JP2005022972A - 4-(4-pyridazinyl)pyrazole derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having a p38MAP kinase inhibiting action, therefore having the action of inhibiting the production of TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II, etc., and being useful as a therapeutic agent against TNF-α-associated diseases, IL-1-associated diseases, IL-6-associated diseases, COX-II-associated diseases, etc. <P>SOLUTION: The above compound is a pyridazinylpyrazole derivative represented by formula (1) (wherein Q is an optionally substituted aryl group or the like; R<SP>1</SP>is a hydrogen atom, a lower alkoxyl group, or the like; R<SP>2</SP>is a hydrogen atom or an optionally hydroxy-substituted lower alkyl group; and R<SP>3</SP>is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or the like) or a salt thereof. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【００１３】
式中、
Ｑはアリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基もしくは低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）又はヘテロアリール基を表わし、
Ｒ^１ は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、アラルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルキルチオ基を表わし、
Ｒ^２ は水素原子又は場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わし、
Ｒ^３ は以下のｉ）〜ｖｉ）のいずれかの基を表わし
ｉ） 水素原子
ｉｉ） 低級アルキル基
ｉｉｉ） −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ^４）−（Ａ）_ｎ−Ｙ
ｉｖ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）−（Ａ）_ｎ −Ｙ
ｖ）−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｒ^４）−（Ａ）_ｎ−Ｙ
ｖｉ）−Ｎ（Ｒ^４）−ＣＯ−（Ａ）_ｎ−Ｙ
ここで、Ａは低級アルキレン基を表わし、Ｙはアリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい）を表わし、Ｒ^４ は水素原子又は低級アルキル基を表わし、ｎは０又は１を表わす、
で示されるピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩が提供される。
【００１４】
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１５】
しかして、「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、「低級アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができ、「低級アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ基等を挙げることができる。また、「低級アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−、−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−、−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_６−等を挙げることができ、「低級アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ基等を挙げることができる。
【００１６】
「アリール基」は、単環又は多環の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基等が挙げられ、「アラルキル基」は上記の如く定義されるアリール基で置換されたアルキル基、好ましくはアリール置換低級アルキル基であり、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
【００１７】
記号Ｑで表される「アリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基もしくは低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）」としては、好ましくは未置換のフェニル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基又はナフチル基；ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基もしくは低級アルキレンジオキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されたフェニル基を挙げることができる。
【００１８】
しかして、これらの置換アリール基としては、例えば、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、４−フルオロナフチル、２，４−ジフルオロナフチル基等を挙げることができる。
【００１９】
「ヘテロアリール基」は、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式もしくは多環式の不飽和複素環式基であることができ、該複素環は環状の炭化水素基と縮合環を形成していてもよい。そのようなヘテロアリール基の中で好ましいものとしては、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が６員環である単環式もしくは二環式の不飽和複素環式基であって場合によりフェニル基と縮合していてもよい複素環式基を挙げることができる。
【００２０】
しかして、これらの「ヘテロアリール基」としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゾシニル、プリニル、ナフチジニル、プテリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ジベンズアゼピニル基等が挙げられる。
【００２１】
一方、「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。また、「ハロゲン化低級アルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル基等を挙げることができる。
【００２２】
記号Ｒ^２ で表される「場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基」としては、例えば、未置換の低級アルキル基のほかに１個のヒドロキシ基で置換された低級アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシブチル基等を挙げることができる。
【００２３】
記号Ｙで表される「アリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい）」としては、好ましくは未置換のフェニル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基もしくはニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル基を挙げることができ、例えば、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル基等を挙げることができる。
【００２４】
本発明において好ましい一群の化合物は、Ｑが場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基及びメチレンジオキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、又はピリジル基を表わす場合の化合物、殊にＱが４−フルオロフェニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ^１ が水素原子、低級アルコキシ基又はアミノ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明において好ましい他の一群の化合物は、Ｒ^２が水素原子、メチル基又は２−ヒドロキシエチル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明において好ましいさらに別の一群の化合物は、Ｒ^３ が水素原子を表わすか、或いは式ｉｉｉ）〜ｖｉ）のいずれかの基を表わし、ここでＡはメチレン基を表わし、Ｙは場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ^４は水素原子を表わし、ｎは１を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
なお、本発明の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^２ が水素原子を表わす場合、通常、該水素原子は反応条件等によりある割合でピラゾール環を構成する２つの窒素原子のどちらかに結合しているため、その置換位置を特定することができない。従って、本明細書において、化学構造式における置換基Ｒ^２ の置換位置の表現は、「Ｒ^２ が水素原子を表わす場合はピラゾール環を構成する２つの窒素原子のどちらに結合しているか不明である」ことを意味する。なお、Ｒ^２ が場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキルを表わす場合は、その置換位置を特定することができるので、「Ｒ^２ がヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わす場合はピラゾール環を構成する２つの窒素原子のどちらかの決まった位置に結合している」ことを意味する。
【００２９】
また、実施例等における化合物名の表記において、Ｒ^２ が水素原子を表わす場合には、３−位及び５−位の置換基Ｑと置換基Ｒ^３ はそれぞれがどちらの位置に結合しているか特定できないので、置換位置の表記としては「３（５）−」又は「５（３）−」という表現を用いて表記する。
【００３０】
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
【００３１】
３（５）−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３（５）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
４−（４−ピリダジニル）−３（５）−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール、
３（５）−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３（５）−（１−ナフチル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
４−（４−ピリダジニル）−３（５）−（２−ピリジル）ピラゾール、
４−（４−ピリダジニル）−３（５）−（４−ピリジル）ピラゾール、
４−（４−ピリダジニル）−３（５）−（５−ピリミジニル）ピラゾール、
４−［４−（３−クロロピリダジニル）］−３（５）−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
４−［５−（３−フルオロピリダジニル）］−３（５）−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシピリダジニル）］ピラゾール、
４−［５−（３−アミノピリダジニル）］−３（５）−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
４−［５−（３−ベンジルアミノピリダジニル）］−３（５）−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−［５−（４−メチルアミノピリダジニル）］ピラゾール、
４−［４−（３−ジメチルアミノピリダジニル）］−３（５）−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メチルチオピリダジニル）］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−プロピル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−メトキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルブチル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
５−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−（２−メチルフェニル）プロピル］−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
５−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
５−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール等。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、塩を形成することができ、その塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００３３】
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^２及びＲ^３で表わされる置換基の種類に依存して、例えば、以下の（ａ）〜（ｈ）に述べるいずれかの方法で製造することができる。
方法（ａ）：前記式（Ｉ）においてＲ^３が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００３４】
【化３】

【００３５】
式中、Ｑ及びＲ^１は前記の意味を有する、
のエタノン化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）と反応させ、次いで式
Ｈ_２Ｎ−ＮＨＲ^２ （ＩＩＩ）
式中、Ｒ^２は前記の意味を有する、
のヒドラジン化合物又はその水和物とを反応させることにより製造することができる。
方法（ｂ）：前記式（Ｉ）においてＲ^２が水素原子を表わし且つＲ^３ が低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００３６】
【化４】

【００３７】
式中、Ｒ^３１は低級アルキル基を表わし、ＭＰＭは４−メトキシフェニルメチル基を表わし、Ｑは前記の意味を有する、
のピラゾール化合物を式
【００３８】
【化５】

【００３９】
式中、Ｒ^１は前記の意味を有する、
のピリダジン化合物と反応させ、得られる式
【００４０】
【化６】

【００４１】
式中、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^３１及びＭＰＭは前記の意味を有する、
の化合物を酸化反応に付し、かくして得られる式
【００４２】
【化７】

【００４３】
式中、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^３１及びＭＰＭは前記の意味を有する、
の化合物を脱保護基反応に付することにより製造することができる。
方法（ｃ）：前記式（Ｉ）においてＲ^２が場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わし且つＲ^３ が低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００４４】
【化８】

【００４５】
式中、Ｑ、Ｒ^１及びＲ^３１は前記の意味を有する、
の化合物を式
Ｘ−Ｒ^２１ （ＶＩＩＩ）
式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ^２１は場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わす、
の低級アルキルハライドと反応させることにより製造することができる。
方法（ｄ）：前記式（Ｉ）においてＲ^２が水素原子を表し且つＲ^３ が式ｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００４６】
【化９】

【００４７】
式中、Ｑ及びＲ^１は前記の意味を有する、
の化合物を式
Ｙ−（Ａ）_ｎ−ＣＨ（Ｒ^４）−ＣＨＯ （ Ｘ ）
式中、Ａ、Ｙ、Ｒ^４及びｎは前記の意味を有する、
のアルデヒド化合物と反応させることにより製造することができる。
方法（ｅ）：前記式（Ｉ）においてＲ^２が場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わし且つＲ^３ が式ｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００４８】
【化１０】

【００４９】
式中、Ｑ、Ｒ^１及びＲ^２１は前記の意味を有する、
の化合物を前記式（Ｘ）のアルデヒド化合物と反応させることにより製造することができる。
方法（ｆ）：前記式（Ｉ）においてＲ^３ が式ｉｖ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３が式ｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を脱水反応に付することにより製造することができる。
方法（ｇ）：前記式（Ｉ）においてＲ^３ が式ｖ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３が式ｉｖ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を還元反応に付することにより製造することができる。
方法（ｈ）：前記式（Ｉ）においてＲ^３ が式ｖｉ）の式の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００５０】
【化１１】

【００５１】
式中、Ｑ及びＲ^２は前記の意味を有する、
のアミノ化合物を式
Ｙ−（Ａ）_ｎ−ＣＯＯＨ （ ＸＩＩ ）
式中、Ａ、Ｙ及びｎは前記の意味を有する、
のカルボン酸又はその反応性誘導体と反応させ、得られる式
【００５２】
【化１２】

【００５３】
式中、Ｑ、Ｒ^２、Ａ、Ｙ及びｎは前記の意味を有する、
の化合物を前記式（Ｖ）のピリダジン化合物と反応させ、かくして得られる式
【００５４】
【化１３】

【００５５】
式中、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｙ及びｎは前記の意味を有する、
の化合物を酸化反応に付し、さらに所望により、得られる化合物を低級アルキルハライドで処理することにより製造することができる。
【００５６】
前記方法（ａ）において、式（ＩＩ）のエタノン化合物とＤＭＦＤＭＡとの反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で行うことができる。反応温度は、通常、氷冷下乃至約５０℃の範囲内、好ましくは室温付近の温度が適している。
【００５７】
式（ＩＩ）のエタノン化合物に対するＤＭＦＤＭＡの使用割合は、一般に、式（ＩＩ）のエタノン化合物１モル当たりＤＭＦＤＭＡを少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは１．５〜２．５モルの範囲内とすることができる。
【００５８】
かくして、式
【００５９】
【化１４】

【００６０】
式中、Ｑ及びＲ^１は前記の意味を有する、
の化合物が生成し、通常、式（ＸＶ）の化合物は単離することなく式（ＩＩＩ）のヒドラジン化合物又はその水和物とを反応させることにより、本発明が目的とする、式（Ｉ）においてＲ^３が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
【００６１】
式（ＸＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）のヒドラジン化合物又はその水和物との反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば水；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類等の中行うことができる。反応温度は、通常、氷冷下乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至５０℃付近の範囲内の温度が適している。
【００６２】
式（ＩＩ）のエタノン化合物に対する式（ＩＩＩ）のヒドラジン化合物又はその水和物の使用割合は、一般に、式（ＩＩ）のエタノン化合物１モル当たり式（ＩＩＩ）のヒドラジン化合物又はその水和物を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは１．５〜２．５モルの範囲内とすることができる。
【００６３】
前記方法（ｂ）において、式（ＩＶ）のピラゾール化合物と式（Ｖ）のピリダジン化合物との反応は、一般に、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類等の中で、ハロギ酸低級アルキル、例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等の存在下に行うことができる。反応温度は、通常、−２０℃乃至約５０℃、好ましくは氷冷下乃至室温付近の範囲内の温度が適している。
【００６４】
式（ＩＶ）のピラゾール化合物に対する式（Ｖ）のピリダジン化合物の使用割合は、一般に、式（ＩＶ）のピラゾール化合物１モル当たり式（Ｖ）のピリダジン化合物を少なくとも１モル、好ましくは２〜１０モルの範囲内とすることができる。
【００６５】
得られる前記式（ＶＩ）の化合物は、次いで、酸化反応に付すことにより前記式（ＶＩＩ）の化合物に変えることができる。
【００６６】
前記式（ＶＩ）の化合物の酸化反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えば、デカリン、テトラリン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等の中で、酸化剤、例えば、硫黄、二酸化マンガン等の存在下に行うことができる。反応温度は、通常、４０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは１００℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【００６７】
かくして、前記式（ＶＩＩ）の化合物が生成し、この化合物は、続いて、脱保護基反応に付すことにより、本発明が目的とする式（Ｉ）においてＲ^２が水素原子を表わし且つＲ^３が低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
【００６８】
脱保護基反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類中で、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の強酸の存在下に行うことができる。反応温度は、通常、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【００６９】
前記方法（ｃ）における式（Ｉ−１）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の低級アルキルハライドとの反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。この反応において用いることのできる低級アルキルハライドとしては、例えばメチルアイオダイド、エチルアイオダイド、イソプロピルアイオダイド、２−ヒドロキシエチルアイオダイド等を挙げることができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至室温付近の範囲内の温度が適している。
【００７０】
式（Ｉ−１）の化合物に対する式（ＶＩＩＩ）の低級アルキルハライドの使用割合は、一般に、式（Ｉ−１）の化合物１モル当たり、式（ＶＩＩＩ）の低級アルキルハライドを少なくとも１モル、好ましくは１．０５〜２モル、さらに好ましくは１．１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【００７１】
前記方法（ｄ）において、式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）のアルデヒド化合物との反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、通常、先ず式（ＩＸ）の化合物を、例えばｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド等の強塩基で処理し、次いで式（Ｘ）のアルデヒド化合物を反応させることにより行なうことができる。反応温度は、通常、強塩基による処理においては−６５℃以下の温度が好ましく、その後の式（Ｘ）のアルデヒド化合物との反応は−７８℃乃至室温の範囲内の温度が適している。
【００７２】
式（ＩＸ）の化合物に対する式（Ｘ）のアルデヒド化合物の使用割合は、一般に、式（ＩＸ）の化合物１モル当たり式（Ｘ）のアルデヒド化合物を少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１．０５〜１．５モル範囲内とすることができる。また、強塩基の使用量は、一般に、式（ＩＸ）の化合物１モルあたり少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１．０５〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【００７３】
前記方法（ｅ）における式（Ｉ−２）の化合物と式（Ｘ）のアルデヒド化合物との反応は、上記方法（ｄ）において述べたのと同様にして行うことができる。
【００７４】
前記方法（ｆ）におけるＲ^３ が式ｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち、下記式（Ｉ−３）
【００７５】
【化１５】

【００７６】
式中、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｙ、Ｒ^４ 及びｎは前記の意味を有する、の化合物の脱水反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の中で、必要に応じて脱水剤、例えば４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の存在下に処理することにより行うことができる。反応温度は、通常、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【００７７】
脱水反応において、式（Ｉ−３）の化合物に対する脱水剤の使用割合は、一般に、式（Ｉ−３）の化合物１モル当たり脱水剤を少なくとも１モル、好ましくは１．１〜５モル、さらに好ましくは１．５〜３モルの範囲内とすることができる。
【００７８】
前記方法（ｇ）におけるＲ^３ が式ｉｖ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物の還元反応は、一般に、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類等の溶媒中で、パラジウム−炭素、水素化パラジウム−炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下に常圧乃至加圧下で水素添加することにより行うことができる。反応温度は、通常０℃乃至６０℃の範囲内、好ましくは室温付近の温度が適している。
【００７９】
前記方法（ｈ）における式（ＸＩ）のアミノ化合物と式（ＸＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸クロリド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル等）との反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；等の中で、必要に応じて、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の存在下に行うことができる。反応温度は、使用する式（ＸＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体の種類により異なるが、通常、−１０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。なお、式（ＸＩＩ）の化合物として遊離のカルボン酸を用いる場合、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等の縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい。
【００８０】
式（ＸＩ）のアミノ化合物に対する式（ＸＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体の使用割合は、一般に、式（ＸＩ）のアミノ化合物１モル当たり式（ＸＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体を少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、更に好ましくは１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【００８１】
上記反応で得られる前記式（ＸＩＩＩ）の化合物は、次いで前記式（Ｖ）のピリダジン化合物と反応せしめられる。
【００８２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物と前記式（Ｖ）のピリダジン化合物との反応は、前記方法（ｂ）における式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）のピリダジン化合物との反応において述べたのと同様にして行うことができる。
【００８３】
続いて行われる式（ＸＩＶ）の化合物の酸化反応についても、前記方法（ｂ）における式（ＶＩ）の化合物の酸化反応において述べたのと同様にして行うことができる。
【００８４】
かくして、本発明が目的とする式（Ｉ）においてＲ^３が−ＮＨ−ＣＯ−（Ａ）_ｎ−Ｙを表わす場合の式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００８５】
本反応により得られる目的化合物は、所望により、低級アルキルハライドで処理することにより、本発明が目的とする式（Ｉ）においてＲ^３が式ｖｉ）の基を表わし且つＲ^４が低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
【００８６】
低級アルキルハライドによる処理は、前記方法（ｃ）における式（Ｉ−１）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の低級アルキルハライドとの反応において述べたのと同様にして行うことができる。
【００８７】
かくして、本発明が目的とする前記式（Ｉ）のピリダジニルピラゾール誘導体が生成する。
【００８８】
上記反応において、出発原料として使用される前記式（ＩＩ）の化合物の大部分は従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば、式
【００８９】
【化１６】

【００９０】
式中、Ｒ^１は前記の意味を有する、
のピリダジン化合物を、式
Ｑ−ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５ （ＸＶＩＩ−１）
又は
Ｑ−ＣＯＮ（ＣＨ_３）（ＯＣＨ_３） （ＸＶＩＩ−２）
式中、Ｑは前記の意味を有する、
のカルボン酸エステル又はカルボン酸アミド誘導体と反応させることにより容易に製造することができる。なお、反応条件の詳細は後記実施例１の（ａ）工程及び実施例４の（ａ）工程を参照されたい。
【００９１】
また、前記方法（ｂ）における出発原料である前記式（ＩＶ）の化合物もまた従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば、式
Ｑ−ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ^３１ （ＸＶＩＩＩ）
式中、Ｑ及びＲ^３１は前記の意味を有する、
の化合物をヒドラジン又はその水和物と反応させ、得られるピラゾール化合物を４−メトキシベンジルハライドで処理することにより製造することができる。なお、反応条件の詳細は後記実施例５１の（ａ）〜（ｃ）工程を参照されたい。
【００９２】
以上に述べた如くして製造される前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【００９３】
【発明の効果】
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わされるピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患、ＣＯＸ−ＩＩ関連疾患等の治療剤として有用である。
【００９４】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩のｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８ＭＡＰＫ）阻害作用及びＴＮＦ−α遊離抑制作用は次のようにして測定することができる。
（１）ｐ３８ＭＡＰＫ結合阻害活性の測定
ｐ３８ＭＡＰＫ結合阻害活性は、ヒト単球由来培養細胞であるＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画を使用して行った。すなわち、ＴＨＰ−１細胞をセルライセスバッファー（２０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１ｍＭ ペプスタチンＡ、１ｍＭ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ アプロチニン）に懸濁した後、水中で超音波処理した。その後、１００，０００Ｘｇで１時間超遠心し、得られる上清液（サイトゾール分画）の蛋白濃度を測定し、サイトゾール分画の蛋白濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるようにセルライセスバッファーで希釈した後に、小分け分注し、使用時まで−８０℃で保存した。
【００９５】
結合阻害活性は、ＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画（１００μｇ蛋白量）と被験化合物を１５℃で３０分間インキュベートした後、ラジオリガンドとして
^３Ｈ−ＳＢ２０２１９０（９２５ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、アマシャム社製、英国）を１．１１ＫＢｑ添加し、１５℃で３時間反応させた。非特異的結合は、２０μＭのＳＢ２０３５８０を添加して測定した。遊離及び結合型放射性リガンドを分離するために、チャコール溶液（１％チャコール、０．１％デキストランＴ−７０）を加えた後、１５分間氷冷し、遠心分離（３，０００ｒｐｍ、１０分、４℃）した。得られる上清中の放射活性は、液体シンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
【００９６】
なお、ラジオリガンドとして用いた ^３Ｈ−ＳＢ２０２１９０は、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ− ^３Ｈ−フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールであり、非特異的結合の測定のために添加したＳＢ２０３５８０は、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールである。
【００９７】
本発明の化合物の測定結果を下記に示す。

（２）ＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αの遊離抑制作用の測定
マウスに被験化合物あるいは溶媒を経口投与し、所定時間経過した後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ）５μｇ／ｋｇを尾静脈から投与した。その１時間後に、マウスをエーテル麻酔下で開胸し、心臓から採血して血清を得た。血清は、測定時まで−２０℃で保存した。なお、血清サンプル中のＴＮＦ−α濃度は市販のＥＬＩＳＡｋｉｔを用いて測定した。この結果、本発明の実施例１の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、投与６時間後のＴＮＦ−αの遊離を８４％抑制した。また、投与９時間後でさえも６４％の遊離抑制が見られた。
【００９８】
上記のとおり、本発明の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、優れたｐ３８ＭＡＰＫ結合障害活性を有しており、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として、ヒト、その他の哺乳動物に対する治療、処置のため、経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。かかる製剤の製造の際に使用しうる無毒性の添加物としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【０１００】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形等に応じて変えることができるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の範囲内の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の範囲内の濃度で含有していることが望ましい。
【０１０１】
本発明の化合物の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般には、１日当たり、０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．１〜２ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１０２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
（ａ）１−フルオロ−４−（４−ピリダジニルアセチル）ベンゼンの合成
４−メチルピリダジン３．８３ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、−７０℃で２．０ｍｏｌ／ｌリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）ヘプタン−ＴＨＦ−エチルベンゼン溶液を滴下した後、室温にて３０分攪拌した。次いで、エチル ４−フルオロベンゾエート６．８４ｇのＴＨＦ溶液４０ｍｌを−７０℃で滴下後、室温にて３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、不溶物を濾過し酢酸エチルにて洗浄した。濾液と洗液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー６０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、黄色結晶の標題化合物３．５６ｇ（収率：４０％）を得た。
融点：１１４．０〜１１６．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．２０〜９．１２（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．０９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２１６（Ｍ^＋），１２３（ｂａｓｅ）
（ｂ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
１−フルオロ−４−（４−ピリダジニルアセチル）ベンゼン４ｇをＴＨＦ８０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４．４１ｇを加え、室温にて２０時間攪拌した後、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール６０ｍｌに溶解し、ヒドラジン一水和物１．８５ｇを加え、５０℃にて３０分攪拌した後、反応溶液を減圧下留去し、１０％アンモニア水を加えた。析出した結晶を濾取した後、エーテルで洗浄し、淡黄色結晶の標題化合物３．５３ｇ（収率：７９％）を得た。
融点：２１６．５〜２２０．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２，８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．２５（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４０（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例２
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
１−フルオロ−４−（４−ピリダジニルアセチル）ベンゼン５８４ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール６４３ｍｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去した後、残渣をエタノール１０ｍｌに溶解し、メチルヒドラジン２４９ｍｇを加え、５０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去した後、１０％アンモニア水を加え、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をエーテルにて結晶化した後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標題化合物９９ｍｇ（収率：１４％）を得た。
融点：１０７．５〜１１０．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１５〜９．１０（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３〜６．９５（ｍ，５Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５４（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例３
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
実施例２で得られた母液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２５ｇ（溶出溶媒，酢酸エチル：メタノール＝６：１）に付した。低極性画分より得られた黄色固形物をエーテルで洗浄し、黄色粉末として５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール４６ｍｇを得た。また、高極性画分より得られた褐色粘稠性物質にエーテルを加えて晶析し、淡褐色固形物として３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール１５４ｍｇを得た。なお、これらの構造は^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（核オーバーハウザー効果実験）にて決定した。
融点：１５８．５〜１６１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）７．３５〜７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５４（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例４
３（５）−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
（ａ）１，２−ジフルオロ−４−（４−ピリダジニルアセチル）ベンゼンの合成
４−メチルピリダジン４７０ｍｇのＴＨＦ溶液２０ｍｌに、アルゴン雰囲気下、−６０℃以下で２．０ｍｏｌ／ｌＬＤＡヘプタン−ＴＨＦ−エチルベンゼン溶液２．７５ｍｌを滴下し、１時間攪拌した。次いで、３，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド１．１１ｇのＴＨＦ溶液１０ｍｌを滴下し、１時間撹拌した後、２．０ｍｏｌ／ｌ塩酸２．７５ｍｌを滴下した。さらに、徐々に温度を上げ、室温になったところで酢酸エチル６０ｍｌを加え、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー５０ｇ（溶出溶媒，酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、黄色粉末の標題化合物９２０ｍｇ（収率：７９％）を得た。
融点：１３６〜１３９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１９〜９．０９（ｍ，１Ｈ），７．９０〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．２８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３４（Ｍ^＋），１４１（ｂａｓｅ）
（ｂ）３（５）−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
１，２−ジフルオロ−４−（４−ピリダジニルアセチル）ベンゼンを用い、実施例１（ｂ）工程と同様に処理して、標題化合物を合成した。
融点：１９０．５〜１９１．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３３（Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．１２（ｍ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５８（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例５
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
実施例２と同様にして、標題化合物を合成した。
融点：１５０．５〜１５１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（Ｊ＝２．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１〜７．０９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７２（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例１及び実施例２と同様にして、以下の実施例６〜２１及び実施例２３〜３９の化合物を合成した。
実施例６
３（５）−フェニル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１８０．７〜１８２．６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，５Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２２２（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例７
１−メチル−３−フェニル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，５Ｈ），７．３０〜７．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３６（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例８
３（５）−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１６４．８〜１６６．４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１１．１８（ｂｓ，１Ｈ），９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８〜７．０４（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４０（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例９
３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１３６．８〜１４０．４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６１〜６．９８（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５４（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例１０
３（５）−（３−フルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１７２．３〜１７４．２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４７〜７．１２（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４０（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例１１
３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：９６．６〜１０１．８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３１〜７．００（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５４（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例１２
３（５）−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：２０３．３〜２０５．６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１５〜９．０２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５８〜６．８１（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５８（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例１３
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１３６．０〜１３９．４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１１〜８．９７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５６〜６．７４（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７２（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例１４
３（５）−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１７３．０〜１７４．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０９〜９．０５（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５７〜７．１４（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５６（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例１５
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１５２．０〜１５５．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７０（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例１６
３（５）−（４−ブロモフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：２２３．０〜２２５．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：９．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ： ３０２（Ｍ^＋＋２），３００（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例１７
３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１２１．７〜１２２．１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：９．１４（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７〜７．２５（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ： ３１６（Ｍ^＋＋２），３１４（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例１８
３（５）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１７６．５〜１７７．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９０（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例１９
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１４７．０〜１５０．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３０４（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例２０
３（５）−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１７４．５〜１７６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０〜７．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．５３〜７．３０（ｍ，８Ｈ），７．１１（ｂｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２８（Ｍ^＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例２１
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１４２〜１４４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．２５（ｍ，８Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４２（Ｍ^＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例２２
３（５）−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
３（５）−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール５０ｍｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、これに５％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常圧室温で攪拌した。２４時間後、セライトを用いて濾過し、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて晶析し、白色粉末の標題化合物２６ｍｇ（収率：７３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３８（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例２３
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１０〜９．００（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５２（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例２４
３（５）−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１８２．５〜１８５．８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１４（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，０．５Ｈ），８．０７（ｓ，０．５Ｈ），７．４９〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１．５Ｈ），３．８０（ｓ，１．５Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ： ２５２（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例２５
３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１５４．９〜１５７．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８〜７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ： ２６６（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例２６
３（５）−（３−メトキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１６３．３〜１６５．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３９〜７．３２（ｍ，３Ｈ），７．００〜６．９５（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ： ２５２（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例２７
３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ_３）δ：９．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．００〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ： ２６６（Ｍ^＋），９４（ｂａｓｅ）
実施例２８
３（５）−（２−メトキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１９４．６〜１９６．４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２，３Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０４〜６．９９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ： ２５２（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例２９
３−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１７９．８〜１８２．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ： ２６６（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例３０
４−（４−ピリダジニル）−３（５）−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール
融点：２０３．５〜２０８．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４，８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７６〜７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９０（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例３１
１−メチル−４−（４−ピリダジニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール
融点：１０８．０〜１０９．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３０４（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例３２
３（５）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：２００．９〜２０３．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９〜６．８６（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２６６（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例３３
１−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１７９．４〜１８２．７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３３〜７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９４〜６．７４（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８０（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例３４
３（５）−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１９５．４〜１９９．９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．２２〜９．１７（ｍ，１Ｈ），９．０６〜８．９７（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２６５（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例３５
３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７９（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例３６
３（５）−［１−（４−フルオロナフチル）］−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１８９．８〜１９２．２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８〜８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６９〜７．１２（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９０（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例３７
３−［１−（４−フルオロナフチル）］−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４〜８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６〜７．０７（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３０４（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例３８
４−（４−ピリダジニル）−３（５）−（３−ピリジル）ピラゾール
融点：１９５．４〜１９９．８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２２３（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例３９
１−メチル−４−（４−ピリダジニル）−３−（３−ピリジル）ピラゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７．２０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３７（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例４０
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシピリダジニル）］ピラゾールの合成
（ａ）３−メトキシ−４−メチルピリダジンの合成
３−クロル−４−メチルピリダジン３００ｍｇ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， Ｖｏｌ．５， ２２９（１９５７））をメタノール１０ｍｌに溶解後、ナトリウムメトキシド２４３ｍｇを加え、１５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に水を加えクロロホルムにて抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、淡黄色油状物の標題化合物２６３ｍｇ（収率：９１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．０，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１２４（Ｍ^＋），６５（ｂａｓｅ）
（ｂ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシピリダジニル）］ピラゾールの合成
３−メトキシ−４−メチルピリダジンを用い、実施例１と同様に処理して、標題化合物を合成した。
融点：１８１．５〜１８３．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．７１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１，７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．１２（ｍ，５Ｈ），３．５０，３．８２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７０（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例４１
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（３−メトキシピリダジニル））−ピラゾールの合成
（ａ）３−メトキシ−５−メチルピリダジンの合成
３−クロル−５−メチルピリダジン２９６ｍｇ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， Ｖｏｌ．５， ２２９（１９５７））をメタノール１０ｍｌに溶解後、ナトリウムメトキシド３７３ｍｇを加え、１時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に水を加えクロロホルムにて抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２５ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、淡黄色油状物の標題化合物１８０ｍｇ（収率：６３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１２４（Ｍ^＋），５３（ｂａｓｅ）
（ｂ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−［５−（３−メトキシピリダジニル）］ピラゾールの合成
３−メトキシ−５−メチルピリダジンを用い、実施例１と同様に処理して、標題化合物を合成した。
融点：１８２．５〜１８４．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７０（Ｍ^＋），２６９（ｂａｓｅ）
実施例４２
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
１−フルオロ−４−（４−ピリダジニルアセチル）ベンゼン３１３ｍｇをＴＨＦ８ｍｌに溶解後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３４５ｍｇを加え、室温にて４時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去した後、得られた残渣をエタノール８ｍｌに溶解し、２−ヒドロキシエチルヒドラジン２２０ｍｇを加え、５０℃にて３０分攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、１０％アンモニア水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒，クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、淡黄色結晶の標題化合物１２ｍｇ（収率：３％）を得た。
融点：１７６．０〜１７９．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９４（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例４３
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール２０３ｍｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解後、アルゴン雰囲気下、−６０℃以下で１．５６ｍｏｌ／ｌブチルリチウムヘキサン溶液０．５９ｍｌを滴下し、１時間攪拌した。次いで、３−フェニルプロピオンアルデヒド１３９ｍｇのＴＨＦ溶液２ｍｌを滴下した。徐々に温度を上げ、室温になったところで、水１０ｍｌを加え、エーテル５０ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（溶出溶媒，酢酸エチル）にて精製し、淡黄色粉末の標題化合物１５９ｍｇ（収率：５１％）を得た。
融点：１８６〜１８７．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８２（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．１２（ｍ，７Ｈ），７．０１〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８０〜６．８５（ｍ，１Ｈ），４．７０〜４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５７〜３．３５（ｂｓ，１Ｈ），２．９０〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．９４（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８８（Ｍ^＋），２８４（ｂａｓｅ）
実施例４４
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニル−１−プロペニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール１３０ｍｇおよび４−トルエンスルホン酸一水和物１４２ｍｇにトルエン５ｍｌを加え、２４時間加熱還流し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（溶出溶媒，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、得られた粘稠性物質にエーテル−ヘキサンを加えて晶析し、淡褐色固形物の標題化合物９８ｍｇ（収率：７８％）を得た。
融点：１１５〜１１６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０４〜６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１６．１Ｈｚ），６．０５（ｄｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１６．１Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７０（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
実施例４５
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニル−１−プロペニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール６６ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解後、５％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常圧室温で攪拌した。１８時間後，セライトを用いて濾過し、減圧下溶媒を留去し、無色固形物の標題化合物５８ｍｇ（収率：７３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１５〜７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．９５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９７〜１．８６（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７２（Ｍ^＋），２６８（ｂａｓｅ）
実施例４６
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
（ａ）３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−フェニルアセチルアミノピラゾールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール１．３ｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、室温にてフェニルアセチルクロライド２．６ｍｌを滴下した。油浴中、１００℃にて一晩攪拌した後、反応溶液を濃縮し、蒸留水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー７０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１〜３０：１）にて精製した後、結晶残渣をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、標題化合物１．４ｇ（収率：６８％）を得た。
融点：１７６．３〜１７７．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６〜７．３６（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ：３０９（Ｍ^＋），１９１（ｂａｓｅ）
（ｂ）４−［４−（１，４−ジヒドロ−１−エトキシカルボニルピリダジニル）］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（フェニルアセチルアミノ）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（フェニルアセチルアミノ）ピラゾール２５０ｍｇ及びピリダジン０．５９ｍｌを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロ炭酸エチル０．３９ｍｌを滴下した。室温で１．５時間攪拌した後、反応溶液に水を加え塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー３０ｇ（溶出溶媒，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）にて精製し、標題化合物２９５ｍｇ（収率：７９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ７．４１〜７．２８（ｍ，７Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ：４６１（Ｍ^＋），３８８（ｂａｓｅ）
（ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
４−［４−（１，４−ジヒドロ−１−エトキシカルボニルピリダジニル）］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（フェニルアセチルアミノ）ピラゾール２９０ｍｇ、硫黄１４１ｍｇをデカリン１５ｍｌに懸濁した後、１７０℃にて２．５時間加熱環流した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー５０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、標題化合物１８３ｍｇ（収率：７５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．７８〜８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６４〜８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２６〜８．１０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，５Ｈ），７．３１〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２〜６．９８（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｂｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ：３８７（Ｍ^＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例４６と同様にして、以下の実施例４７〜４９の化合物を合成した。
実施例４７
５−（２−クロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．９０（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｂｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ：４２３（Ｍ^＋＋２），４２１（Ｍ^＋），２６９（ｂａｓｅ）
実施例４８
１−メチル−３−フェニル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４〜８．６３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），７．３０（ｓ，５Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ：３６９（Ｍ^＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例４９
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−クロロフェニルアセチルアミノ）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：２３９．５〜２４１．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９８〜８．９７（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．２７（ｍ，９Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ：４４１（Ｍ^＋＋４），４３９（Ｍ^＋＋２），４３７（Ｍ^＋），１２５（ｂａｓｅ）
実施例５０
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁液）１４ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ懸濁液に、氷冷下、３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール１３９ｍｇのＴＨＦ溶液５ｍｌを滴下し、３０分攪拌した。同温にてヨウ化メチル０．０２２ｍｌを滴下し、２時間攪拌した後、反応溶液に水を加えジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、標題化合物４０ｍｇ（収率：２８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ_３）δ： ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２〜６．９０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ：４０１（Ｍ^＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例５１
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
（ａ）１−（４−フルオロフェニル）―１，３−ブタンジオンの合成
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル縣濁液）１２．０ｇをヘキサン６０ｍｌで洗浄後、ＴＨＦ１３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、酢酸エチル２９．３ｍｌ、エタノール５滴、４’−フルオロアセトフェノン２１．０ｇ、ジベンゾ−１８―クラウン―６（０．８６ｇ）の順に添加し、室温で５０分攪拌した後、２時間加熱還流した。反応溶液に１０％硫酸水溶液１００ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。その有機層を、水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶残渣をジエチルエーテル−ヘキサン溶媒にて再結晶し、標題化合物２５．１ｇ（収率：９３％）を得た。
融点：４６．０〜４７．４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．００〜７．８７（ｍ，２Ｈ），７．１６〜７．１０（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１７６（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
（ｂ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−メチルピラゾールの合成
１−（４−フルオロフェニル）―１，３−ブタンジオンと中性アルミナ６３．０ｇを混合した。氷冷下ヒドラジン一水和物６８ｍｌを滴下し、室温にて４時間攪拌した。反応残渣にクロロホルムを加え、セライトでろ過後、ろ液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた結晶残渣をジエチルエーテル−ヘキサン溶媒で洗浄し、標題化合物１７．７ｇ（収率：７２％）を得た。
融点：１１０．６〜１１２．１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１７６（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
（ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチルピラゾールの合成
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル縣濁液）１．０ｇのジメチルホルムアミド懸濁液５０ｍｌに、氷冷下、３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−メチルピラゾール４．０ｇのジメチルホルムアミド溶液５０ｍｌを滴下し、３０分攪拌した。氷冷下、４−メトキシベンジルクロライド３．３９ｍｌを滴下後、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に氷水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し標題化合物６．３ｇ（収率：９５％）を得た。
融点：７１．６〜７５．９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７７〜７．７３（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８６〜６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９６（Ｍ^＋），１２１（ｂａｓｅ）
（ｄ）３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチルピラゾールを用い、実施例４６の（ｂ）及び（ｃ）工程と同様に処理して、標題化合物を合成した。
融点：１７３．３〜１７４．４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７４（Ｍ^＋），１２１（ｂａｓｅ）
（ｅ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール１５５ｍｇのクロロホルム溶液７ｍｌに、アニソール０．１ｍｌ、トリフルオロメタンスルホン酸１ｍｌを加え、油浴中６５℃にて６時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、結晶残渣をＴＬＣ（展開溶媒，クロロホルム：メタノ−ル＝５０：１）にて精製し、標題化合物２９ｍｇ（収率：２８％）を得た。
融点：１９２．１〜２００．８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１６〜９．００（ｍ，２Ｈ），７．５８〜６．８９（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５４（Ｍ^＋，ｂａｓｅ）
次に本発明の化合物を含有する薬剤の製剤例を示す。
製剤例Ａ：錠剤
錠剤：

活性成分を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを上記混合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を１０００ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel 4- (4-pyridazinyl) pyrazole derivative or a salt thereof. The compound of the present invention has p38 MAP kinase (CSBP kinase) inhibitory action and tumor necrosis factor-α (hereinafter referred to as “TNF-α”), interleukin-1 (hereinafter referred to as “IL-1”), interleukin-6 (Hereinafter referred to as “IL-6”) or cyclooxygenase II (hereinafter referred to as “COX-II”) and the like, and has a TNF-α-related disease, IL-1-related disease, IL-6-related disease or It is useful as a therapeutic agent for diseases such as COX-II related diseases.
[0002]
[Prior art]
TNF-α, IL-1, IL-6, and COX-II are proteins produced mainly from immunocompetent cells such as macrophages and neutrophils. For example, they are important for immunoregulatory functions and inflammatory symptoms. One of the factors. TNF-α and the like are known as factors that are involved in many biological reactions in the hematopoietic system, endocrine system, nervous system, and the like. Accordingly, it is considered that the production of TNF-α and the like in vivo without being excessive or uncontrolled is deeply related to the occurrence or deterioration of related diseases such as TNF-α.
[0003]
On the other hand, it is known that p38 MAP kinase existing in various cells in a living body particularly activates certain transcription factors. That is, transcription factors such as NF-κB, AP-1, and CREB bind to a certain sequence of DNA common to TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II, etc., and promote transcription. In these, these transcription factors are activated by the action of p38MAP kinase, and as a result, proteins such as TNF-α are synthesized from the transcribed mRNA. In addition, mRNA that has come out of the nucleus in the presence of calcium ions becomes inactive by binding to a protein having a specific sequence and is rapidly degraded, but p38MAP kinase activated by phosphorylation is When present, mRNA is dissociated from the protein and activated, and as a result, protein synthesis such as TNF-α, IL-1, IL-6, and COX-II is also promoted in this pathway. It is believed that.
[0004]
Therefore, it is considered that the production of TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II and the like is inhibited by inhibiting this p38 MAP kinase, and in accordance with this idea, p38 MAP kinase inhibitory action and TNF based thereon -Certain imidazole derivatives having production inhibitory action such as α, IL-1, IL-6, COX-II have been proposed (for example, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 1, pp49-64, 1997 and JP-A-7-503017).
[0005]
These TNF-α production inhibitor, IL-1 production inhibitor, IL-6 production inhibitor or COX-II production inhibitor are used for TNF-α-related disease, IL-1-related disease, IL-6-related disease or COX. -II related diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, osteoarthritis, psoriasis, HIV, asthma, septic shock, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, Alzheimer's disease, diabetes, cachexia, osteoporosis, Graft-versus-host disease, adult respiratory distress syndrome, arteriosclerosis, gout, glomerulonephritis, congestive heart failure, ulcerative colitis, sepsis, cerebral malaria, restenosis, hepatitis, systemic lupus erythematosus, thrombosis, Bone resorption disease, chronic lung inflammation disease (chronic pulmonary inflammation disease) e), cardiac reperfusion injury, renal reperfusion injury, cancer, Reiter syndrome, imminent premature delivery, eczema, allograft rejection, stroke, fever, Behcet's disease, neuralgia, meningitis, sunburn, contact dermatitis, acute gliding Meningitis, spondylitis, muscle degeneration, angiogenesis, conjunctivitis, psoriatic arthritis, viral myocarditis, pancreatitis, glioblastoma, bleeding, arthritis, endotoxin shock, parasitic infection, tuberculosis, myocardial infarction, leprosy, Diabetic conjunctiva, irritable bowel syndrome (IBS), transplant rejection, burns, bronchitis, ischemic heart disease, eclampsia, pneumonia, remission of swelling, low back pain, sore throat, Kawasaki disease, spinal cord It is expected to be effective in the treatment or prevention of diseases such as diseases or atopic dermatitis.
[0006]
On the other hand, recently, certain pyrazole derivatives having a p38 MAP kinase inhibitory action have been proposed (see PCT International Publications WO 98/52940 and WO 98/52941).
[0007]
In addition, the present inventors also recently proposed certain substituted pyrazole derivatives that exhibit a very potent p38 MAP kinase inhibitory action (see PCT International Publications WO00 / 39116 and WO00 / 75131 pamphlets).
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a group of 4- (4-pyridazinyl) pyrazole derivatives or salts thereof exhibiting excellent p38 MAP kinase inhibitory action.
[0009]
Another object of the present invention is to provide a therapeutic agent for TNF-α-related disease, IL-1-related disease, IL-6-related disease or COX-II-related disease based on excellent p38MAP kinase inhibitory action.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
We have a 4-pyridazinyl group in which the 5- or 3-position of the pyrazole ring is optionally substituted with an aryl or heteroaryl group and the 4-position is optionally substituted. It has been found that a series of pyrazole derivatives substituted with is excellent in inhibiting p38 MAP kinase and has inhibitory effects on production of TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II and the like based thereon. .
[0011]
Thus, according to the invention, the compound of formula (I)
[0012]
[Chemical 2]

[0013]
Where
Q is an aryl group (this aryl group may optionally be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, a halogenated lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, or a lower alkylenedioxy group) Or represents a heteroaryl group,
R ¹ Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, an amino group, an aralkylamino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group or a lower alkylthio group,
R ² Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group optionally substituted by a hydroxy group,
R ³ Represents one of the following groups i) to vi)
i) Hydrogen atom
ii) Lower alkyl group
iii) -CH (OH) -CH (R ⁴ )-(A) _n -Y
iv) -CH = C (R ⁴ )-(A) _n -Y
v) -CH ₂ -CH (R ⁴ )-(A) _n -Y
vi) -N (R ⁴ ) -CO- (A) _n -Y
Here, A represents a lower alkylene group, Y represents an aryl group (this aryl group may optionally be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group or a nitro group), and R ⁴ Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, n represents 0 or 1,
The pyridazinyl pyrazole derivative shown by these, or its salt is provided.
[0014]
In the present specification, the term “lower” means that the group or compound to which this word is attached has 6 or less carbon atoms, preferably 4 or less.
[0015]
Thus, examples of the “lower alkyl group” include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl group and the like. Examples of the “lower alkoxy group” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, n-hexyloxy group and the like, and examples of the “lower alkylthio group” include , Methylthio, ethylthio, isopropylthio, n-butylthio group and the like. In addition, as the “lower alkylene group”, for example, —CH ₂ -, -CH (CH ₃ )-, -CH (C ₂ H ₅ )-,-(CH ₂ ) ₂ -, -CH ₂ -CH (CH ₃ )-, -CH ₂ -CH (C ₂ H ₅ )-,-(CH ₂ ) ₃ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH (CH ₃ )-,-(CH ₂ ) ₄ -,-(CH ₂ ) ₆ Examples of the “lower alkylenedioxy group” include methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy groups and the like.
[0016]
“Aryl group” is a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group, and examples thereof include phenyl, indenyl, naphthyl group, etc., and “aralkyl group” is substituted with an aryl group as defined above. An alkyl group, preferably an aryl-substituted lower alkyl group, such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthyl Examples include methyl and diphenylmethyl groups.
[0017]
The aryl group represented by the symbol Q (this aryl group is optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, a halogenated lower alkyl group, a di-lower alkylamino group or a lower alkylenedioxy group; As a preferable group is preferably an unsubstituted phenyl group; a phenyl group or a naphthyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms; a hydroxy group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, or a halogenated lower alkyl group. And a phenyl group substituted with one substituent selected from a di-lower alkylamino group and a lower alkylenedioxy group.
[0018]
Examples of these substituted aryl groups include 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, and 2-methoxyphenyl. , 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 3,4- Ethylenedioxyphenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 4-fluoronaphthyl, 2 , 4-difluoronaphthyl group, etc. Door can be.
[0019]
The “heteroaryl group” is a monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, and one ring is a 5- or 6-membered ring. And the heterocyclic ring may form a condensed ring with a cyclic hydrocarbon group. Among such heteroaryl groups, preferred are monocyclic or bicyclic monocyclic or bicyclic compounds containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, and one ring is a 6-membered ring. Mention may be made of an unsaturated heterocyclic group which may optionally be condensed with a phenyl group.
[0020]
Thus, these `` heteroaryl groups '' include, for example, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyranyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, azepinyl, azosinyl , Prynyl, naphthidinyl, pteridinyl, benzothienyl, benzofuranyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, chromenyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phenazolidinyl, phenazolidinyl Examples thereof include a benzazepinyl group.
[0021]
On the other hand, the “halogen atom” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. Examples of the “halogenated lower alkyl group” include trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloroethyl group and the like.
[0022]
Symbol R ² The “lower alkyl group optionally substituted with a hydroxy group” represented by, for example, includes a lower alkyl group substituted with one hydroxy group in addition to an unsubstituted lower alkyl group, Preferred examples include methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyethyl, 4-hydroxybutyl group and the like.
[0023]
The “aryl group represented by the symbol Y (this aryl group may optionally be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group or a nitro group”) is preferably unrepresented. Substituted phenyl group; phenyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms; substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen atom, hydroxy group, lower alkyl group, lower alkoxy group, amino group or nitro group Examples thereof include 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-aminophenyl, 4-aminophen 2-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 2,6-difluorophenyl, 2-chloro-4 -Fluorophenyl, 2,5-dimethylphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 4-amino-3-methylphenyl, 3-methyl-4-nitrophenyl and the like can be mentioned.
[0024]
In a preferred group of compounds in the present invention, Q is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, a benzyloxy group, a trifluoromethyl group and a methylenedioxy group. A compound when it represents a phenyl group or a pyridyl group, in particular a compound of the formula (I) when Q represents a 4-fluorophenyl group.
[0025]
Another group of compounds preferred in the present invention is R ¹ Is a compound of formula (I) in which represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group or an amino group.
[0026]
Another group of compounds preferred in the present invention is R ² Is a compound of formula (I) in which represents a hydrogen atom, a methyl group or a 2-hydroxyethyl group.
[0027]
Yet another group of compounds preferred in the present invention is R ³ Represents a hydrogen atom or any group of the formulas iii) to vi), wherein A represents a methylene group, Y represents a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, and R ⁴ Represents a hydrogen atom and n represents a compound of the formula (I) when 1 is represented.
[0028]
In the compound of the formula (I) of the present invention, R ² When represents a hydrogen atom, the hydrogen atom is usually bonded to one of the two nitrogen atoms constituting the pyrazole ring at a certain ratio depending on reaction conditions and the like, and thus the substitution position cannot be specified. Therefore, in the present specification, the substituent R in the chemical structural formula ² The replacement position of is represented by “R ² "Represents a hydrogen atom, it is unknown which of the two nitrogen atoms constituting the pyrazole ring is bonded to." R ² When represents a lower alkyl which may be optionally substituted with a hydroxy group, the substitution position can be specified. ² Represents a lower alkyl group which may be substituted with a hydroxy group, it means that it is bonded to one of the two nitrogen atoms constituting the pyrazole ring.
[0029]
In addition, in the notation of compound names in Examples and the like, R ² When represents a hydrogen atom, the 3- and 5-position substituents Q and R ³ Since it is not possible to specify at which position each is connected, the substitution position is represented using the expression “3 (5)-” or “5 (3)-”.
[0030]
As representative examples of the compound of the formula (I) provided by the present invention, the following may be mentioned in addition to those listed in the Examples below.
[0031]
3 (5)-(3-chlorophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
3 (5)-(3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
4- (4-pyridazinyl) -3 (5)-(4-trifluoromethylphenyl) pyrazole,
3 (5)-(3,4-ethylenedioxyphenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
3 (5)-(1-naphthyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
4- (4-pyridazinyl) -3 (5)-(2-pyridyl) pyrazole,
4- (4-pyridazinyl) -3 (5)-(4-pyridyl) pyrazole,
4- (4-pyridazinyl) -3 (5)-(5-pyrimidinyl) pyrazole,
4- [4- (3-chloropyridazinyl)]-3 (5)-(4-fluorophenyl) pyrazole,
4- [5- (3-fluoropyridazinyl)]-3 (5)-(4-fluorophenyl) pyrazole,
3 (5)-(4-fluorophenyl) -4- [4- (3-hydroxypyridazinyl)] pyrazole,
4- [5- (3-aminopyridazinyl)]-3 (5)-(4-fluorophenyl) pyrazole,
4- [5- (3-benzylaminopyridazinyl)]-3 (5)-(4-fluorophenyl) pyrazole,
3 (5)-(4-fluorophenyl) -4- [5- (4-methylaminopyridazinyl)] pyrazole,
4- [4- (3-dimethylaminopyridazinyl)]-3 (5)-(4-fluorophenyl) pyrazole,
3 (5)-(4-fluorophenyl) -4- [4- (3-methylthiopyridazinyl)] pyrazole,
3- (4-fluorophenyl) -1-ethyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
3- (4-fluorophenyl) -1-propyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
3- (4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) -5- (3-phenylpropyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
3- (4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) -5- (2-methoxyphenylacetylamino) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
3 (5)-(4-fluorophenyl) -5 (3)-(1-hydroxy-3-phenylpropyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
3 (5)-(4-fluorophenyl) -5 (3)-(3-phenylpropyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- (3-phenylbutyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- (2-methyl-3-phenylpropyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
5- [3- (2-chlorophenyl) propyl] -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- [3- (2-methylphenyl) propyl] -4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- [3- (3-methoxyphenyl) propyl] -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
5- [3- (4-aminophenyl) propyl] -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- [3- (4-nitrophenyl) propyl] -4- (4-pyridazinyl) pyrazole,
5- [3- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole and the like.
[0032]
The compounds of formula (I) according to the invention can also form salts, examples of which include salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid. A salt with an organic acid such as acetic acid, succinic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, and p-toluenesulfonic acid, and the like. Among them, a pharmaceutically acceptable salt is preferable.
[0033]
According to the invention, the compound of formula (I) is R ² And R ³ Depending on the type of the substituent represented by the formula (a) to (h), for example, it can be produced by any of the methods described below.
Method (a): In the formula (I), R ³ The compound of formula (I) when is a hydrogen atom is a compound of formula
[0034]
[Chemical 3]

[0035]
Where Q and R ¹ Has the above meaning,
Is reacted with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (DMFDMA) and then the formula
H ₂ N-NHR ² (III)
Where R ² Has the above meaning,
The hydrazine compound or its hydrate can be made to react.
Method (b): In the formula (I), R ² Represents a hydrogen atom and R ³ The compound of formula (I) when is a lower alkyl group has the formula
[0036]
[Formula 4]

[0037]
Where R ³¹ Represents a lower alkyl group, MPM represents a 4-methoxyphenylmethyl group, Q has the above-mentioned meaning,
The pyrazole compound of formula
[0038]
[Chemical formula 5]

[0039]
Where R ¹ Has the above meaning,
The formula obtained by reacting with the pyridazine compound of
[0040]
[Chemical 6]

[0041]
Where Q, R ¹ , R ³¹ And MPM have the above meanings,
The compound of the formula
[0042]
[Chemical 7]

[0043]
Where Q, R ¹ , R ³¹ And MPM have the above meanings,
Can be produced by subjecting this compound to a deprotecting group reaction.
Method (c): In the formula (I), R ² Represents a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxy group and R ³ The compound of formula (I) when is a lower alkyl group has the formula
[0044]
[Chemical 8]

[0045]
Where Q, R ¹ And R ³¹ Has the above meaning,
A compound of formula
X-R ²¹ (VIII)
In the formula, X represents a halogen atom, R ²¹ Represents a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxy group,
It can be produced by reacting with a lower alkyl halide.
Method (d): In the formula (I), R ² Represents a hydrogen atom and R ³ A compound of formula (I) when is a group of formula iii) is
[0046]
[Chemical 9]

[0047]
Where Q and R ¹ Has the above meaning,
A compound of formula
Y- (A) _n -CH (R ⁴ ) -CHO (X)
In the formula, A, Y, R ⁴ And n have the aforementioned meanings,
It can manufacture by making it react with the aldehyde compound.
Method (e): In the formula (I), R ² Represents a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxy group and R ³ A compound of formula (I) when is a group of formula iii) is
[0048]
Embedded image

[0049]
Where Q, R ¹ And R ²¹ Has the above meaning,
Can be produced by reacting the compound of formula (X) with the aldehyde compound of the formula (X).
Method (f): In the formula (I), R ³ The compound of formula (I) when R represents a group of formula iv) is R ³ Can be prepared by subjecting a compound of formula (I) to a dehydration reaction when is a group of formula iii).
Method (g): In the formula (I), R ³ The compound of formula (I) when R represents a group of formula v) is R ³ Can be prepared by subjecting the compound of formula (I) to a reduction reaction.
Method (h): In the formula (I), R ³ A compound of formula (I) when is a group of the formula of formula vi)
[0050]
Embedded image

[0051]
Where Q and R ² Has the above meaning,
An amino compound of the formula
Y- (A) _n -COOH (XII)
Wherein A, Y and n have the meanings given above.
The formula obtained by reacting with a carboxylic acid or a reactive derivative thereof
[0052]
Embedded image

[0053]
Where Q, R ² , A, Y and n have the above meanings,
Wherein the compound of formula (V) is reacted with a pyridazine compound of the formula (V)
[0054]
Embedded image

[0055]
Where Q, R ¹ , R ² , A, Y and n have the above meanings,
This compound can be produced by subjecting the compound to an oxidation reaction and, if desired, treating the resulting compound with a lower alkyl halide.
[0056]
In the method (a), the reaction between the ethanone compound of formula (II) and DMFDMA is generally carried out in an inert organic solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. It can be done in a class. The reaction temperature is usually within the range of ice-cooling to about 50 ° C., preferably around room temperature.
[0057]
The proportion of DMFDMA used relative to the ethanone compound of formula (II) is generally at least 1 mol, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1.5 to 2.5 mol of DMFDMA per mol of ethanone compound of formula (II). Can be within the range.
[0058]
Thus, the formula
[0059]
Embedded image

[0060]
Where Q and R ¹ Has the above meaning,
In general, the compound of formula (XV) is reacted with the hydrazine compound of formula (III) or a hydrate thereof without isolation, to thereby obtain the compound of formula (I) In R ³ Can be converted to the compounds of formula (I) in which represents a hydrogen atom.
[0061]
The reaction of a compound of formula (XV) with a hydrazine compound of formula (III) or a hydrate thereof is generally carried out in an inert solvent such as water; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; methanol, ethanol, propanol Can be carried out in alcohols. The reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from room temperature to around 50 ° C.
[0062]
The ratio of the hydrazine compound of formula (III) or the hydrate thereof to the ethanone compound of formula (II) is generally determined by the amount of the hydrazine compound of formula (III) or its hydrate per mole of the ethanone compound of formula (II). The amount can be at least 1 mol, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1.5 to 2.5 mol.
[0063]
In the method (b), the reaction of the pyrazole compound of the formula (IV) and the pyridazine compound of the formula (V) is generally carried out in an inert solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; dioxane, tetrahydrofuran, Among ethers such as dimethoxyethane, it can be carried out in the presence of lower alkyl haloformate such as methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate and the like. The reaction temperature is usually from −20 ° C. to about 50 ° C., preferably under ice-cooling to around room temperature.
[0064]
The proportion of pyridazine compound of formula (V) used relative to the pyrazole compound of formula (IV) is generally at least 1 mole, preferably 2-10 moles of pyridazine compound of formula (V) per mole of pyrazole compound of formula (IV) Can be within the range.
[0065]
The resulting compound of formula (VI) can then be converted to the compound of formula (VII) by subjecting it to an oxidation reaction.
[0066]
The oxidation reaction of the compound of formula (VI) is generally performed in an inert organic solvent, for example, hydrocarbons such as decalin and tetralin; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; It can be carried out in the presence of sulfur, manganese dioxide or the like. The reaction temperature is usually from 40 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from 100 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0067]
Thus, a compound of the above formula (VII) is produced, and this compound is subsequently subjected to a deprotecting group reaction, whereby R in the formula (I) intended by the present invention is selected. ² Represents a hydrogen atom and R ³ Can be converted to the compounds of formula (I) when is a lower alkyl group.
[0068]
The deprotecting group reaction is generally carried out in an inert organic solvent such as halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, and strong acids such as trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid. Can be carried out in the presence of The reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from 50 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0069]
The reaction of the compound of formula (I-1) with the lower alkyl halide of formula (VIII) in the method (c) is generally carried out in an inert organic solvent, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane; dimethylformamide Amides such as dimethylacetamide; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and the like in the presence of a base such as sodium hydride, sodium amide, potassium t-butoxide. Examples of the lower alkyl halide that can be used in this reaction include methyl iodide, ethyl iodide, isopropyl iodide, 2-hydroxyethyl iodide, and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably a temperature in the range of from ice cooling to near room temperature.
[0070]
The proportion of the lower alkyl halide of formula (VIII) used relative to the compound of formula (I-1) is generally at least 1 mole of lower alkyl halide of formula (VIII) per mole of compound of formula (I-1), preferably Can be in the range of 1.05-2 mol, more preferably 1.1-1.5 mol.
[0071]
In the method (d), the reaction between the compound of formula (IX) and the aldehyde compound of formula (X) is generally carried out in an inert organic solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; benzene, toluene, etc. In general, first of all, the compound of formula (IX) is selected from n-butyllithium, tert-butyllithium, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, etc. This can be done by treating with a strong base and then reacting the aldehyde compound of formula (X). In general, the reaction temperature is preferably −65 ° C. or lower in the treatment with a strong base, and the subsequent reaction with the aldehyde compound of the formula (X) is suitably in the range of −78 ° C. to room temperature.
[0072]
The proportion of the aldehyde compound of formula (X) used relative to the compound of formula (IX) is generally at least 1 mole, preferably 1 to 2 moles of aldehyde compound of formula (X) per mole of compound of formula (IX) Preferably it can be in the range of 1.05-1.5 mol. The amount of strong base used is generally at least 1 mole, preferably 1 to 2 moles, more preferably 1.05 to 1.5 moles per mole of the compound of formula (IX). .
[0073]
The reaction of the compound of formula (I-2) and the aldehyde compound of formula (X) in the method (e) can be carried out in the same manner as described in the method (d).
[0074]
R in the method (f) ³ A compound of formula (I) when is a group of formula iii), ie the following formula (I-3)
[0075]
Embedded image

[0076]
Where Q, R ¹ , R ² , A, Y, R ⁴ And n have the above-mentioned meanings, the dehydration reaction of the compound is generally necessary in an inert organic solvent, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, etc. Depending on the condition, it can be carried out by treatment in the presence of a dehydrating agent such as 4-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid. The reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from 50 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0077]
In the dehydration reaction, the ratio of the dehydrating agent to the compound of the formula (I-3) is generally at least 1 mol, preferably 1.1 to 5 mol of the dehydrating agent per mol of the compound of the formula (I-3). Preferably it can be in the range of 1.5-3 mol.
[0078]
R in the method (g) ³ In general, the reduction reaction of the compound of the formula (I) when is a group of the formula iv) generally comprises alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; esters such as ethyl acetate In a solvent such as palladium-carbon, palladium hydride-carbon, Raney nickel and the like in the presence of a catalyst under normal pressure to increased pressure. The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C. to 60 ° C., preferably around room temperature.
[0079]
In the method (h), the amino compound of the formula (XI) and the carboxylic acid of the formula (XII) or a reactive derivative thereof (for example, acid chloride, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, etc.) The reaction is generally carried out in an inert organic solvent, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; dichloromethane and chloroform Halogenated hydrocarbons such as, etc., if necessary, a base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine , Pyridine, N-methylmorpholine, etc. The reaction temperature varies depending on the type of the carboxylic acid of the formula (XII) or a reactive derivative thereof, but is usually within the range of −10 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture. Is suitable. When a free carboxylic acid is used as the compound of formula (XII), in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), water-soluble carbodiimide (WSC), diethyl cyanophosphate (DEPC), diphenylphosphoryl azide (DPPA), etc. It is preferable to carry out the reaction.
[0080]
The ratio of the carboxylic acid of the formula (XII) or the reactive derivative thereof to the amino compound of the formula (XI) is generally determined by the amount of the carboxylic acid of the formula (XII) or the reactive derivative thereof per mole of the amino compound of the formula (XI). The amount can be at least 1 mol, preferably 1 to 2 mol, more preferably 1 to 1.5 mol.
[0081]
The compound of formula (XIII) obtained by the above reaction is then reacted with the pyridazine compound of formula (V).
[0082]
The reaction of the compound of formula (XIII) with the pyridazine compound of formula (V) is the same as described in the reaction of the compound of formula (IV) with the pyridazine compound of formula (V) in the method (b). Can be done.
[0083]
The subsequent oxidation reaction of the compound of formula (XIV) can also be carried out in the same manner as described in the oxidation reaction of the compound of formula (VI) in the method (b).
[0084]
Thus, in the formula (I) intended by the present invention, R ³ -NH-CO- (A) _n A compound of formula (I) when -Y is obtained is obtained.
[0085]
The target compound obtained by this reaction is treated with a lower alkyl halide, if desired, in the formula (I) aimed at by the present invention. ³ Represents a group of formula vi) and R ⁴ Can be converted to the compounds of formula (I) when is a lower alkyl group.
[0086]
The treatment with the lower alkyl halide can be carried out in the same manner as described in the reaction of the compound of formula (I-1) with the lower alkyl halide of formula (VIII) in the method (c).
[0087]
Thus, the pyridazinylpyrazole derivative of the above formula (I) aimed by the present invention is produced.
[0088]
In the above reaction, most of the compound of the formula (II) used as a starting material is a novel compound not described in the conventional literature.
[0089]
Embedded image

[0090]
Where R ¹ Has the above meaning,
The pyridazine compound of formula
Q-CO ₂ C ₂ H ₅ (XVII-1)
Or
Q-CON (CH ₃ ) (OCH ₃ (XVII-2)
Where Q has the above-mentioned meaning,
It can be easily produced by reacting with a carboxylic acid ester or a carboxylic acid amide derivative. For details of the reaction conditions, refer to the step (a) in Example 1 and the step (a) in Example 4.
[0091]
Further, the compound of the formula (IV), which is a starting material in the method (b), is also a novel compound not described in the conventional literature.
Q-COCH ₂ COR ³¹ (XVIII)
Where Q and R ³¹ Has the above meaning,
This compound can be produced by reacting the compound with hydrazine or a hydrate thereof and treating the resulting pyrazole compound with 4-methoxybenzyl halide. For details of the reaction conditions, refer to the steps (a) to (c) of Example 51 described later.
[0092]
The compound of the above formula (I) or a salt thereof produced as described above is prepared from the reaction mixture by a method known per se, for example, a method such as recrystallization, distillation, column chromatography or thin layer chromatography. It can be isolated and purified.
[0093]
【The invention's effect】
The pyridazinylpyrazole derivative represented by the formula (I) of the present invention described above or a salt thereof has excellent p38 MAP kinase inhibitory action and TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II and the like based thereon It is useful as a therapeutic agent for TNF-α related diseases, IL-1 related diseases, IL-6 related diseases, COX-II related diseases and the like.
[0094]
The p38 MAP kinase (p38 MAPK) inhibitory action and TNF-α release inhibitory action of the compound of formula (I) or a salt thereof of the present invention can be measured as follows.
(1) Measurement of p38 MAPK binding inhibitory activity
The p38 MAPK binding inhibitory activity was performed using the cytosolic fraction of THP-1 cells, which are human monocyte-derived cultured cells. That is, THP-1 cells were added to cell lysase buffer (20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), 1 mM magnesium chloride, 1 mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride), 1 mM pepstatin A, 1 mM leupeptin, 10 mg / ml aprotinin). After suspending, it was sonicated in water. Thereafter, ultracentrifugation is performed at 100,000 × g for 1 hour, the protein concentration of the resulting supernatant (cytosol fraction) is measured, and the protein concentration of the cytosol fraction is adjusted to 1 mg / ml with cell lysase buffer. After dilution, it was aliquoted and stored at −80 ° C. until use.
[0095]
The binding inhibitory activity was determined by incubating the cytosolic fraction of THP-1 cells (100 μg protein amount) and the test compound at 15 ° C. for 30 minutes, and then as a radioligand.
³ 1.11 KBq of H-SB202190 (925 GBq / mmol, Amersham, UK) was added and reacted at 15 ° C. for 3 hours. Non-specific binding was measured by adding 20 μM SB203580. In order to separate free and bound radioligand, charcoal solution (1% charcoal, 0.1% dextran T-70) was added and then ice-cooled for 15 minutes and centrifuged (3,000 rpm, 10 minutes, 4 minutes ° C). Radioactivity in the resulting supernatant was measured using a liquid scintillation counter after adding a liquid scintillator.
[0096]
Used as a radioligand ³ H-SB202190 is 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-hydroxy-3,5-di- ³ SB203580, which is H-phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole and added for measurement of non-specific binding, is 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-methanesulfonylphenyl) -5. -(4-Pyridyl) imidazole.
[0097]
The measurement results of the compound of the present invention are shown below.

(2) Measurement of LPS-induced TNF-α release inhibitory action
The test compound or solvent was orally administered to the mice, and after a predetermined time, lipopolysaccharide (LPS) 5 μg / kg was administered from the tail vein. One hour later, the mouse was opened under ether anesthesia, and blood was collected from the heart to obtain serum. Serum was stored at −20 ° C. until measurement. In addition, the TNF-α concentration in the serum sample was measured using a commercially available ELISA kit. As a result, the compound of Example 1 of the present invention suppressed the release of TNF-α by 84% at a dose of 30 mg / kg after 6 hours of administration. In addition, 64% inhibition of release was observed even 9 hours after administration.
[0098]
As described above, the compound of the formula (I) or a salt thereof of the present invention has an excellent p38 MAPK binding disorder activity, and is used as a p38 MAP kinase inhibitor for the treatment and treatment of humans and other mammals. Oral administration or parenteral administration (for example, intramuscular injection, intravenous injection, rectal administration, transdermal administration, etc.) can be performed.
[0099]
When the compound of the present invention is used as a drug, depending on its use, it may be in a solid form (eg, tablet, hard capsule, soft capsule, granule, powder, fine granule, pill, troche tablet, etc.) It can be prepared and used in either a solid form (eg, suppository, ointment, etc.) or a liquid form (eg, injection, emulsion, suspension, lotion, spray, etc.). Non-toxic additives that can be used in the production of such preparations include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or salts thereof, Arabic Examples thereof include rubber, polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, and citric acid. The agent can also contain other therapeutically useful agents.
[0100]
The content of the compound of the present invention in the drug can vary depending on the dosage form and the like, but generally, in the case of solid and semi-solid forms, the concentration is in the range of 0.1 to 50% by weight, And in the case of a liquid form, it is desirable to contain by the density | concentration within the range of 0.05-10 weight%.
[0101]
The dose of the compound of the present invention can be widely varied depending on the kind of warm-blooded animals including human beings, administration route, severity of symptoms, doctor's diagnosis, etc. 0.02 to 10 mg / kg, preferably 0.1 to 2 mg / kg. However, it is of course possible to administer an amount less than the lower limit or greater than the upper limit of the above range depending on the severity of the patient's symptoms and the diagnosis of the doctor. The above dose can be administered once a day or divided into several times.
[0102]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
Example 1
Synthesis of 3 (5)-(4-fluorophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
(A) Synthesis of 1-fluoro-4- (4-pyridazinylacetyl) benzene
After dissolving 3.83 g of 4-methylpyridazine in 40 ml of tetrahydrofuran (THF), a 2.0 mol / l lithium diisopropylamide (LDA) heptane-THF-ethylbenzene solution was added dropwise at −70 ° C. under an argon atmosphere, and then at room temperature. Stir for 30 minutes. Next, 40 ml of a THF solution of 6.84 g of ethyl 4-fluorobenzoate was added dropwise at −70 ° C., followed by stirring at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and the insoluble material was filtered and washed with ethyl acetate. The filtrate and washings were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 60 g (elution solvent, chloroform: methanol = 30: 1) to obtain 3.56 g (yield: 40%) of the title compound as yellow crystals.
Melting point: 114.0-116.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.20 to 9.12 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 2.4 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 2.4 Hz, 5.0 Hz) , 1H), 7.29 to 7.09 (m, 2H), 4.30 (s, 2H)
Mass, m / e: 216 (M ⁺ ), 123 (base)
(B) Synthesis of 3 (5)-(4-fluorophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
4 g of 1-fluoro-4- (4-pyridazinylacetyl) benzene is dissolved in 80 ml of THF, 4.41 g of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal is added, and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. The bottom distilled off. The obtained residue was dissolved in 60 ml of ethanol, 1.85 g of hydrazine monohydrate was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and 10% aqueous ammonia was added. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with ether to give 3.53 g (yield: 79%) of the title compound as pale yellow crystals.
Melting point: 216.5-220.0 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 9.14 (dd, J = 1.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 1.3 Hz, 5.3 Hz, 1H), 8.42, 8.09 (s , 1H), 7.45-7.25 (m, 5H)
Mass, m / e: 240 (M ⁺ , Base)
Example 2
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
584 mg of 1-fluoro-4- (4-pyridazinylacetyl) benzene was dissolved in 10 ml of THF, 643 mg of N, N-dimethylformamide dimethylacetal was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ml of ethanol, 249 mg of methylhydrazine was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, 10% aqueous ammonia was added, and the mixture was extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ether and recrystallized from n-hexane-ethyl acetate to obtain 99 mg of the title compound (yield: 14%).
Melting point: 107.5-110.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 9.15-9.10 (m, 1H), 9.01 (dd, J = 1.3 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53-6. 95 (m, 5H), 4.01 (s, 3H)
Mass, m / e: 254 (M ⁺ , Base)
Example 3
Synthesis of 5- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
The mother liquor obtained in Example 2 was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography 25 g (elution solvent, ethyl acetate: methanol = 6: 1). The yellow solid obtained from the low polar fraction was washed with ether to obtain 46 mg of 5- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole as a yellow powder. Further, ether was added to the brown viscous substance obtained from the high polar fraction and crystallized to give 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole as a light brown solid. 154 mg was obtained. These structures are ¹ It was determined by 1 H-NMR spectrum (nuclear overhauser effect experiment).
Melting point: 158.5-161 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.00 (dd, J = 1.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 1.1 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H) 7 .35 to 7.21 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 2.4 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H)
Mass, m / e: 254 (M ⁺ , Base)
Example 4
Synthesis of 3 (5)-(3,4-difluorophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
(A) Synthesis of 1,2-difluoro-4- (4-pyridazinylacetyl) benzene
To 20 ml of a THF solution of 470 mg of 4-methylpyridazine, 2.75 ml of a 2.0 mol / l LDA heptane-THF-ethylbenzene solution was added dropwise at −60 ° C. or lower under an argon atmosphere, and the mixture was stirred for 1 hour. Next, 10 ml of a THF solution of 1.11 g of 3,4-difluoro-N-methoxy-N-methylbenzamide was added dropwise and stirred for 1 hour, and then 2.75 ml of 2.0 mol / l hydrochloric acid was added dropwise. Further, the temperature was gradually raised, and when the temperature reached room temperature, 60 ml of ethyl acetate was added, followed by washing with 10 ml of saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography 50 g (elution solvent, ethyl acetate: methanol = 9: 1) to give 920 mg of the title compound as a yellow powder. (Yield: 79%) was obtained.
Melting point: 136-139 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.18 (dd, J = 1.1 Hz, 5.1 Hz, 1H), 9.19 to 9.09 (m, 1H), 7.90 to 7.76 (m, 2H), 7. 41 (dd, J = 2.4 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 4.29 (s, 2H)
Mass, m / e: 234 (M ⁺ ), 141 (base)
(B) Synthesis of 3 (5)-(3,4-difluorophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (b), using 1,2-difluoro-4- (4-pyridazinylacetyl) benzene.
Melting point: 190.5-191.5 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.16 (dd, J = 1.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 1.2 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.33 (J = 2.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.32 to 7.12 (m, 3H)
Mass, m / e: 258 (M ⁺ , Base)
Example 5
Synthesis of 3- (3,4-difluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
In the same manner as in Example 2, the title compound was synthesized.
Melting point: 150.5-151 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.13 (dd, J = 1.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 1.2 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 to 7.29 (m, 1H), 7.27 (J = 2.1 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.21 to 7.09 (m, 2H), 4.02 (s, 3H) )
Mass, m / e: 272 (M ⁺ , Base)
In the same manner as in Example 1 and Example 2, the following compounds of Examples 6 to 21 and Examples 23 to 39 were synthesized.
Example 6
3 (5) -Phenyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 180.7-182.6 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.16 (dd, J = 1.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 1.1 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (s, 5H), 7.33 (dd, J = 2.4 Hz, 5.5 Hz, 1 H)
Mass, m / e: 222 (M ⁺ , Base)
Example 7
1-methyl-3-phenyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.14 (dd, J = 1.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 1.3 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (s, 5H), 7.30-7.21 (m, 1H), 4.02 (s, 3H)
Mass, m / e: 236 (M ⁺ , Base)
Example 8
3 (5)-(2-Fluorophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 164.8-166.4 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 11.18 (bs, 1H), 9.14 (dd, J = 1.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 1.3 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 to 7.04 (m, 5H)
Mass, m / e: 240 (M ⁺ , Base)
Example 9
3- (2-Fluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 136.8-140.4 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.09 (dd, J = 1.1 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 1.1 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 to 6.98 (m, 5H), 4.04 (s, 3H)
Mass, m / e: 254 (M ⁺ , Base)
Example 10
3 (5)-(3-Fluorophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 172.3-174.2 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.17 (dd, J = 1.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 1.1 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47-7.12 (m, 5H)
Mass, m / e: 240 (M ⁺ , Base)
Example 11
3- (3-Fluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 96.6-101.8 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.14 (dd, J = 1.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 1.3 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.31 to 7.00 (m, 5H), 4.02 (s, 3H)
Mass, m / e: 254 (M ⁺ , Base)
Example 12
3 (5)-(2,4-Difluorophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 203.3-205.6 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.15 to 9.02 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.58 to 6.81 (m, 4H)
Mass, m / e: 258 (M ⁺ , Base)
Example 13
3- (2,4-Difluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 136.0-139.4 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.11 to 8.97 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.56 to 6.74 (m, 4H), 4.04 (s, 3H)
Mass, m / e: 272 (M ⁺ , Base)
Example 14
3 (5)-(4-Chlorophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 173.0-174.5 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.09 to 9.05 (m, 1H), 8.99 (dd, J = 1.2 Hz, 5.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 to 7. 14 (m, 5H)
Mass, m / e: 256 (M ⁺ , Base)
Example 15
3- (4-Chlorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 152.0-155.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.06 (dd, J = 1.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 1.0 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 2.5 Hz, 5.4 Hz, 1H), 4.06 (s , 3H)
Mass, m / e: 270 (M ⁺ , Base)
Example 16
3 (5)-(4-Bromophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 223.0-225.0 ° C
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 9.12 (dd, J = 1.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 1.3 Hz, 5.5 Hz, 1H) 8.20 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 2.5 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.5 Hz, 2H)
Mass, m / e: 302 (M ⁺ +2), 300 (M ⁺ , Base)
Example 17
3- (4-Bromophenyl) -1-methyl- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 121.7-122.1 ° C
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 9.14 (m, 1H), 9.04 (dd, J = 0.9 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8) .5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H) 4.02 (s, 3H)
Mass, m / e: 316 (M ⁺ +2), 314 (M ⁺ , Base)
Example 18
3 (5)-(3,4-Dichlorophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 176.5-177.5 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.19 (dd, J = 1.3 Hz, 2.6 Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 1.3 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7 .24 (dd, J = 1.9 Hz, 8.4 Hz, 1H)
Mass, m / e: 290 (M ⁺ , Base)
Example 19
3- (3,4-Dichlorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 147.0-150.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 9.15 (dd, J = 1.3 Hz, 2.6 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 1.3 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7 .22 (dd, J = 1.9 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)
Mass, m / e: 304 (M ⁺ , Base)
Example 20
3 (5)-(4-Benzyloxyphenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 174.5-176 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 9.14 (dd, J = 1.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 1.3 Hz, 5.5 Hz, 1H), 8.60-7.90 (bs) , 1H), 7.53 to 7.30 (m, 8H), 7.11 (bs, 2H), 5.16 (s, 2H)
Mass, m / e: 328 (M ⁺ ), 91 (base)
Example 21
3- (4-Benzyloxyphenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 142-144 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 9.09 (dd, J = 1.0 Hz, 2.3 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 1.0 Hz, 5.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.52 to 7.25 (m, 8H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)
Mass, m / e: 342 (M ⁺ ), 91 (base)
Example 22
Synthesis of 3 (5)-(4-hydroxyphenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
50 mg of 3 (5)-(4-benzyloxyphenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole was dissolved in 30 ml of ethanol, 50 mg of 5% palladium carbon was added thereto, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature. After 24 hours, the mixture was filtered through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue for crystallization to obtain 26 mg of the title compound as a white powder (yield: 73%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 9.14 (dd, J = 1.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 1.1 Hz, 5.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 2.4 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H)
Mass, m / e: 238 (M ⁺ , Base)
Example 23
3- (4-Hydroxyphenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 9.10 to 9.00 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 2.5 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)
Mass, m / e: 252 (M ⁺ , Base)
Example 24
3 (5)-(4-Methoxyphenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 182.5-185.8 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 9.14 (m, 1H), 9.05 (dd, J = 1.2 Hz, 5.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 0.5H), 8.07 (s, 0.00). 5H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 3.82 (s, 1.5H), 3.80 (s , 1.5H)
Mass, m / e: 252 (M ⁺ , Base)
Example 25
3- (4-Methoxyphenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 154.9-157.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.14 (dd, J = 1.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 1.3 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H) ) 3.84 (s, 3H)
Mass, m / e: 266 (M ⁺ , Base)
Example 26
3 (5)-(3-Methoxyphenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 163.3-165.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.18 (dd, J = 1.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 1.3 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.39 to 7.32 (m, 3H), 7.00 to 6.95 (m, 3H), 3.79 (s, 3H)
Mass, m / e: 252 (M ⁺ , Base)
Example 27
3- (3-methoxyphenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.15 (dd, J = 1.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 1.1 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29 to 7.27 (m, 2H), 7.00 to 6.92 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)
Mass, m / e: 266 (M ⁺ ), 94 (base)
Example 28
3 (5)-(2-methoxyphenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 194.6-196.4 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.14 (dd, J = 1.3 Hz, 2, 3 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 1.3 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 2.3 Hz, 5.5 Hz, 1H) 7.29 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)
Mass, m / e: 252 (M ⁺ , Base)
Example 29
3- (2-methoxyphenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 179.8-182.5 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.07 (dd, J = 1.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 1.1 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1) .7 Hz, 7.4 Hz, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 2.4 Hz, 5.5 Hz, 2 H), 7.09 to 7.05 (m, 1 H) 6.90 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.46 (s, 3H)
Mass, m / e: 266 (M ⁺ , Base)
Example 30
4- (4-Pyridazinyl) -3 (5)-(3-trifluoromethylphenyl) pyrazole
Melting point: 203.5-208.5 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 9.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44, 8.13 (s, 1H), 7.76 to 7.68 (m, 4H), 7.45 (s, 1H)
Mass, m / e: 290 (M ⁺ , Base)
Example 31
1-methyl-4- (4-pyridazinyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) pyrazole
Melting point: 108.0-109.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.14 (dd, J = 1.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 1.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz) , 1H), 7.25 (dd, J = 2.2 Hz, 5.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)
Mass, m / e: 304 (M ⁺ , Base)
Example 32
3 (5)-(3,4-Methylenedioxyphenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 200.9-203.5 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.17 (dd, J = 1.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 1.3 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 2.4 Hz, 5.4 Hz, 1H), 6.89 to 6.86 (m, 3H), 6.04 (s, 2H)
Mass, m / e: 266 (M ⁺ , Base)
Example 33
1-methyl-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 179.4-182.7 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.13 (dd, J = 1.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 1.3 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.94-6.74 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)
Mass, m / e: 280 (M ⁺ , Base)
Example 34
3 (5)-(4-Dimethylaminophenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 195.4-199.9 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.22 to 9.17 (m, 1H), 9.06 to 8.97 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 to 7.20 (m, 3H) , 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H)
Mass, m / e: 265 (M ⁺ , Base)
Example 35
3- (4-Dimethylaminophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.16 (dd, J = 1.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 1.3 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 to 7.20 (m, 3H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.98 (s, 6H)
Mass, m / e: 279 (M ⁺ , Base)
Example 36
3 (5)-[1- (4-Fluoronaphthyl)]-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 189.8-192.2 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.02 (dd, J = 1.1 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.1 Hz, 5.4 Hz, 1H), 8.28 to 8.14 (m) , 2H), 7.69-7.12 (m, 5H), 7.03 (dd, J = 2.5 Hz, 5.4 Hz, 1H)
Mass, m / e: 290 (M ⁺ , Base)
Example 37
3- [1- (4-Fluoronaphthyl)]-1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.02 (dd, J = 1.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.1 Hz, 5.5 Hz, 1H), 8.24 to 8.13 (m , 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 to 7.07 (m, 5H), 6.88 (dd, J = 2.4 Hz, 5.5 Hz, 1H), 4.10 (s). , 3H)
Mass, m / e: 304 (M ⁺ , Base)
Example 38
4- (4-Pyridazinyl) -3 (5)-(3-pyridyl) pyrazole
Melting point: 195.4-199.8 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.18 (dd, J = 1.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 1.1 Hz, 5.5 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 0) .8 Hz, 2.3 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J = 1.8 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.83 to 7.70 (m, 1 H) , 7.43-7.28 (m, 2H)
Mass, m / e: 223 (M ⁺ , Base)
Example 39
1-methyl-4- (4-pyridazinyl) -3- (3-pyridyl) pyrazole
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.14 (dd, J = 1.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 1.1 Hz, 5.4 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 0) .9 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 7.39-7.20 ( m, 2H), 4.04 (s, 3H)
Mass, m / e: 237 (M ⁺ , Base)
Example 40
Synthesis of 3 (5)-(4-fluorophenyl) -4- [4- (3-methoxypyridazinyl)] pyrazole
(A) Synthesis of 3-methoxy-4-methylpyridazine
After dissolving 300 mg of 3-chloro-4-methylpyridazine (Chem. Pharm. Bull., Vol. 5, 229 (1957)) in 10 ml of methanol, 243 mg of sodium methoxide was added, and the mixture was heated to reflux for 15 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 20 g (elution solvent, chloroform: methanol = 50: 1) to obtain 263 mg (yield: 91%) of the title compound as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.0 Hz, 4.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.22 ( d, J = 1.0, 3H)
Mass, m / e: 124 (M ⁺ ), 65 (base)
(B) Synthesis of 3 (5)-(4-fluorophenyl) -4- [4- (3-methoxypyridazinyl)] pyrazole
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using 3-methoxy-4-methylpyridazine.
Melting point: 181.5-183.5 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 8.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.11, 7.80 (s, 1H), 7.36-7.12 (m, 5H), 3.50, 3. 82 (s, 3H)
Mass, m / e: 270 (M ⁺ , Base)
Example 41
Synthesis of 3 (5)-(4-fluorophenyl) -4- (5- (3-methoxypyridazinyl))-pyrazole
(A) Synthesis of 3-methoxy-5-methylpyridazine
After 296 mg of 3-chloro-5-methylpyridazine (Chem. Pharm. Bull., Vol. 5, 229 (1957)) was dissolved in 10 ml of methanol, 373 mg of sodium methoxide was added and heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 25 g (elution solvent, chloroform: methanol = 50: 1) to obtain 180 mg (yield: 63%) of the title compound as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 0.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.31 ( d, J = 0.8Hz, 3H)
Mass, m / e: 124 (M ⁺ ), 53 (base)
(B) Synthesis of 3 (5)-(4-fluorophenyl) -4- [5- (3-methoxypyridazinyl)] pyrazole
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using 3-methoxy-5-methylpyridazine.
Melting point: 182.5-184.5 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 8.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 to 7.40 (m, 2H), 7.16 to 7.11 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H)
Mass, m / e: 270 (M ⁺ ), 269 (base)
Example 42
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
After dissolving 313 mg of 1-fluoro-4- (4-pyridazinylacetyl) benzene in 8 ml of THF, 345 mg of N, N-dimethylformamide dimethylacetal was added and stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in 8 ml of ethanol, 220 mg of 2-hydroxyethylhydrazine was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, 10% aqueous ammonia was added, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by thin layer chromatography (developing solvent, chloroform: methanol = 30: 1) to obtain 12 mg (yield: 3%) of the title compound as pale yellow crystals.
Melting point: 176.0-179.5 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.13 (dd, J = 1.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 1.0 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 5.4 Hz, 8.6 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 2.1 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 5.0, 2H), 4.12 (dd, J = 5.0 Hz, 9.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.0 Hz, 1H) )
Mass, m / e: 294 (M ⁺ , Base)
Example 43
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxy-3-phenylpropyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
After dissolving 203 mg of 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole in 20 ml of THF, 0.59 ml of a 1.56 mol / l butyllithium hexane solution was added at −60 ° C. or lower under an argon atmosphere. The solution was added dropwise and stirred for 1 hour. Subsequently, 2 ml of THF solution of 139 mg of 3-phenylpropionaldehyde was added dropwise. The temperature was gradually raised, and when the temperature reached room temperature, 10 ml of water was added and extracted with 50 ml of ether. The organic layer was washed with 10 ml of saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography 20 g (elution solvent, ethyl acetate) to obtain 159 mg (yield: 51%) of the title compound as a pale yellow powder.
Melting point: 186-187.5 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 8.82 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 7.31 to 7.12 (m, 7H), 7.01 to 6.93 (m, 2H), 6.80 -6.85 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.57-3.35 (bs, 1H), 2.90-2 .65 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H)
Mass, m / e: 388 (M ⁺ ), 284 (base)
Example 44
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- (3-phenyl-1-propenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
To 130 mg of 3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxy-3-phenylpropyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole and 142 mg of 4-toluenesulfonic acid monohydrate was added 5 ml of toluene. The mixture was heated under reflux for 24 hours, made alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted twice with 20 ml of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with 10 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (20 g) (elution solvent, hexane: ethyl acetate = 1: 1), and ether-hexane was added to the resulting viscous material for crystallization to give 98 mg of the title compound as a light brown solid. (Yield: 78%) was obtained.
Melting point: 115-116 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 9.04 (dd, J = 1.1 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 1.1 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.36 to 7.22 (m) , 5H), 7.20 (dd, J = 2.2 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6 .26 (dt, J = 1.5 Hz, 16.1 Hz), 6.05 (dt, J = 6.6 Hz, 16.1 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.53 (d, J = (6.6Hz, 2H)
Mass, m / e: 370 (M ⁺ , Base)
Example 45
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- (3-phenylpropyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
After dissolving 66 mg of 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- (3-phenyl-1-propenyl) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole in 10 ml of ethanol, 50 mg of 5% palladium carbon was added and hydrogen was added. The mixture was stirred at atmospheric pressure and room temperature in an atmosphere. After 18 hours, the mixture was filtered through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 58 mg (yield: 73%) of the title compound as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 9.00 (dd, J = 1.1 Hz, 5.4 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 1.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.33 to 7.20 (m) , 5H), 7.15 to 7.09 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 2.2 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.03 to 6.95 (m, 2H), 3 .84 (s, 3H), 2.67 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97 to 1.86 (m, 2H)
Mass, m / e: 372 (M ⁺ ), 268 (base)
Example 46
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5-phenylacetylamino-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
(A) Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5-phenylacetylaminopyrazole
1.3 g of 5-amino-3- (4-fluorophenyl) -1-methylpyrazole was dissolved in 20 ml of pyridine, and 2.6 ml of phenylacetyl chloride was added dropwise at room temperature. After stirring overnight at 100 ° C. in an oil bath, the reaction solution was concentrated, distilled water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography 70 g (elution solvent, chloroform: methanol = 100: 1 to 30: 1), and the crystal residue was washed with diethyl ether-hexane to give 1.4 g of the title compound (yield: 68). %).
Melting point: 176.3-177.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 7.68 (dd, J = 5.6 Hz, 8.7 Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 5H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.59 (s, 3H) Mass, m / e: 309 (M ⁺ ), 191 (base)
(B) Synthesis of 4- [4- (1,4-dihydro-1-ethoxycarbonylpyridazinyl)]-3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- (phenylacetylamino) pyrazole
250 mg of 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- (phenylacetylamino) pyrazole and 0.59 ml of pyridazine were dissolved in 20 ml of methylene chloride, and 0.39 ml of ethyl chlorocarbonate was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 1.5 hours, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 30 g (elution solvent, hexane: ethyl acetate = 1: 1 to ethyl acetate) to obtain 295 mg (yield: 79%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 7.41-7.28 (m, 7H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 ( s, 1H), 4.84 (dt, J = 2.9 Hz, 8.3 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 2.2 Hz) , 5.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
Mass, m / e: 461 (M ⁺ ), 388 (base)
(C) Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5-phenylacetylamino-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
4- [4- (1,4-dihydro-1-ethoxycarbonylpyridazinyl)]-3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- (phenylacetylamino) pyrazole 290 mg, sulfur 141 mg decalin After suspending in 15 ml, the mixture was refluxed with heating at 170 ° C. for 2.5 hours. The residue was purified by silica gel column chromatography 50 g (elution solvent, chloroform to chloroform: methanol = 20: 1) to obtain 183 mg (yield: 75%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 8.78-8.74 (m, 1H), 8.64-8.63 (m, 1H), 8.26-8.10 (m, 1H), 7.36 (s, 5H) , 7.31 to 7.26 (m, 1H), 7.02 to 6.98 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.68 (bs) , 1H)
Mass, m / e: 387 (M ⁺ ), 91 (base)
In the same manner as in Example 46, the following compounds of Examples 47 to 49 were synthesized.
Example 47
5- (2-Chlorophenylacetylamino) -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 8.90 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 4H), 7.13 (Dd, J = 2.4 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.61 (bs, 1H) )
Mass, m / e: 423 (M ⁺ +2), 421 (M ⁺ ), 269 (base)
Example 48
1-methyl-3-phenyl-5-phenylacetylamino-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 8.76 (dd, J = 1.3 Hz, 5.3 Hz, 1H), 8.64 to 8.63 (m, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.30 (s, 5H), 7.00 (dd, J = 2.4 Hz, 5.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.60 (bs, 1H)
Mass, m / e: 369 (M ⁺ ), 91 (base)
Example 49
3- (4-Chlorophenyl) -5- (2-chlorophenylacetylamino) -1-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Melting point: 239.5-241.0 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 10.32 (s, 1H), 9.13 (dd, J = 1.1 Hz, 5.1 Hz, 1H), 8.98-8.97 (m, 1H), 7.43-7. 27 (m, 9H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
Mass, m / e: 441 (M ⁺ +4), 439 (M ⁺ +2), 437 (M ⁺ ), 125 (base)
Example 50
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- (N-methyl-N-phenylacetylamino) -4- (4-pyridazinyl) pyrazole
Sodium hydride (60% mineral oil suspension) 14 mg in THF 5 ml suspension under ice-cooling, 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5-phenylacetylamino-4- (4-pyridazinyl) 5 ml of a THF solution containing 139 mg of pyrazole was added dropwise and stirred for 30 minutes. After dropping 0.022 ml of methyl iodide at the same temperature and stirring for 2 hours, water was added to the reaction solution and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by thin layer chromatography (developing solvent, chloroform: methanol = 100: 1) to obtain 40 mg (yield: 28%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.05 (dd, J = 1.3 Hz, 5.4 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 1.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m , 2H), 7.24 to 7.23 (m, 4H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 2.6 Hz, 5.4 Hz, 1H) 6.92-6.90 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)
Mass, m / e: 401 (M ⁺ ), 91 (base)
Example 51
Synthesis of 3 (5)-(4-fluorophenyl) -5 (3) -methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
(A) Synthesis of 1- (4-fluorophenyl) -1,3-butanedione
After washing 12.0 g of sodium hydride (60% mineral oil suspension) with 60 ml of hexane, 130 ml of THF was added. Under an argon atmosphere, 29.3 ml of ethyl acetate, 5 drops of ethanol, 21.0 g of 4′-fluoroacetophenone, and dibenzo-18-crown-6 (0.86 g) were added in this order, and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes, followed by 2 hours. Heated to reflux. To the reaction solution was added 100 ml of 10% aqueous sulfuric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained crystal residue was recrystallized from diethyl ether-hexane solvent to obtain 25.1 g (yield: 93%) of the title compound.
Melting point: 46.0-47.4 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 8.00 to 7.87 (m, 2H), 7.16 to 7.10 (m, 2H), 6.13 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)
Mass, m / e: 176 (M ⁺ , Base)
(B) Synthesis of 3 (5)-(4-fluorophenyl) -5 (3) -methylpyrazole
1- (4-Fluorophenyl) -1,3-butanedione and 63.0 g of neutral alumina were mixed. Under ice cooling, 68 ml of hydrazine monohydrate was added dropwise and stirred at room temperature for 4 hours. Chloroform was added to the reaction residue, and after filtration through celite, the filtrate was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained crystal residue was washed with diethyl ether-hexane solvent to obtain 17.7 g (yield: 72%) of the title compound.
Melting point: 110.6-112.1 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 7.68 (dd, J = 5.5 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 2.32 (s, 3H) Mass, m / e: 176 (M ⁺ , Base)
(C) Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -5-methylpyrazole
To 50 ml of a dimethylformamide suspension of 1.0 g of sodium hydride (60% mineral oil suspension), 4.0 g of 3 (5)-(4-fluorophenyl) -5 (3) -methylpyrazole under ice-cooling. 50 ml of a dimethylformamide solution was added dropwise and stirred for 30 minutes. Under ice cooling, 3.39 ml of 4-methoxybenzyl chloride was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain 6.3 g (yield: 95%) of the title compound.
Melting point: 71.6-75.9 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 7.77 to 7.73 (m, 2H), 7.10 to 7.03 (m, 4H), 6.86 to 6.82 (m, 2H), 6.30 (s, 1H) , 5.25 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
Mass, m / e: 296 (M ⁺ ), 121 (base)
(D) Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -5-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
The title compound was synthesized in the same manner as in Steps (b) and (c) of Example 46 using 3- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -5-methylpyrazole.
Melting point: 173.3-174.4 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.09 (dd, J = 1.3 Hz, 5.4 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 1.3 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.37 to 7.33 (m , 2H), 7.23 to 7.20 (m, 3H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.34. (S, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
Mass, m / e: 374 (M ⁺ ), 121 (base)
(E) Synthesis of 3 (5)-(4-fluorophenyl) -5 (3) -methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole
To 7 ml of chloroform solution of 155 mg of 3- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -5-methyl-4- (4-pyridazinyl) pyrazole, 0.1 ml of anisole and 1 ml of trifluoromethanesulfonic acid were added, The mixture was stirred for 6 hours at 65 ° C. in an oil bath. The reaction solution was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the crystal residue was purified by TLC (developing solvent, chloroform: methanol = 50: 1) to give 29 mg (yield: 28%) of the title compound. Obtained.
Melting point: 192.1-200.8 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 9.16 to 9.00 (m, 2H), 7.58 to 6.89 (m, 5H), 2.42 (s, 3H)
Mass, m / e: 254 (M ⁺ , Base)
Next, pharmaceutical preparation examples containing the compound of the present invention are shown.
Formulation Example A: Tablet
tablet:

The active ingredient is ground to a particle size of 70 microns or less and starch, lactose and carboxymethylcellulose calcium are added and mixed well. 10% starch paste is added to the above mixed powder and mixed by stirring to produce granules. After drying, the particle size is adjusted to about 1000 microns, and talc and magnesium stearate are mixed with this and tableted.

Claims (10)

formula

Where
Q is an aryl group (this aryl group may optionally be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, a halogenated lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, or a lower alkylenedioxy group) Or represents a heteroaryl group,
R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, an amino group, an aralkylamino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group or a lower alkylthio group,
R ² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be optionally substituted with a hydroxy group,
R ³ represents any of the following groups i) to vi): i) a hydrogen atom ii) a lower alkyl group iii) —CH (OH) —CH (R ⁴ ) — (A) _n —Y
^{iv) -CH = C (R 4} ) - (A) n -Y
v) —CH ₂ —CH (R ⁴ ) — (A) _n —Y
^{vi) -N (R 4) -CO-} (A) n -Y
Here, A represents a lower alkylene group, Y represents an aryl group (this aryl group may optionally be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group or a nitro group), and R ⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, n represents 0 or 1;
The pyridazinyl pyrazole derivative shown by these, or its salt. Q may optionally be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, a benzyloxy group, a trifluoromethyl group, and a methylenedioxy group, or a pyridyl group. The pyridazinylpyrazole derivative according to claim 1 or a salt thereof. The pyridazinylpyrazole derivative or a salt thereof according to claim 1 or 2, wherein Q represents a 4-fluorophenyl group. The pyridazinyl pyrazole derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group or an amino group. The pyridazinyl pyrazole derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein R ² represents a hydrogen atom, a methyl group or a 2-hydroxyethyl group. R ³ represents a hydrogen atom or a group of any of formulas iii) to vi), where A represents a methylene group and Y represents a phenyl group optionally substituted with a halogen atom. R ⁴ represents a hydrogen atom, and n represents 1. The pyridazinylpyrazole derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein n represents 1. A pharmaceutical comprising the pyridazinylpyrazole derivative of formula (I) according to any one of claims 1 to 6 or a salt thereof as an active ingredient. A p38MAP kinase inhibitor comprising the pyridazinylpyrazole derivative of the formula (I) according to any one of claims 1 to 6 or a salt thereof as an active ingredient. A tumor necrosis factor-α-related disease or an interleukin-1-related disease comprising the pyridazinylpyrazole derivative of the formula (I) according to any one of claims 1 to 6 or a salt thereof as an active ingredient , A therapeutic agent for interleukin-6-related diseases or cyclooxygenase II-related diseases. Tumor necrosis factor-α related disease, interleukin-1 related disease, interleukin-6 related disease or cyclooxygenase II related disease is rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, osteoarthritis, psoriasis, HIV, asthma, septic Shock, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, Alzheimer's disease, diabetes, cachexia, osteoporosis, graft-versus-host disease, adult respiratory distress syndrome, arteriosclerosis, gout, glomerulonephritis, congestive heart failure, ulcerative colitis, Sepsis, cerebral malaria, restenosis, hepatitis, systemic lupus erythematosus, thrombosis, bone resorption disease, chronic pulmonary inflammation disease, cardiac reperfusion disorder, renal reperfusion disorder Cancer, reiter syndrome, off Premature labor, eczema, allograft rejection, seizure, fever, Behcet's disease, neuralgia, meningitis, sunburn, contact dermatitis, acute synovitis, spondylitis, muscle degeneration, angiogenesis, conjunctivitis, psoriasis Osteoarthritis, viral myocarditis, pancreatitis, glioblastoma, bleeding, arthritis, endotoxin shock, parasitic infection, tuberculosis, myocardial infarction, leprosy, diabetic conjunctivitis, irritable bowel syndrome (IBS), transplant rejection, burn, The treatment according to claim 9, which is bronchitis, ischemic heart disease, eclampsia, pneumonia, remission of swelling, low back pain, sore throat, Kawasaki disease, spinal cord disease or atopic dermatitis.