JP3642912B2 - Polyetheresteramide type medical adhesive - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚や粘膜のような生体膜に貼付する医療用テープや絆創膏等の外用貼付剤に関し、より詳細には、該貼付剤を構成する新規粘着剤としての、柔軟なポリオキシアルキレンセグメントと疎水性で結晶性のポリエステルセグメント、水素結合による架橋点として働くアミド基及び粘着性付与部位としてのアルキル基グラフト鎖が、共有結合により一体化してなり、相分離構造を形成することを特徴とするポリエーテルエステルアミド型医療用粘着剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療用テープとして従来用いられてきた粘着剤は、大まかにはゴム系粘着剤とアクリル系粘着剤に分類される。
【０００３】
ゴム系粘着剤の一般的なものとしては、天然ゴムや合成ゴム（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリブテン、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体）を主成分としてこれに適量のロジン、ロジンエステル、あるいは合成炭化水素樹脂からなる粘着付与剤、および軟化剤、安定剤を添加したものである。かかる粘着剤は配合許容範囲が広いため特性コントロールが容易である反面、その配合比によっては粘着力の低下、もしくは内部凝集力不足によって、使用時や剥離時に、被着体である皮膚表面ヘの粘着剤の糊残りを生じる。更に粘着付与剤、安定剤など、雑多な化学成分の混合物である場合には、これら化学成分による刺激が強く、かぶれや皮膚炎の原因になることが多いという問題点を有する。
【０００４】
このようなゴム系粘着剤の粘着力不足、糊残り、あるいは皮膚刺激を防ぐ手段として、粘着剤として機能するのに必要な部分構造を共有結合により一体化することが検討されており、その代表例であるアクリル系粘着剤としては、２−エチルへキシル基、ブチル基等の、炭素数４〜１８の長鎖アルキル基の（メタ）アクリレートと、酢酸ビニル、メチルメタクリレート、高極性モノマー（アクリル酸、ビニルピロリドン）等の成分を、共重合等により組み合わせたものが知られている。このようなアクリル系粘着剤は高極性成分や架橋成分と共重合されることで、内部凝集力の不足に伴う粘着剤分離または皮膚への糊残り現象は起こり難く、良好な粘着性を示す。
【０００５】
しかしながら、架橋が強固で室温における弾性損失率が高く、粘着剤が皮膚の動きに追従できず、これが貼付時に皮膚に対する刺激となり、しばしばかぶれや皮膚炎の原因となる。
【０００６】
これに対し、特開平３−２２０１２０号公報には、アクリル酸エステル系ポリマーおよび該ポリマーと相溶する液体成分とを含むアクリル系ゲル状粘着剤が提案されている。このゲル状粘着剤は、多量の液体成分を含有できるため、従来の非架橋粘着剤に比べて粘着力と剥離容易性をコントロールでき、角質層剥離も少ないとされている。
【０００７】
しかしながら、かかる粘着剤は液体含有ゲル層を形成するためにアクリル酸エステル系ポリマー中に含まれるアクリル酸単位を、Ａｌ3+やチタンなどの多価金属アルコラートや三官能イソシアネートなどの低分子架橋剤を用いて化学反応により架橋する必要がある。こうした高分子化学架橋反応では、通常、未反応の試薬が痕跡量系に残存するため、この有害な未反応試薬が経皮的に体内に吸収される危険性がある。
【０００８】
また特開昭６０−１４７４８７号公報では、生体親和性の高いゼラチンを主成分に、可塑剤、ゲル化阻害剤を配合した粘着剤が提案されているが、この粘着剤は常温から体温付近（２０〜３７℃）にかけての粘着特性の変化が激しく、特に体温付近の高温多湿下の肌への糊残りや曳糸性の点で問題がある。またゲル化阻害剤などの添加物の刺激によるかぶれ、皮膚炎の問題も無視できない。
【０００９】
一方、化学的に粘着ポリマーを架橋すること無しに、分子オーダーでの物理的相互作用（例えばＶａｎ−Ｄｅｌ−Ｗａａｌｓ力等）を利用した擬似架橋を行うことも検討され、例えば、特公平８−２７８５号公報では、アルキルアクリレートへのスチレンマクロモノマーのグラフト共重合により、側鎖のポリスチレンがドメインを形成し橋架け状態となった擬似架橋体が、十分な内部凝集力と柔軟性を併せ持ち、また皮膚刺激の少ない粘着剤として提案されている。
【００１０】
しかしながら、この粘着剤の場合には、確かに従来のものと比べると凝集力は向上してなおかつ皮膚刺激が少ないと思われるが、それでもパーフェクトにこれらの問題点を解決しているとは思えず、実際糊残りに対する記述はない。すなわち特に効率的な擬似架橋体形成という意味で改善の余地が残っていると考えられる。
【００１１】
また、医療用セグメント化ポリウレタンに三官能性のポリオール及びポリプロピレングリコール等のポリエーテルを導入し、更にポリエチレンオキシド鎖をグラフトすることで、架橋ポリウレタンを凝集部位としたゲル粘着剤が報告されているが（敷波、森田、蔦、谷口、高分子論文集、Vol.49,No1,pp.19-27(Jan.,1992)）、これも痕跡量の原料イソシアネート、芳香族ジアミンの皮膚為害性、発ガン性等の問題を解決していない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
上記事情に鑑みて、本発明の目的は医療用テープを皮膚上の動きの激しい部位に貼付した場合も十分な粘着性を有する、新規な医療用粘着剤を提供することにある。
【００１３】
また本発明の目的は、医療用テープを皮膚上の動きの激しい部位に貼付した場合も十分な粘着性を有し、安定剤を添加しない場合でも相分離等を起こさず、従って粘着性能、貼付製剤としての機能を経時的な変化もなく安定に維持できるという安定性を示す、新規な医療用粘着剤を提供することにある。
【００１４】
また更に本発明の目的は、医療用テープを皮膚上の動きの激しい部位に貼付した場合も十分な粘着性を有し、安定剤を添加しない場合でも相分離などを起こさず、従って粘着性能、貼付製剤としての機能を経時的な変化もなく安定に維持できるという安定性を示し、かつ糊残りや皮膚刺激の少ない、新規な医療用粘着剤を提供することにある。
【００１５】
更に本発明の目的は、粘着性、安定性に優れ、糊残りや皮膚刺激が少なく、安全性に優れ、かつ他の粘着付与成分の添加無しに機能しうる、新規な医療用粘着剤を提供することにある。
【００１６】
本発明者らは、かかる従来技術に鑑みて鋭意検討の結果、芳香族ジカルボン酸、アルキレングリコール、ポリオキシアルキレングリコール、長鎖アルキルグラフトグリセロエーテルおよび末端アミノ化ポリエチレングリコールという特定の５種類の繰り返し単位から実質的になり、かつこれら繰り返し単位のうちポリオキシアルキレングリコール、末端アミノ化ポリエチレングリコール及びアルキルグラフトグリセロエーテルの含有量が特定の範囲内にあるポリエーテルエステルアミド共重合体から成る粘着剤が十分な粘着性を有し、また適度な内部凝集力と柔軟性を有しており、更に皮膚刺激性が少ないことから、前記の問題点が解決できることを見出し、本発明に到達したものである。
【００１７】
本発明者らは、共重合成分として、疎水性剛直構造である芳香族ポリエステル、及びポリアミド骨格を用い、ポリオキシアルキレングリコール鎖および粘着性付与部位としての長鎖アルキルグラフト基をポリマー主鎖中に組み込んだブロック共重合体を考案した。これにより、ポリエステル主鎖の剛直性ならびにポリアミドの水素結合部位が擬似架橋ドメインとして機能し、同時にポリオキシアルキレングリコール鎖が有する親水性と柔軟性が粘着剤のバルクの皮膚追従性を維持しつつ、長鎖アルキルグラフト基による粘着性が十分に発揮される、即ち上述の機能発現のための機能部位を共有結合により一体化した、工業的にも廉価なポリエーテルエステルアミド型医療用粘着剤の検討を行った。その結果適当な鎖長から成るポリオキシアルキレングリコールと疎水性のモノマーから得られる共重合体、即ち、ポリオキシアルキレングリコールおよび両末端アミノ化ポリオキシエチレンと共重合するハード成分であるポリ（芳香族ジカルボン酸アルキレンエステル）の共重合体において、ポリオキシアルキレングリコール単位数、疎水性メチレン鎖の構造および鎖長、芳香族ジカルボン酸の種類、更にこれらの共重合組成の制御により、適度な内部凝集力と柔軟性ならびに粘着性を有する共重合体が得られ、前記の問題点が解決できることを見出し、本発明に到達したものである。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、ポリエーテル、およびポリエステル、ポリアミド骨格として、下記式（１）〜（５）
【００１９】
【化５】
（ただし、Aは炭素数６〜１２の２価の芳香族基、Ｄは炭素数２〜１５の２価の炭化水素基、Ｒは炭素数２〜４のアルキレン基、kは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレン構造の数平均分子量が２００〜２０，０００となるような単位繰り返し数、ｌは(CH2CH2O)で示されるポリオキシエチレン構造の数平均分子量が２００〜２００００となるような単位繰り返し数、Ｒ’は炭素数が４〜１２の範囲のアルキル基である。）で示される繰り返し単位から実質的になり、かつ上記式（１）〜（５）で表される繰り返し単位の合計量に基づく該式（３）、（５）で表される繰り返し単位の合計含有量が重量比で２０〜９０重量%で該式（４）で表される繰り返し単位の含有量が重量比で７０〜５重量%の範囲内であるポリエーテルエステルアミド共重合体より構成されていることを特徴とする医療用粘着剤、及びかかる医療用粘着剤からなる粘着剤層と支持体とからなる医療用粘着製剤である。
【００２１】
【発明の実施の形態】
上記式（１）において、Aは炭素数６〜１２の２価の芳香族基を示し、具体的にはｐ−フェニレン、ｍ−フェニレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、４，４’−ビフェニレン、２，２’−ビフェニレン基等を例示することができる。Aとしてはこれらのうちｐ−フェニレン基、２，６−ナフチレン基が好ましい。
【００２２】
上記式（２）において、Ｄは炭素数２〜１５の二価の炭化水素基であり、炭素数２〜１５の鎖状アルキレン基若しくはシクロアルキレン基を挙げることができる。具体的にはエチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレン、デカメチレン、ドデカメチレン基などの炭素数２〜１５の鎖状アルキレン基、若しくは１、４−シクロヘキサンジメチレン基などの炭素数８〜１２のシクロアルキレン基を例示することができる。これらのうちテトラメチレン基、ヘキサメチレン基が好ましい。
【００２３】
上記式（３）において、Ｒは炭素数２〜４のアルキレン基を示し、具体的には、エチレン、プロピレン、テトラメチレン基等を例示することができる。Ｒとしてはこれらのうち、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基が好ましい。Ｒは単独の構造でもよいし、二種以上の構造から構成されていてもよい（例えばエチレン／プロピレンブロック）。
【００２４】
Ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレン構造の分子量が、２００〜２０，０００となるような繰り返し単位数を示す。ポリオキシアルキレン成分の数平均分子量は、好ましくは４００〜６，０００、より好ましくは８００〜３，０００、特に好ましくは９００〜２，０００である。例えば、Ｒがテトラメチレンの場合、ｋがおよそ６〜２７７、Ｒがエチレンの場合、ｋがおよそ９〜４５５の範囲の数であれば数平均分子量で４００〜６，０００に相当する。更に例えばＲがエチレンの場合、ｋが１８〜２２８の範囲の数であれば数平均分子量で８００〜３，０００に相当し、ｋが２０〜１５２の範囲の数であれば数平均分子量で９００〜２，０００に相当する。一方上記式（５）におけるポリオキシエチレンの繰り返し単位数ｌとしてはやはりポリオキシエチレン構造の分子量が４００〜６，０００となる値として９〜４５５が好ましく、なかでも分子量が４００〜３，０００となる値が好ましい。
【００２５】
上記式（３）、（５）で表されるポリオキシアルキレン成分の含有量は、上記式（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）で表される繰り返し単位からなるポリエーテルエステルアミドに対し、２０〜９０重量（ｗｔ）％の範囲内である。
【００２６】
本発明のポリエーテルエステルアミド共重合体におけるソフトセグメントであるポリオキシアルキレン成分（即ちポリオキシアルキレングリコール及び末端アミノ化ポリオキシエチレンの合計量）の含有量がポリエーテルエステルアミド共重合体に対し、重量比で１０ｗｔ％未満ではポリエーテルエステルアミドの剛直性が高すぎ、粘着剤が皮膚の動きに追従できにくい傾向にあり、また９０ｗｔ％を超えると柔軟性が高すぎるため、内部凝集力の低下を招き物理的強度も十分ではない。かかるポリオキシアルキレン成分の含有量は、好ましくは２０〜８５ｗｔ％、より好ましくは４０〜８０ｗｔ％である。
【００２７】
上記式中の（３）と（５）で表される構成単位における、該式（３）で表される繰り返し単位の（５）で表される繰り返し単位に対する重量分率としては、例えば（３）が１ｗｔ％〜９９ｗｔ％の範囲内を挙げられる。上記式（３）の含有率は、用いる薬剤処方や使用部位等の使用条件により任意の組成で組み込むことができる。（３）の含有率が高くなると粘着剤は架橋点が増加して凝集力が向上するが、柔軟性が低下する傾向がある。また粘着剤の極性が高くなり、例えばステロイド剤等の脂用性薬剤の溶解性が低下する傾向がある。上記式（３）で表される構成単位の上記式（５）に対する重量分率としては、好ましくは１０〜９０ｗｔ％、より好ましくは５０〜８０ｗｔ％である。
【００２８】
上記式（４）において、Ｒ’は炭素数が４〜１２のアルキル基である。かかるアルキル基としては、直鎖または分岐鎖の炭素数４〜１２、好ましくは４〜８のアルキル基を挙げることができ、例えばｎ−ブチル、ｎ−オクチル、２−エチルへキシル基等が挙げられるが、２−エチルへキシル基が好ましい。
【００２９】
また上記式（４）で表されるアルキルグラフトグリセロールエーテルの含有量は、上記式（１）〜（５）で表される繰り返し単位の合計量に基づいて重量比で７０〜５ｗｔ％である。
【００３０】
本発明のポリエーテルエステルアミド共重合体における粘着付与部位であるアルキルグラフトグリセロールエーテルの含有量が、該ポリエーテルエステルアミドに対し重量比で５ｗｔ％未満では粘着性が低く、皮膚上への貼付に際して粘着剤として機能できず、また７０ｗｔ％を超えると粘着性の著しい増大並びに凝集力の低下による糊残りを招き、本発明の目的とする機能発現に関して十分ではない。かかるアルキルグラフトグリセロールエーテルの含有量は、好ましくは６０〜１０ｗｔ％、より好ましくは５０〜２０ｗｔ％である。
【００３１】
すなわち、本発明のポリエーテルエステルアミド共重合体を構成する上記式（１）〜（５）で表される繰り返し単位のＡ、Ｄ、Ｒ、ｋ、ｌ、Ｒ’の好ましい組み合わせとしては、Ａがｐ−フェニレン基又は２、６−ナフチレン基で、Ｄがテトラメチレン基又はヘキサメチレン基で、Ｒがエチレン基、プロピレン基又はテトラメチレン基、ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレングリコールの数平均分子量が４００〜６，０００で、ｌは(CH2CH2O)で示されるポリオキシエチレン構造の数平均分子量が２００〜２０，０００なかでも更に好ましくは４００〜３，０００となるような単位繰り返し数、Ｒ’が２−エチルヘキシル基であるものを挙げることができ、更にこの場合に、式（３）及び（５）で表される繰り返し単位の含有量の合計量が式（１）〜（５）で表される繰り返し単位の合計量に基づいて重量比で２０〜９０ｗｔ％で、式（４）で表される繰り返し単位の含有量が重量比で６０〜１０ｗｔ％で、更に式（３）で表される構成単位の式（５）に対する重量分率が１〜９９ｗｔ％であるものをより好ましいものとして挙げることができる。
【００３２】
なかでもＡがｐ−フェニレン基又は２、６−ナフチレン基で、Ｄがテトラメチレン基またはヘキサメチレン基で、Ｒがエチレン基又はテトラメチレン基、ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレン構造成分の数平均分子量が４００〜６，０００（より好ましくは９００〜２，０００）で、 ｌは(CH2CH2O)で示されるポリオキシエチレン構造の数平均分子量が４００〜３，０００で、Ｒ’が２−エチルヘキシル基である場合を好ましいものとして挙げることができ、更にこの場合に、式（３）及び式（５）で表される繰り返し単位の含有量の合計量が式（１）〜（５）で表される繰り返し単位の合計量に基づいて重量比で２０〜８５ｗｔ％で、式（４）で示される繰り返し単位の含有量が重量比で６０〜１０ｗｔ％で、更に式（３）で表される構成単位の式（５）に対する重量分率が１０〜９０ｗｔ％であるものをより好ましいものとして挙げることができる。
【００３３】
特に好ましいものとして、Ａが２、６−ナフチレン基で、Ｄがテトラメチレン基で、Ｒがテトラメチレン基、ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレングリコールの数平均分子量が４００〜６，０００（より好ましくは９００〜２，０００）で、 ｌは(CH2CH2O)で示されるポリオキシエチレン構造の数平均分子量が４００〜３，０００で、Ｒ’が２−エチルヘキシル基である場合を挙げることができ、更にこの場合に、式（３）及び式（５）で表される繰り返し単位の含有量の合計量が式（１）〜（５）で表される繰り返し単位の合計量に基づいて重量比で２０〜８５ｗｔ％（より好ましくは４０〜８０ｗｔ％）で、式（４）で表される繰り返し単位の含有量が重量比で６０〜１０ｗｔ％（より好ましくは５０〜２０ｗｔ％）で、更に式（３）で表される構成単位の式（５）に対する重量分率が５０〜８０ｗｔ％であるものをより好ましいものとして挙げることができる。
【００３４】
このような本発明のポリエーテルエステルアミド共重合体は、具体的には、
（i）上記式（１）及び（２）で表される繰り返し単位からなる下記式（６）
【００３５】
【化６】
（式中、Ａ、Ｄの定義は上記式（１）及び（２）の定義に同じ）
で表されるポリエステル成分をハードセグメントとし、
（ii）上記式（１）及び（５）で表される繰り返し単位からなる下記式（７）
【００３７】
【化７】
（式中、Ａ、ｌの定義は上記式（１）及び（５）の定義に同じ）
で示されるポリアミドのアミド結合を水素結合の架橋点（補助的なハードセグメント）とし、
（iii）上記式（３）で表される繰り返し単位からなる数平均分子量が２００〜２０，０００のポリオキシアルキレングリコール、及び上記式（５）で表される繰り返し単位からなる数平均分子量が２００〜２０，０００の末端アミノ化ポリオキシエチレン成分をソフトセグメントとするエラストマーであって、
（iv）上記式（１）及び（４）で表される繰り返し単位からなる下記式（８）
【００３９】
【化８】
（式中、Ａ、Ｒ’の定義は上記式（１）、（４）の定義に同じ。）
で表されるグラフトポリエステルを粘着付与部位として有するポリエーテルエステルアミド共重合体であって、
該ポリエーテルエステルアミド共重合体における該ポリオキシアルキレングリコール及び末端アミノ化ポリオキシエチレン成分の含有量が重量比で２０〜９０ｗｔ％で、該ポリエーテルエステルアミド共重合体における該グラフトポリエステルの含有量が重量比で７０〜５ｗｔ％であるポリエーテルエステルアミド共重合体よりなることを特徴とする医療用粘着剤である。
【００４１】
本発明のポリエーテルエステルアミド共重合体は上記式（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）で表される繰り返し単位より実質的になるが、ここで実質的になるとは、本発明の目的とするポリエーテルエステルアミド共重合体の特性に影響を与えるような他の成分を含まない趣旨であって、そのような影響を与えない範囲で式（１）〜（５）で表される繰り返し単位以外の成分を含有することを排除する意図ではない。本発明のポリエーテルエステルアミド共重合体は、上記のハードセグメント（ならびに架橋点であるポリアミド結合）とソフトセグメント、及び粘着性付与部位として機能する上記式（１）および（４）からなる式（８）とがランダムブロック共重合体であっても、対称ブロック共重合体であってもよい。
【００４２】
本発明のポリエーテルエステルアミド共重合体は、上記式（１）で表される繰り返し単位の１種または２種以上を用いてもよく、上記式（２）で表される繰り返し単位の１種又は２種以上を用いてもよく、上記式（３）で表される繰り返し単位の１種又は２種以上を用いてもよく（例えばエチレン／プロピレンブロック）、上記式（４）で表される繰り返し単位の１種又は２種以上を用いてもよい。
【００４３】
本発明におけるポリエーテルエステルアミド共重合体は、例えばポリ（オキシテトラメチレン）グリコールとジメチルテレフタレート等の芳香族ジカルボン酸および／またはそのエステル形成性誘導体、および１,４−ブタンジオール、グリセロール−α−モノ（２−エチルヘキシル）エーテル、そして両末端がアミノ化されたポリオキシエチレン誘導体等を触媒の存在下、加熱重縮合する従来公知の製造方法により得ることができる。用いる触媒としては、例えばチタン、アンチモン、ゲルマニウム、スズ、亜鉛等の金属化合物を用いることができる。生成するポリエーテルエステルアミド共重合体は、その目的に応じてポリオキシアルキレングリコール、末端アミノ化ポリオキシアルキレン成分の分子量、共重合組成を任意に変化させることができる。生成するポリエーテルエステルアミド共重合体の重合度は、フェノール／１，１，２，２−テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）中、濃度１.２ｇ／ｄｌ、温度３５℃で測定した還元粘度で、１.０〜５.０とすることが好ましく、２.０〜３.０とすることがより好ましい。
【００４４】
本発明のポリエーテルエステルアミド型粘着剤は、酢酸エチル等のエステル系、またはエーテル系、ハロゲン系等の有機溶剤中にて溶解したのち、基板または離型材の片面に塗布し、その後、乾燥処理により溶媒を除去して、貼付剤用粘着剤からなる粘着剤層とすることができる。出来上がりの粘着剤層の厚みは、例えば粘着剤に薬物を含有させる場合には、用いる薬剤にもよるが、通常２０μm〜１００μm、好ましくは３０μm〜８０μm程度が好適である。
【００４５】
本発明のポリエーテルエステルアミド粘着製剤は、上記のようにして得られた本発明のポリエーテルエステルアミド型粘着剤からなる粘着剤層と本発明の支持体とを直接・間接に積層して得るか、あるいはまた、かかる支持体上に直接本発明のポリエーテルエステルアミド型粘着剤を例えばクウォーター等を用いて塗布するか、支持体上にポリエーテルエステルアミド型粘着剤層を転着するなど従来公知の方法により得ることができる。
【００４６】
本発明に用いられる支持体としては、上記粘着剤層が形成でき、自己保持性があって、皮膚表面に貼付して薬剤を経皮吸収により透過させるための粘着製剤および皮膚面の保護などに用いる粘着製剤とすることができる基材、離型材であれば特に制限はなく、ポリエステル、ポリオレフィン、セルロースエステルなどのポリマーフィルム、ポリエステル、ポリオレフィン、セルロースエステル、ポリウレタン、ポリアミド等からなる織物・編物・不織布、紙、ポリエステル、ポリオレフィン、セルロースエステル、ポリウレタン、ポリアミド等からなる多孔性膜、表面にシリコーン、フッ素などの剥離剤をコーティングしたポリエステル、ポリオレフィン、セルロースエステル、ポリアミド等のフィルム又はこれらの１種または２種以上の組み合わせからなる積層体などが使用できる。これらの支持体の厚みは、貼付剤の種類にもよるが基材の場合、通常５０μm〜３００μm、好ましくは、７０μm〜２００μmに設定され、離型材の場合、３μm 〜１００μm 、好ましくは５μm 〜５０μmに設定される。
【００４７】
本発明のポリエーテルエステルアミド型粘着剤には、薬物が含有され得る。含有される薬物としては、特に限定はないが、本発明のポリエーテルエステルアミド型粘着剤に溶解可能な脂溶性薬物が好ましい。具体的には、消炎鎮痛剤、ステロイド類、降圧利尿剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗腫瘍剤、抗高血圧剤、抗鬱剤、脂溶性ビタミンなどがあげられる。これらは、ポリエーテルエステルアミド型粘着剤中に3〜40重量％、好ましくは、5〜30重量％添加される。また、薬物を含有させる方法としては、溶液状のゲル状粘着剤に薬物溶液をあらかじめ混合して薬物含有粘着剤層とするか、あるいは含浸、転着、スプレー等の方法で薬物を含有しないか又は薬物を十分には含有しない粘着剤層に薬物を経皮吸収に十分な量含有させる等、含有させようとする薬物の物性等に応じて従来公知の方法を採用することができる。
【００４８】
【発明の効果】
本発明のポリエーテルエステルアミド共重合体は、ハードセグメントに相当する剛直で結晶性の高い部位であるポリエステル成分、分子間水素結合により擬似架橋可能なアミド結合、及びソフトセグメントに相当するポリマー主鎖中に固定された柔軟なポリオキシアルキレングリコール鎖及び末端アミノ化ポリオキシエチレン鎖、粘着性付与部位に相当する長鎖アルキル基グラフトポリエステルを有しており、その結果これら各セグメントとは熱力学的にのみならず、分子レベルで相分離した構造になっていると推察される。
【００４９】
すなわち本発明のポリマーは、主鎖中に結晶領域と非晶領域がセグメント的に相分離して存在しており、主鎖間の相互作用が小さい非晶領域は高い柔軟性と粘着性を、また結晶領域（ポリエステルハード骨格）および水素結合形成により架橋点となるアミド結合は、ドメイン形成による擬似架橋構造をそれぞれ発現することができると考えられる。そして、これら機能分担部位を組み合わせて用いることでソフトセグメントの柔軟性やＨＬＢ（親水／疎水バランス）を任意に制御することが可能となり、しかもこれら機能分担部位を共有結合により一体化したかかるポリマーは、粘着剤の透湿性、吸水性、薬物との親和性を改善し、かつ例えば具体的に後記実施例に示されるような、適度な内部凝集力と柔軟性、十分な粘着力を有し、皮膚に貼付した際に優れた皮膚追従性と低刺激性を示す医療用粘着製剤を工業的にも廉価なコストで提供することができる。
【００５０】
【実施例】
以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中、部および％は重量部および重量％を意味する。また、実施例中の「粘着力」および「糊残り」は以下の方法で測定した。
【００５１】
（１）粘着力
ベークライト板に幅１２ｍｍ、長さ５０ｍｍに切断したサンプルを貼付し、荷重８５０ｇのローラーを１往復させた後、３７℃の恒温装置に３０分静置させた後、３００ｍｍ／ｍｉｎ．の速度で１８０度方向に剥離し、そのときの剥離力を粘着力とした。
【００５２】
（２）糊残り
上記（１）の方法で粘着力を測定したのと同様の試料を用い、拇指テストにより粘着剤の触感を評価、指を離した後に粘着剤が指上に残留するかについて目視にて判定した。
【００５３】
［参考例１［参考例１］として、かつタイトルを抜き出す］
α−モノ（２−エチルヘキシル）グリシジルエーテル（エピオールＥＨ、日本油脂製）９３.１５ｇ（０.５mol）を、０℃に冷却したトリフルオロ酢酸２００ｇに撹袢下滴下した。この溶液を０〜５℃に４時間保ち、ついで１０ｗｔ％炭酸ナトリウム１ｌを冷却、かき混ぜながら少しずつ加えて中和した。油状成分を３００ｍｌのエーテルで抽出、１００ｍｌの脱イオン水で三回洗浄、無水硫酸ナトリウムにより一夜乾燥した。エーテル留去後、粗エステルを水酸化ナトリウム４０ｇ、水１００ｍｌ、メタノール１００ｍｌの混合液に加え、室温で１２時間撹袢した。加水分解生成物をクロロホルム抽出、乾燥後減圧で蒸留精製し（５ｍｍＨｇ、１１１℃〜１１３℃）無色粘性液体を得た。ガスクロマトグラフィーの分析結果により、液体は純度99.5%であった。またＩＲ（赤外）スペクトル、及び1Ｈ−ＮＭＲより目的物であることを確認した。
【００５４】
［実施例１，２］
ポリエーテルエステルアミドの製造例およびこれを用いた粘着剤作成と粘着力測定
Ｉ．粘着剤の重合；
100ｍｌ三口丸底フラスコ内にて２，６−ナフタレンジカルボキシリックアシッド１５.１０ｇ（70.00mmol）、ポリテトラメチレングリコール＃８５０（平均分子量８５０）２２.３７ｇ（26.31mmol）、１，４−ブタンジオール１.４９ｇ（16.58mmol）、グリセロ−α−モノ（２−エチルヘキシル）エーテル（１）４.７６ｇ（23.31mmol）、および両末端をアミノ化したポリオキシエチレン誘導体（イオネットＹＢ１００、数平均分子量１，０００、三洋化成製）３.８０ｇ（3.80mmol）、テトラブトキシチタン０.００１ｇ（10ppmトルエン溶液として１ｍｌ）を混合し、十分に窒素置換した。これを常圧下、２１５〜２３０℃で５時間反応し、留出するメタノールを除去、エステル交換反応を行った。その後２３５℃で２時間かけ、余剰のジオールを留去し、更に７６ｃｍＨｇで２時間、０.３〜０.１ｍｍＨｇで２０時間反応して無色半透明のエラストマーを得た。ポリマーの重合度は、クロロホルム溶媒でＧＰＣ測定した数平均分子量（ポリスチレン換算）で21,000であった。また、フェノール／１，１，２，２−テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）中、濃度１.２ｇ／ｄｌ、温度３５℃で測定した還元粘度は、１.８であった（実施例１）。表１記載の組成で実施例１と同様にして、数平均分子量２２，０００の粘着剤（実施例２）を得た。
【００５５】
II．粘着製剤作成と粘着力測定；
（１）上記ポリエーテルエステルアミド（粘着剤（実施例１，２））を１０重量％の酢酸エチル溶液とし、この溶液をシリコーンコートした離型フィルムの上に乾燥後の粘着剤層の厚みが５０μｍとなるように塗工し８５℃で２０分乾燥し、粘着剤層として用いることのできるゲル状粘着剤を得た。
【００５６】
（２）得られた粘着剤層の片面に支持体として３．５μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムを貼りあわせて粘着テープを得た。このようにして得られたテープを１２ｍｍ×５０ｍｍに切断し、粘着力を測定したところ、粘着力はそれぞれ５１５ｇ、２，０００ｇと良好であり、かつ糊残りは見られなかった。また拇指テストによる触感評価でも、皮膚への適度な粘着性を示し、剥離後の糊残りも見られなかった。この結果から、本発明の粘着剤を用いて得られた粘着製剤が、適度な粘着力を有し、かつ皮膚表面を損傷しない程度の剥離容易性を有する貼付剤としての特徴を有していることが判る。結果を表１にまとめて示す。
【００５７】
【表１】
a)ポリマーの構造式を以下に示した。ここで添え字Ｋ，ｌは上記式（３）、（５）の定義に同じ。またＡ，ｂ，ｃ，ｄはそれぞれ１以上の値の整数である。
PTMG＝poly(tetramethyleneglycol)、PEGA＝poly(ethyleneglyco)aminated（末端アミノ化PEG）に対応。添付数字はポリアルキレングリコールの数平均分子量の分布平均値を表す。また（ ）内の数字は重量組成比（ｗｔ％）を表す。
PBN＝poly(butylenenaphtalate)poly(butylenenaphtalate)
【００５９】
【化９】
b)QA＝2,6-naphtalenedicarboxylic acid, PTMG, 末端アミノ化PEG(PEGA)の添え字の意味はa)に同じ。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a patch for external use such as a medical tape or a bandage to be applied to a biological membrane such as skin or mucous membrane. More specifically, the present invention relates to a flexible polyoxyalkylene segment as a new adhesive constituting the patch. Hydrophobic and crystalline polyester segments, amide groups that act as crosslinking points by hydrogen bonds, and alkyl group graft chains as tackifying sites are integrated by covalent bonds to form a phase-separated structure The present invention relates to a polyetheresteramide type medical adhesive.
[0002]
[Prior art]
The pressure-sensitive adhesives that have been conventionally used as medical tapes are roughly classified into rubber pressure-sensitive adhesives and acrylic pressure-sensitive adhesives.
[0003]
General rubber adhesives include natural rubber and synthetic rubber (styrene-isoprene-styrene block copolymer, polybutene, polyisobutylene, polyisoprene, ethylene-vinyl acetate copolymer) as the main component. An appropriate amount of a rosin, a rosin ester, or a tackifier made of a synthetic hydrocarbon resin, a softener, and a stabilizer are added. Such adhesives are easy to control properties due to their wide blending tolerance, but depending on the blending ratio, the adhesive strength decreases, or the internal cohesive strength is insufficient, so that the adhesive surface can be exposed to the skin surface during use or peeling. This produces adhesive residue on the adhesive. Furthermore, in the case of a mixture of miscellaneous chemical components such as a tackifier and a stabilizer, there is a problem that irritation by these chemical components is strong and often causes rash and dermatitis.
[0004]
As a means of preventing such adhesive pressure deficiency, adhesive residue, or skin irritation of such rubber-based adhesives, it has been studied to integrate a partial structure necessary to function as an adhesive by covalent bonding. Examples of acrylic pressure-sensitive adhesives include (meth) acrylates of long-chain alkyl groups having 4 to 18 carbon atoms such as 2-ethylhexyl group and butyl group, vinyl acetate, methyl methacrylate, and highly polar monomers (acrylic). A combination of components such as acid and vinylpyrrolidone) by copolymerization or the like is known. Such an acrylic pressure-sensitive adhesive is copolymerized with a highly polar component or a cross-linking component, so that the pressure-sensitive adhesive separation or the adhesive residue phenomenon on the skin due to insufficient internal cohesive force hardly occurs, and exhibits good adhesiveness.
[0005]
However, the cross-linking is strong and the elastic loss rate at room temperature is high, and the pressure-sensitive adhesive cannot follow the movement of the skin. This causes irritation to the skin at the time of application and often causes rash and dermatitis.
[0006]
On the other hand, JP-A-3-220120 proposes an acrylic gel-like pressure-sensitive adhesive containing an acrylic ester polymer and a liquid component compatible with the polymer. Since this gel-like pressure-sensitive adhesive can contain a large amount of liquid components, it is said that the adhesive strength and ease of peeling can be controlled and stratum corneum peeling is less than that of conventional non-crosslinked pressure-sensitive adhesives.
[0007]
However, such an adhesive does not contain acrylic acid units contained in an acrylate polymer to form a liquid-containing gel layer. 3+ It is necessary to crosslink by a chemical reaction using a low molecular crosslinker such as a polyvalent metal alcoholate such as titanium or titanium or a trifunctional isocyanate. In such a polymer chemical cross-linking reaction, since an unreacted reagent usually remains in a trace amount system, there is a risk that the harmful unreacted reagent is percutaneously absorbed into the body.
[0008]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-147487 proposes a pressure-sensitive adhesive containing gelatin having high biocompatibility as a main component and a plasticizer and a gelation inhibitor. The adhesive property changes drastically over 20 to 37 ° C., and there is a problem in terms of adhesive residue and stringiness on the skin under high temperature and high humidity near body temperature. Moreover, the problem of rash and dermatitis caused by stimulation of additives such as gelation inhibitors cannot be ignored.
[0009]
On the other hand, it is also considered to perform pseudo-crosslinking using physical interaction (for example, Van-Del-Walls force) on the molecular order without chemically crosslinking the adhesive polymer. In No. 2785, a pseudo-crosslinked product in which a side chain polystyrene forms a domain and is in a bridged state by graft copolymerization of a styrene macromonomer to an alkyl acrylate has both sufficient internal cohesion and flexibility, and It has been proposed as an adhesive with little skin irritation.
[0010]
However, in the case of this pressure-sensitive adhesive, it seems that the cohesion is improved and the skin irritation is less than that of the conventional one, but it does not seem to solve these problems perfectly. Actually, there is no description about the adhesive residue. That is, it is considered that there is still room for improvement particularly in terms of efficient pseudo-crosslinked body formation.
[0011]
In addition, a gel pressure-sensitive adhesive having a crosslinked polyurethane as an aggregation site has been reported by introducing a trifunctional polyol and a polyether such as polypropylene glycol into a medical segmented polyurethane and further grafting a polyethylene oxide chain. (Shibanami, Morita, Kaoru, Taniguchi, Polymer Journal, Vol.49, No1, pp.19-27 (Jan., 1992)), which is also a trace amount of raw material isocyanate, aromatic diamine skin damage, It does not solve problems such as cancer.
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
In view of the above circumstances, an object of the present invention is to provide a novel medical pressure-sensitive adhesive having sufficient adhesiveness even when a medical tape is affixed to a site where the movement on the skin is intense.
[0013]
In addition, the object of the present invention is to have sufficient adhesiveness even when a medical tape is applied to an area where the movement is intense on the skin, and does not cause phase separation even when a stabilizer is not added. It is an object of the present invention to provide a novel medical pressure-sensitive adhesive exhibiting stability that the function as a preparation can be stably maintained without change over time.
[0014]
Furthermore, the object of the present invention is to have sufficient adhesiveness even when a medical tape is affixed to a site where the movement on the skin is intense, and does not cause phase separation even when a stabilizer is not added. An object of the present invention is to provide a novel medical pressure-sensitive adhesive that exhibits stability that allows the function as a patch preparation to be stably maintained without change over time, and that has little adhesive residue and skin irritation.
[0015]
Furthermore, the object of the present invention is to provide a novel medical pressure-sensitive adhesive that is excellent in adhesiveness and stability, has little adhesive residue and skin irritation, is excellent in safety, and can function without the addition of other tackifying components. There is to do.
[0016]
As a result of intensive studies in view of such conventional techniques, the present inventors have determined that five specific repeating units of aromatic dicarboxylic acid, alkylene glycol, polyoxyalkylene glycol, long-chain alkyl graft glyceroether and terminal aminated polyethylene glycol are used. And a sufficient pressure-sensitive adhesive comprising a polyether ester amide copolymer having a content of polyoxyalkylene glycol, terminal aminated polyethylene glycol and alkyl-grafted glyceroether in a specific range. It has been found that the above-mentioned problems can be solved since it has excellent adhesiveness, moderate internal cohesion and flexibility, and is less irritating to the skin.
[0017]
The present inventors use an aromatic polyester having a hydrophobic rigid structure and a polyamide skeleton as a copolymer component, and a polyoxyalkylene glycol chain and a long-chain alkyl graft group as a tackifying site in the polymer main chain. An incorporated block copolymer was devised. As a result, the rigidity of the polyester main chain and the hydrogen bonding site of the polyamide function as a pseudo-crosslinking domain, while the hydrophilicity and flexibility of the polyoxyalkylene glycol chain maintain the bulk skin followability of the adhesive, Examination of industrially inexpensive polyether ester amide type medical adhesives that exhibit sufficient adhesiveness due to long-chain alkyl graft groups, that is, the functional sites for functional expression described above are integrated by covalent bonds Went. As a result, a polyoxyalkylene glycol having an appropriate chain length and a copolymer obtained from a hydrophobic monomer, that is, poly (aromatic) which is a hard component copolymerized with polyoxyalkylene glycol and polyoxyethylene having both ends aminated Dicarboxylic acid alkylene ester) copolymer has moderate internal cohesion by controlling the number of polyoxyalkylene glycol units, the structure and chain length of the hydrophobic methylene chain, the type of aromatic dicarboxylic acid, and the copolymer composition. Thus, the present inventors have found that a copolymer having flexibility and adhesiveness can be obtained, and that the above-mentioned problems can be solved.
[0018]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides the following formulas (1) to (5) as polyether, polyester, and polyamide skeletons:
[0019]
[Chemical formula 5]
(However, A is a bivalent aromatic group having 6 to 12 carbon atoms, D is a divalent hydrocarbon group having 2 to 15 carbon atoms, R is an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and k is (RO) k. The number of unit repeats such that the number average molecular weight of the polyoxyalkylene structure represented by is 200 to 20,000, l is (CH 2 CH 2 The number of unit repeats such that the number average molecular weight of the polyoxyethylene structure represented by O) is 200 to 20000, R ′ is an alkyl group having 4 to 12 carbon atoms. The total of the repeating units represented by the formulas (3) and (5) based on the total amount of the repeating units represented by the above formulas (1) to (5). It is composed of a polyether ester amide copolymer having a content of 20 to 90% by weight and a content of the repeating unit represented by the formula (4) in the range of 70 to 5% by weight. And a medical pressure-sensitive adhesive preparation comprising a pressure-sensitive adhesive layer comprising the medical pressure-sensitive adhesive and a support.
[0021]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above formula (1), A represents a divalent aromatic group having 6 to 12 carbon atoms, specifically p-phenylene, m-phenylene, 2,6-naphthylene, 2,7-naphthylene, 1, Examples include 4-naphthylene, 1,5-naphthylene, 4,4′-biphenylene, 2,2′-biphenylene group, and the like. Of these, p-phenylene group and 2,6-naphthylene group are preferable as A.
[0022]
In the above formula (2), D is a divalent hydrocarbon group having 2 to 15 carbon atoms, and examples thereof include a chain alkylene group or cycloalkylene group having 2 to 15 carbon atoms. Specifically, a chain alkylene group having 2 to 15 carbon atoms such as ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, hexamethylene, octamethylene, decamethylene, dodecamethylene group, or a carbon number such as 1,4-cyclohexanedimethylene group. 8 to 12 cycloalkylene groups can be exemplified. Of these, a tetramethylene group and a hexamethylene group are preferable.
[0023]
In the above formula (3), R represents an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and specific examples include ethylene, propylene, and a tetramethylene group. Among these, R is preferably an ethylene group, a propylene group, or a tetramethylene group. R may be a single structure or may be composed of two or more structures (for example, an ethylene / propylene block).
[0024]
K represents the number of repeating units such that the molecular weight of the polyoxyalkylene structure represented by (RO) k is 200 to 20,000. The number average molecular weight of the polyoxyalkylene component is preferably 400 to 6,000, more preferably 800 to 3,000, and particularly preferably 900 to 2,000. For example, when R is tetramethylene, k is about 6 to 277, and when R is ethylene, if k is a number in the range of about 9 to 455, the number average molecular weight corresponds to 400 to 6,000. Further, for example, when R is ethylene, if k is a number in the range of 18 to 228, the number average molecular weight corresponds to 800 to 3,000, and if k is a number in the range of 20 to 152, the number average molecular weight is 900. It corresponds to ~ 2,000. On the other hand, the number of repeating units 1 of polyoxyethylene in the above formula (5) is preferably 9 to 455 as the value of the molecular weight of the polyoxyethylene structure being 400 to 6,000, and the molecular weight is particularly preferably 400 to 3,000. Is preferred.
[0025]
The content of the polyoxyalkylene component represented by the above formulas (3) and (5) is determined from the repeating units represented by the above formulas (1), (2), (3), (4) and (5). It is in the range of 20 to 90% by weight (wt)% with respect to the resulting polyether ester amide.
[0026]
The content of the polyoxyalkylene component (that is, the total amount of polyoxyalkylene glycol and terminal aminated polyoxyethylene) that is a soft segment in the polyether ester amide copolymer of the present invention is based on the polyether ester amide copolymer. If the weight ratio is less than 10 wt%, the rigidity of the polyether ester amide is too high, and the adhesive tends to be difficult to follow the movement of the skin, and if it exceeds 90 wt%, the flexibility is too high, so the internal cohesive force is reduced. The physical strength is not sufficient. The content of such a polyoxyalkylene component is preferably 20 to 85 wt%, more preferably 40 to 80 wt%.
[0027]
In the structural unit represented by (3) and (5) in the above formula, the weight fraction of the repeating unit represented by formula (3) to the repeating unit represented by (5) is, for example, (3 ) Is in the range of 1 wt% to 99 wt%. The content of the above formula (3) can be incorporated in an arbitrary composition depending on the use conditions such as the drug formulation used and the use site. When the content of (3) increases, the pressure-sensitive adhesive increases in cross-linking points and improves cohesion, but tends to decrease flexibility. In addition, the polarity of the pressure-sensitive adhesive increases, and for example, there is a tendency for the solubility of an oil-based drug such as a steroid agent to decrease. The weight fraction of the structural unit represented by the above formula (3) with respect to the above formula (5) is preferably 10 to 90 wt%, more preferably 50 to 80 wt%.
[0028]
In the above formula (4), R ′ is an alkyl group having 4 to 12 carbon atoms. Examples of the alkyl group include linear or branched alkyl groups having 4 to 12 carbon atoms, preferably 4 to 8 carbon atoms, such as n-butyl, n-octyl, 2-ethylhexyl group and the like. However, a 2-ethylhexyl group is preferred.
[0029]
Further, the content of the alkyl graft glycerol ether represented by the above formula (4) is 70 to 5 wt% based on the total amount of the repeating units represented by the above formulas (1) to (5).
[0030]
When the content of the alkyl graft glycerol ether, which is a tackifying site in the polyether ester amide copolymer of the present invention, is less than 5 wt% by weight with respect to the polyether ester amide, the adhesiveness is low, and when sticking on the skin, If it exceeds 70 wt%, it will cause a significant increase in adhesiveness and adhesive residue due to a decrease in cohesive force, which is not sufficient with respect to the intended function expression of the present invention. The content of such alkyl grafted glycerol ether is preferably 60 to 10 wt%, more preferably 50 to 20 wt%.
[0031]
That is, as a preferable combination of A, D, R, k, l, and R ′ of the repeating units represented by the above formulas (1) to (5) constituting the polyether ester amide copolymer of the present invention, A Is a p-phenylene group or 2,6-naphthylene group, D is a tetramethylene group or hexamethylene group, R is an ethylene group, propylene group or tetramethylene group, k is a polyoxyalkylene glycol represented by (RO) k Has a number average molecular weight of 400 to 6,000, and l is (CH 2 CH 2 O) The number of unit repeats such that the number average molecular weight of the polyoxyethylene structure represented by O) is 200 to 20,000, more preferably 400 to 3,000, and R ′ is a 2-ethylhexyl group. Further, in this case, the total content of the repeating units represented by the formulas (3) and (5) is based on the total amount of the repeating units represented by the formulas (1) to (5). The content of the repeating unit represented by the formula (4) at a ratio of 20 to 90 wt% is 60 to 10 wt% by weight, and the weight content of the structural unit represented by the formula (3) with respect to the formula (5) What has a rate of 1-99 wt% can be mentioned as a more preferable thing.
[0032]
Among them, A is a p-phenylene group or 2,6-naphthylene group, D is a tetramethylene group or hexamethylene group, R is an ethylene group or tetramethylene group, and k is a polyoxyalkylene structure represented by (RO) k. The number average molecular weight of the component is 400 to 6,000 (more preferably 900 to 2,000), and l is (CH 2 CH 2 The case where the number average molecular weight of the polyoxyethylene structure represented by O) is 400 to 3,000 and R ′ is a 2-ethylhexyl group can be mentioned as a preferable one. In this case, further, the formula (3) and The total content of the repeating units represented by the formula (5) is 20 to 85 wt% by weight based on the total amount of the repeating units represented by the formulas (1) to (5), and the formula (4) More preferably, the content of the repeating unit represented by the formula (3) is 60 to 10 wt% by weight, and the weight fraction of the structural unit represented by the formula (3) is 10 to 90 wt% with respect to the formula (5). Can be mentioned.
[0033]
Particularly preferably, A is a 2,6-naphthylene group, D is a tetramethylene group, R is a tetramethylene group, and k is a polyoxyalkylene glycol represented by (RO) k having a number average molecular weight of 400 to 6, 000 (more preferably 900 to 2,000), l is (CH 2 CH 2 Examples include a case where the polyoxyethylene structure represented by O) has a number average molecular weight of 400 to 3,000 and R ′ is a 2-ethylhexyl group. In this case, further, in this case, the formula (3) and the formula (5 ), The total content of the repeating units represented by the formula (1) to (5) is 20 to 85 wt% (more preferably 40 to 80 wt%) based on the total amount of the repeating units represented by the formulas (1) to (5). The content of the repeating unit represented by the formula (4) is 60 to 10 wt% (more preferably 50 to 20 wt%) in weight ratio, and the structural unit formula (5) further represented by the formula (3) The thing whose weight fraction with respect to 50 to 80 wt% can be mentioned as a more preferable thing.
[0034]
Specifically, the polyether ester amide copolymer of the present invention is,
(I) The following formula (6) consisting of repeating units represented by the above formulas (1) and (2)
[0035]
[Chemical 6]
(In the formula, the definitions of A and D are the same as the definitions of the above formulas (1) and (2)).
The polyester component represented by
(Ii) The following formula (7) consisting of repeating units represented by the above formulas (1) and (5)
[0037]
[Chemical 7]
(In the formula, the definitions of A and l are the same as the definitions of the above formulas (1) and (5)).
The polyamide amide bond represented by is used as a hydrogen bond cross-linking point (auxiliary hard segment),
(Iii) A polyoxyalkylene glycol having a number average molecular weight of 200 to 20,000 consisting of a repeating unit represented by the above formula (3) and a number average molecular weight of 200 consisting of a repeating unit represented by the above formula (5). An elastomer having a soft segment with a terminal aminated polyoxyethylene component of ˜20,000,
(Iv) The following formula (8) consisting of repeating units represented by the above formulas (1) and (4)
[0039]
[Chemical 8]
(In the formula, the definitions of A and R ′ are the same as the definitions of the above formulas (1) and (4).)
A polyether ester amide copolymer having a graft polyester represented by
The content of the polyoxyalkylene glycol and the terminal aminated polyoxyethylene component in the polyether ester amide copolymer is 20 to 90 wt% by weight, and the content of the graft polyester in the polyether ester amide copolymer It is a medical pressure-sensitive adhesive comprising a polyether ester amide copolymer having a weight ratio of 70 to 5 wt%.
[0041]
The polyether ester amide copolymer of the present invention consists essentially of repeating units represented by the above formulas (1), (2), (3), (4) and (5). The meaning is that it does not include other components that affect the properties of the polyether ester amide copolymer that is the object of the present invention. It is not intended to exclude the inclusion of components other than the repeating unit represented by 5). The polyether ester amide copolymer of the present invention comprises the above-mentioned formulas (1) and (4) that function as hard segments (and polyamide bonds as crosslinking points), soft segments, and tackifying sites ( 8) may be a random block copolymer or a symmetric block copolymer.
[0042]
The polyether ester amide copolymer of the present invention may use one type or two or more types of repeating units represented by the above formula (1), and one type of repeating units represented by the above formula (2). Or 2 or more types may be used, 1 type or 2 types or more of the repeating unit represented by the above formula (3) may be used (for example, ethylene / propylene block), and the above formula (4) may be used. One type or two or more types of repeating units may be used.
[0043]
The polyether ester amide copolymer in the present invention includes, for example, poly (oxytetramethylene) glycol and aromatic dicarboxylic acid such as dimethyl terephthalate and / or an ester-forming derivative thereof, and 1,4-butanediol, glycerol-α- Mono (2-ethylhexyl) ether, polyoxyethylene derivatives having both ends aminated, and the like can be obtained by a conventionally known production method in which heat polycondensation is performed in the presence of a catalyst. As a catalyst to be used, for example, a metal compound such as titanium, antimony, germanium, tin, or zinc can be used. The polyether ester amide copolymer to be produced can arbitrarily change the molecular weight and copolymer composition of the polyoxyalkylene glycol and the terminal aminated polyoxyalkylene component according to the purpose. The degree of polymerization of the resulting polyetheresteramide copolymer was measured at a concentration of 1.2 g / dl and a temperature of 35 ° C. in a phenol / 1,1,2,2-tetrachloroethane mixed solvent (weight ratio 6/4). The reduced viscosity is preferably 1.0 to 5.0, more preferably 2.0 to 3.0.
[0044]
The polyether ester amide-type pressure-sensitive adhesive of the present invention is dissolved in an ester solvent such as ethyl acetate, or an organic solvent such as ether or halogen, and then applied to one side of a substrate or a release material, and then dried. By removing the solvent, a pressure-sensitive adhesive layer comprising a pressure-sensitive adhesive for patches can be obtained. The thickness of the completed pressure-sensitive adhesive layer is usually 20 μm to 100 μm, preferably about 30 μm to 80 μm, although it depends on the drug used, for example, when a drug is contained in the pressure-sensitive adhesive.
[0045]
The polyetheresteramide pressure-sensitive adhesive preparation of the present invention is obtained by directly or indirectly laminating the pressure-sensitive adhesive layer comprising the polyetheresteramide-type pressure-sensitive adhesive of the present invention obtained as described above and the support of the present invention. Alternatively, the polyether ester amide type pressure-sensitive adhesive of the present invention is directly applied onto such a support using, for example, a quarter or the like, or a polyether ester amide type pressure-sensitive adhesive layer is transferred onto the support. It can be obtained by a known method.
[0046]
As a support used in the present invention, the above-mentioned pressure-sensitive adhesive layer can be formed, has a self-holding property, and is applied to the skin surface for adhesive preparation for permeation of the drug by percutaneous absorption and skin surface protection. There is no particular limitation as long as it is a base material and a release material that can be used as an adhesive preparation to be used, and a woven / knitted / nonwoven fabric made of a polymer film such as polyester, polyolefin, cellulose ester, polyester, polyolefin, cellulose ester, polyurethane, polyamide or the like. A porous film made of paper, polyester, polyolefin, cellulose ester, polyurethane, polyamide, etc., a film made of polyester, polyolefin, cellulose ester, polyamide or the like coated with a release agent such as silicone or fluorine on the surface, or one or two of these More than species Such as a multilayer body made from the combined can be used. Although the thickness of these supports depends on the type of patch, it is usually 50 μm to 300 μm, preferably 70 μm to 200 μm in the case of a base material, and 3 μm to 100 μm, preferably 5 μm to 50 μm in the case of a release material. Set to
[0047]
The polyether ester amide type pressure-sensitive adhesive of the present invention may contain a drug. The drug to be contained is not particularly limited, but a fat-soluble drug that can be dissolved in the polyetheresteramide-type pressure-sensitive adhesive of the present invention is preferable. Specific examples include anti-inflammatory analgesics, steroids, antihypertensive diuretics, anesthetics, antihistamines, antitumor agents, antihypertensive agents, antidepressants, fat-soluble vitamins, and the like. These are added in an amount of 3 to 40% by weight, preferably 5 to 30% by weight, in the polyetheresteramide type pressure-sensitive adhesive. In addition, as a method for containing a drug, a drug solution is premixed with a solution-like gel pressure-sensitive adhesive to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, or a drug is not contained by a method such as impregnation, transfer, or spraying. Alternatively, a conventionally known method can be employed depending on the physical properties of the drug to be contained, such as by containing a sufficient amount of the drug for percutaneous absorption in an adhesive layer that does not contain the drug sufficiently.
[0048]
【The invention's effect】
The polyether ester amide copolymer of the present invention comprises a polyester component that is a rigid and highly crystalline part corresponding to a hard segment, an amide bond that can be pseudo-crosslinked by intermolecular hydrogen bonding, and a polymer main chain that corresponds to a soft segment. It has a flexible polyoxyalkylene glycol chain and terminally aminated polyoxyethylene chain fixed in it, and a long-chain alkyl group graft polyester corresponding to the tackifying site. It is presumed that the structure is phase-separated at the molecular level.
[0049]
That is, in the polymer of the present invention, the crystalline region and the amorphous region are present in the main chain in a phase-separated manner, and the amorphous region in which the interaction between the main chains is small has high flexibility and tackiness. In addition, it is considered that the amide bond that becomes a crosslinking point by forming a crystal region (polyester hard skeleton) and hydrogen bond can express a pseudo-crosslinked structure by domain formation. And, by using these function-sharing sites in combination, it becomes possible to arbitrarily control the soft segment flexibility and HLB (hydrophilic / hydrophobic balance), and such a polymer in which these function-sharing sites are integrated by covalent bonds , Improve the moisture permeability of the adhesive, water absorption, affinity with the drug, and have a suitable internal cohesion and flexibility, sufficient adhesive force, for example, as specifically shown in the examples below, A medical adhesive preparation that exhibits excellent skin followability and low irritation when applied to the skin can be provided at an industrially low cost.
[0050]
【Example】
Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited to these examples. In the examples, parts and% mean parts by weight and% by weight. Further, “adhesive strength” and “adhesive residue” in the examples were measured by the following methods.
[0051]
(1) Adhesive strength
A sample cut to a width of 12 mm and a length of 50 mm was affixed to a bakelite plate, and a roller with a load of 850 g was reciprocated once, and then allowed to stand in a thermostatic device at 37 ° C. for 30 minutes, and then 300 mm / min. The film was peeled at a speed of 180 ° in the direction of 180 °, and the peeling force at that time was defined as the adhesive strength.
[0052]
(2) Adhesive residue
Using the same sample as the one used for measuring the adhesive strength by the method (1) above, the tactile sensation of the adhesive was evaluated by a thumb test, and it was visually determined whether the adhesive remained on the finger after the finger was released. .
[0053]
[Extract title as Reference Example 1 [Reference Example 1]]
93.15 g (0.5 mol) of α-mono (2-ethylhexyl) glycidyl ether (Epiol EH, manufactured by NOF Corporation) was added dropwise to 200 g of trifluoroacetic acid cooled to 0 ° C. with stirring. This solution was kept at 0 to 5 ° C. for 4 hours, and then 1 liter of 10 wt% sodium carbonate was cooled and neutralized by adding little by little while stirring. The oily component was extracted with 300 ml ether, washed 3 times with 100 ml deionized water, and dried overnight over anhydrous sodium sulfate. After the ether was distilled off, the crude ester was added to a mixed solution of 40 g of sodium hydroxide, 100 ml of water and 100 ml of methanol and stirred at room temperature for 12 hours. The hydrolyzed product was extracted with chloroform, dried and purified by distillation under reduced pressure (5 mmHg, 111 ° C. to 113 ° C.) to obtain a colorless viscous liquid. According to the result of gas chromatography analysis, the liquid was 99.5% pure. IR (infrared) spectrum, and 1 It was confirmed to be the target product by 1 H-NMR.
[0054]
[Examples 1 and 2]
Example of production of polyetheresteramide and preparation of adhesive using the same and measurement of adhesive strength
I. Polymerization of the adhesive;
In a 100 ml three-necked round bottom flask, 15.10 g (70.00 mmol) of 2,6-naphthalenedicarboxylic acid, 22.37 g (26.31 mmol) of polytetramethylene glycol # 850 (average molecular weight 850), 1,4-butanediol 1.49 g (16.58 mmol), 4.76 g (23.31 mmol) of glycero-α-mono (2-ethylhexyl) ether (1), and a polyoxyethylene derivative aminated at both ends (ionet YB100, number average molecular weight 1, 000, manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd.) 3.80 g (3.80 mmol) and 0.001 g of tetrabutoxytitanium (1 ml as a 10 ppm toluene solution) were mixed and thoroughly purged with nitrogen. This was reacted at 215 to 230 ° C. under normal pressure for 5 hours, the distilled methanol was removed, and transesterification was performed. Thereafter, the excess diol was distilled off at 235 ° C. for 2 hours, and the reaction was further carried out at 76 cmHg for 2 hours and at 0.3 to 0.1 mmHg for 20 hours to obtain a colorless translucent elastomer. The degree of polymerization of the polymer was 21,000 in terms of number average molecular weight (polystyrene conversion) measured by GPC with a chloroform solvent. The reduced viscosity measured at a concentration of 1.2 g / dl and a temperature of 35 ° C. in a mixed solvent of phenol / 1,1,2,2-tetrachloroethane (weight ratio 6/4) was 1.8 ( Example 1). A pressure-sensitive adhesive having a number average molecular weight of 22,000 (Example 2) was obtained in the same manner as in Example 1 with the composition shown in Table 1.
[0055]
II. Preparation of adhesive preparation and measurement of adhesive strength;
(1) The above polyether ester amide (adhesive (Examples 1 and 2)) was made into a 10% by weight ethyl acetate solution, and the thickness of the adhesive layer after drying on a release film coated with this solution was coated with silicone. It was coated to 50 μm and dried at 85 ° C. for 20 minutes to obtain a gel pressure-sensitive adhesive that can be used as a pressure-sensitive adhesive layer.
[0056]
(2) A 3.5 μm polyethylene terephthalate (PET) film was bonded to one side of the obtained pressure-sensitive adhesive layer as a support to obtain a pressure-sensitive adhesive tape. The tape thus obtained was cut into 12 mm × 50 mm and the adhesive strength was measured. As a result, the adhesive strength was good at 515 g and 2,000 g, respectively, and no adhesive residue was observed. The tactile evaluation by the thumb test also showed moderate adhesion to the skin, and no adhesive residue was observed after peeling. From this result, the pressure-sensitive adhesive preparation obtained using the pressure-sensitive adhesive of the present invention has a characteristic as a patch having an appropriate adhesive force and having an ease of peeling to the extent that the skin surface is not damaged. I understand that. The results are summarized in Table 1.
[0057]
[Table 1]
a) The structural formula of the polymer is shown below. Here, the subscripts K and l are the same as defined in the above formulas (3) and (5). A, b, c, and d are each an integer of 1 or more.
PTMG = poly (tetramethyleneglycol), PEGA = poly (ethyleneglyco) aminated (terminally aminated PEG) The attached numbers represent the distribution average value of the number average molecular weight of the polyalkylene glycol. The numbers in () represent the weight composition ratio (wt%).
PBN ＝ poly (butylenenaphtalate) poly (butylenenaphtalate)
[0059]
[Chemical 9]
b) Subscripts of QA = 2,6-naphtalenedicarboxylic acid, PTMG, and terminal aminated PEG (PEGA) have the same meaning as a).
Claims (7)
で表されるポリエステル成分をハードセグメントとし、
（ii）上記式（１）及び（５）で表される繰り返し単位からなる下記式（７）
で示されるポリアミドのアミド結合を水素結合の架橋点（補助的なハードセグメント）とし、
（iii)上記式（３）で表される繰り返し単位からなる数平均分子量が２００〜２０，０００のポリオキシアルキレングリコール、上記式（５）で表される繰り返し単位からなる数平均分子量が２００〜２０，０００の末端アミノ化ポリオキシエチレンをソフトセグメントとするエラストマーであって、
（iv）上記式（１）と（４）で表される繰り返し単位からなる下記式（８）
で表されるグラフトポリエステルを粘着付与部位として有するポリエーテルエステルアミド共重合体であって、
該ポリエーテルエステルアミド共重合体における該ポリオキシアルキレングリコールおよび末端アミノ化ポリオキシエチレンの合計含有量が重量比で２０〜９０重量%で、該ポリエーテルエステルアミド共重合体における該グラフトポリエステルの含有量が重量比で７０〜５重量%であるポリエーテルエステルアミド共重合体よりなることを特徴とする請求項１記載の医療用粘着剤。(I) The following formula (6) consisting of repeating units represented by the above formulas (1) and (2)
The polyester component represented by
(Ii) The following formula (7) consisting of repeating units represented by the above formulas (1) and (5)
The polyamide amide bond represented by is used as a hydrogen bond cross-linking point (auxiliary hard segment),
(Iii) A polyoxyalkylene glycol having a number average molecular weight of 200 to 20,000 consisting of a repeating unit represented by the above formula (3), and a number average molecular weight of 200 to 200 consisting of a repeating unit represented by the above formula (5). An elastomer having 20,000 terminal aminated polyoxyethylene as a soft segment,
(Iv) The following formula (8) comprising repeating units represented by the above formulas (1) and (4)
A polyether ester amide copolymer having a graft polyester represented by
The total content of the polyoxyalkylene glycol and terminal aminated polyoxyethylene in the polyether ester amide copolymer is 20 to 90% by weight, and the inclusion of the graft polyester in the polyether ester amide copolymer 2. The medical pressure-sensitive adhesive according to claim 1, comprising a polyether ester amide copolymer in an amount of 70 to 5% by weight.
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