【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水感応性物質を充填した非フォーム状ハードゼラチンカプセルの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従未の技術】
医薬品の固形製剤の１つとしてハードカプセル剤がある。このものは、通常ゼラチン皮膜で形成された互いに一端の開いた帽状容体の内部に粉末、顆粒又は液状（油状）の医薬又は食品を所定量充填した後、それら容体を同軸的に結合して完成される。
【０００３】
このハードゼラチンカプセル剤は、製剤化のし易さと医薬活性成分の矯味及び／又は矯臭作用による服用のし易さから近年広く利用されている。
【０００４】
ところで、このカプセル剤に利用される前記ハードゼラチンカプセルは、一般に当該ゼラチン皮膜中の含有水分が少なくなると極端にその機械的強度が低下するといった欠点を持っている。すなわち、既存のハードゼラチンカプセルは、通常そのカプセル皮膜中に約１３〜１５％程度の水分を保有しているが、これが１０％以下になると皮膜の柔軟性が低下してきわめて脆くなる。従って、カプセル成形後における例えば内容物充填作業でのカプセルの機械的取扱に際して、ひび、割れ又は欠け等のカプセル皮膜に損傷を生じることがある。このような不都合を防止もしくは抑制するための方策としては、日本薬局方にも記載されているとおりゼラチンを基剤とし、これにグリセリン又はソルビトール等の可塑剤を添加することが知られているが、これらの可塑剤をハードゼラチンカプセルの製造時に添加すると、その添加量によっては当該カプセル皮膜が柔らかくなり過ぎたり、またその乾燥速度が遅くなることもあり、現実の使用に当っては種々の間題が残されている。
【０００５】
以上のような背景から前記可塑剤の添加による難点を解消する手段として、前記グリセリンに加えてポリオキシエチレンソルビトールもしくはポリエチレングリコール、またはその両者を添加する方法が既に提案されている（特許文献１：特公昭３３−５６４９号公報参照）。
【０００６】
【特許文献１】
特公昭３３−５６４９号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、かかる特公昭３３−５６４９号公報の提案は、分子量２００〜８００のポリエチレングリコールを添加することによりゼラチン皮膜の強度と乾燥性の向上を目的として案出されたものであるが、このゼラチン皮膜はソフトカプセルに関するものである。
【０００８】
一方、周知のとおり近年における液状物用カプセル充填機と同封緘機の開発によって、ハードゼラチンカプセルヘ液状物を充填したカプセル剤も実用化されている。
【０００９】
ところで、平均分子量が２００〜６００の範囲にある常温で液状のポリエチレングリコールや中鎖脂肪酸トリグリセライドは、共に優れた溶解作用と吸収性を有し、賦形剤として好適なものであるが、前者はそれ自体の吸湿性によりカプセル皮膜から水分を奪うために、また後者はカプセル皮膜の材質を脆くする性質を持っており、従って、これらの賦形剤を充填したハードカプセルは経時的に割れを発生する不安が多々あり、前記のソフトカプセルの場合と異なり現実にはその使用が敬遠されているような状況である。また、公知のハードゼラチンカプセルにおいては、水分に対して不安定な薬物を充填する場合、安定性確保のために水分を低めに保つ必要があるが、前述したとおり低水分下のゼラチン皮膜は割れを発生し易く製剤化が困難となるのを避け得ない。
【００１０】
以上要するに従来公知のハードゼラチンカプセルは、吸水（湿）性があるような物質を充填したときには、そのカプセル皮膜の機械的強度の低下による割れ、柔軟性不良また脆性化の発現といった難点を持っていた。
【００１１】
本発明はこのような状況に鑑みて提案されたものであって、吸水性又は吸湿性物質を充填した場合における上記ハードゼラチンカプセルにおける皮膜の低含有水分下での機械的強度の脆さ、及びこれら物質の充填製剤化の困難性といった不都合を解消し、これら物質を充填した水感応性物質充填カプセルの製造方法を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者等は上記課題解決のための具体的手段について鋭意検討した結果、ゼラチンを水に溶解した溶液に＃１５４０のポリエチレングリコールをゼラチンに対して１０〜５０重量％の割合で添加したジェリーを用いて浸漬法にて非フォーム状ハードゼラチンカプセルを製造し、このカプセルに吸水性又は吸湿性物質を充填することにより、カプセル皮膜中の含有水分量が少なくてもカプセルの機械的強度が高く、吸水性又は吸湿性物質の充填によるカプセル皮膜の機械的強度の低下による割れもなく、柔軟性不良、脆性化の発現といった難点、不都合を解消し得るものであることを見出した。
【００１３】
即ち、本発明は、ゼラチンを水に溶解した溶液に＃１５４０のポリエチレングリコールをゼラチンに対して１０〜５０重量％の割合で添加してジェリーを得た後、浸漬法により非フォーム状ハードゼラチンカプセルを製造し、このカプセルに吸水性又は吸湿性物質を充填することを特徴とする水感応性物質充填ハードゼラチンカプセルの製造方法を提供する。
【００１４】
上記手段を採用することにより、ハードゼラチンカプセルのカプセル皮膜の含有水分が少ない低水分下でも充分な柔軟性と優れた機械的強度を持った非フォーム状ハードゼラチンカプセルに、分子量２００〜４００の低分子ポリエチレングリコールのような吸湿性賦形剤や中鎖脂肪酸トリグリセライド等水感応性物質を上述した難点や不都合なく充填した非フォーム状ハードゼラチンカプセルを提供することができる。
【００１５】
以下、本発明を更に詳しく説明する。
本発明の水感応性物質充填カプセルの製造方法は、まず、ゼラチンを水に溶解した溶液にポリエチレングリコールを添加してジェリーを得た後、浸潰法により非フォーム状ハードゼラチンカプセルを製造し、このカプセルに水感応性物質を充填するものである。
【００１６】
本発明の非フォーム状ハードゼラチンカプセルとは、欧州特許公開公報第１１０５０２号に記載のあるような気泡入りのハードカプセルではなく、カプセル皮膜中には気泡等の「泡」を実質的に含まない、通常のハードゼラチンカプセルを意味する。
【００１７】
本発明において使用されるポリエチレングリコールは、＃１５４０のポリエチレングリコールである。このポリエチレングリコールの添加量は、組成物中のゼラチンに対して１０〜５０重量％である。
【００１８】
上記最適添加量を越えてポリエチレングリコールを使用すればゼラチン溶液は白濁し、その粘度が急激に低下してポリエチレングリコールを均一に混合させることができなくなり、いわゆるコアセルベーションを惹起する。もちろんこの状態で均一なカプセル皮膜を成形することはできない。また、前記添加量に満たないポリエチレングリコールの使用量では目的とするカプセル皮膜の割れ防止効果を充分には発揮することができない。
【００１９】
本発明において水感応性物質とは、例えば分子量２００〜６００のポリエチレングリコールのような吸湿性あるいは吸水性のある物質をいう。
【００２０】
なお、本発明の非フォーム状ハードゼラチンカプセルは、従来のハードゼラチンカプセルの場合と同様に所望によりその他の添加剤、例えば薬事法あるいは食品衛生法などで指定された食用色素や不透明化剤等を適宜添加することができる。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。
［実施例１］
（１）ゼラチンジェリーの調製
（ａ）ジェリー：Ａ
ゼラチン７ｋｇに精製水１４Ｌを加え、約１〜２時間放置して吸水膨潤させる。ゼラチンが充分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させる。更に、予め市販の＃１５４０のポリエチレングリコールの５０重量％水溶液を上記ゼラチン溶液中にそれぞれ０．９８、１．２６、１．４、４．２、７．０、７．７、８．４ｋｇずつ加えて撹拌し、その粘度を調整した後、常法どおり脱泡処理してジェリーを得る。
【００２２】
（２）ハードゼラチンカプセルの製造
上記（１）で得たポリエチレングリコール含有のジェリーのゼラチン濃度を２７重量％に調整した後、該溶液を約６０℃に保持して通常の浸漬法によるカプセル製造機によりそれぞれサイズ３号の非フォーム状ハードゼラチンカプセルを得る。
【００２３】
（３）カプセル割れ試験
上記（２）で得たポリエチレングリコール含有ハードゼラチンカプセルと従来公知のカプセルを対照カプセルとして、各々カプセルに分子量４００のポリエチレングリコールを充填しバンドシールして７日間保存した後、これを横方向に置いてテスター産業製加圧試験機で静圧荷重５ｋｇをカプセル全体に徐々に加え、その時の割れの発生を確認し、表１に示すような結果を得た（供試カプセル数はそれぞれ５０個）。
【００２４】
【表１】
【００２５】
表１に示すとおり、＃１５４０のポリエチレングリコールを本発明で規定する１０〜５０重量％の範囲で含有したハードゼラチンカプセルは、たとえ皮膜中の含有水分量が適正値より少なくなっても皮膜の割れは全く認められない。
【００２６】
【発明の効果】
以上詳述したとおり、製造時及び吸水性賦形剤である低分子ポリエチレングリコール等の水感応性物質を充填した場合の使用時における割れの発生が少ない非フォーム状ゼラチンハードカプセルを得ることができ、確実かつ良好に水感応性物質充填ハードゼラチンカプセルを提供することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a non-foamed hard gelatin capsule filled with a water-sensitive substance.
[0002]
[Unconventional technology]
One of the solid pharmaceutical preparations is a hard capsule. In this method, a predetermined amount of powdered, granulated or liquid (oil) medicine or food is filled into a cap-shaped container which is usually formed of a gelatin film and having one end open, and the containers are coaxially bonded. Be completed.
[0003]
This hard gelatin capsule is widely used in recent years because of its ease of preparation and ease of taking due to the taste and / or odor-correcting action of the pharmaceutically active ingredient.
[0004]
By the way, the hard gelatin capsule used in this capsule generally has a drawback that the mechanical strength is extremely reduced when the water content in the gelatin film is reduced. That is, existing hard gelatin capsules usually contain about 13 to 15% of water in the capsule coating, but when the content is less than 10%, the flexibility of the coating is lowered and the coating becomes extremely brittle. Therefore, when the capsule is mechanically handled after the capsule is formed, for example, in a filling operation, the capsule coating may be damaged such as cracks, cracks or chips. As a measure for preventing or suppressing such inconvenience, as described in the Japanese Pharmacopoeia, it is known to add a plasticizer such as glycerin or sorbitol to gelatin as a base. However, if these plasticizers are added during the production of hard gelatin capsules, the capsule coating may become too soft or the drying speed may be slower depending on the amount of the plasticizers. The title is left.
[0005]
In view of the above background, as a means for solving the difficulty caused by the addition of the plasticizer, a method of adding polyoxyethylene sorbitol or polyethylene glycol or both of them in addition to the glycerin has already been proposed (Patent Document 1: See JP-B-33-5649).
[0006]
[Patent Document 1]
JP-B-33-5649 [0007]
[Problems to be solved by the invention]
However, the proposal of JP-B-33-5649 was proposed for the purpose of improving the strength and drying property of a gelatin film by adding polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 800. Is related to soft capsules.
[0008]
On the other hand, as is well known, with the recent development of a liquid material capsule filling machine and a sealing machine, a capsule prepared by filling a liquid material into a hard gelatin capsule has been put to practical use.
[0009]
By the way, polyethylene glycol and medium-chain fatty acid triglyceride which are liquid at ordinary temperature and have an average molecular weight in the range of 200 to 600 both have excellent dissolving action and absorbability and are suitable as excipients. Hard capsules filled with these excipients will crack over time, as they take away moisture from the capsule shell due to their own hygroscopicity, and the latter have the property of embrittlement of the capsule shell material. There is a lot of anxiety, and unlike the case of the soft capsule, use of the capsule is actually avoided. In addition, in a known hard gelatin capsule, when a drug unstable to water is filled, it is necessary to keep the water low in order to ensure stability. Inevitably occur, making formulation difficult.
[0010]
In short, conventionally known hard gelatin capsules, when filled with a substance having water-absorbing (wet) properties, have disadvantages such as cracking due to a decrease in mechanical strength of the capsule film, poor flexibility and development of brittleness. Was.
[0011]
The present invention has been proposed in view of such circumstances, the brittleness of the mechanical strength under a low moisture content of the film in the hard gelatin capsule when filled with a water-absorbing or hygroscopic substance, and It is an object of the present invention to provide a method for producing a capsule filled with a water-sensitive substance filled with these substances, while solving the inconvenience of difficulty in formulating a filled preparation of these substances.
[0012]
Means for Solving the Problems and Embodiments of the Invention
The present inventors have conducted intensive studies on specific means for solving the above-mentioned problems, and as a result, a jelly obtained by adding polyethylene glycol # 1540 at a ratio of 10 to 50% by weight based on gelatin to a solution obtained by dissolving gelatin in water. A non-foamed hard gelatin capsule is manufactured by a dipping method using the same, and the capsule is filled with a water-absorbing or hygroscopic substance, so that the mechanical strength of the capsule is high even if the water content in the capsule coating is small, It has been found that the capsule film does not crack due to a decrease in mechanical strength of the capsule film due to filling with a water-absorbing or hygroscopic substance, and can solve difficulties and inconveniences such as poor flexibility and embrittlement.
[0013]
That is, the present invention relates to a non-foamed hard gelatin capsule obtained by adding a 1540 polyethylene glycol of # 1540 to a solution of gelatin in water at a ratio of 10 to 50% by weight based on gelatin to obtain a jelly, and then immersing it. And a method for producing a hard gelatin capsule filled with a water-sensitive substance, characterized by filling the capsule with a water-absorbing or hygroscopic substance.
[0014]
By adopting the above-mentioned means, a non-foamed hard gelatin capsule having sufficient flexibility and excellent mechanical strength even under a low moisture content with a small moisture content of the capsule film of the hard gelatin capsule can be provided with a low molecular weight of 200 to 400. It is possible to provide a non-foamed hard gelatin capsule in which a water-absorbing excipient such as molecular polyethylene glycol and a water-sensitive substance such as a medium-chain fatty acid triglyceride are filled without the above-mentioned difficulties and disadvantages.
[0015]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
The method for producing a capsule filled with a water-sensitive substance of the present invention is as follows: first, polyethylene glycol is added to a solution of gelatin dissolved in water to obtain jelly, and then a non-foamed hard gelatin capsule is produced by a immersion method. The capsule is filled with a water-sensitive substance.
[0016]
The non-foamed hard gelatin capsule of the present invention is not a hard capsule containing bubbles as described in European Patent Publication No. 110502, but does not substantially contain "bubbles" such as bubbles in the capsule coating. Means ordinary hard gelatin capsule.
[0017]
The polyethylene glycol used in the present invention is # 1540 polyethylene glycol. The addition amount of the polyethylene glycol is 10 to 50% by weight based on the gelatin in the composition.
[0018]
If the polyethylene glycol is used in excess of the above-mentioned optimum amount, the gelatin solution becomes cloudy and its viscosity drops sharply, making it impossible to mix the polyethylene glycol uniformly, causing so-called coacervation. Of course, a uniform capsule film cannot be formed in this state. If the amount of polyethylene glycol used is less than the above-mentioned amount, the desired effect of preventing the capsule film from cracking cannot be sufficiently exhibited.
[0019]
In the present invention, the water-sensitive substance refers to a substance having a hygroscopic property or a water-absorbing property, for example, polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 600.
[0020]
The non-foamed hard gelatin capsule of the present invention may optionally contain other additives, such as an edible pigment or an opacifier specified by the Pharmaceutical Affairs Law or the Food Sanitation Law, as in the case of the conventional hard gelatin capsule. It can be added as appropriate.
[0021]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
[Example 1]
(1) Preparation of gelatin jelly (a) Jelly: A
14 L of purified water is added to 7 kg of gelatin, and left to stand for about 1 to 2 hours to absorb water and swell. After the gelatin swells sufficiently, it is heated to 60 ° C. and stirred to dissolve the gelatin uniformly. Further, 0.98, 1.26, 1.4, 4.2, 7.0, 7.7 and 8.4 kg of a 50% by weight aqueous solution of a commercially available # 1540 polyethylene glycol are respectively added to the above gelatin solution. After stirring and adjusting the viscosity, defoaming treatment is carried out as usual to obtain jelly.
[0022]
(2) Production of Hard Gelatin Capsule After adjusting the gelatin concentration of the polyethylene glycol-containing jelly obtained in (1) above to 27% by weight, the solution was kept at about 60 ° C., and a capsule maker was manufactured by a usual immersion method. To obtain non-form hard gelatin capsules of size 3 respectively.
[0023]
(3) Capsule cracking test The polyethylene glycol-containing hard gelatin capsule obtained in the above (2) and a conventionally known capsule were used as control capsules. Each capsule was filled with polyethylene glycol having a molecular weight of 400, band-sealed, and stored for 7 days. This was placed sideways, and a static pressure load of 5 kg was gradually applied to the entire capsule with a tester industrial pressure tester, and the occurrence of cracks at that time was confirmed. The results shown in Table 1 were obtained (test capsules). The number is 50 each).
[0024]
[Table 1]
As shown in Table 1, hard gelatin capsules containing # 1540 polyethylene glycol in the range of 10 to 50% by weight as defined in the present invention, even if the moisture content in the film is less than an appropriate value, the film cracks. Is not allowed at all.
[0026]
【The invention's effect】
As described in detail above, it is possible to obtain a non-foam gelatin hard capsule with less occurrence of cracks during production and when used when filled with a water-sensitive substance such as a low-molecular-weight polyethylene glycol that is a water-absorbing excipient, A hard gelatin capsule filled with a water-sensitive substance can be provided reliably and satisfactorily.