【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、アスピリンを含有した経皮吸収製剤に関するものであり、より詳細には粘着基剤の改良によりアスピリンの保存安定性を向上せしめた経皮吸収製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アスピリンすなわちアセチルサリチル酸は、これが発見されてほぼ１世紀になるが、今日でも代表的な非ステロイド系消炎鎮痛薬の一つとして医療機関用、一般家庭用を問わず広く用いられている。現在、アスピリン製剤は内服剤と坐剤の剤形で上市されているが、これらの製剤はいずれも全身性の鎮痛解熱剤であり、特に前者の場合は、副作用の１つである消化管障害が無視できない問題となっている。また、これらの製剤は、一般に薬効の持続性を確保するために、１日２〜３回の投与を行わなければならず、煩わしさを伴う。このような問題点から、副作用が少なく、かつ薬効持続性を有するアスピリン含有経皮吸収剤の開発が重要な意義を持つ。
【０００３】
アスピリンの経皮、経粘膜吸収を企画したものとして下記のものが挙げられる。ＵＳＰ４６４０６８９にはイオントフォレシスによるアスピリンの経皮吸収装置が記載されている。ＵＳＰ４８８５２８７にはアスピリン水溶液、懸濁液、ゲルもしくは軟膏の鼻粘膜投与について記載されている。ＥＰ０１１４１２５Ａ２（ＵＳＰ４４６０３６８）には薬物貯蔵槽と薬物透過膜と粘着テープとからなる薬物経皮吸収装置にアスピリン水溶液を充填し、アスピリンを経皮吸収せしめる装置について記載されている。ＥＰ０１６２２３９Ａ１（ＵＳＰ４９４８５８８）にはグリセロール、ポリグリセロールもしくはアルコールから選ばれる吸収促進剤と、それを用いたアスピリン含有座剤について記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このようにアスピリンの経皮、経粘膜投与に関する試みは従来からなされてきたが、これらの先行技術は、実用に耐え得る有効なアスピリン経皮、経粘膜剤としてははなはだ不充分である。すなわち、アスピリンは極めて加水分解され易く、かつこれらの経皮、経粘膜吸収製剤においてアスピリンの一部もしくは全量が溶解型で含有されているので、このような剤型では実用的な安定性確保が大きな課題となる。しかし、上記先行技術ではこの安定性確保に関する検討は全くなされていない。
【０００５】
アスピリンの安定性の見地から考えると自由水の多い水溶液は極めて不利であり、座剤、軟膏剤、ゲル剤もしくはテープ剤などの剤型が有利である。しかし座剤は適用部位が直腸に限定され、軟膏剤やゲル剤は鼻粘膜投与などでは有効な剤型であるが、経皮投与では塗布した製剤が衣服に付着してこれを汚したり、投与量が均一でなくなったり、ベタベタ感があるなど使用上の不具合が多い。従ってアスピリンの経皮投与においては、適用しやすく、かつ安定性を確保しやすい点からテープ剤が適当であるが、さらに実用上の安定性を確保するための手段を講じる必要がある。
【０００６】
この発明は上記の如き実情に鑑みてなされたもので、その目的は、副作用が少なく、薬効持続性が優れ、かつ使い勝手がよく、保存安定性が良好なアスピリン含有経皮吸収製剤を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この発明は上記課題を解決すべく工夫されたもので、粘着基剤として特定の物質を用いることによりアスピリンの保存安定性を向上させることができるという知見を得て完成されたものである。
【０００８】
【０００９】
【００１０】
すなわち、この発明による第１のアスピリン含有経皮吸収製剤は、支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が設けられている経皮吸収製剤において、粘着基剤が、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル６５〜９９重量％とＮ−ビニル−２−ピロリドン１〜３５重量％とを共重合させてなり常温で粘着性を有する共重合体(a) ７０〜９９．５重量％と、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜６０重量％を共重合させてなる共重合体(b) ０．５〜３０重量％とからなるアクリル系共重合体組成物であり、薬物がアスピリンであるものである。
【００１１】
この発明による第２のアスピリン含有経皮吸収製剤は、支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が設けられている経皮吸収製剤において、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを（共）重合させてなり常温で粘着性を有する（共）重合体(a')７０〜９９．５重量％と、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜６０重量％を共重合させてなる共重合体(b) ０．５〜３０重量％とからなるアクリル系共重合体組成物であり、薬物がアスピリンである、アスピリン含有経皮吸収製剤であって、共重合体 (a') が、メタクリル酸−２−エチルヘキシルとアクリル酸−２−エチルヘキシルとメタクリル酸ドデシルの共重合体（重量割合で１００部：５〜３０部：５〜３０部）であるものである。
【００１２】
この発明による第３のアスピリン含有経皮吸収製剤は、支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が設けられている経皮吸収製剤において、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを（共）重合させてなり常温で粘着性を有する（共）重合体 (a') ７０〜９９．５重量％と、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜６０重量％を共重合させてなる共重合体 (b) ０．５〜３０重量％とからなるアクリル系共重合体組成物であり、薬物がアスピリンである、アスピリン含有経皮吸収製剤であって、共重合体 (b) が、メタクリル酸３８〜５２重量％−メタクリル酸メチル４８〜６２重量％・共重合体、メタクリル酸２５〜３５重量％−メタクリル酸メチル６５〜７５重量％・共重合体よりなる群から選ばれたものである。
【００１３】
【００１４】
この発明による第１〜３のアスピリン含有経皮吸収製剤は、上記粘着基剤がさらに、脂肪族オキシ酸、脂肪族ジカルボン酸、グリチルリチン酸、（イソ）アスコルビン酸、チオグリコール酸、トコフェロールもしくはその誘導体および没食子酸よりなる群から選ばれ、かつ生体膜学的に許容される少なくとも１つの化合物１〜３０重量％を含有するものであってもよい。これらの化合物は、アスピリンの保存安定効果を示す。
【００１５】
この発明による経皮吸収製剤の構成成分および製造法について詳述する。
【００１６】
ａ） 粘着基剤
(1) この発明による第１の経皮吸収製剤の共重合体(a) 用の（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、炭素数１〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られたエステルである。
【００１７】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリル、メタクリル酸ドデシルなどが例示される。
【００１８】
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンは官能性モノマーとして上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合させられる。
【００１９】
共重合に供される全モノマー中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合は６５〜９９重量％、好ましくは７０〜９５重量％であり、ビニルピロリドンの割合は１〜３５重量％、好ましくは５〜３０重量％である。全モノマー中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が６５重量％未満であると（ビニルピロリドンの割合が３５重量％を越えると）、粘着基剤の粘着性が不足し、逆に（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が９９重量％を越えると（ビニルピロリドンの割合が１重量％未満であると）、アスピリンの保存安定効果が十分に発揮されない。
【００２０】
共重合体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとＮ−ビニル−２−ピロリドンの他に、別の官能性モノマーを４９重量％以下の範囲で共重合したものでもあり得る。
【００２１】
別の官能性モノマーの例としては、水酸基を有するモノマー、アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー、その他の共重合可能なモノマーが挙げられる。水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートなどが例示される。アミド基を有するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミドなどの（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチルアクリルアミド、Ｎ−エトキシメチルアクリルアミドなどのＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドなどが例示される。アミノ基を有するモノマーとしては、ジメチルアミノエチルアクリレートなどが例示される。その他の共重合可能なモノマーとしては、酢酸ビニル、ビニルアルコール、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエンなども使用できる。
【００２２】
アクリル系共重合体の調製において、場合により多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成分と共重合されることもある。この多官能性モノマーの添加により、生成する重合体間にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の性状や発汗量にほとんど無関係に貼付剤剥離時のいわゆる糊残り現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能性モノマーの添加は薬物の放出性や低皮膚刺激性には何ら悪影響を与えない。このような多官能性モノマーとしては、たとえば、ジ（メタ）アクリレート、トリ（メタ）アクリレート、テトラ（メタ）アクリレートなどが例示されるが、これに限定されない。より具体的には、ヘキサメチレングリコールやオクタメチレングリコールなどのポリメチレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを反応させて得られるジ（メタ）アクリレート；ポリエチレングリコールやポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを反応させて得られるジ（メタ）アクリレート；トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートやグリセリントリ（メタ）アクリレートなどのトリ（メタ）アクリレート；およびペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートなどのテトラ（メタ）アクリレートが例示される。これら多官能性モノマーは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２３】
多官能性モノマーは共重合体の調製に用いられる多官能性モノマー以外のモノマー１００重量部に対し０．００５〜０．５重量部の割合で使用される。多官能性モノマーの含有量が０．００５重量部未満であると、架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、また０．５重量部を超えると重合により得られるアクリル系共重合体がゲル化を起こし易く、アスピリンの拡散・放出にも好ましくない影響が現われる。
【００２４】
【００２５】
第１の経皮吸収製剤の粘着基剤を構成する共重合体(a) の代表例は、アクリル酸２−エチルヘキシル６５〜９９重量％とＮ−ビニル−２−ピロリドン１〜３５重量％の共重合体である。
【００２６】
【００２７】
他方、共重合体(b) は、アスピリンの保存安定化効果を示すと共に、アスピリンの放出性を向上させて、十分な血中濃度を確保する作用を有する。共重合体(b) の調製に用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、やはり炭素数１〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られたエステルであり、共重合体(a) 用の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと同じ化合物が例示される。
【００２８】
共重合体(b) の調製に用いられる全モノマー中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合は４０〜８０重量％、（メタ）アクリル酸の割合は２０〜６０重量％である。全モノマー中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が４０重量％未満であると（（メタ）アクリル酸の割合が６０重量％を越えると）、共重合体(a) と共重合体(b) の相溶性が悪くなり、逆に（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が８０重量％を越えると（（メタ）アクリル酸の割合が２０重量％未満であると）、アスピリンの保存安定効果が十分に発揮されない。
【００２９】
共重合体(b) の具体例としては、メタクリル酸３８〜５２重量％−メタクリル酸メチル４８〜６２重量％・共重合体（オイドラギットＬ１００、レーム・ファルマ社製）、メタクリル酸２５〜３５重量％−メタクリル酸メチル６５〜７５重量％・共重合体（オイドラギットＳ１００、レーム・ファルマ社製）などが例示される。
【００３０】
共重合体(a) と共重合体(b) の配合割合は、共重合体(a) ７０〜９９．５重量％、好ましくは８０〜９９重量％に対し、共重合体(b) ０．５〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％である。
【００３１】
共重合体(a) の割合が７０重量％未満であると（共重合体(b) の割合が３０重量％を越えると）、粘着基剤層の粘着性が不足し、逆に共重合体(a) の割合が９９．５重量％を越えると（共重合体(b) の割合が０．５重量％未満であると）、アスピリンの保存安定効果が十分に発揮されない。
【００３２】
(2) この発明による第２及び第３の経皮吸収製剤のアクリル系（共）重合体(a')の調製に用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、やはり炭素数１〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られたエステルであり、第１の経皮吸収製剤の共重合体用の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと同じ化合物が例示される。
【００３３】
アクリル系（共）重合体(a')の代表例は、メタクリル酸−２−エチルヘキシルとアクリル酸−２−エチルヘキシルとメタクリル酸ドデシルの共重合体（重量割合で１００部：５〜３０部：５〜３０部）であり、この発明による第２の経皮吸収製剤においては、アクリル系（共）重合体 (a') は、このものに限定される。
【００３４】
アクリル系（共）重合体の調製において、第１の経皮吸収製剤の共重合体の場合と同じ目的で、必要により多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成分と共重合されることもある。この多官能性モノマーとしては、第１の経皮吸収製剤の共重合体の調製の際に用いられるものと同じ化合物が例示され、添加量も同じである。
【００３５】
他方、共重合体(b) は、この発明による第２の経皮吸収製剤においては、第１の経皮吸収製剤の共重合体(b) と同じものであるが、この発明による第３の経皮吸収製剤においては、メタクリル酸３８〜５２重量％−メタクリル酸メチル４８〜６２重量％・共重合体、メタクリル酸２５〜３５重量％−メタクリル酸メチル６５〜７５重量％・共重合体よりなる群から選ばれたものに限定される。
【００３６】
共重合体(a')と共重合体(b) の配合割合は、共重合体(a')７０〜９９．５重量％、好ましくは８０〜９９重量％に対し、共重合体(b) ０．５〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％である。
【００３７】
共重合体(a')の割合が７０重量％未満であると（共重合体(b) の割合が３０重量％を越えると）、粘着基剤層の粘着性が不足し、逆に共重合体(a')の割合が９９．５重量％を越えると（共重合体(b) の割合が０．５重量％未満であると）、アスピリンの保存安定効果が十分に発揮されない。
【００３８】
【００３９】
【００４０】
【００４１】
【００４２】
【００４３】
この発明による第１〜３のアスピリン含有経皮吸収製剤において、アスピリンの保存安定用に粘着基剤に含ませられる化合物のうち、脂肪族オキシ酸としては、グリコール酸、乳酸、α−オキシ酪酸、グリセリン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などが例示され、脂肪族ジカルボン酸としては、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバチン酸などの飽和脂肪族ジカルボン酸や、フマル酸などの不飽和脂肪族ジカルボン酸が例示される。トコフェロールもしくはその誘導体としては、α−トコフェロール、酢酸−ｄｌ−α−トコフェロールなどが例示される。
【００４４】
該保存安定用化合物は、生体膜学的すなわち皮膚学的および粘膜学的に許容されるものでなければならない。
【００４５】
該保存安定用化合物の含有量は、１〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％、さらに好ましくは１〜１５重量％である。該化合物の含有量が１重量％未満であると、アスピリンの保存安定効果が十分に発揮されず、逆に３０重量％を越えると、共重合体の内部凝集力が著しく低下し、剥離時に皮膚に糊残り現象が生じる上に粘着性が低下する。
【００４６】
第１〜３の経皮吸収製剤において、粘着基剤には、場合によって粘着性の調整のために粘着性付与剤を配合してもよい。粘着性付与剤の例としては、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂などが挙げられ、好ましくは水添ロジンエステルなどのロジン系樹脂が用いられる。また、上記粘着基剤中には、可塑剤；充填剤；老化防止剤などの配合剤が場合によっては添加される。
【００４７】
アクリル系（共）重合体を調製するには、通常、重合開始剤の存在下に所要のモノマーの溶液重合を行う。ただし、重合形態はこれに限定されない。また重合反応条件は主としてモノマーの種類により適宜選定される。
【００４８】
ｂ） 薬物
この発明による経皮吸収製剤に使用される薬物は、非ステロイド系消炎鎮痛薬の一つであるアスピリンである。
【００４９】
アスピリンの含有量は、粘着剤層中に好ましくは１〜３０重量％である。含有量が３０重量％より多いと、アスピリンが粘着剤層中に析出したり、常温での粘着剤層の粘着性が不十分になったりする。また、含有量が１％より少ないと有効な消炎鎮痛効果が十分に発揮されない。
【００５０】
ｃ） 支持体
本経皮吸収製剤の支持体としては、柔軟であるが経皮吸収製剤に自己支持性を付与するものが使用される。支持体の素材としては、アスピリンに対する親和性を有さないものであればよく、具体的には、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどが例示される。これら素材はたとえば単層のシートないしフィルムや２枚以上の積層体として用いられる。アルミニウム以外の素材は織布や不織布、紙として使用してもよい。上記素材よりなる支持体の中で、製造が容易であり、かつ皮膚面に対して適度な追従性を有することから、特にポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体とのラミネートフィルムなどが好ましい。支持体の厚みはアスピリンの含有量などにより異なるが、通常は１０〜２００μｍ、好ましくは２０〜１００μｍである。
【００５１】
また、支持体と粘着基剤層との接着性を良好ならしめるために、支持体にコロナ処理、プラズマ放電処理を施したり、アンカーコート剤を塗布することもある。
【００５２】
ｄ） 剥離紙
経皮吸収製剤は、使用時までその粘着基剤層表面を保護するために通常はその貼付面に剥離紙を備えている。剥離紙としてはポリエチレンテレフタレートのフィルムをシリコン処理してなるものがよく用いられるが、これは限定的なものではない。剥離紙の厚みは通常５００μｍ以下、好ましくは２０〜２００μｍである。
【００５３】
ｅ） 調製法
この発明による経皮吸収製剤の製法としては、通常の粘着テープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、これ以外にもホットメルト塗工法、エマルジョン塗工法、電子線架橋による方法などが用いられる。
【００５４】
この発明による経皮吸収製剤を溶剤塗工法で製造するには、たとえば、粘着基剤、薬物、さらに場合によっては各種の配合剤を適当な溶媒に溶解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直接塗布・乾燥し、厚み１０〜２００μｍの粘着基剤層を形成する。この粘着基剤層を保護用の剥離紙に密着させ、目的の経皮吸収製剤を得る。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた粘着基剤層を支持体に密着させてもよい。
【００５５】
この発明による経皮吸収製剤をホットメルト法で調製するには、たとえば、粘着基剤、薬物、さらに場合によっては各種の配合剤を加熱融解した後混合させ、得られた溶融液を支持体表面に直接塗布し、冷却固化させ、粘着剤層を形成させる。この粘着剤層を保護用の剥離紙に密着させ、目的の経皮吸収製剤を得る。また、この溶融液を剥離紙上に塗布し、冷却固化後に得られた粘着剤層を支持体に密着させてもよい。
【００５６】
粘着基剤層の厚みは使用目的により異なるが、通常、１０〜２００μｍの範囲である。この厚みが１０μｍを下回ると必要量の薬物を含有することができず、粘着性も不十分である。厚みが２００μｍを上回ると支持体付近の粘着基剤層に含有される薬物が充分に拡散せず、薬物放出性が低下する。
【００５７】
【実施例】
つぎに、この発明を具体的に説明するために、この発明の一例を示す実施例およびこれとの比較を示す比較例をいくつか挙げ、さらに得られた各製剤の性能試験結果を示す。
【００５８】
なお、実施例１〜４、５〜７および比較例１〜４、５は第１の経皮吸収製剤に対応し、実施例８〜１４および比較例６〜８は第２の経皮吸収製剤に対応する。
【００５９】
【００６０】
【００６１】
【００６２】
【００６３】
【００６４】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【００７１】
（ａ） 経皮吸収製剤の製造
実施例１
ｉ） アクリル系粘着基剤の調製
ａ）アクリル酸−２−エチルヘキシル９０重量％（２２５ｇ）と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１０重量％（２５ｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノマー濃度が５０重量％となるように酢酸エチル２５０ｇを加えた。この溶液を窒素雰囲気下に８０℃に加熱し、重合開始剤として過酸化ラウロイル１ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解してなる溶液を逐次少量ずつ添加し、８時間かけて共重合反応を行った。なお、この重合反応中、粘度が過度に上昇するのを防止するために、酢酸エチル８６ｇを数回に分けて添加した。かくして、固形分濃度３７重量％を有する共重合体(a-1) の酢酸エチル溶液を得た。 ｂ）また、メタクリル酸メチル７５重量％（１８７．５ｇ）と、メタクリル酸２５重量％（６２．５ｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノマー濃度が５０重量％となるように酢酸エチル２５０ｇを加えた。この溶液を窒素雰囲気下に８０℃に加熱し、重合開始剤として過酸化ラウロイル１ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解してなる溶液を逐次少量ずつ添加し、８時間かけて共重合反応を行った。なお、この重合反応中、粘度が過度に上昇するのを防止するために、酢酸エチル８６ｇを数回に分けて添加した。かくして、固形分濃度３７重量％を有する共重合体(b-1) の酢酸エチル溶液を得た。
ｃ）ついで、共重合体(a-1) の酢酸エチル溶液と、共重合体(b-1) の酢酸エチル溶液とを、各固形分換算値で、共重合体(a-1) が７５重量％、共重合体(b- 1)が２５重量％になるように、均一に混合した。こうして、アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液(c) を得た。
【００７２】
ii) 薬物配合塗工液の調製
上記アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液(c) に薬物アスピリンを、全固形分中濃度が１５重量％になるように溶解させ、薬物配合塗工液を調製した。
【００７３】
iii) 経皮吸収製剤の調製
厚さ３５μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムをシリコン処理してなる剥離紙上に、工程ii) の薬物配合塗工液を塗布した後、６０℃で３０分間乾燥し、厚さ８０μｍの粘着基剤層を形成した。ついで、ＰＥＴフィルムとエチレン−酢酸ビニルの共重合体（ＰＥＴ−ＥＶＡ）フィルムをラミネートしてなる厚さ３５μｍの支持体のＰＥＴフィルム側に上記粘着基剤層を密着させた。かくして、テープ状の経皮吸収製剤を調製した。
【００７４】
実施例２
工程ｉ) のａ) において、アクリル酸ブチル７５重量％と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５重量％を用いて共重合体(a-2) の酢酸エチル溶液を得、工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-2) の溶液と共重合体(b-1) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-2) が８０重量％、共重合体(b-1) が２０重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００７５】
実施例３
工程ｉ) のｂ）において、メタクリル酸メチル６０重量％と、メタクリル酸４０重量％を用いて共重合体(b-2) の酢酸エチル溶液を得、工程ｉのｃ) において、共重合体(a-1) の溶液と共重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-1) が８５重量％、共重合体(b-2) が１５重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００７６】
実施例４
工程ｉ) のｃ）において、共重合体(a-2) の溶液と、共重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-2) が９０重量％、共重合体(b-2) が１０重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００７７】
比較例１
工程ｉ) のｃ）において、共重合体(a-1) の溶液と、共重合体(b-1) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-1) が６０重量％、共重合体(b-1) が４０重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００７８】
比較例２
工程ｉ) のｃ）において、共重合体(a-1) の溶液と、共重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-1) が９９．８重量％、共重合体(b-2) が０．２重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００７９】
比較例３
工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-2) の溶液と、共重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-2) が９９．８重量％、共重合体(b-2) が０．２重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００８０】
比較例４
工程ｉ) のｃ）において、共重合体(b-1) のみからなるアクリル系粘着基剤を調製した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００８１】
【００８２】
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
【０１０７】
【０１０８】
【０１０９】
【０１１０】
【０１１１】
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】
実施例５
工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-1) の溶液と、共重合体(b-1) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-1) が９５重量％、共重合体(b-1) が５重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１１６】
実施例６
工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-1) の溶液と、共重合体(b-1) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-1) が９８重量％、共重合体(b-1) が２重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１１７】
実施例７
工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-1) の溶液と、共重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-1) が９９重量％、共重合体(b-2) が１重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１１８】
比較例５
実施例１の工程ｉ) において、共重合体(b-2) のみからなるアクリル系粘着基剤を調製した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１１９】
実施例８
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２０】
実施例９
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例２と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２１】
実施例１０
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例３と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２２】
実施例１１
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例４と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２３】
実施例１２
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例５と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２４】
実施例１３
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例６と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２５】
実施例１４
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例７と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２６】
比較例６
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、比較例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２７】
比較例７
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、比較例２と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２８】
比較例８
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、比較例３と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２９】
（ｂ） 経皮吸収製剤の性能評価
実施例および比較例で得られた各経皮吸収製剤について、下記の項目における性能を評価した。
【０１３０】
ｉ） 粘着基剤層中の薬物の定量
粘着基剤層中の薬物アスピリンの定量は下記の方法で行った。すなわち、３．１４ｃｍ2 の円形テープ状の経皮吸収製剤を、剥離紙の除去後、内部標準物質として一定量のパラヒドロキシ安息香酸エチルを含むテトラヒドロフラン５ｍｌに浸漬し、その粘着基剤層を溶解させた。この溶液にイソプロパノール・水混液（１：１）を５０ｍｌ加え、粘着基剤を沈殿させた。この液の上清を採取し、高速液体クロマトグラフィを用いて、内部標準法により粘着基剤層中のアスピリンを定量した。
【０１３１】
ii） 経皮吸収製剤の保存安定性
３．１４ｃｍ2 の円形テープ状の経皮吸収製剤を、剥離紙を除去せずに、シリカゲル封入袋（山仁薬品社製、ドライヤーン、２ｇ）と共にアルミニウム包材（藤森工業社製、ペットニウム、厚み７４μｍ）に封入し、６０℃の恒温槽中に７日間置いた。その後、７日後の粘着基剤層中のアスピリンを定量した。経皮吸収製剤の粘着基剤層中のアスピリン初期含量に対する７日後のアスピリン残存率を、６０℃における経皮吸収製剤の保存安定性とした。
【０１３２】
【０１３３】
iii) 経皮吸収製剤の凝集力
ＪＩＳ Ｚ ０２３７−１９８０に準拠し、各製剤の保持力を測定することにより、凝集力を評価した。試験の繰り返し数は３とし、その平均保持力を求めた。本方法において、皮膚への貼付に際して十分な凝集力を持つものは、保持力として約２０分以上を示す。よって６０分以上の場合、測定を省略し、＞６０と記した。
【０１３４】
iv） 経皮吸収製剤の粘着性
３．１４ｃｍ2 の円形テープ状の経皮吸収製剤を、剥離紙の除去後、５人の自発的被験者（健常人、男性）の上腕内側部に貼付し、剥離時の抵抗力および剥離後の皮膚への糊残りなどについて官能試験を行った。試験結果を表１〜２にそれぞれ示す。
【０１３５】
表中、○は剥離時に十分な抵抗力がある、
△は剥離時の抵抗力が不十分である、
×は剥離時の抵抗力がないか、もしくは糊残りが生じる、
をそれぞれ意味する。
【０１３６】
v ） マウスの皮膚透過性
下記の手法によりマウスの摘出皮膚に対する薬物アスピリンの透過性試験を行
った。
【０１３７】
まず、添付図１に示すFranz タイプの拡散セル(1) を準備した。拡散セル(1) は、下側の有底円筒状のレセプター槽(2) と、これの上に配置された有底円筒状のドナー槽(3) とからなる。ドナー槽(3) の底壁中央には開口部(4) が設けられ、またドナー槽(3) の下端およびレセプター槽(2) の上端にはそれぞれ上側フランジ(5) および下側フランジ(6) が設けられている。そして、上側フランジ(5) と下側フランジ(6) を対向状に重ね合わせることによって、ドナー槽(3) とレセプター槽(2) が気密状にかつ同心状に積み重ねられている。レセプター槽 (2) にはその側部に側方突出状のサンプリング口(7) が取付けられ、レセプター槽(2) の内部にはマグネット攪拌子(9) が入れてある。
【０１３８】
ヘアレスマウス（８週齢、雄）を頸椎脱臼により屠殺した後、ただちに背部皮膚を剥離して皮下脂肪と筋層を除去し、約５ｃｍ×５ｃｍの摘出皮膚片を得た。この皮膚片(8) を拡散セル(1) の上側フランジ(5) と下側フランジ(6) の間に挟着して、ドナー槽(3) の開口部(4) を皮膚片(8) で完全に閉じるようにした。
【０１３９】
面積３．１４ｃｍ2 に打ち抜いた円形テープ状の経皮吸収製剤試験片(10)を皮膚片(8) の上面に貼付した。
【０１４０】
レセプター槽(2) には、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液からなるレセプター液を満たした。
【０１４１】
ついで、拡散セル(1) を温度３７℃に保たれた恒温槽内に設置し、マグネット攪拌装置によりレセプター液の攪拌を行った。試験開始から２４時間後に、サンプリング口(7) からレセプター液を採取し、採取レセプター液への薬物の透過量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。試験片の数は製剤毎にそれぞれ３片ずつとした。こうして、試験片１ｃｍ2 当たりの薬物アスピリンの透過量を測定した。
【０１４２】
以上の測定の結果を、表１〜２にそれぞれ示す。
【０１４３】
【表１】
【表２】
上記表から明らかなように、この発明の範囲に属する実施例の経皮吸収製剤は、いずれも良好なアスピリン保存安定性を示すことが認められる。また、実施例の経皮吸収製剤の薬物皮膚透過性は比較例の製剤のそれと比べ何ら遜色ないことが認められる。
【０１４４】
【発明の効果】
この発明により、鎮痛剤として、副作用が少なく、薬効持続性が優れ、かつ使い勝手がよく、保存安定性が良好なアスピリン含有経皮吸収製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】Franz タイプの拡散セルを示す斜視図である。 [0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a transdermal preparation containing aspirin, and more particularly, to a transdermal preparation having improved storage stability of aspirin by improving an adhesive base.
[0002]
[Prior art]
Aspirin, or acetylsalicylic acid, has been discovered for almost a century, but is still widely used today as one of the typical non-steroidal anti-inflammatory analgesics regardless of whether it is for medical institutions or households. At present, aspirin preparations are marketed in oral and suppository forms, but these preparations are systemic analgesic and antipyretic drugs. In the case of the former, gastrointestinal disorders, which is one of the side effects, is particularly severe. It is a problem that cannot be ignored. In addition, these preparations generally need to be administered two to three times a day in order to ensure the continuity of the drug effect, which is cumbersome. From these problems, it is important to develop an aspirin-containing transdermal absorbent that has few side effects and has long-lasting efficacy.
[0003]
The following are listed as those designed for transdermal and transmucosal absorption of aspirin. US Pat. No. 4,640,689 describes a device for transdermal absorption of aspirin by iontophoresis. US Pat. No. 4,885,287 describes nasal mucosal administration of aqueous aspirin solutions, suspensions, gels or ointments. EP 0114125 A2 (US Pat. No. 4,460,368) describes a device for filling a drug transdermal absorption device comprising a drug storage tank, a drug permeable membrane and an adhesive tape with an aqueous solution of aspirin and for percutaneously absorbing aspirin. EP 0162239 A1 (US Pat. No. 4,948,588) describes an absorption enhancer selected from glycerol, polyglycerol or alcohol, and an aspirin-containing suppository using the same.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, attempts on transdermal and transmucosal administration of aspirin have been made in the past, but these prior arts are far insufficient as effective aspirin transdermal and transmucosal preparations that can be practically used. That is, aspirin is extremely easily hydrolyzed, and a part or all of aspirin is contained in a soluble form in these transdermal and transmucosal absorption preparations. This is a big challenge. However, there is no study on securing the stability in the above prior art.
[0005]
From the viewpoint of the stability of aspirin, an aqueous solution containing a lot of free water is extremely disadvantageous, and a dosage form such as a suppository, an ointment, a gel or a tape is advantageous. However, suppositories are applied only to the rectum, while ointments and gels are effective forms for nasal mucosal administration, etc., but for transdermal administration, the applied formulation adheres to clothing and stains or There are many inconveniences in use, such as uneven amount and sticky feeling. Therefore, in the transdermal administration of aspirin, a tape preparation is suitable because it is easy to apply and easily secures stability, but it is necessary to take measures for further ensuring practical stability.
[0006]
The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide an aspirin-containing transdermal absorption preparation having a small number of side effects, excellent medicinal properties, excellent usability, and good storage stability. It is.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present invention has been devised to solve the above problems, and has been completed based on the finding that the storage stability of aspirin can be improved by using a specific substance as an adhesive base.
[0008]
[0009]
[0010]
That is,The present invention1The aspirin-containing transdermal preparation of the present invention is a transdermal preparation in which a pressure-sensitive adhesive layer containing a drug is provided on a support, wherein the pressure-sensitive adhesive base has an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms (meta). 70 to 99.5% by weight of a copolymer (a) obtained by copolymerizing 65 to 99% by weight of acrylic acid alkyl ester and 1 to 35% by weight of N-vinyl-2-pyrrolidone and having tackiness at room temperature; Copolymer (b) obtained by copolymerizing 40 to 80% by weight of (meth) acrylic acid alkyl ester having 1 to 18 carbon atoms of the alkyl group and 20 to 60% by weight of (meth) acrylic acid 0.5 to 30% by weight % Of an acrylic copolymer composition wherein the drug is aspirin.
[0011]
The present invention2The aspirin-containing transdermal preparation of the present invention is a transdermal preparation in which an adhesive base layer containing a drug is provided on a support, wherein a (meth) acrylic acid alkyl ester having 1 to 18 carbon atoms of an alkyl group is used. (Co) heavyCongruence(Co) polymer (a ') having adhesiveness at room temperature, 70 to 99.5% by weight, and alkyl group having 1 to 18 carbon atoms (alkyl) (meth) acrylate 40 to 80% by weight ( (B) 0.5 to 30% by weight of a copolymer (b) obtained by copolymerizing 20 to 60% by weight of (meth) acrylic acid, wherein the drug is aspirinAspirin-containing transdermal preparation, comprising a copolymer (a ') Is a copolymer of 2-ethylhexyl methacrylate, 2-ethylhexyl acrylate and dodecyl methacrylate (100 parts by weight: 5 to 30 parts: 5 to 30 parts).Things.
[0012]
The present invention3Aspirin-containing transdermal absorption preparation is a percutaneous absorption preparation in which an adhesive base layer containing a drug is provided on a support,(Co) polymer having (co) polymerization of (meth) acrylic acid alkyl ester having 1 to 18 carbon atoms in the alkyl group and having tackiness at room temperature (a ') A copolymer obtained by copolymerizing 70 to 99.5% by weight, 40 to 80% by weight of a (meth) acrylic acid alkyl ester having 1 to 18 carbon atoms of an alkyl group and 20 to 60% by weight of (meth) acrylic acid (b) An aspirin-containing transdermal preparation, wherein the drug is aspirin, which is an acrylic copolymer composition comprising 0.5 to 30% by weight. (b) Is selected from the group consisting of 38-52% by weight of methacrylic acid-48-62% by weight of methyl methacrylate-copolymer, 25-35% by weight of methacrylic acid-65-75% by weight of methyl methacrylate-copolymer Is the thing.
[0013]
[0014]
1st to 1st according to the present invention3The aspirin-containing transdermal preparation of the present invention is characterized in that the adhesive base is further selected from the group consisting of aliphatic oxyacids, aliphatic dicarboxylic acids, glycyrrhizic acid, (iso) ascorbic acid, thioglycolic acid, tocopherol or derivatives thereof and gallic acid. It may contain 1 to 30% by weight of at least one selected and biomimologically acceptable compound. These compounds show the storage stability effect of aspirin.
[0015]
The components and production method of the transdermal absorption preparation according to the present invention will be described in detail.
[0016]
a) Adhesive base
(1) First transdermal preparation according to the present inventionOfPolymer(a)(Meth) acrylic acid alkyl ester for use is an ester obtained from an aliphatic alcohol having 1 to 18 carbon atoms and (meth) acrylic acid.
[0017]
Examples of the alkyl (meth) acrylate include methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, isobutyl acrylate, hexyl acrylate, octyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, isooctyl acrylate, decyl acrylate, Isodecyl acrylate, lauryl acrylate, stearyl acrylate, dodecyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, isobutyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, isooctyl methacrylate, decyl methacrylate, isodecyl methacrylate , Lauryl methacrylate, stearyl methacrylate, dodecyl methacrylate and the like.
[0018]
N-vinyl-2-pyrrolidone is copolymerized with the alkyl (meth) acrylate as a functional monomer.
[0019]
The proportion of alkyl (meth) acrylate in all the monomers to be copolymerized is 65 to 99% by weight, preferably 70 to 95% by weight, and the proportion of vinylpyrrolidone is 1 to 35% by weight, preferably 5 to 5% by weight. ３０30% by weight. When the proportion of the alkyl (meth) acrylate in all the monomers is less than 65% by weight (when the proportion of vinylpyrrolidone exceeds 35% by weight), the tackiness of the pressure-sensitive adhesive base becomes insufficient, and conversely, (meth) If the ratio of the alkyl acrylate exceeds 99% by weight (the ratio of vinylpyrrolidone is less than 1% by weight), the storage stability effect of aspirin will not be sufficiently exhibited.
[0020]
The copolymer may be one obtained by copolymerizing another functional monomer in the range of 49% by weight or less in addition to the alkyl (meth) acrylate and N-vinyl-2-pyrrolidone.
[0021]
Examples of another functional monomer include a monomer having a hydroxyl group, a monomer having an amide group, a monomer having an amino group, and other copolymerizable monomers. Examples of the monomer having a hydroxyl group include hydroxyalkyl (meth) acrylates such as 2-hydroxyethyl (meth) acrylate and hydroxypropyl (meth) acrylate. Examples of the monomer having an amide group include (meth) acrylamide such as acrylamide, dimethylacrylamide and diethylacrylamide, N-alkoxymethyl (meth) acrylamide such as N-butoxymethylacrylamide and N-ethoxymethylacrylamide, and diacetone acrylamide. Is done. Examples of the monomer having an amino group include dimethylaminoethyl acrylate. As other copolymerizable monomers, vinyl acetate, vinyl alcohol, styrene, α-methylstyrene, vinyl chloride, acrylonitrile, ethylene, propylene, butadiene and the like can also be used.
[0022]
In the preparation of the acrylic copolymer, a polyfunctional monomer may be optionally added and copolymerized with other monomer components. The addition of this polyfunctional monomer results in negligible crosslinking between the resulting polymers, thereby increasing the internal cohesion of the adhesive. Therefore, the so-called glue residue phenomenon at the time of peeling the patch is almost completely eliminated irrespective of the properties of the pasted skin and the amount of perspiration. In addition, the addition of the polyfunctional monomer has no adverse effect on the drug release and low skin irritation. Examples of such a polyfunctional monomer include, but are not limited to, di (meth) acrylate, tri (meth) acrylate, tetra (meth) acrylate, and the like. More specifically, di (meth) acrylate obtained by reacting polymethylene glycols such as hexamethylene glycol and octamethylene glycol with (meth) acrylic acid; and polyalkylene glycols such as polyethylene glycol and polypropylene glycol Di (meth) acrylate obtained by reacting with (meth) acrylic acid; tri (meth) acrylate such as trimethylolpropane tri (meth) acrylate and glycerin tri (meth) acrylate; and pentaerythritol tetra (meth) acrylate Is exemplified. These polyfunctional monomers may be used in combination of two or more.
[0023]
The polyfunctional monomer is used in an amount of 0.005 to 0.5 part by weight based on 100 parts by weight of the monomer other than the polyfunctional monomer used for preparing the copolymer. When the content of the polyfunctional monomer is less than 0.005 parts by weight, the effect of improving internal cohesion by crosslinking is small, and when it exceeds 0.5 parts by weight, the acrylic copolymer obtained by polymerization is gelled. , Which has an unfavorable effect on the diffusion and release of aspirin.
[0024]
[0025]
Copolymer constituting adhesive base of first transdermal absorption preparation(a)Is a copolymer of 65 to 99% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 1 to 35% by weight of N-vinyl-2-pyrrolidone.
[0026]
[0027]
On the other hand, the copolymer (b) has the effect of preserving and stabilizing aspirin, and also has the effect of improving the release of aspirin and ensuring a sufficient blood concentration. The alkyl (meth) acrylate used for preparing the copolymer (b) is also an ester obtained from an aliphatic alcohol having 1 to 18 carbon atoms and (meth) acrylic acid.,BothPolymer(a)The same compounds as the (meth) acrylic acid alkyl ester for use are exemplified.
[0028]
The proportion of the alkyl (meth) acrylate in all the monomers used for preparing the copolymer (b) is 40 to 80% by weight, and the proportion of the (meth) acrylic acid is 20 to 60% by weight. When the proportion of the alkyl (meth) acrylate in all the monomers is less than 40% by weight (when the proportion of (meth) acrylic acid exceeds 60% by weight), the copolymer (a) and the copolymer (b) On the other hand, when the ratio of the alkyl (meth) acrylate exceeds 80% by weight (when the ratio of (meth) acrylic acid is less than 20% by weight), the storage stability effect of aspirin becomes poor. Not fully demonstrated.
[0029]
Specific examples of the copolymer (b) include,38-52% by weight of acrylic acid-48-62% by weight of methyl methacrylate copolymer (Eudragit L100, manufactured by Laem Pharma Co.), 25-35% by weight of methacrylic acid-65-75% by weight of methyl methacrylate-co-weight Combination (Eudragit S100, manufactured by Laem Pharma) and the like are exemplified.
[0030]
The mixing ratio of the copolymer (a) and the copolymer (b) is 70 to 99.5% by weight, preferably 80 to 99% by weight of the copolymer (a), and the copolymer (b) is 0.1% by weight. It is 5 to 30% by weight, preferably 1 to 20% by weight.
[0031]
When the proportion of the copolymer (a) is less than 70% by weight (when the proportion of the copolymer (b) exceeds 30% by weight), the tackiness of the adhesive base layer becomes insufficient, and conversely, the copolymer If the proportion of (a) exceeds 99.5% by weight (the proportion of copolymer (b) is less than 0.5% by weight), the storage stability effect of aspirin will not be sufficiently exhibited.
[0032]
(2) According to the inventionSecond andThe alkyl (meth) acrylate used in the preparation of the acrylic (co) polymer (a ') of the third percutaneous absorption preparation is also composed of an aliphatic alcohol having 1 to 18 carbon atoms and (meth) acrylic acid. And the same compound as the alkyl (meth) acrylate for the copolymer of the first transdermal preparation.
[0033]
A typical example of the acrylic (co) polymer (a ′) is a copolymer of 2-ethylhexyl methacrylate, 2-ethylhexyl acrylate and dodecyl methacrylate (100 parts by weight: 5 to 30 parts: 5). ~ 30 parts)In the second percutaneous absorption preparation according to the present invention, an acrylic (co) polymer (a ') Is limited to this oneYou.
[0034]
In the preparation of the acrylic (co) polymer, a polyfunctional monomer may be added as necessary and copolymerized with other monomer components for the same purpose as in the case of the copolymer of the first transdermal preparation. is there. Examples of the polyfunctional monomer include the same compounds as those used in the preparation of the copolymer of the first percutaneous absorption preparation, and the addition amount is also the same.
[0035]
On the other hand, the copolymer (b)In the second transdermal absorption preparation according to the present invention,No.1It is the same as the copolymer (b) of the percutaneous absorption preparation ofHowever, in the third percutaneous absorption preparation according to the present invention, methacrylic acid 38-52% by weight-methyl methacrylate 48-62% by weight-copolymer, methacrylic acid 25-35% by weight-methyl methacrylate 65-75 Limited to those selected from the group consisting of weight percent and copolymer.
[0036]
The mixing ratio of the copolymer (a ') and the copolymer (b) is 70 to 99.5% by weight, preferably 80 to 99% by weight of the copolymer (a'), and the copolymer (b) It is 0.5 to 30% by weight, preferably 1 to 20% by weight.
[0037]
When the proportion of the copolymer (a ') is less than 70% by weight (when the proportion of the copolymer (b) exceeds 30% by weight), the tackiness of the pressure-sensitive adhesive base layer is insufficient, and If the proportion of the combined (a ') exceeds 99.5% by weight (the proportion of the copolymer (b) is less than 0.5% by weight), the storage stability effect of aspirin will not be sufficiently exhibited.
[0038]
[0039]
[0040]
[0041]
[0042]
[0043]
1st to 1st according to the present invention3In the aspirin-containing transdermal preparation of the present invention, among the compounds contained in the adhesive base for stabilizing the storage of aspirin, aliphatic oxyacids include glycolic acid, lactic acid, α-oxybutyric acid, glyceric acid, malic acid, tartaric acid , Citric acid, and the like.Examples of the aliphatic dicarboxylic acids include succinic acid, glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, suberic acid, azelaic acid, saturated aliphatic dicarboxylic acids such as sebacic acid, and unsaturated acids such as fumaric acid. Examples are aliphatic dicarboxylic acids. Examples of tocopherol or a derivative thereof include α-tocopherol and acetate-dl-α-tocopherol.
[0044]
The storage stabilizing compound must be biomimological, ie, dermatological and mucosal acceptable.
[0045]
The content of the storage stabilizing compound is 1 to 30% by weight, preferably 1 to 20% by weight, more preferably 1 to 15% by weight. If the content of the compound is less than 1% by weight, the storage stability effect of aspirin will not be sufficiently exhibited, and if it exceeds 30% by weight, the internal cohesive force of the copolymer will be significantly reduced, and In addition, the adhesive residue phenomenon occurs, and the adhesiveness decreases.
[0046]
First to first3In the percutaneous absorption preparation of the above, a tackifier may be added to the adhesive base in some cases to adjust the tackiness. Examples of the tackifier include rosin-based resins, terpene-based resins, cumarone-indene resins, petroleum-based resins, terpene-phenol resins, and the like, and preferably, rosin-based resins such as hydrogenated rosin esters are used. Further, a compounding agent such as a plasticizer, a filler and an antioxidant may be added to the adhesive base in some cases.
[0047]
In order to prepare an acrylic (co) polymer, solution polymerization of a required monomer is usually performed in the presence of a polymerization initiator. However, the polymerization form is not limited to this. The polymerization reaction conditions are appropriately selected mainly depending on the type of the monomer.
[0048]
b) Drug
The drug used in the percutaneous absorption preparation according to the present invention is aspirin, one of the non-steroidal anti-inflammatory analgesics.
[0049]
The content of aspirin is preferably 1 to 30% by weight in the pressure-sensitive adhesive layer. If the content is more than 30% by weight, aspirin may precipitate in the pressure-sensitive adhesive layer, or the pressure-sensitive adhesive layer at room temperature may have insufficient tackiness. On the other hand, if the content is less than 1%, an effective anti-inflammatory and analgesic effect cannot be sufficiently exhibited.
[0050]
c) support
As the support of the present transdermal absorption preparation, one that is flexible but imparts self-support to the transdermal absorption preparation is used. The material of the support may be any material having no affinity for aspirin, and specifically, cellulose acetate, ethyl cellulose, polyethylene terephthalate, vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, nylon, ethylene-vinyl acetate copolymer Examples thereof include polymers, plasticized polyvinyl chloride, polyethylene, polyvinylidene chloride, and aluminum. These materials are used, for example, as a single-layer sheet or film or a laminate of two or more sheets. Materials other than aluminum may be used as woven fabric, nonwoven fabric, and paper. Among the supports made of the above-mentioned materials, a laminate film of polyethylene terephthalate and an ethylene-vinyl acetate copolymer is particularly preferable because it is easy to produce and has a suitable followability to the skin surface. The thickness of the support varies depending on the content of aspirin and the like, but is usually 10 to 200 μm, preferably 20 to 100 μm.
[0051]
In order to improve the adhesion between the support and the adhesive base layer, the support may be subjected to a corona treatment, a plasma discharge treatment, or an anchor coat agent.
[0052]
d) Release paper
The percutaneously absorbable preparation is usually provided with a release paper on its application surface to protect the surface of the adhesive base layer until use. As the release paper, a paper obtained by subjecting a polyethylene terephthalate film to a silicon treatment is often used, but this is not limited. The thickness of the release paper is usually 500 μm or less, preferably 20 to 200 μm.
[0053]
e) Preparation method
As a method for producing the percutaneous absorption preparation according to the present invention, an ordinary method for producing an adhesive tape can be applied. A typical example thereof is a solvent coating method. In addition, a hot melt coating method, an emulsion coating method, a method by electron beam crosslinking, and the like are used.
[0054]
In order to produce the percutaneously absorbable preparation of the present invention by a solvent coating method, for example, an adhesive base, a drug, and, in some cases, various compounding agents are dissolved or dispersed in an appropriate solvent, and the resulting solution or dispersion is obtained. Is directly applied to the surface of the support and dried to form an adhesive base layer having a thickness of 10 to 200 μm. This adhesive base layer is brought into close contact with a protective release paper to obtain the desired transdermal absorption preparation. Alternatively, this solution or dispersion may be coated on a protective release paper, and the adhesive base layer obtained after drying may be adhered to a support.
[0055]
In order to prepare the percutaneous absorption preparation according to the present invention by the hot melt method, for example, an adhesive base, a drug, and, in some cases, various compounding ingredients are heated and melted and then mixed, and the obtained melt is mixed with a support surface. To form a pressure-sensitive adhesive layer. This pressure-sensitive adhesive layer is brought into close contact with a protective release paper to obtain a desired transdermal absorption preparation. Alternatively, the melt may be applied on release paper, and the pressure-sensitive adhesive layer obtained after cooling and solidifying may be adhered to a support.
[0056]
The thickness of the adhesive base layer varies depending on the purpose of use, but is usually in the range of 10 to 200 μm. When the thickness is less than 10 μm, the required amount of the drug cannot be contained, and the adhesiveness is insufficient. When the thickness exceeds 200 μm, the drug contained in the adhesive base layer near the support is not sufficiently diffused, and the drug release property is reduced.
[0057]
【Example】
Next, in order to specifically explain the present invention, some examples showing an example of the present invention and some comparative examples showing a comparison with the examples will be given, and the performance test results of each of the obtained preparations will be shown.
[0058]
Note that, RealExample1-4,5-7And comparative examples1-4,5Is the1Compatible with percutaneous absorption preparations, RealExample8-14And comparative examples6-8Is the2Corresponding to the percutaneous absorption preparation.
[0059]
[0060]
[0061]
[0062]
[0063]
[0064]
[0065]
[0066]
[0067]
[0068]
[0069]
[0070]
[0071]
(A) Production of transdermal preparation
Example1
i) Preparation of acrylic adhesive base
a) 90% by weight (225 g) of 2-ethylhexyl acrylate and 10% by weight (25 g) of N-vinyl-2-pyrrolidone were charged into a separable flask, and acetic acid was added so that the monomer concentration in the initial stage of polymerization was 50% by weight. 250 g of ethyl were added. This solution was heated to 80 ° C. under a nitrogen atmosphere, and a solution prepared by dissolving 1 g of lauroyl peroxide as a polymerization initiator in 100 ml of ethyl acetate was sequentially added little by little, and a copolymerization reaction was carried out for 8 hours. During the polymerization reaction, 86 g of ethyl acetate was added in several portions in order to prevent the viscosity from excessively increasing. Thus, an ethyl acetate solution of the copolymer (a-1) having a solid content of 37% by weight was obtained. b) Also, 75 wt% (187.5 g) of methyl methacrylate and 25 wt% (62.5 g) of methacrylic acid were charged into a separable flask, and 250 g of ethyl acetate was added so that the monomer concentration at the beginning of polymerization became 50 wt%. Was added. This solution was heated to 80 ° C. under a nitrogen atmosphere, and a solution prepared by dissolving 1 g of lauroyl peroxide as a polymerization initiator in 100 ml of ethyl acetate was sequentially added little by little, and a copolymerization reaction was carried out for 8 hours. During the polymerization reaction, 86 g of ethyl acetate was added in several portions in order to prevent the viscosity from excessively increasing. Thus, an ethyl acetate solution of the copolymer (b-1) having a solid content of 37% by weight was obtained.
c) Then, a solution of the copolymer (a-1) in ethyl acetate and a solution of the copolymer (b-1) in ethyl acetate were converted to a solid content of 75% for the copolymer (a-1). The copolymer (b-1) was uniformly mixed so that the content of the copolymer (b-1) was 25% by weight. Thus, an ethyl acetate solution (c) of the acrylic adhesive base was obtained.
[0072]
ii) Preparation of drug-containing coating liquid
The drug aspirin was dissolved in the ethyl acetate solution (c) of the acrylic pressure-sensitive adhesive base so that the concentration in the total solid content was 15% by weight to prepare a drug-containing coating liquid.
[0073]
iii) Preparation of transdermal preparation
After applying the drug-containing coating solution of step ii) on release paper obtained by siliconizing a 35 μm-thick polyethylene terephthalate (PET) film, drying at 60 ° C. for 30 minutes, and an 80 μm-thick adhesive base layer Was formed. Next, the above-mentioned adhesive base layer was adhered to a PET film side of a 35 μm-thick support obtained by laminating a PET film and an ethylene-vinyl acetate copolymer (PET-EVA) film. Thus, a tape-shaped transdermal preparation was prepared.
[0074]
Example2
In a) of step i), a solution of copolymer (a-2) in ethyl acetate is obtained using 75% by weight of butyl acrylate and 25% by weight of N-vinyl-2-pyrrolidone. In the above, the solution of the copolymer (a-2) and the solution of the copolymer (b-1) were converted into a copolymer (b-2) having a copolymer (a-2) content of 80% by weight in terms of solid content. 1) Except that they were mixed so that the content was 20% by weight.1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0075]
Example3
In step i) b), 60% by weight of methyl methacrylate and 40% by weight of methacrylic acid are used to obtain a solution of copolymer (b-2) in ethyl acetate. a-1) solution and the copolymer (b-2) were converted to a solid content equivalent of 85% by weight of the copolymer (a-1) and 15% by weight of the copolymer (b-2). Example, except for mixing1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0076]
Example4
In step i) c), a solution of the copolymer (a-2) and a solution of the copolymer (b-2) were prepared by adding 90% by weight of the copolymer (a-2) in terms of solid content. Example 2 except that the copolymer (b-2) was mixed so as to be 10% by weight.1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0077]
Comparative example1
In step i) c), a solution of the copolymer (a-1) and a solution of the copolymer (b-1) were converted to a solid content equivalent of 60% by weight of the copolymer (a-1). Example 2 except that the copolymer (b-1) was mixed so as to be 40% by weight.1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0078]
Comparative example2
In step i) c), a solution of the copolymer (a-1) and a solution of the copolymer (b-2) were converted to a copolymer (a-1) having a solid content of 99.8. % By weight, except that the copolymer (b-2) was mixed so as to be 0.2% by weight.1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0079]
Comparative example3
In step i) c), a solution of the copolymer (a-2) and a solution of the copolymer (b-2) were prepared by converting the solution of the copolymer (a-2) to 99.8 in terms of solid content. % By weight, except that the copolymer (b-2) was mixed so as to be 0.2% by weight.1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0080]
Comparative example4
Except that in step i) c), an acrylic pressure-sensitive adhesive base comprising only the copolymer (b-1) was prepared,1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0081]
[0082]
[0083]
[0084]
[0085]
[0086]
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106]
[0107]
[0108]
[0109]
[0110]
[0111]
[0112]
[0113]
[0114]
[0115]
Example5
In step i) c), a solution of the copolymer (a-1) and a solution of the copolymer (b-1) are mixed at 95% by weight in terms of solid content. Example 1 except that the copolymer (b-1) was mixed so as to be 5% by weight.1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0116]
Example6
In step i) c), a solution of the copolymer (a-1) and a solution of the copolymer (b-1) were prepared by adding 98% by weight of the copolymer (a-1) in terms of solid content. Example 2 except that the copolymer (b-1) was mixed so as to be 2% by weight.1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0117]
Example7
In step c) of step i), a solution of the copolymer (a-1) and a solution of the copolymer (b-2) were mixed with 99% by weight of the copolymer (a-1) in terms of solid content. Example 2 except that the copolymer (b-2) was mixed so as to be 1% by weight.1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0118]
Comparative example5
Example 1 was repeated except that in step i) of Example 1, an acrylic pressure-sensitive adhesive base comprising only the copolymer (b-2) was prepared.1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0119]
Example8
In a) of step i), 80% by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 10% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 10% by weight of dodecyl methacrylate were used to obtain a solution of the copolymer in ethyl acetate. Except that it was used as polymer (a '),1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0120]
Example9
In a) of step i), 80% by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 10% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 10% by weight of dodecyl methacrylate were used to obtain a solution of the copolymer in ethyl acetate. Except that it was used as polymer (a '),2A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0121]
Example10
In a) of step i), 80% by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 10% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 10% by weight of dodecyl methacrylate were used to obtain a solution of the copolymer in ethyl acetate. Except that it was used as polymer (a '),3A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0122]
Example11
In a) of step i), 80% by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 10% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 10% by weight of dodecyl methacrylate were used to obtain a solution of the copolymer in ethyl acetate. Except that it was used as polymer (a '),4A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0123]
Example12
In a) of step i), 80% by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 10% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 10% by weight of dodecyl methacrylate were used to obtain a solution of the copolymer in ethyl acetate. Except that it was used as polymer (a '),5A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0124]
ExampleThirteen
In a) of step i), 80% by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 10% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 10% by weight of dodecyl methacrylate were used to obtain a solution of the copolymer in ethyl acetate. Except that it was used as polymer (a '),6A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0125]
Example14
In a) of step i), 80% by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 10% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 10% by weight of dodecyl methacrylate were used to obtain a solution of the copolymer in ethyl acetate. Except that it was used as polymer (a '),7A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0126]
Comparative example6
In step a) a), 80% by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 10% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 10% by weight of dodecyl methacrylate were used to obtain a solution of the copolymer in ethyl acetate. Comparative example except that it was used as polymer (a ')1A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0127]
Comparative example7
In step a) a), 80% by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 10% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 10% by weight of dodecyl methacrylate were used to obtain a solution of the copolymer in ethyl acetate. Comparative example except that it was used as polymer (a ')2A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0128]
Comparative example8
In step a) a), 80% by weight of 2-ethylhexyl methacrylate, 10% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 10% by weight of dodecyl methacrylate were used to obtain a solution of the copolymer in ethyl acetate. Comparative example except that it was used as polymer (a ')3A percutaneous absorption preparation was prepared in the same manner as described above.
[0129]
(B) Performance evaluation of transdermal preparation
Each of the percutaneously absorbable preparations obtained in Examples and Comparative Examples was evaluated for performance in the following items.
[0130]
i) Determination of drug in adhesive base layer
The determination of the drug aspirin in the adhesive base layer was performed by the following method. That is, 3.14 cmTwoAfter removing the release paper, the circular tape-shaped transdermal absorption preparation was immersed in 5 ml of tetrahydrofuran containing a fixed amount of ethyl parahydroxybenzoate as an internal standard substance to dissolve the adhesive base layer. 50 ml of a mixed solution of isopropanol and water (1: 1) was added to this solution to precipitate the adhesive base. The supernatant of this solution was collected, and aspirin in the adhesive base layer was quantified by high performance liquid chromatography by an internal standard method.
[0131]
ii) Storage stability of transdermal preparations
3.14 cmTwoA round tape-shaped percutaneous absorption preparation, without removing the release paper, together with a silica gel-encapsulated bag (manufactured by Yamanin Pharmaceutical Co., Ltd., Dryan, 2 g) and aluminum packaging material (manufactured by Fujimori Kogyo Co., Ltd., petnium, thickness 74 μm) And placed in a thermostat at 60 ° C. for 7 days. Thereafter, aspirin in the adhesive base layer after 7 days was quantified. The aspirin residual ratio after 7 days with respect to the initial content of aspirin in the adhesive base layer of the transdermal absorption preparation was defined as the storage stability of the transdermal absorption preparation at 60 ° C.
[0132]
[0133]
iii) Cohesive force of transdermal preparation
According to JIS Z 0237-1980, the cohesive force was evaluated by measuring the holding power of each preparation. The number of repetitions of the test was 3, and the average holding power was determined. In this method, those having a sufficient cohesive force when applied to the skin show a holding power of about 20 minutes or more. Therefore, in the case of 60 minutes or more, the measurement was omitted and described as> 60.
[0134]
iv) Adhesion of transdermal preparation
3.14cmTwoAfter removing the release paper, apply the circular tape-shaped percutaneous absorption preparation to the inner part of the upper arm of five spontaneous subjects (healthy persons, men) to obtain resistance to peeling and glue to the skin after peeling. A sensory test was performed on the rest and the like. Table 1 shows the test results.2Are shown below.
[0135]
In the table, ○ has sufficient resistance at the time of peeling,
△ is insufficient peeling resistance,
× indicates no resistance at peeling or adhesive residue
Respectively.
[0136]
v) Mouse skin permeability
The following method was used to conduct a permeability test of the drug aspirin on the isolated skin of mice.
Was.
[0137]
First, the attached figure1A Franz-type diffusion cell (1) shown in (1) was prepared. The diffusion cell (1) comprises a bottomed cylindrical receptor tank (2) and a bottomed cylindrical donor tank (3) arranged thereon. An opening (4) is provided at the center of the bottom wall of the donor tank (3), and an upper flange (5) and a lower flange (6) are provided at the lower end of the donor tank (3) and the upper end of the receptor tank (2), respectively. ) Is provided. Then, the upper and lower flanges (5) and (6) are superposed on each other so that the donor tank (3) and the receptor tank (2) are airtightly and concentrically stacked. The receptor tank (2) is provided with a sampling port (7) protruding laterally on the side thereof, and a magnet stirrer (9) is placed inside the receptor tank (2).
[0138]
A hairless mouse (8-week-old, male) was sacrificed by cervical dislocation, and immediately the skin of the back was peeled off to remove the subcutaneous fat and the muscular layer, thereby obtaining an extirpated skin piece of about 5 cm × 5 cm. This skin piece (8) is sandwiched between the upper flange (5) and the lower flange (6) of the diffusion cell (1), and the opening (4) of the donor tank (3) is placed on the skin piece (8). To close completely.
[0139]
Area 3.14cmTwoA test piece (10) of a percutaneously absorbable preparation in the form of a circular tape punched out on the upper surface of a skin piece (8).
[0140]
The receptor tank (2) was filled with a receptor solution consisting of a phosphate buffer at pH 7.2.
[0141]
Next, the diffusion cell (1) was placed in a thermostat maintained at a temperature of 37 ° C., and the receptor solution was stirred by a magnet stirring device. Twenty-four hours after the start of the test, the receptor liquid was collected from the sampling port (7), and the amount of the drug permeated into the collected receptor liquid was measured by high performance liquid chromatography. The number of test pieces was three for each preparation. Thus, the test piece 1 cmTwoThe permeation amount of the drug aspirin per was measured.
[0142]
Table 1 shows the results of the above measurements.2Are shown below.
[0143]
[Table 1]
[Table 2]
As is clear from the above table, it is recognized that all the percutaneous absorption preparations of Examples belonging to the scope of the present invention exhibit good storage stability of aspirin. In addition, it is recognized that the percutaneously absorbable preparations of the examples are not inferior in drug skin permeability to those of the preparations of the comparative examples.
[0144]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to provide an aspirin-containing percutaneous absorption preparation as an analgesic, which has few side effects, has excellent drug efficacy, is easy to use, and has good storage stability.
[Brief description of the drawings]
FIG.Franz FIG. 3 is a perspective view showing a type of diffusion cell.
