JP3541252B2 - Method for producing brominated β-lactam compound - Google Patents

Description

【０００４】
〔式中Ａｒは置換基を有することのあるアリール基を示す。Ｒ¹ はアミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ² は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。〕で表わされる臭素化β−ラクタム化合物を製造する方法は知られていないが、例えば下記反応式に示す化合物（Ｃ）の場合には、化合物（Ａ）に臭素化剤を作用させて得られる第３級の臭素化物（Ｂ）を転位させて合成する方法が知られている（特開昭５１−４１３８５号公報参照）。
【０００５】
【化７】

【０００６】
しかしながら、この方法を一般式（Ｉ）
【０００７】
【化８】

【０００８】
〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 及びＲ² は前記に同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物に適用しても、臭素化の際に生じる臭化水素（ＨＢｒ）によりカルボン酸保護基の脱離、チオスルホニウム基のＳ−Ｓ結合の開裂、β−ラクタム環の分解等の副反応が起こるために、目的である上記一般式（VII)で表わされる臭素化β−ラクタム化合物を製造することはできない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物を出発原料とし、上記のような分解等の副反応を起こさず、一般式（VII)で表わされる臭素化β−ラクタム化合物又はそのケト型の互変異性体を簡便な操作により、しかも高収率且つ高純度で製造し得る方法を提供することにある。
【００１０】
【問題を解決するための手段】
即ち本発明は、一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物の水酸基を一般式（II）ＨＯ−ＳＯ₂−Ｒ³〔式中Ｒ³は置換基を有することのある炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基を示す。〕で表わされるスルホン酸の無水物又はハロゲン化物と反応させて一般式（III）
【００１１】
【化９】

【００１２】
〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物に変換した後、該化合物（III)を一般式（IV） Ｈ−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）〔式中−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）は第２又は第３アミノ基を示す。〕で表わされる化合物と反応させて一般式（Ｖ）
【００１３】
【化１０】

【００１４】
〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及び−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）は前記に同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物に変換し、更に該化合物（Ｖ）を臭素化剤と反応させて一般式（VI）
【００１５】
【化１１】

【００１６】
〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及び−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）は前記に同じ。〕で表わされる臭素化β−ラクタム化合物に導き、最後に酸性条件下に化合物（VI）を加水分解して、一般式（VII)で表わされる臭素化β−ラクタム化合物又はそのケト型の互変異性体を得ることを特徴とする臭素化β−ラクタム化合物の製造方法に係る。
【００１７】
本明細書において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。Ａｒで示される置換基を有することのあるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を例示することができる。Ａｒで示されるアリール基に置換してもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エキルチオ基等）、Ｃ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置換基としてＣ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ′ＣＯＯ−〔Ｒ′はフェニル基、トリル基又はＣ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基〕で表わされるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ′ＣＯ−〔Ｒ′は前記に同じ〕で表わされるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＡｒで示されるアリールがフェニル基である場合は１〜５個、特に１、２又は３個、Ａｒで示されるアリール基がナフチル基である場合は１〜７個、特に１、２又は３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
【００１８】
Ｒ¹ で示される保護されたアミノ基としては、プロテクティブ グループ イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミノ、ｐ−ヒドロキフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。
【００１９】
Ｒ² で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の他、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示できる。
【００２０】
Ｒ³ で示される置換基を有することのある炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基としては、Ｃ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アルケニル基（例えばアリル基、ブテニル基等）等の脂肪族炭化水素基、Ｃ_3-8 のシクロアルキル基（例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基等）等の脂環式炭化水素基、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基等が例示できる。これらの炭化水素基に置換していてもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エキルチオ基等）、アミノ基、置換基としてＣ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ′ＣＯＯ−〔Ｒ′はフェニル基、トリル基又はＣ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基〕で表わされるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ′ＣＯ−〔Ｒ′は前記に同じ〕で表わされるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＲ³ で示される炭化水素基に１〜５個、特に１、２又は３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。Ｒ³ としてより具体的には、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリル基、フェニル基等を好ましく例示できる。
【００２１】
基−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）で示される第２アミノ基としては、Ｒ⁴ とＲ⁵ との一方が水素原子であって他方が置換基を有することのある炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基である第２アミノ基が例示できる。斯かる第２アミノ基としては、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基等のＣ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルアミノ基類、例えばシクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等のＣ_3-8 のシクロアルキルアミノ基類、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等のアリールアミノ基類、チエニルアミノ基、フリルアミノ基等の複素環式アミノ基類等が例示できる。Ｒ⁴ とＲ⁵ で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に置換していてもよい置換基の種類としては、Ｒ³ で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に置換していてもよい置換基として例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置換基はＲ⁴ とＲ⁵ で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に１〜５個、特に１、２又は３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
【００２２】
基−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）で示される第３アミノ基としては、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ はそれぞれ置換基を有することのある炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基である第３アミノ基が例示できる。ここでＲ⁴ とＲ⁵ とは同一又は異なる基であることができ、また２個の置換基Ｒ⁴ とＲ⁵ とは一緒になって、炭素−炭素結合、酸素−炭素結合、硫黄−炭素結合、窒素−炭素結合又は低級アルキル基置換窒素−炭素結合により環を形成していてもよい。斯かる第３アミノ基としては、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−エチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−イソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、Ｎ−メチル−イソブチルアミノ基等のＣ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状ジアルキルアミノ基類、Ｎ−メチル−シクロプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−シクロペンチルアミノ基、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ基等のＣ_3-8 のシクロアルキルアルキルアミノ基類、ジシクロプロピルアミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基等のＣ_3-8 のジシクロアルキルアミノ基類、その他アジリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、４−メチル−１−ピペラジノ基等を例示できる。Ｒ⁴ とＲ⁵ で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に置換していてもよい置換基の種類としては、Ｒ³ で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に置換していてもよい置換基として例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置換基はＲ⁴ とＲ⁵ で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に１〜５個、特に１、２又は３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
【００２３】
本発明において出発原料として用いられる上記一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物は、例えば下記に示す方法で製造することができる。即ち、一般式（VIII）
【００２４】
【化１２】

【００２５】
〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 及びＲ² は前記に同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物を不活性溶媒中、低温にてオゾンと反応させた後、ジメチルスルフィド等の還元剤により還元することにより、一般式（Ｉ）のβ−ラクタム化合物を得ることができる。
【００２６】
オゾン化反応の際の反応条件としては、例えば日本化学会編「新実験化学講座」第１５巻、第５９３〜６０３頁に記載されている条件を適用することができる。
【００２７】
具体的には、この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。またこれらの溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。
【００２８】
これらの溶媒は、一般式（VIII）の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−７８〜０℃程度、好ましくは−６０〜−２５℃程度である。上記反応におけるオゾンの使用量としては、通常原料化合物（VIII）に対して１当量でよいが、必要ならば更に原料化合物（VIII）がなくなるまでオゾンを通ずるのがよい。オゾン使用量が１当量を越える場合には、反応混合物中に乾燥窒素を通じて過剰のオゾンを追い出した後、後処理を行なうのがよい。
【００２９】
上記反応によって生成するオゾニド等の過酸化物を、通常の有機反応に用いられる還元剤によって還元的に分解させると、目的とする一般式（Ｉ）の化合物が製造される。ここで還元剤としては、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ロジウム等の触媒を用いる接触水素化、亜リン酸エステル、トリフェニルホスフィン等の三価リン化合物、ジメチルスルフィド等が挙げられる。
【００３０】
斯くして得られる一般式（Ｉ）の化合物は、ケトーエノール型の互変異性をとり得る。
【００３１】
本発明では、まず一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物の水酸基を、上記一般式（II）で表わされるスルホン酸の無水物又はハロゲン化物と反応させ、一般式（III）で表わされるβ−ラクタム化合物に変換する。
【００３２】
ここで一般式（II）で表わされるスルホン酸の無水物又はハロゲン化物としては、例えばそれらの反応性無水物（例えばメタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の低級未置換又は置換アルキルスルホン酸無水物類）、ハロゲン化水素酸との混合酸無水物（例えばメタンスルホン酸クロライド、メタンスルホン酸ブロマイド、ｐ−トルエンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸ブロマイド等の低級アルキルスルホン酸ハロゲン化物類）等を例示できる。この反応における一般式（II）で表わされるスルホン酸の無水物又はハロゲン化物の使用量としては、通常一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物がなくなるまでスルホン酸の無水物又はハロゲン化物を追加するのがよい。
【００３３】
一般式（Ｉ）のβ−ラクタム化合物から一般式（III)のβ−ラクタム化合物を得る反応で用いられる塩基としては、脂肪族又は芳香族アミンが好ましい。その具体例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を例示できる。この反応における塩基の使用量としては、通常一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加するのがよい。
【００３４】
また、この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド類のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒は、一般式（Ｉ）の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００３５】
上記反応の反応温度は、通常−７８〜５０℃程度、好ましくは−４０〜０℃程度であり、また必要により密封容器中又は不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。この反応は一般に低温でも速やかに進行し、場合によっては１０分ないし１時間で目的物を高い収率で得ることができる。得られた一般式（III)で表わされるβ−ラクタム化合物は通常の抽出操作により単離することもできるが、そのまま同一の反応混合物中で次の反応に用いることもできる。
【００３６】
本発明では、次に一般式（III)で表わされるβ−ラクタム化合物を一般式（IV）で表わされる第１又は第２アミンで処理することにより、一般式（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化合物に変換する。この反応における一般式（IV）で表わされる第１又は第２アミンの使用量としては、一般式（III)で表わされるβ−ラクタム化合物に対して通常１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（III)で表わされるβ−ラクタム化合物がなくなるまで第１又は第２アミンを追加するのがよい。
【００３７】
一般式（III)のβ−ラクタム化合物と一般式（IV）の第１又は第２アミンとの反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒は、一般式（III)の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００３８】
上記反応の反応温度は、基−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｒ³ の種類及び使用されるアミンの種類により異なり一概には言えないが、通常−３０〜８０℃の範囲、好ましくは−１０〜４０℃の範囲で行なうのがよい。また、必要により密封容器中及び／又は不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうのがよい。一般に反応時間は、反応温度、反応濃度、試薬量等により一定しないが、通常０．１〜２０時間で終了し、目的物を高収率で得ることができる。得られる一般式（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化合物は通常の抽出操作により単離することもできるが、そのまま同一の反応混合物中で次の反応に用いることもできる。
【００３９】
本発明では、続いて一般式（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化合物を臭素化剤と反応させて、一般式（VI）で表わされる化合物に変換する。
【００４０】
臭素化剤としては、臭素、次亜臭素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルハイポブロマイド、スルフリルブロマイド、ピリジン・ブロマイド・パーブロマイド、Ｎ−ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロモフタルイミド（ＮＢＰ）、Ｎ−ブロモカプロラクタム（ＮＢＣ）、１−ブロモベンゾトリアゾール、イソシアニルブロマイド、テトラブロモシクロヘキサジエノン等の従来公知の臭素化剤をいずれも使用できる。この反応における臭素化剤の使用量としては、一般式（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化合物に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量とするが、必要ならば更に一般式（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化合物がなくなるまで臭素化剤を追加するのがよい。これらの臭素化剤を使用する場合、好ましくは酸補足剤（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、キノリン、ルチジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基）の存在下に行なうのがよい。酸補足剤の使用量としては、通常一般式（Ｖ）の化合物に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量でよいが、少なくとも用いる臭素化剤に対しては１当量以上とするのがよい。
【００４１】
一般式（Ｖ）のβ−ラクタム化合物と臭素化剤との反応は適当な溶媒中で行なわれる。反応溶媒としてはペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸メチル等のエステル類、アセトン、シクロヘキサノン、ベンゾフェノン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチレングリコール・ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、モルホリン、アニソール等のエーテル類、ブチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン等の塩基類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド類、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、ニトロ炭化水素類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水、液体アンモニア等やこれらの混合物が用いられる。特に、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、エーテル類、アミド類等の溶媒は使い易く、好ましい。これらの溶媒は、一般式（Ｖ）の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００４２】
この反応は一般に、低温でも速やかに進行するが、通常−７０〜８０℃の範囲好ましくは−４０〜４０℃の範囲で行なわれる。一般に反応時間は、反応温度、反応濃度、試薬量等により一定しないが、通常０．１〜２０時間で終了し、目的物を高収率で得ることができる。得られる一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラクタム化合物は通常の抽出操作により単離することもできるが、そのまま同一の反応混合物中で次の反応に用いることもできる。
【００４３】
本発明では、更に一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラクタム化合物に酸と水を作用させて一般式（VII)で表わされる臭素化β−ラクタム化合物又はそのケト型の互変異性体に変換する。
【００４４】
酸としては、ハロゲン化水素酸（例えば弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ほう弗化水素酸等の鉱酸類、スルホン酸類（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸等）、α−ハロカルボン酸類（例えばトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸等）等が例示できる。斯かる酸の使用量としては、通常一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラクタム化合物に対して通常０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量でよいが、必要ならば更に一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラクタム化合物がなくなるまで酸を追加してもよい。
【００４５】
一般式（VI）の臭素化β−ラクタム化合物から一般式（VII)の臭素化β−ラクタム化合物を得る反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは末置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。特に、水と酸を溶かし得るエーテル類、ケトン類、アルコール類、アミド類、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、エーテル類、ケトン類等の原料化合物を溶かし得る溶媒又はこれらの混合物を用いるのが好ましい。加水分解に必要な水の量としては、少なくとも一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラクタム化合物に対して１当量以上とし、通常使用溶媒量に対して９０％容量まで、好ましくは５０％容量までがよい。これらの溶媒は、一般式（VI）の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００４６】
この反応は一般に低温でも速やかに進行するが、通常−２０〜８０℃の範囲、好ましくは−１０〜４０℃の範囲で行なわれる。強酸を用いて反応を行なう際、ラクタム環の分解等の副反応が起きる場合には、濃度、温度、反応時間等の条件を適宜選択すればよいが、反応時間は通常０．０１〜８時間、好ましくは０．０５〜２時間程度でよい。得られる一般式（VII)で表わされる臭素化β−ラクタム化合物又はそのケト型の互変異性体は、上記反応終了後、通常の抽出操作又は晶析操作を行なうことによってほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製することができる。
【００４７】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、例えばセファクロール、セフチブテン等の合成原料として有用な３−ヒドロキシセファロスポリン中間体に容易に誘導できる、重要な中間体である臭素化β−ラクタム化合物（VII)を簡便な操作により、高収率且つ高純度で製造し得る。
【００４８】
【実施例】
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４９】
実施例１
化合物（ VIII) から化合物（Ｉ）の合成
Ｒ₁ がＰｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ−基及びＲ² がｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基である一般式（VIII）の化合物（以下「化合物（VIIIａ）」という）１００．０ｇを酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却した。これに、オゾン（Ｏ₃ ）を通じ（２２．１ミリモル／ｈｒ）、５時間２０分後、液体クロマトグラフにて化合物（VIIIａ）が完全に消失したのを確認した後、ジメチルスルフィド３６ｍｌを加え、２５℃までゆっくり昇温した。１６時間後、この反応液を水５００ｍｌで２回洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去してＲ₁ がＰｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ−基及びＲ² がｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基である一般式（Ｉ）の化合物（以下「化合物（Ｉａ）」という）を含む濃縮物を得た。これをトルエン５００ｍｌより結晶化すると、化合物（Ｉａ）が７８．４９ｇ（収率６９％）得られた。
【００５０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δｐｐｍ；２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、５．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８８−７．６４（ｍ，１４Ｈ）、１１．９２（ｓ，１Ｈ）。
【００５１】
化合物（Ｉ）から化合物（ III) の合成
化合物（Ｉａ）２．０１７８ｇをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。これにメタンスルホニルクロライド０．３３９ｍｌを加えた後、この温度にてトリエチルアミン１．４１ｍｌを１５分かけて滴下した。３０分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｉａ）が完全に消失したのを確認した後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−塩酸で１回、１０％炭酸水素ナトリウム水で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去してＲ₁ がＰｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ−基、Ｒ² がｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基及びＲ³ がＣＨ₃ −基である一般式（III)の化合物（以下「化合物（III ａ）」という）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製すると、化合物（III ａ）のＥ体３９８ｍｇ（収率１８％）、Ｚ体１．６０８ｇ（収率７１％）が得られた。
【００５２】
（Ｅ体） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δｐｐｍ；２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、５．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８７−７．８１（ｍ，１４Ｈ）
（Ｚ体） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δｐｐｍ；２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、５．０９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８９−７．７８（ｍ，１４Ｈ）。
【００５３】
化合物（ III) から化合物（Ｖ）の合成
化合物（III ａ）のＺ体５１２ｍｇをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、２５℃にてトリエチルアミン０．１１１ｍｌを加えた後、モルホリン０．０７０ｍｌを加えた。薄層クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時トリエチルアミン（合計０．３３１ｍｌ追加）、モルホリン（合計０．２１ｍｌ追加）を加えた、４時間３０分後原料である化合物（III ａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水１００ｍｌで２回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去してＲ₁ がＰｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ−基、Ｒ² がｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基並びにＲ⁴ 及びＲ⁵ が−（ＣＨ₂ ）₂ −Ｏ−（ＣＨ₂ ）₂ −基である一般式（Ｖ）の化合物（以下「化合物（Ｖａ）」という）を含む濃縮物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフ（酢酸エチル／ヘキサン＝９／１）にて精製すると、化合物（Ｖａ）が４４５ｍｇ（収率８０％）得られた。
【００５４】
化合物（Ｖ）から化合物（ VI ）の合成
化合物（Ｖａ）３２２ｍｇをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、−２５℃にてピリジン０．０４３ｍｌを加え、更に別に調製した臭素の四塩化炭素溶液０．５６ｍｌ（Ｂｒ₂ ／ＣＣｌ₄ ，０．９５モル／ｌ）を加えた。薄層クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時ピリジン（合計０．０４３ｍｌ追加）及び臭素の四塩化炭素溶液（合計０．５６ｍｌ追加）を加えて、１時間２５分後原料である化合物（Ｖａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、この酢酸エチル層を重亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去してＲ₁ がＰｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ−基、Ｒ² がｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基並びにＲ⁴ 及びＲ⁵ が−（ＣＨ₂ ）₂ −Ｏ−（ＣＨ₂ ）₂ −基である一般式（VI）の化合物（以下「化合物（VIａ）」という）を含む濃縮物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフ（酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）にて精製すると、化合物（VIａ）が３６０ｍｇ（収率１００％）得られた。
【００５５】
化合物（ VI ）から化合物（ VII) の合成
化合物（VIａ）３３８ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノールの１：１混合溶媒１０ｍｌに溶解し、２Ｎ−塩酸５ｍｌを加えて２５℃で撹拌した。１時間３０分後、薄層クロマトグラフにて化合物（VIａ）が完全に消失したのを確認した後、この反応溶液に塩化メチレン１００ｍｌを加え、１Ｎ−塩酸１００ｍｌで洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去してＲ₁ がＰｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ−基及びＲ² がｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基である一般式（VII)の化合物（以下「化合物（VII ａ）」という）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（塩化メチレン／メタノール＝１９／１）にて精製すると、化合物（VII ａ）が２７９ｍｇ（収率９１％）得られた。
【００５６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δｐｐｍ；３．６６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ＡＢｑ，２Ｈ，１１．４Ｈｚ）、４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、５．１１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８８−７．６８（ｍ，１４Ｈ）、１１．８６（ｓ，１Ｈ）。
【００５７】
実施例２
化合物（Ｉ）から化合物（ III) 及び化合物（Ｖ）を経る化合物（ VI ）の合成
化合物（Ｉａ）１１．３９８４ｇをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。これにメタンスルホニルクロライド１．５５ｍｌを加えた後、この温度にてトリエチルアミン５．８６ｍｌを１０分間かけて滴下した。１５分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｉａ）が完全に消失したのを確認した後、この温度にてモルホリン１．８３ｍｌを加えてから２５℃までゆっくり昇温した。液体クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時モルホリン（合計０．３３２ｍｌ追加）を加えて、３時間４０分後原料である化合物（III ａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液を−２０℃に冷却し、ピリジン１．８５ｍｌを加え、更に別に調製した臭素の四塩化炭素溶液２４．１ｍｌ（Ｂｒ₂ ／ＣＣｌ₄ ，０．９５モル／ｌ）を加えた。２０分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｖａ）が完全に消失したのを確認した。この反応液を、実施例１における化合物（Ｖ）から化合物（VI）の合成と同様の後処理を行なうと化合物（VIａ）が１２．３３９ｇ（収率８８％）得られた。
【００５８】
化合物（ VI ）から化合物（ VII) の合成
化合物（VIａ）１１．９７４ｇをテトラヒドロフラン−メタノールの１：１混合溶媒２００ｍｌに溶解し、２Ｎ−塩酸１００ｍｌを加えて２５℃で撹拌した。１．５時間後、液体クロマトグラフにて化合物（VIａ）が完全に消失したのを確認した後、この反応溶液を、実施例１における化合物（VI）から化合物（VII)の合成と同様の後処理を行なうと化合物（VII ａ）が９．８３ｇ（収率９１％）得られた。
【００５９】
実施例３
化合物（ III) から化合物（Ｖ）及び化合物（ VI ）を経る化合物（ VII) の合成
化合物（III ａ）のＺ体１２７．２ｍｇをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、２５℃にてモルホリン０．０３４ｍｌを加えた。薄層クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時モルホリン（合計０．０５１ｍｌ追加）を加えて、１時間４５分後原料である化合物（III ａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液を、実施例１における化合物（III)から化合物（Ｖ）の合成と同様の後処理を行ない、化合物（Ｖａ）を含む濃縮物を得た。これを、モレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したジオキサン２ｍｌに溶解した。この溶液に２５℃で、ピリジン０．０３１ｍｌを加え、更に別に調製した臭素のジオキサン錯体１．１ｍｌ（０．１９モル／ｌ，Ｂｒ₂ ）を加えた。１時間３０分後、薄層クロマトグラフにて化合物（Ｖａ）が完全に消失したのを確認した。この反応液を、実施例１における化合物（Ｖ）から化合物（VI）の合成と同様の後処理を行ない、化合物（VIａ）を含む濃縮物を得た。更にこれを、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、１２Ｎ−塩酸１滴を加えて２５℃で撹拌した。３０分後、薄層クロマトグラフにて化合物（VIａ）が完全に消失したのを確認した後、この反応溶液を、実施例１における化合物（VI）から化合物（VII)の合成と同様の後処理を行なうと化合物（VII ａ）が６５ｍｇ（収率４５％）得られた。
【００６０】
実施例４
化合物（Ｉ）から化合物（ III) 、化合物（Ｖ）及び化合物（ VI ）を経る化合物（ VII) の合成
化合物（Ｉａ）２０．３１ｇをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。これにメタンスルホニルクロライド２．８４ｍｌを加えた後、この温度にてトリエチルアミン１０．２４ｍｌを１０分かけて滴下した。２０分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｉａ）が完全に消失したのを確認した後、この温度にてモルホリン３．７９ｍｌを加えてから２５℃までゆっくり昇温した。液体クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時モルホリンを加えて（合計２．０ｍｌ追加）、４時間後原料である化合物（III ａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液を、実施例１における化合物（III)から化合物（Ｖ）の合成と同様の後処理を行ない、化合物（Ｖａ）を含む濃縮物を得た。これを、モレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。この温度にて、ピリジン３．２４ｍｌを加え、更に別に調製した臭素の四塩化炭素溶液４２．２ｍｌ（Ｂｒ₂ ／ＣＣｌ₄ ，０．９５モル／ｌ）を加えた。３０分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｖａ）が完全に消失したのを確認した。この反応液を、実施例１における化合物（Ｖ）から化合物（VI）の合成と同様の後処理を行ない、化合物（VIａ）を含む濃縮物を得た。これを、テトラヒドロフラン−メタノールの１：１混合溶媒４００ｍｌに溶解し、２Ｎ−塩酸２００ｍｌを加えて２５℃で撹拌した。１．５時間後、液体クロマトグラフにて化合物（VIａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液に塩化メチレン５００ｍｌを加え、水５００ｍｌで洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍｌで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去した濃縮物をトルエン５０ｍｌから結晶化し、更に得られた結晶をイソプロピルエーテルで懸濁洗浄すると精製結晶として化合物（VII ａ）が２０．２４ｇ（全収率８８％）得られた。
【００６１】
【化１３】

【００６２】
参考例１
上記実施例４で得られた化合物（VII ａ）５００ｍｌをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解した。これにマグネシウム粉末１６０ｍｇを加え、続いて三塩化ビスマス０．３ｍｇを加えて、室温下（約２５℃）１時間撹拌しながら反応させた。このようにして得られた反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分液し、水洗後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、Ｒ¹ がＰｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ−基及びＲ² がｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基である一般式（IX）の化合物（以下「化合物（IXａ）」という）が９７％の収率で得られた。この化合物のＮＭＲスペクトルは別法で合成した化合物（IXａ）のそれと一致した。
【００６３】
参考例２〜６
表１に示す条件以外は参考例１と同様の条件下に反応を行ない、表１に示す収率で化合物（IXａ）が得られた。
【００６４】
【表１】

[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a method for producing a brominated β-lactam compound.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, general formula (VII)
[0003]
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[0004]
[In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent. R¹Represents an amino group or a protected amino group. R^TwoRepresents a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group. Although a method for producing a brominated β-lactam compound represented by the following formula is not known, for example, in the case of the compound (C) shown in the following reaction formula, the compound (A) is obtained by reacting the compound (A) with a brominating agent. A method of synthesizing a tertiary bromide (B) by rearrangement is known (see JP-A-51-41385).
[0005]
Embedded image

[0006]
However, this method has the general formula (I)
[0007]
Embedded image

[0008]
[Where Ar, R¹And R^TwoIs the same as above. Applied to the β-lactam compound represented by the formula (1), elimination of the carboxylic acid protecting group by hydrogen bromide (HBr) generated during bromination, cleavage of the S—S bond of the thiosulfonium group, β-lactam ring Therefore, the intended brominated β-lactam compound represented by the above general formula (VII) cannot be produced due to side reactions such as decomposition of the compound.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to use a β-lactam compound represented by the general formula (I) as a starting material without causing the above-mentioned side reactions such as decomposition and the like, and a brominated β-lactam compound represented by the general formula (VII) Another object of the present invention is to provide a method capable of producing the keto-type tautomer by a simple operation with high yield and high purity.
[0010]
[Means to solve the problem]
That is, the present invention relates to a method for converting a hydroxyl group of a β-lactam compound represented by the general formula (I) into a HO-SO_Two-R^Three[Where R^ThreeRepresents an aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon group having up to 18 carbon atoms which may have a substituent. ] Of the sulfonic acid represented byAnhydride or halideWith the general formula (III)
[0011]
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[0012]
[Where Ar, R¹, R^TwoAnd R^ThreeIs the same as above. And then converting the compound (III) to a compound of the formula (IV) H-N (R^FourR^Five) [Wherein -N (R^FourR^Five) Represents a secondary or tertiary amino group. And a compound represented by the general formula (V)
[0013]
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[0014]
[Where Ar, R¹, R^TwoAnd -N (R^FourR^Five) Is the same as above. To a β-lactam compound represented by the formula (VI):
[0015]
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[0016]
[Where Ar, R¹, R^TwoAnd -N (R^FourR^Five) Is the same as above. And finally hydrolyzing the compound (VI) under acidic conditions to obtain a brominated β-lactam compound represented by the general formula (VII) or a keto-type tautomer thereof. The present invention relates to a method for producing a brominated β-lactam compound, which comprises obtaining an isomer.
[0017]
Each group shown in this specification is more specifically as follows. Examples of the aryl group which may have a substituent represented by Ar include a phenyl group and a naphthyl group. Examples of the type of the substituent that may be substituted on the aryl group represented by Ar include a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.),_1-4Linear or branched alkoxy groups (for example, methoxy group, ethoxy group, etc.),_1-4Linear or branched alkylthio groups (e.g., methylthio group, ethylthio group, etc.);_1-4A linear or branched alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, etc.), an amino group,_1-4An amino group having one or two linear or branched alkyl groups (e.g., methylamino group, diethylamino group, etc.), hydroxyl group, R'COO- [R 'is a phenyl group, tolyl group or C_1-4A straight-chain or branched-chain alkyl group], an acyl group represented by R'CO- [R 'is as defined above] (e.g., phenylcarbonyl Group, acetyl group, etc.), nitro group, cyano group, phenyl group and the like. When the aryl represented by Ar is a phenyl group, these substituents are 1 to 5, particularly 1, 2 or 3, and when the aryl group represented by Ar is a naphthyl group, 1 to 7, particularly 1 , Two or three, the same or different types may be substituted.
[0018]
R¹The protected amino group represented by is described in Chapter 7 (pages 218 to 287) of Protective Group in Organic Synthesis, by Theodora W. Greene (hereinafter simply referred to as “document”). Phenoxyacetamide, p-methylphenoxyacetamide, p-methoxyphenoxyacetamide, p-chlorophenoxyacetamide, p-bromophenoxyacetamide, phenylacetamide, p-methylphenylacetamide, p-methoxyphenylacetamide, p-chlorophenylacetamide, p-bromophenylacetamide, phenylmonochloroacetamide, phenyldichloroacetamide, Protected hydroxy groups such as hydroxyacetamide, thienylacetamide, phenylacetoxyacetamide, α-oxophenylacetamide, benzamide, p-methylbenzamide, p-methoxybenzamide, p-chlorobenzamide, p-bromobenzamide, phenylglycylamide and amino groups Examples thereof include phenylglycylamino, p-hydroxyphenylglycylamide, and p-hydroxyphenylglycylamide in which one or both of an amino group and a hydroxyl group are protected. Examples of the protecting group for the amino group of phenylglycylamido and p-hydroxyphenylglycylamido include various groups described in Chapter 7 (pages 218 to 287) of the above document. Examples of the hydroxyl-protecting group of p-hydroxyphenylglycylamido include various groups described in Chapter 2 (pages 10 to 72) of the above document.
[0019]
R^TwoExamples of the carboxylic acid protecting group represented by are various groups shown in Chapter 5 (pages 152 to 192) of the above-mentioned document, benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, diphenyl Examples thereof include a methyl group, a trichloroethyl group, and a tert-butyl group.
[0020]
R^ThreeAn aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon group having up to 18 carbon atoms which may have a substituent represented by_1-4Aliphatic hydrocarbon groups such as linear or branched alkyl groups (eg, methyl group, ethyl group, etc.) and alkenyl groups (eg, allyl group, butenyl group, etc.);_3-8Alicyclic hydrocarbon groups such as cycloalkyl groups (for example, cyclopentyl group and cyclohexyl group), and aromatic hydrocarbon groups such as phenyl group and naphthyl group. Examples of the type of the substituent which may be substituted on these hydrocarbon groups include, for example, a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.),_1-4Linear or branched alkoxy groups (for example, methoxy group, ethoxy group, etc.),_1-4A straight-chain or branched alkylthio group (eg, methylthio group, ethylthio group, etc.), an amino group,_1-4An amino group having one or two linear or branched alkyl groups (e.g., methylamino group, diethylamino group, etc.), hydroxyl group, R'COO- [R 'is a phenyl group, tolyl group or C_1-4A straight-chain or branched-chain alkyl group], an acyl group represented by R'CO- [R 'is as defined above] (e.g., phenylcarbonyl Group, acetyl group, etc.), nitro group, cyano group, phenyl group and the like. These substituents are R^ThreeMay be substituted with 1 to 5, especially 1, 2 or 3, the same or different types. R^ThreeMore specifically, preferred examples include a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a tolyl group, and a phenyl group.
[0021]
Group -N (R^FourR^Five) Represents a secondary amino group represented by R^FourAnd R^FiveIs a hydrogen atom, and the other is a secondary amino group which is an aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon group having up to 18 carbon atoms which may have a substituent. Specific examples of such a secondary amino group include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, and an isobutylamino group._1-4Linear or branched alkylamino groups such as cyclopentylamino and cyclohexylamino_3-8And arylamino groups such as phenylamino group and naphthylamino group, and heterocyclic amino groups such as thienylamino group and furylamino group. R^FourAnd R^FiveThe type of the substituent which may be substituted on an aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon group having up to 18 carbon atoms represented by^ThreeAnd the same substituents as those exemplified as the substituent which may be substituted on the aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon group having up to 18 carbon atoms represented by These substituents are R^FourAnd R^FiveMay be substituted with 1 to 5, especially 1, 2 or 3, identical or different kinds of aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon groups having up to 18 carbon atoms.
[0022]
Group -N (R^FourR^Five) Is a tertiary amino group represented by R^FourAnd R^FiveIs a tertiary amino group which is an aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon group having up to 18 carbon atoms, each of which may have a substituent. Where R^FourAnd R^FiveCan be the same or different groups, and the two substituents R^FourAnd R^FiveMay form a ring together with a carbon-carbon bond, an oxygen-carbon bond, a sulfur-carbon bond, a nitrogen-carbon bond or a nitrogen-carbon bond substituted with a lower alkyl group. Specific examples of such a tertiary amino group include a dimethylamino group, a diethylamino group, an N-methyl-ethylamino group, a diisopropylamino group, an N-methyl-isopropylamino group, a dibutylamino group, and an N-methyl-isobutylamino group. C such as a group_1-4Linear or branched dialkylamino groups, N-methyl-cyclopropylamino group, N-methyl-cyclopentylamino group, N-methyl-cyclohexylamino group, etc._3-8C such as cycloalkylalkylamino groups, dicyclopropylamino group, dicyclopentylamino group, dicyclohexylamino group_3-8And other aziridino, pyrrolidino, piperidino, hexahydroazepinyl, morpholino, thiomorpholino, piperazino and 4-methyl-1-piperazino groups. R^FourAnd R^FiveThe type of the substituent which may be substituted on an aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon group having up to 18 carbon atoms represented by^ThreeAnd the same substituents as those exemplified as the substituent which may be substituted on the aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon group having up to 18 carbon atoms represented by These substituents are R^FourAnd R^FiveMay be substituted with 1 to 5, especially 1, 2 or 3, identical or different kinds of aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon groups having up to 18 carbon atoms.
[0023]
The β-lactam compound represented by the above general formula (I) used as a starting material in the present invention can be produced, for example, by the following method. That is, the general formula (VIII)
[0024]
Embedded image

[0025]
[Where Ar, R¹And R^TwoIs the same as above. Is reacted with ozone in an inert solvent at a low temperature, and then reduced with a reducing agent such as dimethyl sulfide to obtain a β-lactam compound of the general formula (I). it can.
[0026]
As the reaction conditions for the ozonation reaction, for example, the conditions described in “New Experimental Chemistry Course” edited by The Chemical Society of Japan, vol. 15, pages 593 to 603 can be applied.
[0027]
Specifically, this reaction is performed in a suitable solvent. Examples of usable solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and tert-butanol, methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl propionate and propionic acid. Lower alkyl esters of lower carboxylic acids such as ethyl, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, diethyl ketone, diethyl ether, ethyl propyl ether, ethyl butyl ether, dipropyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, dibutyl ether, methyl cellosolve and dimethoxyethane, cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, acetonitrile, propionit , Butyronitrile, isobutyronitrile, nitriles such as valeronitrile, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, anisole, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, trichloroethane, dibromoethane, propylene Dichloride, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as chlorofluorones, pentane, hexane, heptane, aliphatic hydrocarbons such as octane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cycloalkanes such as cyclooctane, dimethylformamide, Examples thereof include amides such as dimethylacetamide and dimethylsulfoxide. These may be used alone or as a mixture of two or more. Further, these solvents may contain water as necessary.
[0028]
These solvents are generally used in an amount of about 10 to 200 liters, preferably about 20 to 100 liters, per kg of the compound of the formula (VIII). The reaction temperature of the above reaction is usually about -78 to 0C, preferably about -60 to -25C. The amount of ozone used in the above reaction is usually 1 equivalent to the starting compound (VIII), but if necessary, it is preferable to pass ozone until the starting compound (VIII) is further consumed. When the amount of ozone used exceeds 1 equivalent, it is preferable to drive off excess ozone by passing dry nitrogen into the reaction mixture, and then perform post-treatment.
[0029]
When a peroxide such as ozonide generated by the above reaction is reductively decomposed by a reducing agent used in a usual organic reaction, a desired compound of the general formula (I) is produced. Here, examples of the reducing agent include catalytic hydrogenation using a catalyst such as platinum, palladium, nickel and rhodium, phosphites, trivalent phosphorus compounds such as triphenylphosphine, and dimethyl sulfide.
[0030]
The compound of the general formula (I) thus obtained can take a keto-enol type tautomerism.
[0031]
In the present invention, first, the hydroxyl group of the β-lactam compound represented by the general formula (I) is replaced with the sulfonic acid represented by the general formula (II).Anhydride or halideTo convert into a β-lactam compound represented by the general formula (III).
[0032]
Here, the sulfonic acid represented by the general formula (II)Anhydride or halideExamples thereof include reactive anhydrides (eg, lower unsubstituted or substituted alkylsulfonic anhydrides such as methanesulfonic anhydride, ethanesulfonic anhydride, and trifluoromethanesulfonic anhydride), and hydrohalic acids. (E.g., lower alkylsulfonic acid halides such as methanesulfonic acid chloride, methanesulfonic acid bromide, p-toluenesulfonic acid chloride, and p-toluenesulfonic acid bromide). In this reaction, the sulfonic acid represented by the general formula (II)Anhydride or halideMay be used in an amount of usually 1 to 10 equivalents to the β-lactam compound represented by the general formula (I). If necessary, the sulfone is further used until the β-lactam compound represented by the general formula (I) is no longer present. AcidAnhydride or halideShould be added.
[0033]
The base used in the reaction for obtaining the β-lactam compound of the general formula (III) from the β-lactam compound of the general formula (I) is preferably an aliphatic or aromatic amine. Specific examples thereof include triethylamine, diisopropylamine, ethyldiisopropylamine, tributylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene. -7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), piperidine, N-methylpiperidine, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine, morpholine, N-methylmorpholine, N , N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine and the like. The amount of the base used in this reaction is usually 1 to 10 equivalents to the β-lactam compound represented by the general formula (I), but if necessary, the β-lactam compound represented by the general formula (I) may be further added. It is advisable to add more bases until there are no more.
[0034]
This reaction is performed in a suitable solvent. Solvents that can be used include, for example, lower alkyl esters of lower carboxylic acids such as methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, and acetone. Ketones such as methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, and diethyl ketone; ethers such as diethyl ether, ethyl propyl ether, ethyl butyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl cellosolve, and dimethoxyethane , Cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, and benzene Substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, chlorobenzene, and anisole; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, trichloroethane, dibromoethane, propylene dichloride, carbon tetrachloride, and fluorocarbons; Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and octane; cycloalkanes such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; and dimethylsulfoxide. These may be used alone or as a mixture of two or more. These solvents are generally used in an amount of about 10 to 200 liters, preferably about 20 to 100 liters, per kg of the compound of the formula (I).
[0035]
The reaction temperature of the above reaction is usually about -78 to 50 ° C, preferably about -40 to 0 ° C, and if necessary, it can be carried out in a sealed container or in an inert gas such as nitrogen gas. This reaction generally proceeds rapidly even at a low temperature, and in some cases, the desired product can be obtained in a high yield in 10 minutes to 1 hour. The obtained β-lactam compound represented by the general formula (III) can be isolated by a usual extraction operation, but can also be used as it is in the same reaction mixture for the next reaction.
[0036]
In the present invention, the β-lactam compound represented by the general formula (III) is treated with a primary or secondary amine represented by the general formula (IV) to thereby obtain the β-lactam compound represented by the general formula (V). Convert to a compound. The amount of the primary or secondary amine represented by the general formula (IV) in this reaction may be generally 1 to 10 equivalents to the β-lactam compound represented by the general formula (III), but if necessary. It is preferable to add a primary or secondary amine until the β-lactam compound represented by the general formula (III) disappears.
[0037]
The reaction between the β-lactam compound of the general formula (III) and the primary or secondary amine of the general formula (IV) is carried out in a suitable solvent. Examples of the solvent used include lower alkyl esters of lower carboxylic acids such as methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, and ethyl propionate; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, diethyl ketone, diethyl ether, ethyl propyl ether, ethyl butyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl cellosolve, dimethoxyethane, etc. Cyclic ethers such as ethers, tetrahydrofuran, and dioxane; nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, and valeronitrile; Substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, chlorobenzene, and anisole; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, trichloroethane, dibromoethane, propylene dichloride, carbon tetrachloride, and fluorocarbons; Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and octane; cycloalkanes such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; and dimethylsulfoxide. These may be used alone or as a mixture of two or more. These solvents are usually used in an amount of about 10 to 200 liters, preferably about 20 to 100 liters, per kg of the compound of the formula (III).
[0038]
The reaction temperature of the above reaction is the group -O-SO_Two-R^ThreeAlthough it depends on the type of the amine and the type of the amine used and cannot be stated unconditionally, it is usually carried out in the range of -30 to 80C, preferably in the range of -10 to 40C. If necessary, the treatment is preferably performed in a sealed container and / or in an inert gas such as nitrogen gas. In general, the reaction time is not constant depending on the reaction temperature, the reaction concentration, the amount of the reagent, and the like, but is usually completed in 0.1 to 20 hours, and the desired product can be obtained in high yield. The resulting β-lactam compound represented by the general formula (V) can be isolated by a usual extraction operation, but can also be used as it is in the same reaction mixture for the next reaction.
[0039]
In the present invention, the β-lactam compound represented by the general formula (V) is subsequently reacted with a brominating agent to convert it into a compound represented by the general formula (VI).
[0040]
Brominating agents include bromine, sodium hypobromite, tert-butyl hypobromide, sulfuryl bromide, pyridine bromide perbromide, N-bromoacetamide (NBA), N-bromosuccinimide (NBS), N- Conventionally known brominating agents such as bromophthalimide (NBP), N-bromocaprolactam (NBC), 1-bromobenzotriazole, isocyanyl bromide and tetrabromocyclohexadienone can be used. The amount of the brominating agent used in this reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents to the β-lactam compound represented by the general formula (V). It is advisable to add a brominating agent until the β-lactam compound represented by V) disappears. When using these brominating agents, preferably acid scavengers (eg, triethylamine, diisopropylamine, ethyldiisopropylamine, tributylamine, DBN, DBU, DABCO, piperidine, N-methylpiperidine, 2,2,6,6 Presence of organic bases such as tetramethylpiperidine, morpholine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, quinoline, lutidine, and inorganic bases such as sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate) It is better to do it below. The amount of the acid scavenger to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents to the compound of the general formula (V), but at least 1 equivalent to at least the brominating agent used. Is good.
[0041]
The reaction between the β-lactam compound of the general formula (V) and the brominating agent is carried out in a suitable solvent. As a reaction solvent, hydrocarbons such as pentane, hexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and dichlorobenzene; esters such as ethyl acetate, butyl acetate, and methyl benzoate; Ketones such as acetone, cyclohexanone, benzophenone, etc., ethers such as diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane, morpholine, anisole, bases such as butylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dimethylformamide, dimethylacetamide Amides such as hexamethyl phosphorotriamide, acetonitrile, nitriles such as benzonitrile, nitrohydrocarbons, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, Body ammonia or a mixture thereof is used. In particular, solvents such as aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, esters, ethers, and amides are preferable because they are easy to use. These solvents are generally used in an amount of about 10 to 200 liters, preferably about 20 to 100 liters, per kg of the compound of the formula (V).
[0042]
This reaction generally proceeds rapidly even at a low temperature, but is usually carried out in the range of -70 to 80C, preferably in the range of -40 to 40C. In general, the reaction time is not constant depending on the reaction temperature, the reaction concentration, the amount of the reagent, and the like, but is usually completed in 0.1 to 20 hours, and the desired product can be obtained in high yield. The resulting brominated β-lactam compound represented by the general formula (VI) can be isolated by a usual extraction operation, but can be used as it is in the same reaction mixture for the next reaction.
[0043]
In the present invention, the brominated β-lactam compound represented by the general formula (VI) is further treated with an acid and water to act on the brominated β-lactam compound represented by the general formula (VII) or a keto tautomer thereof. Convert to
[0044]
Examples of the acid include mineral acids such as hydrohalic acid (for example, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid), sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, and hydrofluoric acid; Sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trichloromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, bromobenzenesulfonic acid, etc.), α-halocarboxylic acids (eg, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, Dichloroacetic acid and the like). The amount of the acid to be used is usually 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 2 equivalents to the brominated β-lactam compound represented by the general formula (VI), but if necessary, Further, an acid may be added until the brominated β-lactam compound represented by the general formula (VI) disappears.
[0045]
The reaction for obtaining the brominated β-lactam compound of the general formula (VII) from the brominated β-lactam compound of the general formula (VI) is carried out in a suitable solvent. Examples of the solvent used include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, alcohols such as tert-butanol, methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate. Lower alkyl esters of lower carboxylic acids such as methyl propionate and ethyl propionate, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone and diethyl ketone, diethyl ether, ethyl propyl ether and ethyl butyl ether , Dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl cellosolve, dimethoxyethane and other ethers, tetrahydrofuran, dioxane and other cyclic ethers Acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, nitriles such as valeronitrile, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, substituted or terminally substituted aromatic hydrocarbons such as anisole, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, trichloroethane, Halogenated hydrocarbons such as dibromoethane, propylene dichloride and carbon tetrachloride; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and octane; cycloalkanes such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and cyclooctane; dimethylformamide And amides such as dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like. These may be used alone or as a mixture of two or more. In particular, polar solvents such as ethers, ketones, alcohols, amides, and dimethyl sulfoxide that can dissolve water and acid, and solvents that can dissolve raw material compounds such as halogenated hydrocarbons, esters, ethers, and ketones or It is preferred to use these mixtures. The amount of water required for the hydrolysis is at least 1 equivalent or more based on the brominated β-lactam compound represented by the general formula (VI), and is usually up to 90% by volume, preferably 50% by volume of the solvent used. Good up to capacity. These solvents are generally used in an amount of about 10 to 200 liters, preferably about 20 to 100 liters, per kg of the compound of the formula (VI).
[0046]
This reaction generally proceeds rapidly even at a low temperature, but is usually carried out in the range of -20 to 80 ° C, preferably in the range of -10 to 40 ° C. When performing a reaction using a strong acid, if side reactions such as decomposition of a lactam ring occur, conditions such as concentration, temperature, and reaction time may be appropriately selected, but the reaction time is usually 0.01 to 8 hours. , Preferably about 0.05 to 2 hours. The obtained brominated β-lactam compound represented by the general formula (VII) or a keto-type tautomer thereof can be obtained as a substantially pure product by performing a usual extraction operation or crystallization operation after the completion of the above reaction. However, it can be purified by other methods.
[0047]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, for example, a brominated β-lactam compound (VII) which is an important intermediate which can be easily derived into a 3-hydroxycephalosporin intermediate useful as a raw material for synthesizing cefaclor, ceftibutene, etc. By a simple operation, it can be produced in high yield and high purity.
[0048]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be further clarified with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
[0049]
Example 1
Compound( VIII) Of compound (I) from
R₁Is PhCH_TwoCONH-group and R^TwoIs p-CH_ThreeOC₆H_FourCH_Two100.0 g of the compound represented by the general formula (VIII) (hereinafter referred to as “compound (VIIIa)”) was dissolved in 500 ml of ethyl acetate and cooled to −70 ° C. Ozone (O_Three) (22.1 mmol / hr), 5 hours and 20 minutes later, after confirming complete disappearance of the compound (VIIIa) by liquid chromatography, 36 ml of dimethyl sulfide was added and the temperature was slowly raised to 25 ° C. . After 16 hours, the reaction solution was washed twice with 500 ml of water, and the ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate.₁Is PhCH_TwoCONH-group and R^TwoIs p-CH_ThreeOC₆H_FourCH_Two-A concentrate containing a compound of the general formula (I) as a group (hereinafter, referred to as "compound (Ia)") was obtained. This was crystallized from 500 ml of toluene to obtain 78.49 g of a compound (Ia) (yield: 69%).
[0050]
¹H-NMR (CDCl_Three): Δ ppm; 2.20 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.71 (d, 1H, J = 5.4 Hz, 7.2 Hz), 5.10 (ABq, 2H, J = 12.0 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.88-7 .64 (m, 14H), 11.92 (s, 1H).
[0051]
Compound (I) to compound ( III) Synthesis of
2.0178 g of the compound (Ia) was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran dried over 4 Å of molecular sieve and cooled to −20 ° C. After adding 0.339 ml of methanesulfonyl chloride thereto, 1.41 ml of triethylamine was added dropwise at this temperature over 15 minutes. 30 minutes later, after confirming complete disappearance of the compound (Ia) by liquid chromatography, 100 ml of ethyl acetate was added, and the ethyl acetate layer was once with water, once with 1N-hydrochloric acid, and 10% carbonic acid. Washed once with aqueous sodium hydrogen and once with 10% saline. After the ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure to remove R₁Is PhCH_TwoCONH- group, R^TwoIs p-CH_ThreeOC₆H_FourCH_Two-Group and R^ThreeIs CH_ThreeA concentrate containing a compound of the general formula (III) as a group (hereinafter, referred to as “compound (IIIa)”) was obtained. This was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1) to obtain 398 mg (18% yield) of E-form and 1.608 g (71% yield) of Z-form of compound (IIIa). Was done.
[0052]
(E-form)¹H-NMR (CDCl_Three): Δ ppm; 2.40 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.78 (dd, 1H, J = 5.1 Hz, 7.5 Hz), 5.10 (ABq, 2H, J = 11.7 Hz), 5.86 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 7) .5Hz), 6.87-7.81 (m, 14H)
(Z body)¹H-NMR (CDCl_Three): Δ ppm; 2.50 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.58 (ABq, 2H, J = 16.5 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.82 ( dd, 1H, J = 5.1 Hz, 7.5 Hz), 5.09 (ABq, 2H, J = 11.7 Hz), 5.76 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.88 (d , 1H, J = 7.5 Hz), 6.89-7.78 (m, 14H).
[0053]
Compound( III) Of compound (V) from
512 mg of the Z form of the compound (IIIa) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran dried over 4 Å of molecular sieve, 0.111 ml of triethylamine was added at 25 ° C., and 0.070 ml of morpholine was added. The reaction was traced using thin layer chromatography, and triethylamine (additional 0.331 ml in total) and morpholine (additional 0.21 ml in total) were added as needed. It was confirmed that it had disappeared. 100 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed twice with 100 ml of water. After the ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure to remove R₁Is PhCH_TwoCONH- group, R^TwoIs p-CH_ThreeOC₆H_FourCH_Two-Group and R^FourAnd R^FiveIs-(CH_Two)_Two-O- (CH_Two)_TwoA concentrate containing a compound of the formula (V) as a group (hereinafter, referred to as “compound (Va)”) was obtained. This was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 9/1) to obtain 445 mg (yield: 80%) of compound (Va).
[0054]
Compound (V) to compound ( VI ) Synthesis
322 mg of the compound (Va) was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran dried over 4 Å of molecular sieve, 0.043 ml of pyridine was added at −25 ° C., and 0.56 ml of a separately prepared bromine carbon tetrachloride solution (Br)_Two/ CCl_Four, 0.95 mol / l). The reaction was traced using a thin layer chromatograph, and pyridine (additional 0.043 ml) and bromine carbon tetrachloride solution (additional 0.56 ml) were added as needed. After 1 hour and 25 minutes, the starting compound (Va) was added. ) Was confirmed to have completely disappeared. 100 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the ethyl acetate layer was washed twice with an aqueous solution of sodium bisulfite. After the ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure to remove R₁Is PhCH_TwoCONH- group, R^TwoIs p-CH_ThreeOC₆H_FourCH_Two-Group and R^FourAnd R^FiveIs-(CH_Two)_Two-O- (CH_Two)_Two-A concentrate containing a compound of the general formula (VI) as a group (hereinafter, referred to as "compound (VIa)") was obtained. This was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 3/2) to obtain 360 mg of the compound (VIa) (100% yield).
[0055]
Compound( VI ) To the compound ( VII) Synthesis of
338 mg of compound (VIa) was dissolved in 10 ml of a 1: 1 mixed solvent of tetrahydrofuran-methanol, 5 ml of 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. After 1 hour and 30 minutes, it was confirmed by thin layer chromatography that the compound (VIa) had completely disappeared, 100 ml of methylene chloride was added to the reaction solution, and the mixture was washed with 100 ml of 1N hydrochloric acid, and then saturated sodium bicarbonate was added. Washed with 100 ml of aqueous solution. After the methylene chloride layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure to remove R₁Is PhCH_TwoCONH-group and R^TwoIs p-CH_ThreeOC₆H_FourCH_TwoA concentrate containing a compound of the general formula (VII) as a group (hereinafter, referred to as “compound (VIIa)”) was obtained. This was purified by silica gel chromatography (methylene chloride / methanol = 19/1) to obtain 279 mg (yield: 91%) of compound (VIIa).
[0056]
¹H-NMR (CDCl_Three): Δ ppm; 3.66 (ABq, 2H, J = 16.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.12 (ABq, 2H, 11.4 Hz), 4.71 (d, 1H, J) = 5.4 Hz, 7.5 Hz), 5.11 (ABq, 2H, J = 11.7 Hz), 5.71 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.88-7.68 (m, 14H), 11.86 (s, 1H).
[0057]
Example 2
Compound (I) to compound ( III) And the compound (V) VI ) Synthesis
11.3984 g of the compound (Ia) was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran dried with molecular sieve 4 Å, and cooled to −20 ° C. After 1.55 ml of methanesulfonyl chloride was added thereto, 5.86 ml of triethylamine was added dropwise at this temperature over 10 minutes. Fifteen minutes later, after confirming that the compound (Ia) had completely disappeared by liquid chromatography, 1.83 ml of morpholine was added at this temperature, and then the temperature was slowly raised to 25 ° C. The reaction was monitored using a liquid chromatograph, and morpholine (additional 0.332 ml) was added as needed, and after 3 hours and 40 minutes, it was confirmed that the compound (IIIa) as a raw material had completely disappeared. The reaction solution was cooled to −20 ° C., 1.85 ml of pyridine was added, and 24.1 ml of a separately prepared bromine in carbon tetrachloride solution (Br) was added._Two/ CCl_Four, 0.95 mol / l). Twenty minutes later, it was confirmed by liquid chromatography that the compound (Va) had completely disappeared. This reaction solution was subjected to the same post-treatment as in the synthesis of compound (VI) from compound (V) in Example 1 to obtain 12.339 g of compound (VIa) (88% yield).
[0058]
Compound( VI ) To the compound ( VII) Synthesis of
11.974 g of the compound (VIa) was dissolved in 200 ml of a 1: 1 mixed solvent of tetrahydrofuran-methanol, 100 ml of 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. 1.5 hours later, after confirming complete disappearance of the compound (VIa) by liquid chromatography, the reaction solution was subjected to the same reaction as in the synthesis of the compound (VII) from the compound (VI) in Example 1. After the treatment, 9.83 g (yield 91%) of compound (VIIa) was obtained.
[0059]
Example 3
Compound( III) From compound (V) and compound ( VI ) VII) Synthesis of
127.2 mg of the Z form of the compound (IIIa) was dissolved in 2 ml of N, N-dimethylformamide dried over 4 Å of molecular sieve, and 0.034 ml of morpholine was added at 25 ° C. The reaction was traced using thin layer chromatography, and morpholine (additional 0.051 ml in total) was added as needed, and after 1 hour and 45 minutes, it was confirmed that the compound (IIIa) as a raw material had completely disappeared. This reaction solution was subjected to the same post-treatment as in the synthesis of compound (V) from compound (III) in Example 1 to obtain a concentrate containing compound (Va). This was dissolved in 2 ml of dioxane dried over 4 Å of molecular sieve. To this solution, at 31 ° C., 0.031 ml of pyridine was added, and 1.1 ml of a separately prepared dioxane complex of bromine (0.19 mol / l, Br_Two) Was added. One and a half hours later, it was confirmed by thin layer chromatography that the compound (Va) had completely disappeared. This reaction solution was subjected to the same post-treatment as in the synthesis of compound (VI) from compound (V) in Example 1 to obtain a concentrate containing compound (VIa). This was further dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran, 1 drop of 12N-hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. Thirty minutes later, after confirming that the compound (VIa) had completely disappeared by thin layer chromatography, the reaction solution was subjected to the same post-treatment as in the synthesis of the compound (VII) from the compound (VI) in Example 1. Was carried out to obtain 65 mg of the compound (VIIa) (yield: 45%).
[0060]
Example 4
Compound (I) to compound ( III) , Compound (V) and compound ( VI ) VII) Synthesis of
Compound (Ia) (20.31 g) was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) dried over molecular sieve (4 Å) and cooled to −20 ° C. After 2.84 ml of methanesulfonyl chloride was added thereto, 10.24 ml of triethylamine was added dropwise at this temperature over 10 minutes. Twenty minutes later, after confirming complete disappearance of compound (Ia) by liquid chromatography, 3.79 ml of morpholine was added at this temperature, and the temperature was slowly raised to 25 ° C. The reaction was monitored using a liquid chromatograph, and morpholine was added as needed (a total of 2.0 ml was added). After 4 hours, it was confirmed that the starting compound (IIIa) had completely disappeared. This reaction solution was subjected to the same post-treatment as in the synthesis of compound (V) from compound (III) in Example 1 to obtain a concentrate containing compound (Va). This was dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran dried with molecular sieve 4 Å and cooled to -20 ° C. At this temperature, 3.24 ml of pyridine was added, and 42.2 ml of a separately prepared solution of bromine in carbon tetrachloride (Br_Two/ CCl_Four, 0.95 mol / l). After 30 minutes, it was confirmed by liquid chromatography that the compound (Va) had completely disappeared. This reaction solution was subjected to the same post-treatment as in the synthesis of compound (VI) from compound (V) in Example 1 to obtain a concentrate containing compound (VIa). This was dissolved in 400 ml of a 1: 1 mixed solvent of tetrahydrofuran-methanol, 200 ml of 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. 1.5 hours later, it was confirmed by liquid chromatography that the compound (VIa) had completely disappeared. After adding 500 ml of methylene chloride to the reaction solution and washing with 500 ml of water, the mixture was washed with 500 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. After the methylene chloride layer was dried over magnesium sulfate, the concentrate from which the solvent had been removed under reduced pressure was crystallized from 50 ml of toluene. .24 g (88% overall yield) were obtained.
[0061]
Embedded image

[0062]
Reference Example 1
500 ml of the compound (VIIa) obtained in the above Example 4 was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide dried over 4 Å of molecular sieve. 160 mg of magnesium powder was added thereto, followed by addition of 0.3 mg of bismuth trichloride, and the mixture was reacted at room temperature (about 25 ° C.) with stirring for 1 hour. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution thus obtained, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.¹Is PhCH_TwoCONH-group and R^TwoIs p-CH_ThreeOC₆H_FourCH_TwoA compound of the formula (IX), which is a group (hereinafter, referred to as “compound (IXa)”), was obtained in a yield of 97%. The NMR spectrum of this compound was consistent with that of compound (IXa) synthesized by another method.
[0063]
Reference Examples 2 to 6
The reaction was carried out under the same conditions as in Reference Example 1 except for the conditions shown in Table 1, and the compound (IXa) was obtained in the yield shown in Table 1.
[0064]
[Table 1]

Claims (1)

General formula (I)

[In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent. R ¹ represents an amino group or a protected amino group. R ² represents a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group. A hydroxyl group of a β-lactam compound represented by the general formula (II): HO—SO ₂ —R ^{3 wherein} R ³ is an aliphatic, alicyclic or aromatic group having up to 18 carbon atoms which may have a substituent; Represents a hydrocarbon group. With a sulfonic anhydride or halide represented by the general formula (III)

Wherein Ar, R ¹ , R ² and R ³ are the same as above. After conversion to a β-lactam compound represented by the general formula (IV) H—N (R ⁴ R ⁵ ) wherein —N (R ⁴ R ⁵ ) is a second or third Shows an amino group. And a compound represented by the general formula (V)

Wherein Ar, R ¹ , R ² and —N (R ⁴ R ⁵ ) are the same as above. To a β-lactam compound represented by the formula (VI):

Wherein Ar, R ¹ , R ² and —N (R ⁴ R ⁵ ) are the same as above. And finally hydrolyzing the compound (VI) under acidic conditions to give a compound of the general formula (VII)

Wherein Ar, R ¹ and R ² are as defined above. ] The method for producing a brominated β-lactam compound characterized by obtaining a brominated β-lactam compound represented by the formula