JP3699769B2 - Peptide type compound - Google Patents

Description

で示される新規化合物およびその塩ならびにその製造方法に関する。
【０００２】
本発明の別の目的は、上記新規化合物またはその塩の、所望により、分離されることのある式(Ｉａ)
【化８】

で示される中間体を経由する式(Ｉ)
【化９】

で示されるリシノプリルの製造における使用である。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
アンジオテンシン変換酵素を阻害するリシノプリルおよび他の関連化合物は、最初にＥＰ特許第１２,４０１号に記載されている。その中に記載の全ての方法では、最終生成物がジアステレオ異性体の混合物として生成し、それから所望のＳ,Ｓ,Ｓ−ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより単離している。
【０００４】
更なる研究の一つの方向は、高ジアステレオマー選択性を達成することである。この種の例は、ＥＰ特許第１６８,７６９号に記載されている。ここで、４−フェニル−２−オキソ酪酸エチルをＮ⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンと反応させ、主生成物の式(Ｉａ)で示されるＮ²−(１Ｓ)−ジアステレオマーと共に、多少のＮ²−(１Ｒ)−ジアステレオマーが生成する。しかしながら、個々のジアステレオマーの分離は、５１％の低収率である。
【０００５】
研究の別の方向は、高ジアステレオマー選択性と合成初期のジアステレオマーの分離の組み合わせである。すなわち、ＨＵ特許第２０７,８３７号に記載の方法によると、式(III)
【化１０】

で示される化合物が良好な収率でＳ,Ｓ−立体配置で得られる。この化合物を、更にＨＵ特許第２０７,７３６号にしたがって、プロリンエチルエステルと反応させる。しかしながら、この工程は、実験室では容易に行えるが、プロリンエチルエステルの不安定性のため、工場規模では欠点を有する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、式(III)で示される化合物を、式(IV)
【化１１】

で示される化合物のプロリンベンジルエステルまたはその酸付加塩と反応させた場合、式(II)で示される、Ｓ,Ｓ,Ｓ−立体配置を有する新規化合物が、工場規模でさえ、安定性の問題がなく得られることが判明した。所望により、新規化合物の塩が、例えば塩酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、ジベンゾイル酒石酸等で形成され得る。
【０００７】
式(III)で示される化合物と式(IV)で示される化合物の反応は、ペプチド化学で既知の方法(例えば、Ｍ.ボダンスキー：Principles of the Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin, 1984)で行うことができる。
【０００８】
反応の好ましい態様によると、式(IV)で示されるプロリンベンジルエステルの酸付加塩を出発物質として使用し、そこから塩基を遊離し、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび不活性溶媒の存在下、式(III)で示される化合物と反応させる。反応は、室温または０℃〜２５℃の範囲で行う。
【０００９】
別法として、式(III)で示される化合物をホスゲンと反応させ、適当なＮ−カルボン酸無水物を生成させ、それを好ましくはそのまま式(IV)で示される化合物と反応させる。本反応は、不活性有機溶媒、例えば塩素化炭化水素、エーテルまたはエステル型溶媒等の中で行う。
【００１０】
８０−８５％の収率で得られた式(II)で示される新規化合物を、次いで接触水素化に付し、実質上定量的収率で、式(Ｉａ)で示される化合物を得る。続いて式(Ｉａ)で示される化合物を、既知の方法で加水分解すると、例えば放棄されたＥＰ特許第１６８,７６９号に記載の方法に従って、式(Ｉ)が得られる。
本発明を、更に、以下の実施例により説明するが、これに限定されるものではない。
【００１１】
【実施例】
実施例１
Ｎ²−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｎ⁶−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジル−(Ｌ)−プロリンベンジルエステルマレイン酸塩[式(II)で示される化合物]
Ｎ²−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｎ⁶−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジン[式(III)で示される化合物]３４.５６ｇ(８０mmol)および(Ｌ)−プロリンベンジル・塩酸塩[式(IV)で示される化合物]１９.３４ｇ(８０mmol)を乾燥ジクロロメタン２００mlに懸濁する。懸濁液を０℃〜５℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン８.８ml(８.８mmol)、次いで乾燥ジクロロメタン５０ml中ジシクロヘキシルカルボジイミド１８ｇ(８８mmol)を添加する。反応混合物を撹拌しながら０℃に６時間維持する。沈殿物を濾取し、乾燥ジクロロメタンで洗浄する。母液を、連続して、水、５％炭酸ナトリウム水溶液、１％酢酸水溶液および水で抽出する。次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。油状残渣をメチル−ｔ−ブチルエーテル２００mlに溶解し、マレイン酸９.２８ｇ(８０mmol)を溶液に加える。３時間０℃にて撹拌後、結晶性生成物を濾取し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで０℃にて洗浄し、標題化合物４.８２ｇ(８２％)を得る；m.p.１０６−１０７℃、[α]_D ²⁵＝−３６°(ｃ＝１、メタノール)。
【００１２】
実施例２
[Ｎ²−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｎ⁶−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジル−(Ｌ)−プロリン]ベンジル塩酸塩[式(II)で示される化合物]
乾燥ジクロロメタン２５０ml中式(III)で示される化合物２１.６ｇ(５０mmol)の懸濁液に、ホスゲン２０ｇ(０.２mol)を−１０℃〜−２０℃の範囲の温度で添加する。反応混合物を４時間還流し、次いで溶媒および過剰のホスゲンを蒸発により除去し、残渣(該等するＮ−カルボン酸無水物)を乾燥ジクロロメタン１００mlに溶解する。溶液を０℃に冷却し、(Ｌ)−プロリンベンジルエステル塩酸塩１２.２ｇ(５０mmol)、Ｎ−メチルモルホリン１１ml(５０mmol)および乾燥ジクロロメタン１００mlからなる懸濁液に加える。添加中は、温度を０℃に維持し、次いで反応混合物を撹拌下８時間２０℃に保つ。反応混合物を、連続して、水、５％炭酸カリウム水溶液、２％酢酸水溶液および水で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をジエチルエーテル１５０mlに溶解し、エーテル中３Ｎ塩酸１６.６mlを溶液に加え、標題化合物の沈殿物を得る。
収率：２３.５ｇ(７６％)；m.p.５５−５８℃；[α]_D ²⁵＝−３５.３°(ｃ＝１、メタノール)。
【００１３】
上記方法において、実施例１で得られるものと同じ物理的特性を有する式(II)で示される化合物のマレイン酸塩もまた製造できる。また、式(II)で示される化合物のジベンゾイル酒石酸塩も上記方法で製造できる；m.p.５９−６４℃、[α]_D ²⁵＝−７６°(ｃ＝１、メタノール)。
【００１４】
実施例３
Ｎ²−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｎ⁶−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジル−(Ｌ)−プロリンジベンゾイル酒石酸塩[式(Ｉａ)で示される化合物]
ジクロロメタン１００ml中式(II)で示される化合物１４.７１ｇ(２０mmol)の溶液を５％炭酸カリウム水溶液８０mlで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をエタノール１００mlに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇの存在下、水素添加する。１当量の水素が取り込まれたら(約１５分)、触媒を濾去し、濾液を留去すると、生成物１０.５ｇ(約１００％)が無色油状物として塩基の形で生成する。これは、更に精製することなく、リシノプリル二水和物(実施例４参照)または、そのジベンゾイル酒石酸に下記のようにして変換できる：生成物２.１ｇ(４mmol)をジエチルエーテル１０mlに溶解する。この溶液にジベンゾイル−(Ｌ)−酒石酸１.５ｇ(４mmol)を加え、塩をｎ−ヘキサンの添加により沈殿させる。結晶塩を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物３.４５ｇ(９６％)を得る：m.p.９５−９７℃、[α]_D ²⁵＝−６４.５°(ｃ＝１、メタノール)。
【００１５】
実施例４
リシノプリル二水和物[式(Ｉ)で示される化合物]
ジクロロメタン１００ml中式(II)で示される化合物１４.７１ｇ(２０mmol)の溶液を、５％炭酸カリウム水溶液８０mlで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をエタノール１００mlに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇの存在下、水素添加する。１モル当量の水素が取り込まれたら、触媒を濾去する。濾液を半分の量まで濃縮し、０℃に冷却し、２５％水酸化テトラメチルアンモニウム水溶液２３.４ml(６６mmol)を濃縮物に加える。混合物を撹拌下２０〜２５℃に８時間維持し、次いでエタノール５０mlを添加し、５０％トリフルオロ酢酸を添加することによりｐＨを６.５に調整する。結晶生成物を０℃に冷却し、濾取し、８５％エタノールと水の混合物で洗浄し、リシノプリル二水和物７.８５ｇを得る(８９％)。m.p.１６９−１７２℃、[α]_D ²⁵＝−４１.２°(０.２５Ｍ酢酸亜鉛)。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention is a compound of formula (II)
[Chemical 7]

And a production method thereof.
[0002]
Another object of the present invention is to provide a compound of formula (Ia) which may be optionally separated from the novel compounds or salts thereof.
[Chemical 8]

Formula (I) via an intermediate represented by
[Chemical 9]

In the production of lisinopril represented by
[0003]
[Background Art and Problems to be Solved by the Invention]
Lisinopril and other related compounds that inhibit angiotensin converting enzyme were first described in EP Patent No. 12,401. In all the methods described therein, the final product is formed as a mixture of diastereoisomers, from which the desired S, S, S-diastereomer is isolated by chromatography.
[0004]
One direction of further research is to achieve high diastereomeric selectivity. An example of this type is described in EP patent 168,769. Here, ethyl 4-phenyl-2-oxobutyrate is reacted with N ⁶ -trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline to produce N ^2- (1S) -dia of the main product represented by the formula (Ia). Some N ^2- (1R) -diastereomer is formed along with the stereomer. However, the separation of the individual diastereomers is a low yield of 51%.
[0005]
Another direction of research is a combination of high diastereomeric selectivity and early diastereomeric separation. That is, according to the method described in HU Patent No. 207,837, the formula (III)
[Chemical Formula 10]

Is obtained in good yield with S, S-configuration. This compound is further reacted with proline ethyl ester according to HU patent 207,736. However, this process can be easily performed in the laboratory, but has disadvantages on a factory scale due to the instability of proline ethyl ester.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
Surprisingly, the compound of formula (III) is converted to formula (IV)
Embedded image

When the compound represented by formula (II) is reacted with a proline benzyl ester or an acid addition salt thereof, the novel compound having the S, S, S-configuration represented by the formula (II) has a problem of stability even at a factory scale. It was found that it can be obtained without. If desired, salts of the novel compounds can be formed with, for example, hydrochloric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, dibenzoyltartaric acid, and the like.
[0007]
The reaction of the compound represented by the formula (III) and the compound represented by the formula (IV) is performed by a method known in peptide chemistry (for example, M. Bodanski: Principles of the Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin, 1984). Can do.
[0008]
According to a preferred embodiment of the reaction, an acid addition salt of proline benzyl ester of formula (IV) is used as a starting material from which the base is liberated and in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and an inert solvent, in formula (III) React with the indicated compound. The reaction is carried out at room temperature or in the range of 0 ° C to 25 ° C.
[0009]
Alternatively, the compound of formula (III) is reacted with phosgene to form the appropriate N-carboxylic acid anhydride, which is preferably reacted directly with the compound of formula (IV). This reaction is carried out in an inert organic solvent such as chlorinated hydrocarbon, ether or ester type solvent.
[0010]
The novel compound of formula (II) obtained in a yield of 80-85% is then subjected to catalytic hydrogenation to obtain the compound of formula (Ia) in substantially quantitative yield. Subsequent hydrolysis of the compound of formula (Ia) by known methods yields formula (I), for example according to the method described in abandoned EP patent 168,769.
The invention is further illustrated by the following examples without however being limited thereto.
[0011]
【Example】
Example 1
N ^2- (1S)-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -N ⁶ -trifluoroacetyl- (L) -lysyl- (L) -proline benzyl ester maleate [shown by formula (II) Compound]
N ^2- (1S)-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -N ⁶ -trifluoroacetyl- (L) -lysine [compound of formula (III)] 34.56 g (80 mmol) and (L ) -Proline benzyl hydrochloride [compound of formula (IV)] 19.34 g (80 mmol) is suspended in 200 ml of dry dichloromethane. The suspension is cooled to 0 ° C. to 5 ° C. and 8.8 ml (8.8 mmol) of N-methylmorpholine and then 18 g (88 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide in 50 ml of dry dichloromethane are added. The reaction mixture is maintained at 0 ° C. with stirring for 6 hours. The precipitate is filtered off and washed with dry dichloromethane. The mother liquor is extracted successively with water, 5% aqueous sodium carbonate, 1% aqueous acetic acid and water. Then, it is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The oily residue is dissolved in 200 ml of methyl tert-butyl ether and 9.28 g (80 mmol) of maleic acid are added to the solution. After stirring for 3 hours at 0 ° C., the crystalline product is filtered off and washed with methyl-t-butyl ether at 0 ° C. to give 4.82 g (82%) of the title compound; mp 106-107 ° C., [α ^{_{] D 25 = -36 ° (c}} = 1, methanol).
[0012]
Example 2
Represented by [Proline ^{N 2 - (1S) - (} 1- ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -N ⁶ - trifluoroacetyl - (L) - lysyl - - (L)] benzyl hydrochloride [formula (II) Compound]
To a suspension of 21.6 g (50 mmol) of the compound of the formula (III) in 250 ml of dry dichloromethane, 20 g (0.2 mol) of phosgene are added at a temperature in the range from −10 ° C. to −20 ° C. The reaction mixture is refluxed for 4 hours, then the solvent and excess phosgene are removed by evaporation and the residue (the equivalent N-carboxylic anhydride) is dissolved in 100 ml of dry dichloromethane. The solution is cooled to 0 ° C. and added to a suspension consisting of 12.2 g (50 mmol) of (L) -proline benzyl ester hydrochloride, 11 ml (50 mmol) N-methylmorpholine and 100 ml dry dichloromethane. During the addition, the temperature is maintained at 0 ° C. and then the reaction mixture is kept at 20 ° C. with stirring for 8 hours. The reaction mixture is extracted successively with water, 5% aqueous potassium carbonate solution, 2% aqueous acetic acid solution and water. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in 150 ml of diethyl ether and 16.6 ml of 3N hydrochloric acid in ether are added to the solution to give a precipitate of the title compound.
Yield: 23.5 g (76%); mp 55-58 ° C .; [α] _D ²⁵ = −35.3 ° (c = 1, methanol).
[0013]
In the above process, the maleate salt of the compound of formula (II) having the same physical properties as obtained in Example 1 can also be prepared. The dibenzoyl tartrate salt of the compound represented by formula (II) can also be produced by the above method; mp 59-64 ° C., [α] _D ²⁵ = −76 ° (c = 1, methanol).
[0014]
Example 3
^{N 2 - (1S) - (} 1- ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -N ⁶ - trifluoroacetyl - (L) - lysyl - (L) - compound represented by proline dibenzoyl tartrate [Formula (Ia) ]
A solution of 14.71 g (20 mmol) of the compound of formula (II) in 100 ml of dichloromethane is extracted with 80 ml of 5% aqueous potassium carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in 100 ml of ethanol and hydrogenated in the presence of 1 g of 10% palladium on carbon. Once 1 equivalent of hydrogen has been taken up (about 15 minutes), the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to yield 10.5 g (about 100%) of the product as a colorless oil in the form of a base. This can be converted to lisinopril dihydrate (see Example 4) or its dibenzoyltartaric acid without further purification as follows: 2.1 g (4 mmol) of product are dissolved in 10 ml of diethyl ether. To this solution is added 1.5 g (4 mmol) of dibenzoyl- (L) -tartaric acid and the salt is precipitated by the addition of n-hexane. The crystalline salt is filtered off and washed with n-hexane to give 3.45 g (96%) of the title compound: mp 95-97 ° C., [α] _D ²⁵ = −64.5 ° (c = 1, methanol).
[0015]
Example 4
Lisinopril dihydrate [compound represented by formula (I)]
A solution of 14.71 g (20 mmol) of the compound of formula (II) in 100 ml of dichloromethane is extracted with 80 ml of 5% aqueous potassium carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in 100 ml of ethanol and hydrogenated in the presence of 1 g of 10% palladium on carbon. When 1 molar equivalent of hydrogen is taken up, the catalyst is filtered off. The filtrate is concentrated to half volume, cooled to 0 ° C. and 23.4 ml (66 mmol) of 25% aqueous tetramethylammonium hydroxide solution are added to the concentrate. The mixture is maintained at 20-25 ° C. with stirring for 8 hours, then 50 ml of ethanol are added and the pH is adjusted to 6.5 by adding 50% trifluoroacetic acid. The crystalline product is cooled to 0 ° C., filtered off and washed with a mixture of 85% ethanol and water to give 7.85 g of lisinopril dihydrate (89%). ^{_{mp169-172 ℃, [α] D 25}} = -41.2 ° (0.25M zinc acetate).

Claims (2)

Formula (II)

Maleate, hydrochloride or dibenzoyl tartrate of the compound represented by Formula (I)

A method for producing lisinopril represented by the formula (II)

Hydrogenation of the maleate, hydrochloride or dibenzoyl tartrate of the compound of formula (Ia)

A method comprising obtaining the compound represented by formula (1) and subjecting the compound to hydrolysis.