JP3621927B2 - Biological sample measuring method and apparatus - Google Patents
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、DNA等の生体試料を測定する方法及び装置に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、DNA試料やRNA試料を検出する場合には、予め、これらの試料と選択的に吸着あるいは反応するリガンドDNAを適当数付着させたDNAアレイを準備し、被験体としてのDNA試料あるいはRNA試料を予め蛍光物質で標識付けし、この標識付けられたDNA試料をDNAアレイ上のリガンドDNAと反応させた後、各リガンドDNAへのDNA試料あるいはRNA試料の結合の有無を、各リガンドにおける蛍光物質の蛍光光量を励起光下で蛍光検出装置によって観察することで測定していた。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、蛍光光量を観察するためには、上述したように、予め、DNA試料あるいはRNA試料を蛍光色素により標識付けする必要があり、この事前処理に多くの手間がかかる上、蛍光色素や標識のための反応試薬、酸素等が必要となり、検査の処理時間が嵩むと共に、コスト高になるという問題が生じていた。また、事前処理における反応にバラツキが生じることがあり、測定再現性の低下を招く恐れも存在していた。
【0004】
さらに、DNAアレイ自体を観察するため、このDNAアレイに設けられた複数個のリガンドを検査するためには、蛍光検出手段と各リガンドとの相対位置を移動させて、列状あるいは面状に多点観測する必要があった。すなわち、蛍光検出手段を固定しておいて、DNAアレイの位置を移動させるか、あるいは、DNAアレイ自体は固定しておいて、蛍光検出手段を移動させる必要があり、計測装置全体を複雑になると共に、相対位置の位置決めなどのバラツキにより、測定誤差が生じてしまい、測定の信頼性が低くなることも考えられる。
【0005】
他に、DNAアレイのリガンド付着面全体に励起光を照射し、リガンド付着面全体の蛍光を画像データとして取得し、データを画像解析して各リガンドにおける蛍光を判定する方法も存在する。しかし、この場合、観察面全体を照射することから、リガンドが存在しない部分からも蛍光(バックグラウンド)が生じ、その一方、個々のリガンド付着点近傍の励起光強度が低くなり、捉えるべき蛍光が弱くなることから、測定の信頼性が低くなることが考えられる。
【0006】
従って、本発明は、上述した従来の技術の問題を解決するためになされたもので、DNA試料等の生体試料の事前処理を不要にすると共に、定点(一点)において測定することができ、装置全体の構造を簡単にすることのできる生体試料を測定する方法及び装置を提供することを主な目的とするものである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
上述の目的を達成するため、請求項1に記載の生体試料測定方法は、(i)所定の流路内に、複数個のリガンド試料を流れ方向に整列させて固定化したアレイ部位を準備し、(ii)前記流路内に生体試料を流し、(iii)前記リガンド試料に吸着あるいは反応した前記生体試料を、検出手段側である下流側に固定化された前記リガンド試料から上流側に固定化された前記リガンド試料へと、順次局所的に前記リガンド試料から解離させ、(iv)前記アレイ部位の下流側に配設された前記検出手段により、前記リガンド試料に前記生体試料が付着していたか否かを検出する、ことを特徴とする。
【0008】
このような構成により、アレイ部位に固定化されたリガンド試料に対して吸着あるいは反応した生体試料を解離手段によってリガンド試料から解離させて下流側の検出手段で検出することができるので、被験体である生体試料に対して特別な事前処理を必要とすることがなく、また、定点(一点)において生体試料の有無を観測することができる。
【0009】
また、下流側のリガンド試料から解離させることにより、上流側のリガンド試料に付着していた生体試料が解離して下流側に流される場合に、下流側のリガンド試料に再度付着してしまうことを防止できる。また、下流側から順次解離させることにより、連続して計測することが可能となる。
【0010】
また、本発明の別の局面によれば、生体試料測定装置は、(i)所定の流路内に配設され、被験体である生体試料が吸着あるいは反応する複数個のリガンド試料を流れ方向に整列させて固定化したアレイ部位と、(ii)該アレイ部位の下流側に配設され、前記生体試料を検出可能な検出手段と、(iii)前記リガンド試料に吸着あるいは反応した前記生体試料を、前記検出手段側である下流側に固定化された前記リガンド試料から上流側に固定化された前記リガンド試料へと、順次局所的に前記リガンド試料から解離させることのできる解離手段と、を備えることを特徴とする。このような構成により、上記の方法と同様の作用効果を生じさせることができる。
【0011】
前記解離手段は、前記アレイ部位において前記リガンド試料が固定化された部分を局所的に加熱することができる加熱機構を有することも、あるいは、前記アレイ部位において前記リガンド試料が固定化された部分へ局所的に液体を噴出させることができる液体噴出部位を有することも、またあるいは、前記アレイ部位において前記リガンド試料が固定化された部分に磁気を印加することができる磁気印加機構を有することも好ましい。
【0012】
【発明の実施の形態】
次に、本発明の好適な実施の形態を、図1を参照しながら説明する。図1は、本発明に係る生体試料計測装置1の全体を示す概要図である。生体試料計測装置1は、概略的には、生体試料を検出可能な検査手段たる検出装置10と、被験体である生体試料を流す流路20と、アレイ部位22に固定化されたリガンド試料24に付着した生体試料26を解離させる解離手段30とを備えている。以下に、これらを詳述する。
【0013】
流路20内には、溶液Fに含まれる生体試料を吸着する、あるいは生体試料と反応するリガンド試料24を複数個固定化したアレイ部位22が設けられている。これら複数個のリガンド試料24は、溶液Fの流れ方向に沿って整列している。そして、この流れ方向の下流側には、生体試料を検出することができる検出装置10が配設されている。この検出装置10は、リガンド試料24の整列方向に沿った流れ方向の延長線上に位置している(図2及び図3参照)。
【0014】
なお、流路20は、その内部にDNA試料やRNA試料等の溶液Fを流せるような形状であれば良く、例えば、図2に示すように、内部にリガンド試料24を一列状に整列させることができる細長状あるいは細管状の流路20aや、図3に示すように、リガンド試料24を複数列状に整列させることができる二次元的すなわち平面的な広がりを有する流路20b及び20cにすることができる。流路20内での溶液Fの流し方は、溶液に含まれる生体試料の液の量や濃度等の条件により、一過性の流下、循環、往復、あるいは滞留等がある。
【0015】
なお、リガンド試料24を複数列設けた場合には、図3の(a)図に示すように、各々の列に対応して検出装置10を複数個配設しても、あるいはアレイ状のセンサを幅方向に配設してもよい。あるいは、図3の(b)図に例を示すような順序(算用数字参照)でリガンドからの解離を行ない、更に、アレイ部位からセンサ部位に至る間で流路を絞ることにより、単一のセンサで検出を行なうこともできる。この順序はあくまでも例示でありこれに限定されるものではなく、例えば、各列毎に解離を行なわせることもできるが、下流側のリガンドから解離させるのが好ましい。また、検出装置としては、紫外吸光光度計、熱レンズ顕微鏡、表面プラズモン共鳴分析装置、電気化学検出器、蛍光検出装置等が考えられるが、溶液に含まれる試料に応じて、既存の種々の検出装置を使用することができる。
【0016】
また、図1を参照するに、アレイ部位22のリガンド試料24に対応する位置には、解離手段30が複数個設けられている。解離手段30は、リガンド試料24にハイブリダイズした生体試料26を、このリガンド試料24から遊離すなわち解離させることができる機能を有する。この実施形態では、アレイ部位22に固定化された複数個のリガンド試料24対して、局所的に加熱することができる複数個のヒータ32が設けられている。このように複数個のヒータ32を設けることにより、例えば、溶液Fの流れ方向の下流側のリガンド試料24に対するヒータ32から順次解離処理を行うことができる。なお、複数個のヒータを配設することなく、例えばアレイ部位22に対応する解離手段を1個設け、下流側のリガンド試料24から順次局所的に解離作用が生じるように制御させることも可能である。
【0017】
次に、上述した生体試料測定装置1を用いて生体試料を検出する方法を説明する。まず、所定形状の流路20内に、複数個(本実施形態では4個)のリガンド試料24を流れ方向に整列させて固定化したアレイ部位22を準備する。次に、流路20内に、所定の試料を含有する生体試料の溶液Fを流す。この段階で、溶液中の生体試料26は、所定のリガンド試料24に吸着したり反応したりして、リガンド試料24に付着する。
【0018】
次に、下流側、すなわち検出装置10側のヒータ32aから加熱処理を開始し、図1(b)に示すように、生体試料26aをリガンド試料24から解離させる。その後、生体試料26bは、下流側に流されていき、検出装置10により検出される(生体試料26c参照)。このような計測方法によれば、解離処理を施したリガンド試料24に、そのリガンド試料と反応し得る特定の生体試料が付着していたか否かを確認することができる。また、特定の生体試料を検出するために溶液中の生体試料に特別な事前処理を施す必要が無く、さらに、定点において生体試料の有無を観測することができる。
【0019】
さらに、続けて上流側のヒータ32b、ヒータ32c、そしてヒータ32dと順次加熱処理を開始していき、上述した計測処理を繰り返す。これにより、連続検出が可能となる。また、下流側から順次解離処理を施すことにより、上流側において解離した生体試料が下流側のリガンド試料に再度付着することなく、検出装置10まで確実に流下する。
【0020】
解離手段を構成する加熱機構の別の実施形態としては、例えば、図4に示すように、個々のリガンド試料24の上方よりレーザ光24を照射することにより加熱する方法がある。このような加熱により、リガンド試料24にハイブリダイズした生体試料26を遊離させることができる。
【0021】
また、解離手段の別の形態としては、液体噴出機構がある。例えば、図5に示すように、流路20を構成する本体部に局所的に小孔を設け、個々のリガンド試料24の上方より、このリガンド試料24に向けて局所的に液体36を噴出させることにより、リガンド試料24にハイブリダイズした生体試料26を遊離させるものである。噴出する液体としては、例えば、局所的に加熱し得るような熱水等の加熱溶液や、低イオン強度溶液等DNA−DNAないしDNA−RNAハイブリッドを解離させる効果を有する化学的な反応を生じさせる液体などがある。
【0022】
さらに、解離手段の別の実施形態としては、磁気印加機構がある。例えば、図6に示すように、個々のリガンド試料24の近傍に磁石38を配設し、この磁石に磁気を印加することによって磁界を生じさせて、リガンド試料24にハイブリダイズした生体試料26を遊離させるものである。
【0023】
なお、リガンド試料としてアレイ部位に予め固定化させておく物質としては、抗体や酵素等のタンパク質、DNA等の生体由来物質、あるいは、その他の物質を選択的に吸着あるいは物体と反応する様々な物質が考えられる。そして、これらのカップリング材に付着した生体試料の試料により、DNAの特定の成分の識別や、タンパク質や核酸のハイブリダイゼーション、抗体アッセイ、DNAチップ(あるいはDNAアレイ)を検出することができる。
【0024】
また、本発明に係る生体試料測定装置によれば、従来のDNAアレイに用いられる蛍光標識を行なった試料を用いた測定も可能である。さらに、本生体試料測定装置においては、各リガンドに結合したDNAないしRNAを改めて遊離させてから検出する。そのため、遊離したDNAないしRNAを、さらに質量分析や塩基配列解析等の生化学的、分子生物的操作の試料に供することが可能であり、これにより従来のDNAアレイよりも高度な分析、研究が可能となる。
【0025】
【発明の効果】
本発明に係る生体試料測定方法は、所定の流路内のアレイ部位に固定化されたリガンド試料に対して、このリガンド試料にハイブリダイズされた生体試料を遊離させるような解離処理を施して、解離した生体試料を下流側の検出装置にって検出するので、被験体である生体試料に対して特別な事前処理を必要とすることがなく、また、定点(一点)において生体試料の有無を観測することができる。
【0026】
また、本発明に係る生体試料測定装置は、所定の流路内に複数個のリガンド試料を流れ方向に整列させて固定化したアレイ部位と、該アレイ部位の下流側に配設された検出手段と、前記リガンド試料に吸着あるいは反応した前記生体試料を解離させることのできる解離手段と、を備えるので、上記の方法と同様の作用効果を生じさせることができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明に係る生体試料計測装置の全体を示す概要図である。
【図2】生体試料を流す細管状の流路を示す概要図である。
【図3】生体試料を流す平面的な広がりを有する流路を示す概要図である。
【図4】解離手段の実施形態を示す概要図である。
【図5】解離手段の別の実施形態を示す概要図である。
【図6】解離手段のさらに別の実施形態を示す概要図である。
【符号の説明】
1…生体試料測定装置、10…検出装置、20,20a,20b,20c…流路、22…アレイ部位、24…リガンド試料、26…生体試料、30…解離手段、32,32a〜32d…ヒータ、34…レーザ光、36…液体、38…磁石、F…溶液。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method and apparatus for measuring a biological sample such as DNA.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, when detecting DNA samples or RNA samples, a DNA array to which an appropriate number of ligand DNAs that selectively adsorb or react with these samples is prepared in advance, and a DNA sample or RNA sample as a subject is prepared. Is labeled with a fluorescent substance in advance, and the labeled DNA sample is reacted with the ligand DNA on the DNA array, and then the presence or absence of binding of the DNA sample or RNA sample to each ligand DNA is determined by the fluorescent substance in each ligand. Was measured by observing the amount of the fluorescent light with a fluorescence detection device under excitation light.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, in order to observe the amount of fluorescent light, as described above, it is necessary to label a DNA sample or RNA sample in advance with a fluorescent dye. Therefore, there is a problem in that a reaction reagent, oxygen, and the like are required, which increases the processing time for inspection and increases the cost. In addition, the reaction in the pretreatment may vary, and there is a possibility that measurement reproducibility may be reduced.
[0004]
Furthermore, in order to inspect a plurality of ligands provided in this DNA array in order to observe the DNA array itself, the relative position between the fluorescence detection means and each ligand is moved, so that it can be arranged in rows or planes. It was necessary to make point observations. That is, it is necessary to fix the fluorescence detection means and move the position of the DNA array, or to fix the DNA array itself and move the fluorescence detection means, which complicates the whole measuring apparatus. At the same time, measurement errors may occur due to variations in relative position and the like, resulting in a decrease in measurement reliability.
[0005]
In addition, there is a method in which excitation light is irradiated on the entire ligand-attached surface of the DNA array, fluorescence of the entire ligand-attached surface is acquired as image data, and the data is subjected to image analysis to determine fluorescence in each ligand. However, in this case, since the entire observation surface is irradiated, fluorescence (background) is generated even from a portion where the ligand does not exist. On the other hand, the excitation light intensity in the vicinity of the individual ligand attachment point is lowered, and the fluorescence to be captured is reduced. Since it becomes weak, it is considered that the reliability of measurement is lowered.
[0006]
Accordingly, the present invention has been made to solve the above-described problems of the conventional technology, and eliminates the need for pre-processing of a biological sample such as a DNA sample and allows measurement at a fixed point (one point). The main object of the present invention is to provide a method and apparatus for measuring a biological sample that can simplify the overall structure.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In order to achieve the above-mentioned object, the biological sample measurement method according to
[0008]
With such a configuration, the biological sample adsorbed or reacted to the ligand sample immobilized on the array site can be dissociated from the ligand sample by the dissociation means and detected by the downstream detection means. It is possible to observe the presence or absence of a biological sample at a fixed point (one point) without requiring a special pretreatment for a biological sample.
[0009]
Also, by dissociating from the downstream ligand sample, if the biological sample attached to the upstream ligand sample is dissociated and flowed downstream, it will reattach to the downstream ligand sample. Can be prevented. Moreover, it becomes possible to measure continuously by dissociating sequentially from the downstream side.
[0010]
According to another aspect of the present invention, the biological sample measuring device is (i) arranged in a predetermined flow path and flowing in a plurality of ligand samples to which the biological sample as a subject is adsorbed or reacted. (Ii) a detection means disposed on the downstream side of the array site and capable of detecting the biological sample; and (iii) the biological sample adsorbed or reacted to the ligand sample. Dissociating means capable of locally dissociating from the ligand sample sequentially from the ligand sample immobilized on the downstream side, which is the detection means side, to the ligand sample immobilized on the upstream side, It is characterized by providing. With such a configuration, the same effect as the above method can be produced.
[0011]
The dissociation means may have a heating mechanism capable of locally heating a portion where the ligand sample is immobilized at the array site, or alternatively, to the portion where the ligand sample is immobilized at the array site. It is also preferable to have a liquid ejection part capable of locally ejecting a liquid, or to have a magnetic application mechanism capable of applying magnetism to a part where the ligand sample is immobilized in the array part. .
[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Next, a preferred embodiment of the present invention will be described with reference to FIG. FIG. 1 is a schematic diagram showing an entire biological
[0013]
In the
[0014]
The
[0015]
If a plurality of rows of
[0016]
In addition, referring to FIG. 1, a plurality of dissociation means 30 are provided at positions corresponding to the
[0017]
Next, a method for detecting a biological sample using the above-described biological
[0018]
Next, the heat treatment is started from the
[0019]
Further, the heating process is sequentially started sequentially with the
[0020]
As another embodiment of the heating mechanism constituting the dissociation means, for example, as shown in FIG. 4, there is a method of heating by irradiating a
[0021]
Another form of dissociation means is a liquid ejection mechanism. For example, as shown in FIG. 5, a small hole is locally provided in the main body constituting the
[0022]
Furthermore, as another embodiment of the dissociation means, there is a magnetic application mechanism. For example, as shown in FIG. 6, a
[0023]
In addition, as a substance to be immobilized in advance on the array site as a ligand sample, a variety of substances that selectively adsorb or react with other substances such as antibodies, enzymes and other proteins, biological substances such as DNA, and other substances Can be considered. Then, identification of specific components of DNA, hybridization of proteins and nucleic acids, antibody assays, and DNA chips (or DNA arrays) can be detected from biological samples attached to these coupling materials.
[0024]
Moreover, according to the biological sample measuring apparatus according to the present invention, measurement using a fluorescently labeled sample used in a conventional DNA array is also possible. Furthermore, in this biological sample measuring apparatus, DNA or RNA bound to each ligand is released again and then detected. Therefore, it is possible to use the released DNA or RNA as a sample for biochemical and molecular biological manipulations such as mass spectrometry and base sequence analysis, which enables more advanced analysis and research than conventional DNA arrays. It becomes possible.
[0025]
【The invention's effect】
In the biological sample measurement method according to the present invention, a dissociation treatment is performed on a ligand sample immobilized on an array site in a predetermined flow path so as to release the biological sample hybridized to the ligand sample, Since the dissociated biological sample is detected by a detection device on the downstream side, no special pretreatment is required for the biological sample as the subject, and the presence or absence of the biological sample is determined at a fixed point (one point). It can be observed.
[0026]
Further, the biological sample measuring apparatus according to the present invention includes an array part in which a plurality of ligand samples are aligned and fixed in a flow direction in a predetermined flow path, and a detection means disposed on the downstream side of the array part. And a dissociation means that can dissociate the biological sample adsorbed or reacted with the ligand sample, so that the same effect as the above method can be produced.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic view showing an entire biological sample measuring apparatus according to the present invention.
FIG. 2 is a schematic view showing a thin tubular channel for flowing a biological sample.
FIG. 3 is a schematic view showing a flow path having a planar spread through which a biological sample flows.
FIG. 4 is a schematic diagram showing an embodiment of dissociation means.
FIG. 5 is a schematic view showing another embodiment of the dissociation means.
FIG. 6 is a schematic view showing still another embodiment of the dissociation means.
[Explanation of symbols]
DESCRIPTION OF
Claims (6)
前記流路内に生体試料を流し、
前記リガンド試料に吸着あるいは反応した前記生体試料を、検出手段側である下流側に固定化された前記リガンド試料から上流側に固定化された前記リガンド試料へと、順次局所的に前記リガンド試料から解離させ、
前記アレイ部位の下流側に配設された前記検出手段により、前記リガンド試料に前記生体試料が付着していたか否かを検出する、生体試料測定方法。Prepare an array site in which a plurality of ligand samples are aligned and fixed in the flow direction in a predetermined flow path,
Flowing a biological sample into the flow path,
The biological sample adsorbed or reacted with the ligand sample is sequentially and locally from the ligand sample to the ligand sample immobilized on the upstream side from the ligand sample immobilized on the downstream side which is the detection means side. dissociated,
Wherein by said detecting means disposed on the downstream side of the array sites, to detect whether the biological sample to said ligand sample was adhered, biological sample measurement method.
該アレイ部位の下流側に配設され、前記生体試料を検出可能な検出手段と、
前記リガンド試料に吸着あるいは反応した前記生体試料を、前記検出手段側である下流側に固定化された前記リガンド試料から上流側に固定化された前記リガンド試料へと、順次局所的に前記リガンド試料から解離させることのできる解離手段と、
を備える生体試料測定装置。An array site that is arranged in a predetermined flow path, and in which a plurality of ligand samples to which a biological sample as a subject is adsorbed or reacted are aligned and fixed in the flow direction;
A detection means disposed on the downstream side of the array site and capable of detecting the biological sample;
The biological sample adsorbed or reacted with the ligand sample is locally and sequentially from the ligand sample immobilized on the downstream side which is the detection means side to the ligand sample immobilized on the upstream side. Dissociation means that can be dissociated from,
A biological sample measurement device comprising:
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