JP3558152B2 - N-hydroxyurea derivative - Google Patents

Description

【０００６】
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３のいずれか一つは３−ピリジル基または３−ピリジルアルキル基を表し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３の他の基はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または置換基を有してもよいＣ_１〜Ｃ_８のアルキル基（置換基はハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を表す）を表す。Ｒ_４は水素原子または低級アルキル基を表す。Ｒ_５は水素原子、低級アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７のシクロアルキル基または置換基を有してもよいフェニル基（置換基はハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表す）を表す。Ａは結合、Ｃ_１〜Ｃ_２０のアルキレン基、Ｃ_２〜Ｃ_８のアルケニレン基またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン基を表す。）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、またはその光学活性体、薬理学的に許容される塩、もしくはこれらの水和物及び溶媒和物を有効成分とする医薬特に抗アレルギー剤または抗炎症剤に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は前記の通りであるが、好ましい化合物としては、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３のいずれか一つは３−ピリジル基または３−ピリジルメチル基を表し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３の他の基は水素原子、ハロゲン原子または置換基を有してもよいＣ_１〜Ｃ_５のアルキル基（置換基はカルボキシル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基を表す）、特に水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、カルボキシペンチル基等のカルボキシアルキル基またはエトキシカルボニルペンチル基等の低級アルコキシカルボニルアルキル基を表す。Ｒ_４は好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基等の低級アルキル基、特に水素原子またはメチル基を表す。Ｒ_５は好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基等の低級アルキル基またはＣ_３〜Ｃ_６のシクロアルキル基、特に水素原子またはシクロヘキシル基を表す。Ａは好ましくはＣ_１〜Ｃ_１５のアルキレン基またはＣ_２〜Ｃ_８のアルケニレン基、更に好ましくはＣ_１〜Ｃ_１２の直鎖状アルキレン基、特にＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状アルキレン基を表すＮ−ヒドロキシ尿素誘導体である。
【０００８】
更に、本発明では、式（Ｉ）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体は、薬理学的に許容される塩であってもよい。具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、重亜硫酸、燐酸等から形成される無機酸塩、及びギ酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機酸塩等を挙げることができる。
【０００９】
以下に、本発明の好ましい化合物の具体例を示す。
（化合物１）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ドデシル］尿素
（化合物４）Ｎ−［６−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物５）Ｎ−［６−［１−［５−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物６）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［８−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］オクチル］尿素
（化合物１０）Ｎ−［６−［１−［５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物１１）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１０−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］デシル］尿素
（化合物１３）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］尿素
（化合物１５）Ｎ−［６−［１−［５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］−１−メチル］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物１９）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［１−［３−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］尿素
（化合物２０）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［１−［２−メチル−３−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］尿素
（化合物２１）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［３−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］尿素
（化合物２２）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［５−フルオロ−３−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ヘキシル］尿素
【００１０】
本発明によって提供されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体は、多くの方法により製造することができ、また、用いられる出発物質は、商業的に入手可能な化合物または既知の化合物から公知の方法にもとづいて合成される。
即ち、式（Ｉ）で表される本発明化合物は、以下の反応工程（１）にしたがって合成することができ、また、この反応工程以外の方法によって合成することもできる。
【００１１】
【化３】

【００１２】
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ａは式（Ｉ）のそれと同一の意味を表す。）
この製造方法に用いられている反応は、公知の標準的な方法である。即ち、ヒドロキシルアミン（ｖ）とトリメチルシリルイソシアナートを反応させることにより目的物（ｖｉ）を得る。また、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ_５がメチル基、シクロヘキシル基などで表される化合物は、ヒドロキシルアミンにそれぞれ対応するＲ_５−ＮＣＯ（メチルイソシアナート、シクロヘキシルイソシアナートなど）を反応させることにより合成することができる。
【００１３】
ヒドロキシルアミン（ｖ）は、ケトン、アルデヒド（ｉｉ）またはアルコール（ｉ）から、公知の標準的な方法を用いて容易に合成される。例えば、相当するアルコール（ｉ）を光延反応の条件を用いて、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンと反応させ、ＮとＯが保護されたヒドロキシルアミン（ｉｖ）を合成し、次いで、酸加水分解を行うことにより、ヒドロキシルアミンに導くことができる（ＷＯ９２／０１６８２号公報参照）。
別の方法として、ヒドロキシルアミン（ｖ）は、カルボニル化合物（ｉｉ）すなわちケトンもしくはアルデヒドを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させてオキシム（ｉｉｉ）を合成し、次に適当な還元剤で還元することによって合成される（ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティー １９７１年９３巻２８９７参照）。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体などが挙げられ、好適なものとしてはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体等を挙げることができる。
【００１４】
更に、合成中間体のアルデヒド、ケトン等のカルボニル化合物（ｉｉ）は、標準的な方法で合成される。例えば、アルコール（ｉ）を酸化することによって合成する。用いる酸化反応は、二酸化マンガン酸化、ジョーンズ酸化、スワン酸化等が挙げられる。
一方、合成中間体のアルコール（ｉ）も、標準的な方法で合成される。例えば、アルデヒド、ケトンおよびエステルなどのカルボニル化合物を種々の還元剤で還元することによって合成する。ここで用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。
また、前記アルコール（ｉ）は、別の方法として、カルボニル化合物にグリニャール試薬、あるいは有機金属化合物などを用いて合成することができる。反応試薬として好適なものは、メチルマグネシウムブロミドを挙げることができる。また、反応は−７８℃から室温の範囲で行われるが、この場合０℃が好ましい。
【００１５】
反応工程中の合成中間体は、インドール化合物から、標準的な方法で合成される。例えば、インドール化合物を不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、強塩基（水素化ナトリウム等）で処理し、アルキルハライド、アルコキシアルキルハライド、ヒドロキシアルキルハライドまたはＮ−ヒドロキシアミノアルキルハライド等を反応させることにより合成される。ヒドロキシアルキルハライドは保護基を有してもよく、例えばヒドロキシＣ_１〜Ｃ_２０アルキルハライドはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル等で、Ｎ−ヒドロキシアミノアルキルハライドはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等で保護されていてもよい。またこの反応は１５−クラウン−５等のクラウンエーテル類、または４−ジメチルアミノピリジンなどによって促進される。
【００１６】
本発明では、次の式（ＩＩ）
【００１７】
【化４】

【００１８】
（式中Ｒ_２、Ｒ_３は、式（Ｉ）のそれと同一の意味を表す。）で表される化合物のうち、Ｒ_２がハロゲン原子である化合物は、例えば、Ｒ_２が水素原子である化合物より、標準的な方法、例えば、Ｎ−ハロスクシンイミドを反応させることにより合成される。
また、式（ＩＩ）で表されるインドール化合物の出発物質は文献（米国特許第３，４６８，８９４号公報、ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティー １９５５年２８６５頁参照）に記載のもの、または、縮合剤、例えばエタノール性塩化水素またはポリリン酸の存在下で対応する置換されたフェニルヒドラジンおよび式３−ＰｙＣＯＣＨ_２Ｒ_２のケトンから周知のフィッシャーのインドール合成（フリーハン編集「ヘテロ サイクリック コンパウンズ インドールス パートＩ」２３２〜３１７頁）によって同様に製造される。
【００１９】
また、式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化５】

【００２１】
（式中Ｒ_６は、水素原子を表し、Ｒ_７は、水素原子または３−ピリジルメチル基を表し、Ｒ_８は、水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を表す。）で表される中間体のうち、Ｒ_７が３−ピリジルメチル基であるインドール化合物は、Ｒ_７が水素原子であるインドール化合物から標準的な方法で合成される。例えば、式（ＩＩＩ）でＲ_７が水素原子で表されるインドール化合物にグリニャール試薬、あるいは有機金属化合物など、好適なものとしてはメチルマグネシウムブロミドを反応させ、次に不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中でハロゲン化アルキルを反応させることにより合成できる（特開昭５９−２２５１８１号公報参照）。
【００２２】
更に、式（ＩＶ）
【００２３】
【化６】

【００２４】
（式中、Ｒ_９、Ｒ_１０は、水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を表す。）で表されるインドール化合物の出発物質は、文献（欧州特許第６４３０５９号公報）に記載のもの、あるいは、例えば濃硫酸等の縮合剤の存在下で対応する置換されたフェニルヒドラジンおよび対応するピリジン誘導体から、上記文献記載の方法で製造される。
上記、各反応で得られた化合物は、再結晶、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の既知の方法によって単離、精製することができる。
【００２５】
本発明の化合物のうち、いくつかのものにおいては、不斉炭素を持っているため、光学活性体としても存在し得る。したがって、本発明の化合物は、（＋）および（−）の別々の光学活性体として、及びラセミ体、または、（±）混合物として存在し得る。また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
【００２６】
本発明の化合物をアレルギー性疾患または炎症性疾患の治療薬として用いる場合、経口または非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また非経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物またはその塩を用い常法に従い調製することができる。
【００２７】
例えば、経口剤の場合には、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００２８】
本発明の化合物を、アレルギー性疾患および炎症性疾患の治療薬として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人あたり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２９】
【実施例】
次に本発明の実施例について説明する。
実施例１
（化合物１） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ドデシル］尿素
（１）Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］ドデシルヒドロキシルアミンの合成
アルゴン下、６０％水素化ナトリウム（３７１ｍｇ）を懸濁させたジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に、２−（３−ピリジル）インドール（１．５ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌した。０℃で１２−Ｎ，Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノドデシルブロミド（４．４５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２．５時間攪拌した。０℃で反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１２−［１−［２−（３−ピリジン）インドリル］ドデシルヒドロキシルアミン（２．７２ｇ）を得た。
出発原料の２−（３−ピリジル）インドールは、米国特許第３，４６８，８９４号公報に記載の方法で合成した。
また１２−Ｎ，Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノドデシルブロミドは以下の様にして製造した。アルゴン下、１２−ブロモドデシルアルコール（５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、−１０℃でトリフェニルホスフィン（６．４３ｇ）とＮ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（５．７２ｇ）を加え、次いでジエチルアゾジカルボキシレート（４．４１ｍｌ）を滴下し、同温で５．５時間攪拌した。反応後、揮発物を減圧留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１２−Ｎ，Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノドデシルブロミド（２．７２ｇ）を得た。
【００３０】
（２）１２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ドデシルヒドロキシルアミンの合成
（１）で得た生成物（２．７２ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を滴下し、室温で２０分間攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥ののち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］ドデシルヒドロキシルアミン（１．６４ｇ）を得た。
（３）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］ドデシル］尿素の合成
アルゴン下、（２）で得た生成物（１．６４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（６０８μｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応後、水を滴下して２０分間攪拌したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］ドデシル］尿素（１．３４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０３〜１．２０（ｍ，１６Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）
【００３１】
実施例２
（化合物２） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］尿素
（１）１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシヘキシル）−２−（３−ピリジル）インドールの合成
実施例１の（１）における１２−Ｎ，Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノドデシルブロミドの代わりに、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ヘキシルブロミドを用い、同様に処理することにより１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ヘキシル］−２−（３−ピリジル）インドールを得た。出発原料の６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシヘキシルブロミドは以下の様にして合成した。アルゴン下、６−ブロモヘキシルアルコール（５．３６ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１０．２５ｇ）をイミダゾール（３．４５ｇ）存在下、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、室温で１７．５時間攪拌し、反応後、０℃で水を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ヘキシルブロミド（１０．４５ｇ）を得た。
【００３２】
（２）６−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキサノールの合成
（１）で得た生成物（１．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液中、ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（１．５７ｇ）存在下、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、室温で３時間攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキサノール（９３５ｍｇ）を得た。
（３）Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシルヒドロキシルアミンの合成
アルゴン下、（２）で得た生成物（９３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、−１０℃でトリフェニルホスフィン（１．１０ｇ）とＮ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（９８０ｍｇ）を加え、次いでジエチルアゾジカルボキシレート（７１６ｍｌ）を滴下し、同温で２．５時間攪拌した。反応後、揮発物を減圧留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシルヒドロキシルアミン（１．５８ｇ）を得た。
【００３３】
（４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］尿素の合成
（３）で得た生成物（１．５８ｍｇ）を実施例１の（２）〜（３）と同様に処理することによりＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］尿素（８３３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０８（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）
【００３４】
実施例３
（化合物３） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］尿素
（１）１−［２−（３−ピリジル）インドリル］酢酸エチルエステルの合成
実施例１の（１）における１２−Ｎ，Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノドデシルブロミドの代わりに２−ブロモ酢酸エチルエステルを用い、以下、同様に処理することにより１−［２−（３−ピリジル）インドリル］酢酸エチルエステルを得た。
（２）２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］エタノールの合成
アルゴン下、（１）で得た生成物（４．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．７３ｇ）を懸濁させ、０℃で１５分攪拌した。反応後、０℃で水（３．３ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｍｌ）、水（９．９ｍｌ）を滴下し室温で１５分間攪拌した。硫酸マグネシウムを加え、さらに１時間攪拌した後不溶分を濾去、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］エタノール（３．０１ｇ）を得た。
（３）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］尿素の合成
（２）で得た生成物（３．３１ｇ）を実施例２の（３）〜（４）と同様に処理することによりＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］尿素（４８８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ３．６１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）
【００３５】
実施例４
（化合物４） Ｎ−［６−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（１）６−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキサナールの合成
アルゴン下、オキザリルクロリド（５．１８ｍｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド（８．４３ｍｌ）を滴下し、１５分間攪拌した。ついで、同温で実施例２の（２）で得た生成物（７．０ｇ）のジクロロメタン（５５ｍｌ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。更に、トリエチルアミン（２６．５ｍｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応後、水を滴下、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキサナール（４．７４ｇ）を得た。
（２）６−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキサナールオキシムの合成
（１）で得た生成物（４．０４ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、ピリジン（３０ｍｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（１．４４ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、６−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキサナールオキシム（４．３９ｇ）を得た。
【００３６】
（３）６−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシルヒドロキシルアミンの合成
アルゴン下、（２）で得た生成物（２．０５ｇ）の酢酸（３０ｍｌ）溶液に、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２１ｇ）を加え、０℃で４５分間攪拌した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシルヒドロキシルアミン（９６１ｍｇ）を得た。
（４）Ｎ−［６−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（３）で得た生成物（９６１ｍｇ）を、実施例１の（３）と同様に処理することによりＮ−［６−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（５５６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）
【００３７】
実施例５
（化合物５） Ｎ−［６−［１−［５−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
実施例１の（１）における２−（３−ピリジル）インドールの代わりに５−クロロ−２−（３−ピリジル）インドールを１２−ブロモドデシルアルコールの代わりに６−ブロモヘキシルアルコールを用い、以下同様に処理することにより、Ｎ−［６−［１−［５−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）
【００３８】
実施例６
（化合物６） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［８−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］オクチル］尿素
実施例１の（１）における１２−ブロモドデシルアルコールの代わりに８−ブロモオクチルアルコールを用い、以下同様な反応を行うことにより合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０５（ｍ，８Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）
【００３９】
実施例７
（化合物７） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ブチル］尿素
実施例２の（１）における６−ブロモヘキシルアルコールの代わりに４−クロロブタノールを用い、以下同様な反応を行うことにより合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．３１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）
【００４０】
実施例８
（化合物８） Ｎ−［４−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ブチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（１）１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル］−３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドールの合成
実施例２の（１）と同様にして得た１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル］−２−（３−ピリジル）インドール（１．９９ｇ）のエタノール（９ｍｌ）、水（１ｍｌ）混液にＮ−クロロスクシンイミド（５０４ｍｇ）を溶解し、室温で４．５時間反応した。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル］−３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドール（１．２４ｇ）を得た。
（２）Ｎ−［４−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ブチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（１）で得た生成物（１．２４ｇ）を、実施例２の（２）〜（５）と同様に反応することにより、Ｎ−［４−［１−［３−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ブチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（３５２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．２６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）
【００４１】
実施例９
（化合物９） Ｎ−［６−［１−［３，５−ジクロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（１）Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−［１−［３，５−ジクロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシルヒドロキシルアミンの合成
実施例１の（１）と同様に処理して得た、Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−［１−［５−クロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシルヒドロキシルアミン（１．５ｇ）を実施例８の（１）と同様に処理することにより、Ｎ，Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−［１−［３，５−ジクロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシルヒドロキシルアミン（１．１３ｇ）を得た。
（２）Ｎ−［６−［１−［３，５−ジクロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（１）で得た生成物（１．１３ｇ）を実施例１の（２）〜（３）と同様の反応により、Ｎ−［６−［１−［３，５−ジクロロ−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（４２５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０１（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）
【００４２】
実施例１０
（化合物１０） Ｎ−［６−［１−［５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
実施例５における５−クロロ−２−（３−ピリジル）インドールの代わりに５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドールを用い、以下同様に処理することにより、Ｎ−［６−［１−［５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）
【００４３】
実施例１１
（化合物１１） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１０−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］デシル］尿素
実施例１の（１）における１２−ブロモドデシルアルコールの代わりに１０−ブロモデシルアルコールを用い、以下同様に処理することにより、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１０−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］デシル］尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０３〜１．１６（ｍ，１２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）
【００４４】
実施例１２
（化合物１２） Ｎ−［６−［１−［５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
実施例５における５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドールの代わりに５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドールを用い、以下同様に処理することにより、Ｎ−［６−［１−［５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）
【００４５】
実施例１３
（化合物１３） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］尿素
実施例５における５−クロロ−２−（３−ピリジル）インドールの代わりに３−メチル−２−（３−ピリジル）インドールを用い、以下同様に処理することにより、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］尿素を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）
【００４６】
実施例１４
（化合物１４） Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ドデシル］尿素
実施例１の（３）におけるトリメチルシリルイソシアナートの代わりにシクロヘキシルイソシアナートを用いることにより、Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１２−［１−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ドデシル］尿素を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０４〜１．３６（ｍ，２２Ｈ），１．４６〜１．７０（ｍ，８Ｈ），３．３４〜３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．５３〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）
【００４７】
実施例１５
（化合物１５） Ｎ−［６−［１−［５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］−１−メチル］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（１）６−［１−［５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキサナールの合成
実施例２の（２）と同様の反応で得た、６−［１−［５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキサノール（３．０５ｇ）を、実施例４の（１）と同様に処理することにより、６−［１−［５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキサナール（２．５６ｇ）を得た。
（２）６−［１−［５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−ヘプタノールの合成
アルゴン下、（１）で得た生成物（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に０℃でメチルマグネシウム１Ｍテトラヒドロフラン溶液（９ｍｌ）を加え、室温で１時間反応した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−［１−［５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−ヘプタノール（１．７６ｇ）を得た。
（３）Ｎ−［６−［１−［５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］−１−メチル］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（２）で得た生成物（１．７６ｇ）を実施例２の（３）〜（４）と同様の方法で処理しＮ−［６−［１−［５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］−１−メチル］ヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（７２３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ０．８７〜１．４１（ｍ，６Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）
【００４８】
実施例１６
（化合物１６） ６−［３−［１−［６−（Ｎ−ヒドロキシウレイドヘキシル）］−２−（３−ピリジル）インドール］］ヘキサン酸
６−［３−［２−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキサン酸（８５５ｍｇ）を実施例１の（１）〜（３）と同様に処理することにより、６−［３−［１−［６−（Ｎ−ヒドロキシウレイドヘキシル）］−２−（３−ピリジル）インドール］］ヘキサン酸（７１４ｍｇ）を得た。出発原料の［３−［２−（３−ピリジル）インドール］］ヘキサン酸は、特開昭５９−２２５１８１号公報に準じて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．２６〜１．３４（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ）
【００４９】
実施例１７
（化合物１７） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［１−［３−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチル］尿素
（１）３−（３−ピリジルメチル）インドールの合成
アルゴン下、インドール（１０ｇ）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、０℃でメチルマグネシウムブロミド３Ｍジエチルエーテル溶液（５０ｍｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌する。０℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩（７ｇ）、ベンゼン（９０ｍｌ）を加え、１１０℃で８時間還流し、ジエチルエーテルを留去する。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（３−ピリジルメチル）インドール（８．８０ｇ）を得た。
（２）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［１−［３−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチル］尿素の合成
（１）で得た生成物を実施例３の（１）〜（３）と同様の反応により、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［１−［３−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチル］尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ３．６７（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｔ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）
【００５０】
実施例１８
（化合物１８） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［３−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ヘキシル］尿素
実施例１７の（１）で得た生成物を実施例２の（１）〜（４）と同様の反応により、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［３−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ヘキシル］尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．２４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）
【００５１】
実施例１９
（化合物１９） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［１−［３−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］尿素
実施例３の（１）における２−（３−ピリジル）インドールの代わりに３−（３−ピリジル）インドールを用い、以下、同様な反応を行うことによりＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［１−［３−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］尿素を得た。
出発原料の３−（３−ピリジル）インドールは、欧州特許第６４３０５９号公報に記載の方法で合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ３．７６（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．８７〜７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）
【００５２】
実施例２０
（化合物２０） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［１−［２−メチル−３−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］尿素
実施例３の（１）における２−（３−ピリジル）インドールの代わりに２−メチル−３−（３−ピリジル）インドールを用い、以下、同様な反応を行うことによりＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［１−［２−メチル−３−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］尿素を得た。
出発原料の２−メチル−３−（３−ピリジル）インドールは、欧州特許第６４３０５９号公報に記載の方法で合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ２．５１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．５０〜７．５３（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｄ，２Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）
【００５３】
実施例 ２１
（化合物２１） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［３−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］尿素
実施例３の（１）における２−（３−ピリジル）インドールの代わりに３−（３−ピリジル）インドールを、２−ブロモ酢酸エチルエステルの代わりに６−ブロモヘキサン酸エチルエステルを用い、以下、同様な反応を行うことによりＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［３−（３−ピリジル）インドリル］］ヘキシル］尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ１．２２〜１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４１〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．８７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）
【００５４】
実施例２２
（化合物２２） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［５−フルオロ−３−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ヘキシル］尿素
実施例１７の（１）におけるインドールの代わりに５−フルオロインドールを、２−ブロモ酢酸エチルエステルの代わりに６−ブロモヘキサン酸エチルエステルを用い、以下、同様な反応を行うことによりＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−［１−［５−フルオロ−３−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ヘキシル］尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ１．１２〜１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３４〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），４．０２，（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓｌｉｋｅ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）
【００５５】
（製剤例）
実施例２３（錠剤の調製）
本発明化合物（化合物１） ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
コーンスターチ ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖およびコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。
【００５６】
実施例２４（カプセル剤の調製）
本発明化合物（化合物３） ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
アビセル ６２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖、アビセル及びステアリン酸マグネシウムを均一になるまで充分に混合した後、３号カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物の重量１５０ｍｇ、主薬含量２５ｍｇのカプセル剤とした。
【００５７】
試験例１（トロンボキサン合成酵素阻害作用試験）
ヒト血小板ミクロソームを用い、トロンボキサンＡ_２の安定代謝物であるトロンボキサンＢ_２の産生量を指標として実験を行った。ヒト血小板ミクロソーム（５０μｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）と被験化合物（最終濃度１０^−６Ｍ）とを含む緩衝液（２０ｍＭ ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｂｕｆｆｅｒ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ ７．５）を攪拌後、０℃で３０分間インキュベートした。これにプロスタグランジンＨ_２（１００ｎｇ／２μｌ）を加え、酸性にして反応を停止させた後、１Ｍ Ｔｒｉｓ−Ｂａｓｅで中和し、３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、その上清中のトロンボキサンＢ_２量をＥＩＡ法（Ｃａｙｍａｎ社製キット）により測定した。
被験化合物として、前記の化合物１、６、１０、１１、１８、１９、２０、２１を用い上記の試験を行い、各化合物のトロンボキサンＢ_２産生抑制作用（ＴｘＳＩ）をＩＣ_５０で表１に示した。
【００５８】
試験例２（リポキシゲナーゼ阻害作用試験）
ラット多形核白血球を用い、ロイコトリエンＢ_４の産生量を指標として実験を行った。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本クレア）に１２％カゼインナトリウムをラットに腹腔内投与し、１６時間後に腹腔内洗浄を行い多形核白血球を回収した。得られた多形核白血球はリン酸緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ，３ｍＭ ＫＣｌ，８ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４，２ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４）に懸濁し（２．５ｘ１０５ ｃｅｌｌｓ／０．４ｍｌ）、被験化合物（最終濃度１０^−５Ｍ）を添加して１０分間、さらに、カルシウム溶液（１０ｍＭ ＣａＣｌ_２，０．８６％ ＮａＣｌ）０．１ｍｌを添加して５分間、３７℃でインキュベートを行った後、カルシウムイオノフォア（２０μＭ Ａ−２３１８７）１．２５μｌにより反応を開始した。反応時間は５分間とし、メタノール２５０μｌにて反応を停止した。反応停止後、２０分間遠心し（４℃，３０００ｒｐｍ）、上清中のロイコトリエンＢ_４量をＥＩＡ法（Ｃａｙｍａｎ社製キット）により測定した。
被験化合物として、試験例１と同一の化合物を用い上記の試験を行い、各化合物のロイコトリエンＢ_４産生抑制作用（ＬＴＢＩ）をＩＣ_５０で表１に示した。
【００５９】
【表１】

【００６０】
試験例３（ラットのｅｘ ｖｉｖｏにおけるトロンボキサン合成酵素阻害活性測定および５−リポキシゲナーゼ阻害活性測定）
実験動物はＳＤ系雄性ラットを用い、実験前日から絶食した。被験薬は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムにて懸濁し、採血１時間前に経口投与した。採血は腹部大動脈より行い、トロンボキサン合成酵素阻害活性測定および５−リポキシゲナーゼ阻害活性測定用に分注した。
トロンボキサン合成酵素活性はトロンボキサンＡ_２安定代謝物であるトロンボキサンＢ_２の産生量を指標とした。分注した血液は自然凝集反応（２５℃、９０分間）を行い、血清を遠心分離し（３０００ｒｐｍ、２０分間、４℃）、血清中のトロンボキサンＢ_２量をＥＩＡ法により測定した。トロンボキサン合成酵素阻害活性は、溶媒対照群に対する被験薬群の抑制率より５０％阻害用量を算出した。
５−リポキシゲナーゼ活性はロイコトリエンＢ_４の産生量を指標とした。分注した血液に５０μＭカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を添加して反応を開始し（３７℃、３０分間）、１ｍＭ Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ、１ｍＭ Ｐｈｅｎｉｄｏｎｅ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡを添加して反応を停止した。血漿を遠心分離し（３０００ｒｐｍ、２０分間、４℃）、血漿中のロイコトリエンＢ_４量をＥＩＡ法により測定した。５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、溶媒対照群に対する被験薬群の抑制率より５０％阻害用量を算出した。
被験化合物として、前記の化合物１８、１９、２０、２１を用いて上記の試験を行い、その結果を表２に示した。
【００６１】
【表２】

【００６２】
試験例４（モルモットの抗原誘発気道収縮モデルに対する薬物作用）
卵白アルブミンで感作したモルモットを用い、５％アラビアゴムに懸濁した被験化合物を経口投与し、投与１時間後の抗原誘発気道収縮に対する抑制作用をコンセントレズラー法にて測定した。
感作モルモットを３５ｍｇ／ｋｇペントバルビタール麻酔下にて、気道内にカニューレを挿入して人工呼吸器に接続し、頸静脈内にカニューレを挿入して５ｍｇ／ｋｇスキサメトニウム及び５ｍｇ／ｋｇメピラミン処置を行った。次いでモルモットにネブライザーより、霧化した卵白アルブミンを吸入させて気道収縮を惹起し、人工呼吸器からの送気量に対する検出器への流出量の比を気道収縮率とし、気道収縮抑制活性を求めた。
被験化合物として化合物１９を用い、対照薬として、トロンボキサン合成酵素阻害薬であるＯＫＹ−０４６及び５−リポキシゲナーゼ阻害薬であるＡ−６４０７７を用いて上記の試験を行い、その結果を表３に示した。
【００６３】
【表３】

【００６４】
上記、試験例１〜試験例３の結果より本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ化合物であることが分かる。また、試験例４よりモルモットの抗原誘発気道収縮モデルにおいて気道収縮抑制効果を示すことから、喘息治療薬等として有用な化合物であることが分かる。
【００６５】
試験例５（急性毒性試験）
Ｃｒｊ−ＩＣＲ系雄性マウス（７週齢、一群５匹）を用いた。被験化合物（化合物１９）を０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで懸濁して、１０ｍｌ／ｋｇの割合で腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を行なった。
その結果、１０００ｍｇ／ｋｇ以下の用量での死亡例は認められなかった。
【００６６】
上記試験例で用いた化合物の各置換基の構造を表４に示す。
【００６７】
【表４】

【本発明の効果】
本発明化合物は、強いリポキシゲナーゼ阻害作用及び強いトロンボキサン合成酵素阻害作用を有することから、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療用薬剤として、具体的にはアラキドン酸の代謝産物に起因する各種疾患、たとえば喘息、乾癬、腸炎、腎炎、虚血などの治療薬、予防薬として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel N-hydroxyurea derivative. The compound of the present invention has a lipoxygenase inhibitory action and a thromboxane synthase inhibitory action, and is useful for treating or alleviating allergic diseases or inflammatory diseases.
[0002]
[Prior art]
In recent years, the role of chemical mediators in allergic diseases such as asthma has been rapidly elucidated, and PAF, leukotrienes, thromboxane and the like have become known in addition to histamine. Among them, leukotrienes are produced from arachidonic acid by the action of 5-lipoxygenase. ₂ Was found to be produced by thromboxane synthase after the action of cyclooxygenase from arachidonic acid. And leukotrienes and thromboxane A ₂ Have been found to be important chemical mediators in allergic reactions that cause various diseases such as asthma, psoriasis, enteritis, nephritis, ulcers and ischemia. Therefore, if the production of both of these chemical mediators can be suppressed, a greater effect can be achieved in treating or alleviating the above-mentioned various diseases than in the case of suppressing the production alone.
Recently, benzothiazole derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-178855), quinone derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-78321), and imidazolylphenol derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-9571) have been known as compounds that suppress the formation of both mediators. No.) and N-hydroxyurea derivatives (WO 96/23772) have become known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors have proposed that leukotrienes and thromboxane A ₂ A wide variety of studies were conducted to find a compound capable of inhibiting both the production of lipoxygenase and a novel compound having both of a lipoxygenase inhibitory action and a thromboxane synthase inhibitory action. The present inventors have found that a novel N-hydroxyurea derivative having a structure completely different from that of the compound has excellent action, and completed the present invention.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides a compound of the formula (I)
[0005]
Embedded image

[0006]
(Where R ₁ , R ₂ , R ₃ Represents one of a 3-pyridyl group and a 3-pyridylalkyl group; ₁ , R ₂ , R ₃ Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 5 which may have a substituent. ₁ ~ C ₈ (The substituent represents a halogen atom, a cyano group, a phenyl group, a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group). R ₄ Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. R ₅ Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, C ₃ ~ C ₇ Represents a cycloalkyl group or a phenyl group which may have a substituent (the substituent represents a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group). A is a bond, C ₁ ~ C ₂₀ Alkylene group, C ₂ ~ C ₈ Alkenylene group or C ₂ ~ C ₈ Represents an alkynylene group. Or an optically active form thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, as a medicament, particularly an antiallergic or antiinflammatory agent. About.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
The present invention is as described above, but preferred compounds include R ₁ , R ₂ , R ₃ Represents one of a 3-pyridyl group and a 3-pyridylmethyl group; ₁ , R ₂ , R ₃ Other groups are a hydrogen atom, a halogen atom or a C ₁ ~ C ₅ (Substituents represent a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group), especially a lower atom such as a carboxyalkyl group such as a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, a methyl group, a carboxypentyl group or an ethoxycarbonylpentyl group. Represents an alkoxycarbonylalkyl group. R ₄ Preferably represents a hydrogen atom, a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, particularly a hydrogen atom or a methyl group. R ₅ Is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, ₃ ~ C ₆ Represents a hydrogen atom or a cyclohexyl group. A is preferably C ₁ ~ C _Fifteen Alkylene group or C ₂ ~ C ₈ Alkenylene group, more preferably C ₁ ~ C ₁₂ Linear alkylene group, especially C ₁ ~ C ₆ Is an N-hydroxyurea derivative representing a linear alkylene group.
[0008]
Furthermore, in the present invention, the N-hydroxyurea derivative represented by the formula (I) may be a pharmacologically acceptable salt. Specifically, inorganic acid salts formed from hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, bisulfurous acid, phosphoric acid, etc., and formic acid, acetic acid, citric acid, fumaric acid, gluconic acid, lactic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid And organic acid salts formed from methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and the like.
[0009]
Hereinafter, specific examples of preferred compounds of the present invention are shown.
(Compound 1) N-hydroxy-N- [12- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] dodecyl] urea
(Compound 4) N- [6- [1- [3-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea
(Compound 5) N- [6- [1- [5-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea
(Compound 6) N-hydroxy-N- [8- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] octyl] urea
(Compound 10) N- [6- [1- [5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea
(Compound 11) N-hydroxy-N- [10- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] decyl] urea
(Compound 13) N-hydroxy-N- [6- [1- [3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] urea
(Compound 15) N- [6- [1- [5-fluoro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl] -1-methyl] hexyl] -N-hydroxyurea
(Compound 19) N-hydroxy-N- [2- [1- [3- (3-pyridyl) indolyl]] ethyl] urea
(Compound 20) N-hydroxy-N- [2- [1- [2-methyl-3- (3-pyridyl) indolyl]] ethyl] urea
(Compound 21) N-hydroxy-N- [6- [1- [3- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] urea
(Compound 22) N-hydroxy-N- [6- [1- [5-fluoro-3- (3-pyridylmethyl) indolyl]] hexyl] urea
[0010]
The N-hydroxyurea derivative provided by the present invention can be prepared by a number of methods, and the starting materials used are synthesized from commercially available compounds or known compounds based on known methods. Is done.
That is, the compound of the present invention represented by the formula (I) can be synthesized according to the following reaction step (1), or can be synthesized by a method other than this reaction step.
[0011]
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[0012]
(Where R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , A have the same meaning as in formula (I). )
The reaction used in this production method is a known standard method. That is, the target compound (vi) is obtained by reacting hydroxylamine (v) with trimethylsilyl isocyanate. In the compound represented by the formula (I), R ₅ Is a methyl group, a cyclohexyl group, or the like, a compound represented by R ₅ It can be synthesized by reacting -NCO (methyl isocyanate, cyclohexyl isocyanate, etc.).
[0013]
Hydroxylamine (v) is readily synthesized from ketones, aldehydes (ii) or alcohols (i) using standard known methods. For example, the corresponding alcohol (i) is reacted with N, O-bis (tert-butoxycarbonyl) hydroxylamine using the conditions of the Mitsunobu reaction to synthesize hydroxylamine (iv) where N and O are protected, Subsequently, hydroxylamine can be obtained by performing acid hydrolysis (see WO92 / 01682).
Alternatively, hydroxylamine (v) is synthesized by reacting a carbonyl compound (ii), ie, a ketone or aldehyde, with hydroxylamine hydrochloride to produce an oxime (iii), which is then reduced with a suitable reducing agent. (See Journal of American Chemical Society, 1971, Vol. 93, 2897). Examples of the reducing agent include sodium cyanoborohydride, borane-pyridine complex, borane-triethylamine complex, borane-dimethylsulfide complex and the like. Preferred examples thereof include sodium cyanoborohydride, borane-pyridine complex and the like. Can be.
[0014]
Further, carbonyl compounds (ii) such as aldehydes and ketones as synthesis intermediates are synthesized by standard methods. For example, it is synthesized by oxidizing alcohol (i). The oxidation reaction used includes manganese dioxide oxidation, Jones oxidation, Swan oxidation and the like.
On the other hand, the synthetic intermediate alcohol (i) is also synthesized by a standard method. For example, it is synthesized by reducing carbonyl compounds such as aldehydes, ketones and esters with various reducing agents. Examples of the reducing agent used here include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like.
Alternatively, the alcohol (i) can be synthesized using a Grignard reagent or an organometallic compound as the carbonyl compound as another method. A suitable reagent is methylmagnesium bromide. The reaction is carried out at a temperature in the range of -78 ° C to room temperature. In this case, 0 ° C is preferable.
[0015]
Synthetic intermediates during the reaction step are synthesized from indole compounds by standard methods. For example, an indole compound is treated with a strong base (eg, sodium hydride) in an inert solvent (eg, dimethylformamide, tetrahydrofuran) to react with an alkyl halide, an alkoxyalkyl halide, a hydroxyalkyl halide, an N-hydroxyaminoalkyl halide, or the like. Are synthesized. The hydroxyalkyl halide may have a protecting group, for example, hydroxy C ₁ ~ C ₂₀ The alkyl halide may be protected with tert-butyldiphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl and the like, and the N-hydroxyaminoalkyl halide may be protected with tert-butoxycarbonyl and the like. This reaction is promoted by crown ethers such as 15-crown-5 or 4-dimethylaminopyridine.
[0016]
In the present invention, the following formula (II)
[0017]
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[0018]
(Where R ₂ , R ₃ Has the same meaning as that of formula (I). )), R ₂ Is a halogen atom, for example, R ₂ Is a hydrogen atom, and is synthesized by a standard method, for example, by reacting N-halosuccinimide.
The starting material of the indole compound represented by the formula (II) is described in a literature (see U.S. Pat. No. 3,468,894, Journal of Chemical Society, p. 2865, 1955), or a condensing agent such as The corresponding substituted phenylhydrazine and formula 3-PyCOCH in the presence of ethanolic hydrogen chloride or polyphosphoric acid ₂ R ₂ Similarly, it is produced by the well-known Fisher's indole synthesis (edited by Freehan, "Heterocyclic Compounds Indole Part I", pp. 232 to 317) from ketones.
[0019]
The formula (III)
[0020]
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[0021]
(Where R ₆ Represents a hydrogen atom; R ₇ Represents a hydrogen atom or a 3-pyridylmethyl group; ₈ Represents a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group. )), R ₇ Is a 3-pyridylmethyl group, ₇ Is synthesized from an indole compound in which is a hydrogen atom by a standard method. For example, in formula (III), R ₇ Is reacted with an indole compound represented by a hydrogen atom, preferably with methylmagnesium bromide, such as a Grignard reagent or an organometallic compound, and then with an alkyl halide in an inert solvent (dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.). Then, it can be synthesized (see JP-A-59-225181).
[0022]
Further, the formula (IV)
[0023]
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[0024]
(Where R ₉ , R ₁₀ Represents a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group. The starting materials for the indole compounds of formula (I) are those described in the literature (EP 643059) or the corresponding substituted phenylhydrazine and the corresponding pyridine in the presence of a condensing agent such as, for example, concentrated sulfuric acid. It is produced from the derivative by the method described in the above-mentioned literature.
The compound obtained in each of the above reactions can be isolated and purified by a known method such as recrystallization or silica gel column chromatography.
[0025]
Some of the compounds of the present invention have an asymmetric carbon and therefore may exist as optically active forms. Thus, the compounds of the present invention may exist as separate optically active forms of (+) and (-) and as a racemic or (±) mixture. The optically active substance can be obtained by a well-known organic chemical technique for this purpose.
[0026]
When the compound of the present invention is used as a therapeutic drug for allergic disease or inflammatory disease, it can be administered by an appropriate administration method such as oral or parenteral. Forms for oral administration include, for example, tablets, granules, capsules, pills, powders, solutions, and the like, and forms for parenteral administration include, for example, injections, inhalants, suppositories, solutions, and the like. . When formulating these compositions for pharmaceutical administration, they can be prepared according to a conventional method using the compound of the present invention or a salt thereof.
[0027]
For example, in the case of an oral preparation, excipients such as lactose, glucose, corn starch, and sucrose, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and hydroxypropylcellulose, calcium stearate, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, and hardened oil Lubricants, binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, gum arabic, wetting agents such as glycerin and ethylene glycol, and other surfactants and flavoring agents as necessary. It can be used to prepare the desired dosage form.
In the case of parenterals, water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, agar, tragarant gum, and other diluents may be used, if necessary, solubilizers, buffers, preservatives, and fragrances. , A colorant and the like can be used.
[0028]
When the compound of the present invention is formulated as a therapeutic drug for allergic diseases and inflammatory diseases, the dosage unit is the compound of the present invention, per adult, and when administered orally, 5 to 1000 mg / day, preferably 5 to 100 mg / day. In the case of parenteral administration, it is administered in the range of 1 to 200 mg, preferably 1 to 20 mg per day, and a desired therapeutic effect can be expected by divided administration of 1 to 3 times a day each.
[0029]
【Example】
Next, examples of the present invention will be described.
Example 1
(Compound 1) N-hydroxy-N- [12- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] dodecyl] urea
(1) Synthesis of N, O-bis (tert-butoxycarbonyl) -12- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl] dodecylhydroxylamine
Under argon, a solution of 2- (3-pyridyl) indole (1.5 g) in dimethylformamide (15 ml) was added dropwise to dimethylformamide (10 ml) in which 60% sodium hydride (371 mg) was suspended. Stir for 30 minutes. At 0 ° C, a solution of 12-N, O-bis- (tert-butoxycarbonyl) aminododecylbromide (4.45 g) in dimethylformamide (10 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After the reaction at 0 ° C., a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added dropwise, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with saturated saline and drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and N, O-bis- (tert-butoxycarbonyl) -12- [1- [2 -(3-pyridine) indolyl] dodecylhydroxylamine (2.72 g) was obtained.
The starting material, 2- (3-pyridyl) indole, was synthesized by the method described in U.S. Pat. No. 3,468,894.
Also, 12-N, O-bis- (tert-butoxycarbonyl) aminododecyl bromide was produced as follows. Under argon, triphenylphosphine (6.43 g) and N, O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamine (5.72 g) were added to a solution of 12-bromododecyl alcohol (5 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at −10 ° C. Then, diethylazodicarboxylate (4.41 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 5.5 hours. After the reaction, volatiles were distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 12-N, O-bis- (tert-butoxycarbonyl) aminododecyl bromide (2.72 g).
[0030]
(2) Synthesis of 12- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] dodecylhydroxylamine
Trifluoroacetic acid (15 ml) was added dropwise to a dichloromethane (15 ml) solution of the product (2.72 g) obtained in (1), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. After the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added dropwise, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with saturated saline and drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 12- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl] dodecylhydroxylamine (1 .64 g).
(3) Synthesis of N-hydroxy-N- [12- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl] dodecyl] urea
To a solution of the product obtained in (2) (1.64 g) in tetrahydrofuran (10 ml) was added trimethylsilyl isocyanate (608 μl) under argon, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. After the reaction, water was added dropwise and the mixture was stirred for 20 minutes, then, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, and N-hydroxy-N- [12- [1- [2- (3-pyridyl)) was purified. Indolyl] dodecyl] urea (1.34 g) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.03 to 1.20 (m, 16H), 1.46 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.22 (s, 2H) ), 6.62 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.97. (M, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.17 (s, 1H)
[0031]
Example 2
(Compound 2) N-hydroxy-N- [6- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] urea
(1) Synthesis of 1- (6-tert-butyldiphenylsilyloxyhexyl) -2- (3-pyridyl) indole
6- (tert-butyldiphenylsilyloxy) hexyl bromide was used in place of 12-N, O-bis- (tert-butoxycarbonyl) aminododecyl bromide in (1) of Example 1 and treated in the same manner. 1- [6- (tert-Butyldiphenylsilyloxy) hexyl] -2- (3-pyridyl) indole was obtained. The starting material, 6- (tert-butyldiphenylsilyl) oxyhexyl bromide, was synthesized as follows. Under argon, 6-bromohexyl alcohol (5.36 g) and tert-butyldiphenylchlorosilane (10.25 g) were stirred in dimethylformamide (15 ml) in the presence of imidazole (3.45 g) at room temperature for 17.5 hours. After the reaction, water was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with saturated saline and drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6- (tert-butyldiphenylsilyloxy) hexyl bromide (10.45 g). .
[0032]
(2) Synthesis of 6- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] hexanol
In a solution of the product obtained in (1) (1.77 g) in tetrahydrofuran (20 ml), in the presence of n-tetrabutylammonium fluoride hydrate (1.57 g), stirred in tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature for 3 hours. did. After the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added dropwise, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with saturated saline and drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 6- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] hexanol (935 mg). Got.
(3) Synthesis of N, O-bis (tert-butoxycarbonyl) -6- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] hexylhydroxylamine
To a solution of the product obtained in (2) (930 mg) in tetrahydrofuran (15 ml) under argon at −10 ° C. was added triphenylphosphine (1.10 g) and N, O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamine (980 mg). Was added thereto, and diethyl azodicarboxylate (716 ml) was added dropwise, followed by stirring at the same temperature for 2.5 hours. After the reaction, volatiles were distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and N, O-bis (tert-butoxycarbonyl) -6- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl was used. Hydroxylamine (1.58 g) was obtained.
[0033]
(4) Synthesis of N-hydroxy-N- [6- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] urea
The product (1.58 mg) obtained in (3) was treated in the same manner as in (2) to (3) of Example 1 to give N-hydroxy-N- [6- [1- [2- (3- Pyridyl) indolyl]] hexyl] urea (833 mg) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.08 (m, 4H), 1.33 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6. 16 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.65 (m, 1H) ), 8.76 (d, 1H), 9.10 (s, 1H)
[0034]
Example 3
(Compound 3) N-hydroxy-N- [2- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] ethyl] urea
(1) Synthesis of 1- [2- (3-pyridyl) indolyl] acetic acid ethyl ester
2-bromoacetic acid ethyl ester was used in place of 12-N, O-bis- (tert-butoxycarbonyl) aminododecylbromide in (1) of Example 1, and 1- [2- (3-pyridyl) indolyl] acetic acid ethyl ester was obtained.
(2) Synthesis of 2- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] ethanol
Lithium aluminum hydride (1.73 g) was suspended at 0 ° C. in a tetrahydrofuran (120 ml) solution of the product (4.67 g) obtained in (1) under argon, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. After the reaction, water (3.3 ml), 15% aqueous sodium hydroxide solution (3.3 ml) and water (9.9 ml) were added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After adding magnesium sulfate and further stirring for 1 hour, the insoluble matter was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] ethanol (3.01 g).
(3) Synthesis of N-hydroxy-N- [2- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] ethyl] urea
The product (3.31 g) obtained in (2) was treated in the same manner as in (3) to (4) of Example 2 to give N-hydroxy-N- [2- [1- [2- (3- Pyridyl) indolyl]] ethyl] urea (488 mg) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 3.61 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7. 23 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.78 (d, 1H) ), 9.47 (s, 1H)
[0035]
Example 4
(Compound 4) N- [6- [1- [3-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea
(1) Synthesis of 6- [1- [3-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexanal
Under argon, dimethyl sulfoxide (8.43 ml) was added dropwise to a solution of oxalyl chloride (5.18 ml) in dichloromethane (40 ml) at -78 ° C, and the mixture was stirred for 15 minutes. Then, a solution of the product (7.0 g) obtained in Example 2 (2) in dichloromethane (55 ml) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. Further, triethylamine (26.5 ml) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. After the reaction, water was added dropwise, extracted with ethyl acetate, washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6- [1- [3-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexanal (4.74 g).
(2) Synthesis of 6- [1- [3-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexanal oxime
Pyridine (30 ml) and hydroxylamine hydrochloride (1.44 g) were added to a solution of the product (4.04 g) obtained in (1) in ethanol (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to give 6- [1- [3-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl. ]] Hexanal oxime (4.39 g) was obtained.
[0036]
(3) Synthesis of 6- [1- [3-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexylhydroxylamine
Under argon, sodium cyanoborohydride (2.21 g) was added to a solution of the product obtained in (2) (2.05 g) in acetic acid (30 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 45 minutes. After the reaction, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added dropwise at 0 ° C, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with saturated saline and drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 6- [1- [3-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]]. Hexylhydroxylamine (961 mg) was obtained.
(4) Synthesis of N- [6- [1- [3-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea
The product (961 mg) obtained in (3) is treated in the same manner as in (3) of Example 1 to give N- [6- [1- [3-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]]. [Hexyl] -N-hydroxyurea (556 mg) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.03 (m, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 6. 18 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.65 (d, 1H) ), 8.01 (m, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
[0037]
Example 5
(Compound 5) N- [6- [1- [5-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea
5-chloro-2- (3-pyridyl) indole was used in place of 2- (3-pyridyl) indole in (1) of Example 1, and 6-bromohexyl alcohol was used instead of 12-bromododecyl alcohol. To give N- [6- [1- [5-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.05 (m, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6. 20 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.64 (d, 1H) ), 8.00 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.11 (s, 1H).
[0038]
Example 6
(Compound 6) N-hydroxy-N- [8- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] octyl] urea
Synthesis was carried out by using 8-bromooctyl alcohol in place of 12-bromododecyl alcohol in (1) of Example 1 and performing the same reaction as described below.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.05 (m, 8H), 1.39 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6. 20 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.58 (d, 1H) ), 7.98 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.15 (s, 1H).
[0039]
Example 7
(Compound 7) N-hydroxy-N- [4- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] butyl] urea
Synthesis was carried out by using 4-chlorobutanol in place of 6-bromohexyl alcohol in (1) of Example 2 and performing the same reaction as described below.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.31 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 6. 63 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.98 (m, 1H) ), 8.64 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.15 (s, 1H)
[0040]
Example 8
(Compound 8) N- [4- [1- [3-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] butyl] -N-hydroxyurea
(1) Synthesis of 1- [4- (tert-butyldiphenylsilyloxy) butyl] -3-chloro-2- (3-pyridyl) indole
1- [4- (tert-Butyldiphenylsilyloxy) butyl] -2- (3-pyridyl) indole (1.99 g) obtained in the same manner as (1) of Example 2 in ethanol (9 ml), water ( N-chlorosuccinimide (504 mg) was dissolved in the mixed solution (1 ml) and reacted at room temperature for 4.5 hours. After the reaction, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 1- [4- (tert) -Butyldiphenylsilyloxy) butyl] -3-chloro-2- (3-pyridyl) indole (1.24 g) was obtained.
(2) Synthesis of N- [4- [1- [3-chloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] butyl] -N-hydroxyurea
By reacting the product (1.24 g) obtained in (1) in the same manner as in (2) to (5) of Example 2, N- [4- [1- [3-chloro-2- ( 3-pyridyl) indolyl]] butyl] -N-hydroxyurea (352 mg) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.26 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 7. 21 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.00 (d, 1H) ), 8.72 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.15 (s, 1H)
[0041]
Example 9
(Compound 9) N- [6- [1- [3,5-dichloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea
(1) Synthesis of N, O-bis-tert-butoxycarbonyl-6- [1- [3,5-dichloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexylhydroxylamine
N, O-bis-tert-butoxycarbonyl-6- [1- [5-chloro-2- (3-pyridi) obtained by treating in the same manner as (1) of Example 1. Le ) Indolyl]] hexylhydroxylamine (1.5 g) was treated in the same manner as (1) of Example 8 to give N, O-bis- (tert-butoxycarbonyl) -6- [1- [3,5 -Dichloro-2- (3-pyridi Le ) Indolyl]] hexylhydroxylamine (1.13 g) was obtained.
(2) Synthesis of N- [6- [1- [3,5-dichloro-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea
The product (1.13 g) obtained in (1) was reacted with N- [6- [1- [3,5-dichloro-2- (3) by the same reaction as in (2) to (3) of Example 1. -Pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea (425 mg) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.01 (m, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 6. 21 (s, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.02 (d, 1H) ), 8.74 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.11 (s, 1H)
[0042]
Example 10
(Compound 10) N- [6- [1- [5-Chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea
By substituting 5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole for 5-chloro-2- (3-pyridyl) indole in Example 5 and treating in the same manner as described below, N- [6 -[1- [5-Chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.02 (m, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 6. 18 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.91 (m, 1H) ), 8.66 (d, 1H), 8.68 (m, 1H), 9.11 (s, 1H)
[0043]
Example 11
(Compound 11) N-hydroxy-N- [10- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] decyl] urea
By using 10-bromodecyl alcohol in place of 12-bromododecyl alcohol in (1) of Example 1 and treating in the same manner, N-hydroxy-N- [10- [1- [2- (3- (3- Pyridyl) indolyl]] decyl] urea was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.03 to 1.16 (m, 12H), 1.46 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.20 (m, 2H) ), 6.20 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.58. (D, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.16 (s, 1H)
[0044]
Example 12
(Compound 12) N- [6- [1- [5-Fluoro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea
Using 5-fluoro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole instead of 5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole in Example 5, and treating in the same manner as described below, N- [6- [1- [5-Fluoro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] -N-hydroxyurea was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.03 (m, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 4. 05 (t, 2H), 6.18 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.58 (m, 1H) ), 7.90 (m, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.68 (m, 1H), 9.11 (s, 1H).
[0045]
Example 13
(Compound 13) N-hydroxy-N- [6- [1- [3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] urea
N-hydroxy-N- [6 -[1- [3-Methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] urea was obtained. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.03 (m, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 4. 05 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.56 (d, 1H) ), 7.58 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.12 (s, 1H).
[0046]
Example 14
(Compound 14) N'-cyclohexyl-N-hydroxy-N- [12- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] dodecyl] urea
By using cyclohexyl isocyanate instead of trimethylsilyl isocyanate in (3) of Example 1, N′-cyclohexyl-N-hydroxy-N- [12- [1- [2- (3-pyridyl) indolyl]] Dodecyl] urea was obtained. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.04 to 1.36 (m, 22H), 1.46 to 1.70 (m, 8H), 3.34 to 3.37 (m, 1H), 3.28 (t, 1H). , 4.20 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.53- 7.55 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.12 (s) , 1H)
[0047]
Example 15
(Compound 15) N- [6- [1- [5-Fluoro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl] -1-methyl] hexyl] -N-hydroxyurea
(1) Synthesis of 6- [1- [5-fluoro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexanal
6- [1- [5-Fluoro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexanol (3.05 g) obtained by a reaction similar to (2) of Example 2 was added to Example 4 6- [1- [5-Fluoro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]] hexanal (2.56 g) was obtained in the same manner as in (1).
(2) Synthesis of 6- [1- [5-fluoro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]]-2-heptanol
Under argon, to a solution of the product (1.5 g) obtained in (1) (1.5 g) in tetrahydrofuran (15 ml) was added a 1M solution of methylmagnesium in tetrahydrofuran (9 ml) at 0 ° C., and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. After the reaction, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added dropwise, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine in that order, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and 6- [1- [5-fluoro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl]]-2-heptanol (1.76 g). Got.
(3) Synthesis of N- [6- [1- [5-fluoro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indolyl] -1-methyl] hexyl] -N-hydroxyurea
The product (1.76 g) obtained in (2) was treated in the same manner as in (3) to (4) of Example 2 to give N- [6- [1- [5-fluoro-3-methyl-2]. -(3-Pyridyl) indolyl] -1-methyl] hexyl] -N-hydroxyurea (723 mg) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ):? 0.87 to 1.41 (m, 6H) 2.14 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.04 (m, 3H), 6.15 (s, 2H). , 7.03 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.65 ( d, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.70 (s, 1H)
[0048]
Example 16
(Compound 16) 6- [3- [1- [6- (N-hydroxyureidohexyl)]-2- (3-pyridyl) indole]] hexanoic acid
By treating 6- [3- [2- (3-pyridyl) indolyl]] hexanoic acid (855 mg) in the same manner as in (1) to (3) of Example 1, 6- [3- [1- [ 6- (N-hydroxyureidohexyl)]-2- (3-pyridyl) indole]] hexanoic acid (714 mg) was obtained. [3- [2- (3-Pyridyl) indole]] hexanoic acid as a starting material was synthesized according to JP-A-59-225181.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.26 to 1.34 (m, 6H), 1.53 (m, 6H), 1.63 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.83 (m, 2H) ), 3.28 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.37. (D, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.82 (d, 1H) , 9.17 (s, 1H), 11.28 (s, 1H)
[0049]
Example 17
(Compound 17) N-hydroxy-N- [2- [1- [3- (3-pyridylmethyl) indolyl]] ethyl] urea
(1) Synthesis of 3- (3-pyridylmethyl) indole
Under argon, indole (10 g) is dissolved in diethyl ether (100 ml), methylmagnesium bromide 3M diethyl ether solution (50 ml) is added dropwise at 0 ° C., and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. At 0 ° C, 3-chloromethylpyridine hydrochloride (7 g) and benzene (90 ml) are added, and the mixture is refluxed at 110 ° C for 8 hours, and diethyl ether is distilled off. After the reaction, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added dropwise, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine in that order, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3- (3-pyridylmethyl) indole (8.80 g).
(2) Synthesis of N-hydroxy-N- [2- [1- [3- (3-pyridylmethyl) indolyl]] ethyl] urea
(1) By the same reaction as in (1) to (3) of Example 3 to give N-hydroxy-N- [2- [1- [3- (3-pyridylmethyl) indolyl]] ethyl] urea Got.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 3.67 (t, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.26 (t, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.97 (t, 2H), 7. 12 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.63 (m, 1H) ), 8.37 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.52 (s, 1H)
[0050]
Example 18
(Compound 18) N-hydroxy-N- [6- [1- [3- (3-pyridylmethyl) indolyl]] hexyl] urea
The product obtained in (1) of Example 17 was subjected to the same reaction as in (1) to (4) of Example 2 to give N-hydroxy-N- [6- [1- [3- [3- (3-pyridylmethyl)]. ) Indolyl]] hexyl] urea was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.24 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4. 10 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (m, 1H) ), 7.41 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.16 (S, 1H)
[0051]
Example 19
(Compound 19) N-hydroxy-N- [2- [1- [3- (3-pyridyl) indolyl]] ethyl] urea
Using 3- (3-pyridyl) indole in place of 2- (3-pyridyl) indole in (1) of Example 3, and then performing the same reaction as described above, N-hydroxy-N- [2- [1 -[3- (3-Pyridyl) indolyl]] ethyl] urea was obtained.
The starting material, 3- (3-pyridyl) indole, was synthesized by the method described in EP 643059.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 3.76 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 6.43 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7. 45 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.87-7.88 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.90 (D, 1H), 9.56 (s, 1H)
[0052]
Example 20
(Compound 20) N-hydroxy-N- [2- [1- [2-methyl-3- (3-pyridyl) indolyl]] ethyl] urea
Using 2-methyl-3- (3-pyridyl) indole in place of 2- (3-pyridyl) indole in (1) of Example 3 and performing the same reaction as described below, N-hydroxy-N- [ 2- [1- [2-Methyl-3- (3-pyridyl) indolyl]] ethyl] urea was obtained.
The starting material, 2-methyl-3- (3-pyridyl) indole, was synthesized by the method described in EP-A-643059.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 2.51 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.09 (t, 1H), 7. 19 (t, 1H), 7.50 to 7.53 (m, 3H), 7.87 (br.d, 2H), 8.52 (br.d, 1H), 8.68 (s, 1H). , 9.62 (s, 1H)
[0053]
Example 21
(Compound 21) N-hydroxy-N- [6- [1- [3- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] urea
Using 3- (3-pyridyl) indole in place of 2- (3-pyridyl) indole in (1) of Example 3 and ethyl 6-bromohexanoate instead of ethyl 2-bromoacetate, By performing a similar reaction, N-hydroxy-N- [6- [1- [3- (3-pyridyl) indolyl]] hexyl] urea was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.22 to 1.42 (m, 4H), 1.41 to 1.52 (m, 2H), 1.73 to 1.87 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.21 (s, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.57 (d , 1H), 7.88 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.91 (d, 1H), 9 .14 (s, 1H)
[0054]
Example 22
(Compound 22) N-hydroxy-N- [6- [1- [5-fluoro-3- (3-pyridylmethyl) indolyl]] hexyl] urea
Using 5-fluoroindole in place of indole in Example 17 (1) and ethyl 6-bromohexanoate instead of ethyl 2-bromoacetate, the same reaction was carried out as follows, and N-hydroxy- N- [6- [1- [5-Fluoro-3- (3-pyridylmethyl) indolyl]] hexyl] urea was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): Δ 1.12 to 1.34 (m, 4H), 1.34 to 1.54 (m, 2H), 1.60 to 1.78 (m, 2H), 3.27 (t, 2H), 4.02, (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.27 ( m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.64 (dlike, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.56 (slike, 1H), 9.19 (s, 1H)
[0055]
(Formulation example)
Example 23 (Preparation of tablet)
250 g of the compound of the present invention (Compound 1)
Lactose 620g
400g corn starch
Hydroxypropyl cellulose 20g
Magnesium stearate 10g
After the above-mentioned compound of the present invention, lactose and corn starch are mixed until uniform, a 5 W / V% ethanol solution of hydroxypropyl cellulose is added and kneaded and granulated. After passing through a 16-mesh sieve and sieving, the tablets were compressed in a conventional manner to give tablets having a weight per tablet of 130 mg, a diameter of 7 mm and a main drug content of 25 mg.
[0056]
Example 24 (Preparation of capsule)
250 g of the compound of the present invention (Compound 3)
Lactose 620g
Avicel 620g
Magnesium stearate 10g
The above compound of the present invention, lactose, avicel and magnesium stearate were thoroughly mixed until uniform, and then filled into No. 3 capsules to give capsules having a content of 150 mg per capsule and a weight of 25 mg of the principal drug.
[0057]
Test Example 1 (Thromboxane synthase inhibitory action test)
Thromboxane A using human platelet microsomes ₂ B, a stable metabolite of ₂ An experiment was performed using the production amount of the as an index. Human platelet microsomes (50 μg protein / ml) and test compound (final concentration 10 ^-6 (M) tris-HCl buffer, 1 mM EDTA, pH 7.5, followed by incubation at 0 ° C. for 30 minutes. Prostaglandin H ₂ (100 ng / 2 μl), acidified to stop the reaction, neutralized with 1 M Tris-Base, centrifuged at 3000 rpm for 20 minutes, and thromboxane B in the supernatant. ₂ The amount was measured by the EIA method (Cayman kit).
The above test was performed using the above-mentioned compounds 1, 6, 10, 11, 18, 19, 20, and 21 as test compounds, and thromboxane B of each compound was tested. ₂ Production inhibitory action (TxSI) ₅₀ Are shown in Table 1.
[0058]
Test example 2 (lipoxygenase inhibitory action test)
Leukotriene B using rat polymorphonuclear leukocytes ₄ An experiment was performed using the production amount of the as an index. Male Wistar rats (CLEA Japan) were intraperitoneally administered with 12% sodium caseinate, and after 16 hours, intraperitoneal washing was performed. Polymorphic nucleus Leukocytes were collected. Got Polymorphic nucleus Leukocytes were in phosphate buffer (137 mM NaCl, 3 mM KCl, 8 mM NaCl). ₂ HPO ₄ , 2 mM KH ₂ PO ₄ ) (2.5 × 10 5 cells / 0.4 ml) and the test compound (final concentration 10 ^-5 M) for 10 minutes and then a calcium solution (10 mM CaCl 2). ₂ , 0.86% NaCl), and incubated at 37 ° C. for 5 minutes, after which the reaction was started with 1.25 μl of a calcium ionophore (20 μM A-23187). The reaction time was 5 minutes, and the reaction was stopped with 250 μl of methanol. After stopping the reaction, the mixture was centrifuged for 20 minutes (4 ° C., 3000 rpm), and leukotriene B in the supernatant was removed. ₄ The amount was measured by the EIA method (Cayman kit).
The above test was performed using the same compound as Test Example 1 as a test compound, and leukotriene B of each compound was tested. ₄ Production inhibitory action (LTBI) ₅₀ Are shown in Table 1.
[0059]
[Table 1]

[0060]
Test Example 3 (measurement of thromboxane synthase inhibitory activity and 5-lipoxygenase inhibitory activity in rat ex vivo)
The experimental animals were SD male rats and fasted from the day before the experiment. The test drug was suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose and orally administered one hour before blood collection. Blood was collected from the abdominal aorta and dispensed for the measurement of thromboxane synthase inhibitory activity and the measurement of 5-lipoxygenase inhibitory activity.
Thromboxane synthase activity is thromboxane A ₂ Thromboxane B, a stable metabolite ₂ Was used as an index. The dispensed blood undergoes a spontaneous agglutination reaction (25 ° C., 90 minutes), the serum is centrifuged (3000 rpm, 20 minutes, 4 ° C.), and thromboxane B in the serum is separated. ₂ The amount was measured by the EIA method. For the thromboxane synthase inhibitory activity, a 50% inhibitory dose was calculated from the inhibition rate of the test drug group relative to the solvent control group.
5-lipoxygenase activity is leukotriene B ₄ Was used as an index. The reaction was started by adding 50 μM calcium ionophore (A23187) to the dispensed blood (37 ° C., 30 minutes), and the reaction was stopped by adding 1 mM Indomethacin, 1 mM Phenidone, and 0.1 mM EGTA. The plasma was centrifuged (3000 rpm, 20 minutes, 4 ° C.) and leukotriene B in plasma ₄ The amount was measured by the EIA method. For the 5-lipoxygenase inhibitory activity, a 50% inhibitory dose was calculated from the inhibition rate of the test drug group relative to the solvent control group.
The above-mentioned tests were performed using the compounds 18, 19, 20, and 21 as test compounds, and the results are shown in Table 2.
[0061]
[Table 2]

[0062]
Test Example 4 (Drug action on guinea pig antigen-induced airway contraction model)
Using a guinea pig sensitized with ovalbumin, a test compound suspended in 5% gum arabic was orally administered, and the inhibitory effect on antigen-induced airway constriction 1 hour after administration was measured by a concentrizer method.
Under anesthesia with 35 mg / kg pentobarbital, a sensitized guinea pig was cannulated into the respiratory tract and connected to a ventilator, and a cannula was inserted into the jugular vein to perform 5 mg / kg suxamethonium and 5 mg / kg mepyramine treatment. Was. Next, the nebulizer inhales the atomized ovalbumin into the guinea pig to induce airway contraction, and the airway contraction rate is defined as the ratio of the amount of airflow from the ventilator to the amount of airflow to the detector, and the airway contraction inhibitory activity is determined. Was.
The above test was carried out using compound 19 as a test compound and OKY-046, a thromboxane synthase inhibitor, and A-64077, a 5-lipoxygenase inhibitor, as control drugs. The results are shown in Table 3. Was.
[0063]
[Table 3]

[0064]
From the results of Test Examples 1 to 3 above, it can be seen that the compound of the present invention is a compound having both lipoxygenase inhibitory activity and thromboxane synthase inhibitory activity. In addition, Test Example 4 shows that the compound is useful as a therapeutic agent for asthma and the like, since it shows an airway contraction inhibitory effect in a guinea pig antigen-induced airway contraction model.
[0065]
Test Example 5 (Acute toxicity test)
Crj-ICR male mice (7 weeks old, 5 mice per group) were used. A test compound (compound 19) was suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose and administered intraperitoneally at a rate of 10 ml / kg. The survival of the animals was observed up to 7 days after administration.
As a result, no deaths were observed at a dose of 1000 mg / kg or less.
[0066]
Table 4 shows the structure of each substituent of the compound used in the above Test Example.
[0067]
[Table 4]

[Effects of the present invention]
Since the compound of the present invention has a strong lipoxygenase inhibitory activity and a strong thromboxane synthase inhibitory activity, as a therapeutic agent for allergic diseases or inflammatory diseases, specifically, various diseases caused by metabolites of arachidonic acid, For example, it is useful as a therapeutic or prophylactic for asthma, psoriasis, enteritis, nephritis, ischemia and the like.

Claims (9)

Formula (I)

(In the formula, _one of R ₁ , R ₂ , and R ₃ represents a 3-pyridyl group or a 3-pyridylalkyl group, and the other groups of R ₁ , R ₂ , and R ₃ each independently represent a hydrogen atom. And a halogen atom or a C ₁ -C ₈ alkyl group which may have a substituent (the substituent represents a halogen atom, a cyano group, a phenyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group ). ₄ represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group , R ₅ represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a C ₃ -C ₇ cycloalkyl group , A represents a bond, a C ₁ -C ₂₀ alkylene group, A C ₂ -C ₈ alkenylene group or a C ₂ -C ₈ alkynylene group). (One of R ₁ , R ₂ , and R ₃ represents a 3-pyridyl group or a 3-pyridylalkyl group, and the other groups of R ₁ , R ₂ , and R ₃ are each independently a hydrogen atom or a halogen atom. Or a C _{1 to} C ₅ alkyl group which may have a substituent (the substituent represents a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group), and R ₄ represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group. .R ₅ is a hydrogen atom, the table and represented.) methyl group, an ethyl group, or a _C 3 -C .A representative of the cycloalkyl group of _{6 C} 1 _{-C 15} alkylene or alkenylene group of _C 2 -C ₈ of The N-hydroxyurea derivative according to claim 1, wherein R ₁ is a 3-pyridyl group, R ₂ and R ₃ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group , R ₄ is a hydrogen atom or a methyl group, R ₅ is a hydrogen atom or a methyl group , an ethyl group or a cycloalkyl group of C ₃ -C _6, a is N- hydroxyurea derivative according to claim 2 wherein the alkylene group of C ₁ -C _15. R ₂ is a 3-pyridyl group or 3-pyridylmethyl group, R ₁ is a hydrogen atom or a methyl group, R ₃ is a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, and R ₄ is a hydrogen atom or a methyl group. And R ₅ represents a hydrogen atom. A is N- hydroxyurea derivative according to claim 2 wherein the alkylene group of _C 1 _{-C 15.} R ₁ is a 3-pyridyl group, R ₂ is a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, R ₃ is a hydrogen atom or a halogen atom, R ₄ is a hydrogen atom or a methyl group, and R ₅ is a hydrogen atom or a methyl group. an atom or cyclohexyl group, a is N- hydroxyurea derivative according to claim 3, wherein a straight-chain alkylene group of C ₁ -C _12. R ₂ is a 3-pyridylmethyl group, R ₁ is a hydrogen atom, R ₃ is a hydrogen atom, R ₄ and R ₅ are hydrogen atoms, and A is a C _{1 to} C ₆ linear alkylene. The N-hydroxyurea derivative according to claim 4, which is a group. R ₂ is a 3-pyridyl group, R ₁ is a hydrogen atom or a methyl group, R ₃ , R ₄ and R ₅ are hydrogen atoms, and A is a C _{1 to} C ₆ linear alkylene group. The N-hydroxyurea derivative according to claim 4, wherein A pharmaceutical composition comprising the N-hydroxyurea derivative according to claim 1, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, and a carrier. An anti-allergic or anti-inflammatory agent comprising the N-hydroxyurea derivative according to claim 1, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.