１０．０であり；さらに好ましくは、ｐＨが約９．２〜約９．８であり；特に好ましくは、ｐＨが約９．４〜約９．６である。
反応溶液のｐＨは、エチルヒドラジン溶液に３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルを滴下していくことによって低下していくので、エチルヒドラジン溶液のｐＨを上記の範囲に設定しておくことが好ましい。
３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルとエチルヒドラジンとの反応は、３−アルコキシアクリル酸アルキルエステル溶液にエチルヒドラジンを滴下して反応させる方法では、前記の不純物が多量に生じる問題があるので、エチルヒドラジン溶液に３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルを滴下して反応させる方法が好ましい。
【００１４】
弱塩基性に調整する試薬としては、本発明の目的を達成できる限り特に限定されないが；水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどのアルカリ金属や、水酸化マグネシウム，水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属などを挙げることができるが；水酸化ナトリウム，水酸化カリウムの使用が好ましい。
原料化合物の使用量は、３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルに対してエチルヒドラジンが１〜１０倍モルであるが；好ましくは１〜６倍モルであり；さらに好ましくは１．５〜５倍モルである。
【００１５】
反応温度は、−１０〜８０℃であるが；好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、原料化合物の使用量，濃度，温度によって変化するが；通常０．５時間〜２４時間である。
不純物の生成は、原料化合物の使用量，ｐＨ，濃度，温度によって変化するが；ｐＨ９．０〜１０．０では、異性体を１６面積％以下，４，４’−付加体を１０面積％以下に抑えることができ；ｐＨ９．２〜９．８では、異性体を９面積％以下，４，４’−付加体を９面積％以下に抑えることができる。
なお、前記の面積％は、高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）を使用して、次の数式で求めた値である。
【００１６】
【数１】
目的化合物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの収率は、原料化合物の使用量，ｐＨ，濃度，温度によって変化するが；本発明の反応条件下では、８０％以上であり；好ましい条件では、９０％以上である。
以上のようにして製造された目的化合物は、反応終了後、減圧濃縮してエチルヒドラジンを除去し、次いで、塩析晶析することによって単離することができる。
濃縮は、常圧〜減圧条件で実施されるが；好ましくは、濃縮液温度が８０℃以下になるように４００Ｔｏｒｒ以下の減圧で実施される。
この濃縮操作により除去されたエチルヒドラジンは、反応で生成する低級アルコール分を蒸留などの操作により除去することで、再度使用することができる。
塩析晶析は、濃縮液を酸により中和することにより実施される。
使用される酸としては塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸などの無機酸や、蟻酸，酢酸，プロピオン酸などの有機酸が挙げられるが、蟻酸，塩酸もしくは臭化水素酸の使用が好ましい。
【００１８】
これは、生成する塩が水に対して−１０〜５０℃の範囲で高い溶解度を持つためである。
中和は−１０〜８０℃の範囲；好ましくは０〜５０℃の範囲で実施され、中和生成塩とともに目的化合物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが塩析により析出する。
添加される酸の量は、『反応で使用したエチルヒドラジン−濃縮で除去されたエチルヒドラジン』と等モル量が好ましく、中和生成塩の量は目的物に対して０．２〜１．０重量部；好ましくは０．３〜０．５重量部であることが好ましい。
中和生成塩の量が不足する場合は、好適範囲まで中和生成塩を別途添加して中和をおこなう。
析出した目的物は通常の濾過操作により分離され、必要ならば減圧乾燥されることで得られる。
【００１９】
【実施例】
以下に本発明を実施例及び比較例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範囲を限定する物ではない。
実施例１〔１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの合成〕
２０％エチルヒドラジン水溶液９０１．５ｇ（３．００モル）を撹拌しながら氷冷下１０℃まで冷却し、濃塩酸をゆっくり滴下してｐＨ９．８に調整した。さらにそこに、１１６．１ｇ（１．００モル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに４時間反応を行った。滴下中および滴下後は、１０℃に反応温度を保ち、４８％苛性ソーダ水溶液を適時滴下することでｐＨを９．４〜９．６の範囲に保った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが１０５．４ｇ（０．９４モル）生成していた（収率９４．０％）。
【００２０】
不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々１．６面積％、１．１面積％生成していた。
また、未反応エチルヒドラジンは、ガスクロマトグラフ装置（ＧＣ）により分析したところ、１１５．６ｇ（１．９２モル）であった。
・ＨＰＬＣ測定条件
(a) 異性体および目的物の分析
カラム；イナートシルＯＤＳ２ ５μ （ＧＬサイエンス製）４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
移動相；水９００ｍｌ＋メタノール１００ｍｌ＋りん酸１１．０２ｇ＋りん酸２水素カリウム１．０２ｇ
カラム温度；４５℃
検出波長；ＵＶ２４０ｎｍ
保持時間；目的物 ４．０分、異性体 ５．７分
【００２１】
(b) ４，４’−付加体の分析
カラム；イナートシルＯＤＳ １０μ （ＧＬサイエンス製）４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
移動相；水９００ｍｌ＋メタノール１００ｍｌ＋りん酸１１．０２ｇ＋りん酸２水素カリウム１．０２ｇ
カラム温度；４５℃
検出波長；ＵＶ２４０ｎｍ
保持時間；目的物 ３．９分、４，４’−付加体 ９．９分
【００２２】
・ＧＣ測定条件（エチルヒドラジンの分析）
カラム；ＰＥＧ６０００、２５％シマライト（ＢＴ）６０／８０、３ｍ
キャリアガス；窒素
カラム温度；９０℃から１６０℃まで３℃／分で昇温
検出器；ＦＩＤ（水素炎検出器）
【００２３】
実施例２〔１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの合成〕
２０．６％エチルヒドラジン水溶液５８．３５ｇ（２００ミリモル）を撹拌しながら２０℃で濃塩酸をゆっくり滴下し、ｐＨ９．８に調整した。さらにそこに、１１．６１ｇ（１００ミリモル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに６時間反応を行った。滴下中および滴下後は、２０℃に反応温度を保ち、４８％苛性ソーダ水溶液を適時滴下することでｐＨを９．４〜９．６の範囲に保った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが１０．３６ｇ（９２ミリモル）生成していた（収率９２．４％）。不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々１．６面積％、３．３面積％生成していた。
【００２４】
実施例３〔１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの合成〕
１９．２％エチルヒドラジン水溶液６２．５６ｇ（２００ミリモル）を撹拌しながら４０℃で濃塩酸をゆっくり滴下し、ｐＨ９．８に調整した。さらにそこに、１５．４８ｇ（１３３ミリモル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに２時間反応を行った。滴下中および滴下後は、４０℃に反応温度を保ち、４８％苛性ソーダ水溶液を適時滴下することでｐＨを９．４〜９．６の範囲に保った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが１３．６９ｇ（１２２ミリモル）生成していた（収率９１．６％）。不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々５．２面積％、６．８面積％生成していた。
【００２５】
比較例１〔１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの合成〕
１９．２％エチルヒドラジン水溶液５０．０５ｇ（１６０ミリモル）を撹拌しながら４０℃で濃塩酸をゆっくり滴下し、ｐＨ９．８に調整した。さらにそこに、１５．４８ｇ（１３３ミリモル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに３時間反応を行った。滴下中および滴下後は、４０℃に反応温度を保ち、４８％苛性ソーダ水溶液を適時滴下することでｐＨを９．４〜９．６の範囲に保った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが１２．３２ｇ（１１０ミリモル）生成していた（収率８２．４％）。不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々９．０面積％、９．１面積％生成していた。
【００２６】
実施例５〔未反応エチルヒドラジンの除去〕
実施例１で得た反応液１０９６．８ｇ（目的物１０５．４ｇ、エチルヒドラジン１１５．６ｇ含有）を７０℃の温水で加熱、撹拌しながら１００〜６ｍｍＨｇの真空度で留出分が出なくなるまで減圧濃縮した。
留出液をＧＣ分析すると、エチルヒドラジンが９４．７ｇ含まれていた。
【００２７】
実施例６〔１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの単離〕
実施例４で得られた濃縮液に水１２４．０ｇを加えて溶解し、ｐＨ５．８になるまで濃塩酸をゆっくり滴下した。
濃塩酸の滴下中は反応液温度が２０〜３０℃になるように水浴で冷却した。濃塩酸滴下終了後、反応液温度が５〜１０℃になるように氷浴で冷却し、３０分撹拌した。
析出した結晶を減圧濾過で濾別し、少量の飽和食塩水で洗浄した後、減圧乾燥した。
取得結晶重量は７８．５ｇであり、ＨＰＬＣ分析の結果、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾール含量は９４．４重量％であった。
不純物として食塩が６．１％含まれていたが、異性体と４，４’−付加体は含まれていなかった。結晶部と濾液部の分析の結果、食塩／目的物の重量比は０．４であった。
・食塩分析法；０．０２Ｎ−硝酸銀を用いた電位差滴定
【００２８】
比較例２
１９．２％エチルヒドラジン水溶液６２．５６ｇ（２００ミリモル）を撹拌しながら、４０℃で１５．４８ｇ（１３３ミリモル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに４０℃で２時間反応を行った。３−メトキシプロペン酸メチルエステルを滴下する前のｐＨは１１．４であり、滴下中および滴下後は、４８％苛性ソーダ水溶液を適時滴下することでｐＨを１０．０に保った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが１３．５６ｇ（１１１ミリモル）生成していた（収率８３．６％）。不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々１５．６面積％、３．７面積％生成していた。
【００２９】
比較例３
１９．２％エチルヒドラジン水溶液５０．０５ｇ（１６０ミリモル）を撹拌しながら、４０℃で１５．４８ｇ（１３３ミリモル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに４０℃で２時間反応を行った。３−メトキシプロペン酸メチルエステルを滴下する前のｐＨは１１．４であり、滴下後にｐＨが９．５になった時点で４８％苛性ソーダ水溶液を適時滴下し、ｐＨを９．４〜９．６の範囲に保った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが１１．０２ｇ（９８ミリモル）生成していた（収率７３．７％）。不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々７．１面積％、１２．４面積％生成していた。
【００３０】
比較例４
１９．２％エチルヒドラジン水溶液３１．２８ｇ（１００ミリモル）を撹拌しながら、４０℃で７．７４ｇ（６４ミリモル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに４０℃で４時間反応を行った。３−メトキシプロペン酸メチルエステルを滴下する前のｐＨは１１．４であり、反応終了後のｐＨは７．９であった。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが５．９４ｇ（５３ミリモル）生成していた（収率８２．９％）。不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々２．０面積％、１３．２面積％生成していた。
【００３３】
【発明の効果】
本発明によれば、除草剤の有効化合物の中間体として有用な１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールを、不純物の生成を抑えて収率よく製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel process for producing 1-ethyl-5-hydroxypyrazole (for example, described in JP-A-3-44375), which is a known compound useful as an intermediate for active compounds of agricultural chemicals, particularly herbicides. It is.
[0002]
[Prior art]
As the production method closest to the production method of 1-alkyl-5-hydroxypyrazole of the present invention, there can be mentioned the production method described in JP-A No. 61-189271.
In JP-A 61-189271,
The following formula:
[0003]
[Chemical formula 2]
(In the formula, R 1 and R 2 represent the same or different lower alkyl groups.)
0.5 to 5 times mol (preferably 0.8 to 2 times mol) of methyl hydrazine in a solvent-free or organic solvent with respect to the 3-alkoxyacrylic acid alkyl ester represented by Discloses a method for synthesizing 1-methyl-5-hydroxypyrazole by reacting for 1 to 24 hours.
However, in the method disclosed herein, even when the yield of 90% or higher is obtained when 1-methyl-5-hydroxypyrazole is synthesized, as shown in Comparative Example 5, 1-ethyl-5 When -hydroxypyrazole is synthesized, there is a problem that the yield is as low as 70% or less and a large amount of impurities such as isomers and 4,4′-adducts as shown in Table 1 are generated.
[0005]
[Table 1]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a novel production method for producing 1-ethyl-5-hydroxypyrazole, which is useful as an intermediate for active compounds of agricultural chemicals, particularly herbicides, with high yield while suppressing generation of impurities. It is.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of investigations to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found a novel process for producing 1-ethyl-5-hydroxypyrazole and have completed the present invention.
That is, the first invention is the following formula (1):
[0008]
[Chemical 3]
(Wherein R 1 and R 2 represent the same or different lower alkyl groups; the wavy line between the double bond and OR 1 represents a cis or trans isomer).
To 1-ethyl-5-hydroxypyrazole, characterized by reacting 1 to 10 moles of ethyl hydrazine in a weakly basic aqueous solvent with respect to the 3-alkoxyacrylic acid alkyl ester represented by Is.
According to a second aspect of the present invention, there is provided 1-ethyl-5-hydroxypyrazole characterized in that the reaction completion liquid obtained in the first aspect is concentrated under reduced pressure to remove ethyl hydrazine and then subjected to salting out crystallization. It relates to an isolation method.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
R 1 and R 2 represented in the raw material 3-alkoxyacrylic acid alkyl ester used for the synthesis of 1-ethyl-5-hydroxypyrazole, which is the target compound of the present invention, are the same or different lower alkyl groups; Preferably, it is linear or branched having 1 to 6 carbon atoms; more preferably, it is linear or branched having 1 to 4 carbon atoms; and still more preferably, A methyl group and an ethyl group; a methyl group is particularly preferred.
In the present invention, as shown below, the 3-alkoxyacrylic acid alkyl ester and ethyl hydrazine are reacted in a weakly basic (pH of about 7.5 to about 10.0) aqueous solvent to achieve the object. 1-ethyl-5-hydroxypyrazole can be produced with good yield while suppressing generation of impurities.
[0011]
[Formula 4]
(Wherein, R 1 , R 2 and the wavy line between the double bond and OR 1 are as defined above.)
The obtained reaction completion liquid is concentrated under reduced pressure to remove ethyl hydrazine, and then salted out to isolate the target 1-ethyl-5-hydroxypyrazole.
The 3-alkoxyacrylic acid alkyl ester is synthesized, for example, by synthesizing 3,3-dialkoxypropionic acid alkyl ester according to the method described in Japanese Patent Publication No. 61-45974 or the method described in Japanese Patent Publication No. 61-45975. Can be synthesized by heating in the presence of.
As ethyl hydrazine, a commercially available product (for example, manufactured by Nippon Hydrazine) can be used.
In the present invention, an aqueous solvent is used.
Examples of the water solvent include water-based solvents containing some organic solvent, water only, and the like; from the viewpoint of reaction rate and economy, only water is preferred.
It is preferable that the usage-amount of a water solvent is 1-50 times capacity with respect to 3-alkoxy acrylic acid alkylester.
[0013]
This reaction is carried out with weak basicity (pH is about 7.5 to about 10.0) in order to suppress the formation of impurities such as isomers and 4,4′-adducts as shown in Table 1 above. Preferably a pH of about 9.0 to about 10.0; more preferably a pH of about 9.2 to about 9.8; and particularly preferably a pH of about 9.4 to about 9. .6.
Since the pH of the reaction solution is lowered by dropping 3-alkoxyacrylic acid alkyl ester into the ethylhydrazine solution, it is preferable to set the pH of the ethylhydrazine solution in the above range.
The reaction between the 3-alkoxyacrylic acid alkyl ester and ethyl hydrazine has a problem that a large amount of the above-mentioned impurities occur in the method in which ethyl hydrazine is dropped into the 3-alkoxyacrylic acid alkyl ester solution. A method in which 3-alkoxyacrylic acid alkyl ester is dropped and reacted is preferred.
[0014]
The reagent for adjusting to weak basicity is not particularly limited as long as the object of the present invention can be achieved; alkali metals such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkalis such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide Examples include earth metals; use of sodium hydroxide or potassium hydroxide is preferred.
The amount of the raw material compound used is 1 to 10 times mol of ethyl hydrazine with respect to the 3-alkoxyacrylic acid alkyl ester; preferably 1 to 6 times mol; more preferably 1.5 to 5 times mol. is there.
[0015]
The reaction temperature is −10 to 80 ° C .; preferably 0 to 50 ° C.
The reaction time varies depending on the amount of use, concentration and temperature of the raw material compound; it is usually 0.5 to 24 hours.
Impurity generation varies depending on the amount of raw material used, pH, concentration, and temperature; at pH 9.0 to 10.0, the isomer is 16 area% or less, and the 4,4′-adduct is 10 area% or less. At pH 9.2 to 9.8, the isomer can be suppressed to 9 area% or less, and the 4,4′-adduct can be suppressed to 9 area% or less.
In addition, the said area% is the value calculated | required with the following numerical formula using the high performance liquid chromatograph apparatus (HPLC).
[0016]
[Expression 1]
The yield of the target compound 1-ethyl-5-hydroxypyrazole varies depending on the amount of raw material used, pH, concentration, and temperature; it is 80% or more under the reaction conditions of the present invention; 90% or more.
After completion of the reaction, the target compound produced as described above can be isolated by concentration under reduced pressure to remove ethyl hydrazine and then salting out crystallization.
Concentration is carried out under normal pressure to reduced pressure conditions; preferably, it is carried out at a reduced pressure of 400 Torr or lower so that the temperature of the concentrated solution is 80 ° C. or lower.
The ethylhydrazine removed by this concentration operation can be used again by removing the lower alcohol produced by the reaction by an operation such as distillation.
The salting out crystallization is carried out by neutralizing the concentrated solution with an acid.
Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid and propionic acid, but the use of formic acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid is preferred. .
[0018]
This is because the resulting salt has high solubility in the range of -10 to 50 ° C with respect to water.
Neutralization is carried out in the range of −10 to 80 ° C .; preferably in the range of 0 to 50 ° C. The target compound 1-ethyl-5-hydroxypyrazole precipitates together with the neutralized product salt by salting out.
The amount of acid to be added is preferably equimolar with “ethyl hydrazine used in the reaction—ethyl hydrazine removed by concentration”, and the amount of the neutralized product salt is 0.2 to 1.0 with respect to the target product. Parts by weight; preferably 0.3 to 0.5 parts by weight.
When the amount of the neutralized product salt is insufficient, neutralization is performed by separately adding the neutralized product salt to a suitable range.
The precipitated target product is separated by a normal filtration operation and, if necessary, obtained by drying under reduced pressure.
[0019]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Examples and Comparative Examples. These examples are not intended to limit the scope of the present invention.
Example 1 [Synthesis of 1-ethyl-5-hydroxypyrazole]
While stirring, 901.5 g (3.00 mol) of a 20% ethyl hydrazine aqueous solution was cooled to 10 ° C. under ice cooling, and concentrated hydrochloric acid was slowly added dropwise to adjust the pH to 9.8. Further, 116.1 g (1.00 mol) of 3-methoxypropenoic acid methyl ester was dropped therein over about 1 hour, and the reaction was further performed for 4 hours. During and after the dropping, the reaction temperature was maintained at 10 ° C., and the pH was kept in the range of 9.4 to 9.6 by dropping a 48% aqueous sodium hydroxide solution in a timely manner. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed with a high performance liquid chromatograph (HPLC). As a result, 3-methoxypropenoic acid methyl ester disappeared, and 105.4 g (0.94) of the desired 1-ethyl-5-hydroxypyrazole was obtained. Mol) (yield 94.0%).
[0020]
Impurity isomers and 4,4′-adducts were produced by HPLC analysis to produce 1.6 area% and 1.1 area%, respectively, relative to the desired product.
The amount of unreacted ethyl hydrazine was 115.6 g (1.92 mol) as analyzed by a gas chromatograph (GC).
・ HPLC measurement conditions
(a) Analysis column of isomer and target product; Inertosyl ODS2 5μ (manufactured by GL Sciences) 4.6 mm × 250 mm
Mobile phase: water 900 ml + methanol 100 ml + phosphoric acid 11.02 g + potassium dihydrogen phosphate 1.02 g
Column temperature: 45 ° C
Detection wavelength: UV240nm
Retention time; target product 4.0 minutes, isomer 5.7 minutes
(b) Analysis column for 4,4′-adduct; Inertosyl ODS 10 μ (GL Science) 4.6 mm × 250 mm
Mobile phase: water 900 ml + methanol 100 ml + phosphoric acid 11.02 g + potassium dihydrogen phosphate 1.02 g
Column temperature: 45 ° C
Detection wavelength: UV240nm
Retention time; target product 3.9 minutes, 4,4′-adduct 9.9 minutes
GC measurement conditions (analysis of ethyl hydrazine)
Column: PEG6000, 25% Cimalite (BT) 60/80, 3 m
Carrier gas; nitrogen column temperature; temperature rising detector from 90 ° C to 160 ° C at 3 ° C / min; FID (hydrogen flame detector)
[0023]
Example 2 [Synthesis of 1-ethyl-5-hydroxypyrazole]
Concentrated hydrochloric acid was slowly added dropwise at 20 ° C. with stirring to 58.35 g (200 mmol) of a 20.6% ethyl hydrazine aqueous solution to adjust the pH to 9.8. Further, 11.61 g (100 mmol) of 3-methoxypropenoic acid methyl ester was added dropwise over about 1 hour, and the reaction was further performed for 6 hours. During and after the dropping, the reaction temperature was kept at 20 ° C., and the pH was kept in the range of 9.4 to 9.6 by dropping a 48% aqueous sodium hydroxide solution in a timely manner. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by a high performance liquid chromatograph (HPLC). As a result, 3-methoxypropenoic acid methyl ester disappeared and 10.36 g (92 mmol) of 1-ethyl-5-hydroxypyrazole as a target product was obtained. (Yield 92.4%). Impurity isomers and 4,4′-adducts were produced by HPLC analysis with 1.6 area% and 3.3 area%, respectively, based on the desired product.
[0024]
Example 3 [Synthesis of 1-ethyl-5-hydroxypyrazole]
Concentrated hydrochloric acid was slowly added dropwise at 40 ° C. while stirring 62.56 g (200 mmol) of a 19.2% ethyl hydrazine aqueous solution to adjust the pH to 9.8. Further, 15.48 g (133 mmol) of 3-methoxypropenoic acid methyl ester was added dropwise over about 1 hour, and the reaction was further performed for 2 hours. During and after the dropwise addition, the reaction temperature was maintained at 40 ° C., and the pH was kept in the range of 9.4 to 9.6 by adding a 48% aqueous sodium hydroxide solution in a timely manner. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by a high performance liquid chromatograph (HPLC). As a result, 3-methoxypropenoic acid methyl ester disappeared and the desired 1-ethyl-5-hydroxypyrazole was 13.69 g (122 mmol). (Yield 91.6%). Impurity isomers and 4,4′-adduct were found to be 5.2% by area and 6.8% by area, respectively, with respect to the target product by HPLC analysis.
[0025]
Comparative Example 1 [Synthesis of 1-ethyl-5-hydroxypyrazole]
Concentrated hydrochloric acid was slowly added dropwise at 40 ° C. with stirring to 50.05 g (160 mmol) of a 19.2% ethyl hydrazine aqueous solution to adjust the pH to 9.8. Further, 15.48 g (133 mmol) of 3-methoxypropenoic acid methyl ester was added dropwise over about 1 hour, and the reaction was further performed for 3 hours. During and after the dropwise addition, the reaction temperature was maintained at 40 ° C., and the pH was kept in the range of 9.4 to 9.6 by adding a 48% aqueous sodium hydroxide solution in a timely manner. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed with a high performance liquid chromatograph (HPLC). As a result, 3-methoxypropenoic acid methyl ester disappeared and the desired 1-ethyl-5-hydroxypyrazole was 12.32 g (110 mmol). (Yield 82.4%). Impurity isomers and 4,4′-adducts were found to be 9.0% by area and 9.1% by area, respectively, with respect to the target product by HPLC analysis.
[0026]
Example 5 [Removal of unreacted ethyl hydrazine]
1099.8 g of the reaction solution obtained in Example 1 (containing 105.4 g of the target product and 115.6 g of ethyl hydrazine) was heated with hot water at 70 ° C. and stirred until a distillate did not appear at a vacuum of 100 to 6 mmHg. Concentrated under reduced pressure.
When the distillate was analyzed by GC, it contained 94.7 g of ethylhydrazine.
[0027]
Example 6 [Isolation of 1-ethyl-5-hydroxypyrazole]
To the concentrate obtained in Example 4, 124.0 g of water was added to dissolve, and concentrated hydrochloric acid was slowly added dropwise until pH 5.8.
During the dropwise addition of concentrated hydrochloric acid, the reaction solution was cooled in a water bath so that the temperature of the reaction solution was 20-30 ° C. After the addition of concentrated hydrochloric acid, the reaction solution was cooled in an ice bath so that the temperature of the reaction solution became 5 to 10 ° C., and stirred for 30 minutes.
The precipitated crystals were separated by filtration under reduced pressure, washed with a small amount of saturated brine, and dried under reduced pressure.
The obtained crystal weight was 78.5 g, and as a result of HPLC analysis, the 1-ethyl-5-hydroxypyrazole content of the target product was 94.4% by weight.
Although 6.1% of sodium chloride was contained as an impurity, the isomer and the 4,4′-adduct were not contained. As a result of analysis of the crystal part and the filtrate part, the weight ratio of salt / target product was 0.4.
Salt analysis method: potentiometric titration with 0.02N-silver nitrate
Comparative Example 2
While stirring 62.56 g (200 mmol) of an aqueous solution of 19.2% ethyl hydrazine, 15.48 g (133 mmol) of 3-methoxypropenoic acid methyl ester was added dropwise at 40 ° C. over about 1 hour, and further at 40 ° C. The reaction was performed for 2 hours. The pH before dropping 3-methoxypropenoic acid methyl ester was 11.4. During and after the dropping, the pH was kept at 10.0 by adding a 48% aqueous sodium hydroxide solution dropwise. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by a high performance liquid chromatograph (HPLC). As a result, 3-methoxypropenoic acid methyl ester disappeared and the desired 1-ethyl-5-hydroxypyrazole was 13.56 g (111 mmol). Produced (yield 83.6%). Impurity isomers and 4,4′-adducts were produced by HPLC analysis to produce 15.6 area% and 3.7 area%, respectively, based on the target compound.
[0029]
Comparative Example 3
While stirring 50.05 g (160 mmol) of an aqueous solution of 19.2% ethyl hydrazine, 15.48 g (133 mmol) of 3-methoxypropenoic acid methyl ester was added dropwise at 40 ° C. over about 1 hour, and further at 40 ° C. The reaction was performed for 2 hours. The pH before dropping 3-methoxypropenoic acid methyl ester was 11.4. When the pH reached 9.5 after dropping, 48% sodium hydroxide aqueous solution was added dropwise at appropriate times to adjust the pH to 9.4 to 9.6. Kept in the range. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by a high performance liquid chromatograph (HPLC). As a result, 3-methoxypropenoic acid methyl ester disappeared and 11.02 g (98 mmol) of the desired 1-ethyl-5-hydroxypyrazole was obtained. Produced (yield 73.7%). Impurity isomers and 4,4′-adduct were found to be 7.1% by area and 12.4% by area, respectively, with respect to the desired product by HPLC analysis.
[0030]
Comparative Example 4
While stirring 31.28 g (100 mmol) of an aqueous solution of 19.2% ethyl hydrazine, 7.74 g (64 mmol) of 3-methoxypropenoic acid methyl ester was added dropwise at 40 ° C. over about 1 hour, and further at 40 ° C. The reaction was performed for 4 hours. The pH before dropping 3-methoxypropenoic acid methyl ester was 11.4, and the pH after completion of the reaction was 7.9. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by a high performance liquid chromatograph (HPLC). As a result, 3-methoxypropenoic acid methyl ester disappeared, and 5.94 g (53 mmol) of the desired 1-ethyl-5-hydroxypyrazole was obtained. Produced (yield 82.9%). Impurity isomers and 4,4′-adducts were produced by HPLC analysis to yield 2.0% by area and 13.2% by area, respectively, with respect to the desired product.
[0033]
【The invention's effect】
According to the present invention, 1-ethyl-5-hydroxypyrazole useful as an intermediate of an effective compound of a herbicide can be produced with high yield while suppressing generation of impurities.
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