JP3539152B2

JP3539152B2 - Production of cytosine

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Publication number: JP3539152B2
Application number: JP25892497A
Authority: JP
Inventors: 克彦水垂; 貴文平川
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1997-09-24
Filing date: 1997-09-24
Publication date: 2004-07-07
Anticipated expiration: 2017-09-24
Also published as: JPH1192459A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、副生物からなる不純物を実質的に含有していない、高い純度のシトシン結晶を工業的に容易に製造する方法に係わる。
前記のシトシンは、例えば、抗菌剤、抗ウィルス剤などの医薬品の製造原料として有用な化合物である。
そのシトシンは、一般に、次に示す式（５）で示されるものであり、以下、シトシン結晶（５）と言うこともある。
【０００２】
【化５】

【０００３】
【従来の技術】
３−アルコキシアクリロニトリル（１）及び／又は３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）のニトリル化合物と、尿素とを、アルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に反応させることによりシトシンを生成させるシトシンの製法としては、従来、種々の方法が提案されている。特に、上記の反応において尿素とアルカリ金属アルコラ−トとの混合物が熱に不安定であることから、この熱の問題を解消する目的などで種々の反応溶媒が提案されている。
【０００４】
例えば、特開平２−２７３６６３号公報には、反応溶媒としてキシレン又はトルエンのような水に対して難溶性の有機溶媒を使用することにより、収率７０％以上で生成物としてシトシンのアルカリ金属塩（４）を主として含む反応混合液を得て、その反応混合液からアルコ−ルを除去することにより反応を完結させた後、水を添加し、層分離して得た、シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層（水溶液）を酸で中和してシトシンを生成させ、水層（水溶液）の中和液からシトシンを析出させて単離するという製法が開示されている。
【０００５】
近年、シトシンなどを医薬の原料物質として使用する場合には、特にその純度が高いレベルであるように要求されるようになっている。すなわち、シトシンの合成における副生物は、シトシンと類似した官能基を持つことが多いため、医薬化合物の合成の途中で分離・除去することが困難であり、最終的に目的の医薬化合物中にまで随伴することが多く、シトシンを医薬原料として高い純度にすることが要求されることとなった。
特開平２−２７３６６３号公報に開示されている方法では、その反応で得られるシトシン結晶中に、式（６）
【０００６】
【化６】

【０００７】
で示される７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン〔以下、不純物（６）とも言う〕、及び、そのアルカリ金属塩が微量含まれる。
【０００８】
不純物（６）などを微量含むシトシンのアルカリ金属塩（４）の水溶液から不純物を除去することは、特開平２−２７３６６３号公報に記載の製法〔シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液に水を添加し、分離した水層を酸で中和してシトシンを生成させ、シトシン結晶（５）を水層から析出させて、単離する方法〕ではかなり困難である。そして、この製法では不純物（６）がシトシンと同じ官能基を持つために、この不純物（６）などを含むシトシン結晶（５）を医薬品用化合物の製造用の原料として使用した場合、不純物（６）に由来する副生物が生じる恐れがある。
従来公知のシトシンの製法は、高い純度のシトシン結晶（５）を工業的に得る製法としては充分に満足することができないものであった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、第１工程において、３−アルコキシアクリロニトリル（１）及び／又は３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）のニトリル化合物と、尿素とを、アルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に、水難溶性有機溶媒中で反応させてシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応生成物を生成させ、次いで、第２工程において、その反応混合液に水を添加し、層分離させて得られたシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層（水溶液）を得て、さらに、その水層を酸で中和することにより、『式（５）で示されるシトシン結晶（５）』を中和液から析出させるシトシンの製法において、前述の第１工程の反応でシトシンのアルカリ金属塩（４）と共に生成する『式（６）で示される不純物（６）又はそのアルカリ金属塩』などが充分に除去された高い純度のシトシン結晶（５）を工業的に容易に製造することができる方法を提供することを目的としている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、第１工程において、式（１）
【００１１】
【化７】

（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表わされる３−アルコキシアクリロニトリル（１）、及び、式（２）
【００１２】
【化８】

【００１３】
（式中、Ｒ²及びＲ³は、同一または異なっていてもよい、炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表わされる３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）からなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、尿素とを、式（３）
【００１４】
【化９】

【００１５】
（式中、Ｒ⁴は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｘはアルカリ金属を示す）で表わされるアルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に、水難溶性有機溶媒中で反応させて、式（４）
【００１６】
【化１０】

【００１７】
（式中、Ｘは前記と同じである）で示されるシトシンのアルカリ金属塩（４）を主成分とする反応生成物を生成させ、次いで、第２工程において、前記の第１工程の反応によって得られた『シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液』に水を添加・混合して有機溶媒層と水層とに層分離させ、その層分離によって得られた『シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層（水溶液）』に水可溶性低級アルコールを添加し、さらに、その水溶液を酸で中和することにより、シトシン結晶（５）をその中和液から析出させ、単離することを特徴とするシトシンの製法に関する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明におけるシトシンの製法は、例えば、次に概略を例示するような、第１工程と第２工程とを少なくとも必須とする反応・操作工程からなっている。
【００１９】
【化１１】

【００２０】
本発明における第１工程は、反応・操作工程（Ａ工程）に例示されているように、３−アルコキシアクリロニトリル（１）及び３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）からなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、尿素とを、式（３）で表わされるアルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に、水難溶性有機溶媒中で、必要であれば低級アルコール（最初から添加されていた低級アルコール溶媒及び反応で副成する低級アルコール）を留去しながら反応させて、シトシンのアルカリ金属塩（４）を主な反応生成物として含む反応混合液を得る工程である。
【００２１】
本発明の第１工程において使用されるニトリル化合物は、式（１）中のＲ¹が炭素数１〜６（特に炭素数１〜４）のアルキル基である３−アルコキシアクリロニトリル（１）である。また、式（２）中のＲ²及びＲ³が同一又は異なっていてもよい、炭素数１〜６（特に炭素数１〜４）のアルキル基である３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）であってもよい。
前述の式（１）におけるＲ¹、或いは、式（２）におけるＲ²及びＲ³としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの直鎖状又は分枝状のアルキル基（炭素数１〜６のアルキル基）をそれぞれ好適に挙げることができる。
【００２２】
本発明の第１工程において使用されるニトリル化合物（１）としては、式（１）におけるＲ¹が炭素数１〜４の低級アルキル基であるような式（１）で示されるアクリロニトリル化合物が好ましく、中でも式（１）におけるＲ¹がメチル、エチルまたはプロピルである３−アルコキシアクリロニトリル（１）が特に好ましい。また、ニトリル化合物（２）としては、式（２）におけるＲ²及びＲ³がいずれも炭素数１〜４のアルキル基であるような式（２）で示されるプロピオニトリル化合物が好ましく、中でも式（２）におけるＲ²及びＲ³がいずれもメチル、エチルまたはプロピルである３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）が特に好ましい。
【００２３】
本発明の第１工程において使用されるニトリル化合物としては、３−アルコキシアクリロニトリル（１）と３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）とが併用されていてもよく、ニトリル化合物全使用量に対して、これらがどのような割合で使用されても差しつかえない。
【００２４】
本発明の第１工程の反応において使用されるアルカリ金属アルコラ−ト（３）は式（３）で表わされるアルコラート化合物であり、その式（３）におけるＲ⁴は炭素数１〜６のアルキル基であるアルカリ金属アルコラ−ト（３）が好ましい。本発明においては、その式（３）中のＲ⁴が、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの直鎖状又は分枝状のアルキル基であるアルカリ金属アルコラ−ト（３）を好適に使用することができる。
【００２５】
第１工程で使用されるアルカリ金属アルコラ−ト（３）において、式（３）中のＸはアルカリ金属であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム又はルビジウムを挙げることができる。
本発明でのアルカリ金属アルコラ−ト（３）としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−プロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属の低級アルコラート（炭素数１〜４個の低級アルコールのアルカリ金属アルコラート）が好ましい。
【００２６】
本発明の第１工程で使用される水難溶性有機溶媒は、水に対して２５℃で１０容量％（特に５容量％）以上溶解することができない有機溶媒であることが好ましい。この有機溶媒としては、特に、置換基を有していてもよい脂肪族又は脂環式炭化水素系の水難溶性有機溶媒、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素系の水難溶性有機溶媒、及び、エーテル系の水難溶性有機溶媒からなる群から選ばれた少なくとも１種の水難溶性有機溶媒が好適である。
【００２７】
前記の水難溶性有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ニトロエタンなどの置換基を有してもよい脂肪族又は脂環式炭化水素系の水難溶性有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クモール、クロルベンゼン、ニトロベンゼン、エチルベンゼンなどの置換基を有していてもよい芳香族炭化水素系の水難溶性有機溶媒、アニソール、ジベンジルエーテル、ジエチレングリコールエーテルなどのエーテル系の水難溶性有機溶媒などを好適に挙げることができる。本発明では、前記の水難溶性有機溶媒として、中でもトルエン、キシレン、クモールなどのアルキル基を置換基として有する芳香族炭化水素系の水難溶性有機溶媒が好適である。
【００２８】
本発明の第１工程において、反応混合物（反応開始時）中のニトリル化合物の濃度は、０．５〜４０重量％、特に１．０〜３０重量％、更に２〜２５重量％程度であることが好ましい。
本発明の第１工程における尿素の使用量は、第１工程で使用されるニトリル化合物１モルに対して、０．２〜１０倍モル、特に０．５〜８倍モル、更に１．０〜５倍モル程度となるような割合の量であることが好ましい。
本発明の第１工程におけるアルカリ金属アルコラート（３）の使用量は、第１工程で使用されるニトリル化合物１モルに対して、０．１〜１０倍モル、特に０．５〜８倍モル、更に１．０〜５倍モル程度であることが好ましい。
【００２９】
本発明の第１工程における反応温度は約５０〜１５０℃程度であればよい。その第１工程においては、ニトリル化合物とアルカリ金属アルコラート（３）とに由来して副生する低級アルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）を反応混合液から留去しながら反応させることが好ましい。例えば、低級アルコールが多量に副生する反応初期には、反応温度を該低級アルコールの沸点近くの比較的低い温度（特に約５０〜９０℃、更に６０〜８０℃程度）とすることになり、そして、低級アルコールの留出が実質的になくなる反応終了時には、水難溶性有機溶媒の沸点近く（特に９０〜１３０℃、更に９５〜１２０℃程度）まで反応温度を上昇させて、反応混合液から低級アルコールをほとんど（実質的に全量）留去させることが好ましい。
【００３０】
本発明では、前述の第１工程における低級アルコール留出時後半における反応温度は、この反応に使用された水難溶性有機溶媒の沸点（Ｂ℃）に対して、（Ｂ−５０）℃〜（Ｂ＋５０）℃の範囲、特に（Ｂ−４０）℃〜（Ｂ＋３０）℃程度の範囲内で次第に昇温させることが、反応混合液を安定に還流させながら第１工程の反応を行わせると共に副生する低級アルコールを効果的に留去させるために好ましい。
本発明の第１工程における反応時間は０．１〜５０時間であればよく、特に０．５〜２０時間、更に１〜１０時間程度の範囲であることが好ましい。
【００３１】
本発明の第１工程において、前記の反応をさせるためには、反応圧力を約０．５〜２０気圧とすることが好ましいが、本発明の第１工程においては、反応温度を６０〜１３０℃、特に６５〜１２５℃、更に７０〜１２０℃とすると共に、反応圧力を常圧付近（特に０．８〜１．５気圧、更に０．９〜１．２気圧）とすることが特に好ましい。
【００３２】
本発明の第１工程において得られるシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液はそのまま第２工程に供することが好ましいが、必要であれば、水難溶性有機溶媒を除去して反応混合液中の反応生成物の濃度を調整するなどして第２工程に供することもできる。
【００３３】
本発明の第２工程では、前述のような第１工程において得られた『シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液』に水を添加・混合して、層分離により有機溶媒層と水層（シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液）とに分離し、その層分離により得られた『シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層（水溶液）』に水可溶性低級アルコールを添加し、更に、その水溶液を適当な酸で中和して、シトシン結晶（５）を析出させて単離することにより、前記の不純物（６）などが除去されている高い純度のシトシン結晶（５）を得るのである。
【００３４】
本発明の第２工程において、第１工程で得られた反応混合液に添加される水の使用量は、有機溶媒層と水層とを効果的に層分離させることができればどのような使用量であってもよい。特に、水の使用量が、第１工程の反応で生成するシトシンのアルカリ金属塩（４）の合計量（重量：シトシン換算）に対して、１〜５０重量倍、特に２〜４０重量倍、更に５〜３０重量倍程度であることが、層分離操作により前述の水層（水溶液）を効果的に得るために好ましい。
【００３５】
本発明の第２工程において反応混合液に水を添加し層分離により得られた水層（水溶液）へ添加される水可溶性低級アルコ−ルとしては、２５℃において水に対して５０重量％以上（特に８０重量％以上）溶解しうるような『炭素数１〜４（特に好ましくは炭素数１〜３）の脂肪族アルコール』が好ましい。前記の脂肪族アルコールとしては、例えば、メチルアルコ−ル、エチルアルコ−ル、ｎ−プロピルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ−ル、イソブチルアルコールなどの炭素数１〜４の脂肪族アルコール（特に炭素数１〜３の脂肪族アルコール）を挙げることができ、特にイソプロピルアルコールが好適である。
【００３６】
本発明の第２工程において、前記の水可溶性低級アルコ−ルの使用量は、第１工程における反応で生成するシトシンのアルカリ金属塩（４）の合計量（重量：シトシン換算）に対して、０．５〜１５重量倍、特に１〜１０重量倍、更に１．２〜８重量倍程度となるような量であることが好ましい。
そして、水可溶性低級アルコールの使用量は、水層（水溶液）中の水の総量１００重量部に対して０．５〜５０重量部、特に１〜３０重量部、更に２〜２０重量部程度となるような量であることが好ましい。
【００３７】
前記の層分離によって得られた水層（水溶液）へ添加される水可溶性低級アルコ−ルの使用量が少なくなり過ぎると、その水層（水溶液）へ酸を加える中和工程及び晶析工程において不純物（６）などがシトシン結晶（５）と共に析出してしまうのでシトシン結晶中の不純物（６）などを効果的に除去できないことがあり、また、該低級アルコールの使用量が余りに多くなり過ぎる場合には、シトシン結晶（５）の析出が少なくなり、濾液側に溶解しているシトシンが増加して、ロスが多くなるので、好ましくない。
【００３８】
即ち、第２工程において、水層へ適当な量比で加えられた水可溶性低級アルコールは、酸による水層の中和及びその中和液からシトシン結晶（５）が析出する際に、不純物（６）がシトシン結晶（５）と共に容易に析出するのを防止する。このため、中和液から析出したシトシン結晶（５）に不純物（６）が混入することを低く抑えることができる。その結果、得られたシトシン結晶（５）の純度を高くすると共に不純物（６）の含有率を極めて低くすることができるのである。
【００３９】
本発明の第２工程において水層（水溶液）の中和のために使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、りん酸、硝酸などの無機酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸などの有機カルボン酸を好適に挙げることができ、特に、酢酸などの有機カルボン酸がシトシン結晶（５）の析出操作において好ましい。
前述の水層の中和のための酸の使用量は、水層（水溶液）のｐＨが７〜９、特に７〜８となる範囲の水層を調製できるような酸の使用量であればよい。
【００４０】
本発明の第２工程において、水の添加による層分離、酸添加による水層（水溶液）の中和、シトシン結晶（５）の析出などは０〜１００℃という広い温度範囲で行ってもよく、例えば、５〜５０℃の温度で水層の中和を行うと共に、その中和液からシトシン結晶（５）を析出させて、更に、必要であれば、中和液を室温（２５℃）以下の温度に冷却することが好ましい。
【００４１】
なお、例えば、前記の第２工程において水層（水溶液）に酸を添加する中和操作を約６０〜１００℃、特に７０〜９０℃の比較的高温で行い、そして、中和された水層（水溶液）からシトシン結晶（５）を析出させる操作は、中和操作における水層の温度よりも約１０〜１００℃、更に２０〜５０℃程度低い温度であって、しかも０〜８０℃、特に５〜７０℃、更に１０〜５０℃である比較的低い温度にまで冷却することによって行うことができる。
本発明の第２工程においては、前述のいずれの操作も大気圧下で行われるが、減圧下、或いは、加圧下でも行うことができる。
【００４２】
本発明の第２工程において析出したシトシン結晶（５）は、例えば、濾過等の常法により単離されるが、更に、必要であれば、その水層から析出したシトシン結晶（５）を減圧下等で充分に乾燥すると共に、シトシン結晶（５）から結晶水（シトシン１分子に対して結晶水１分子）を実質的に除去することが好ましい。このようにして、医薬品原料として十分に高い純度を有しているシトシン結晶（５）を容易に得ることができる。
【００４３】
本発明の第２工程において得られたシトシン結晶（５）は、医薬品原料として、十分に高い純度を有しているが、更に高い純度のシトシン結晶（５）を得る場合には、第３工程
【００４４】
【化１２】

【００４５】
で表わされる再結晶化処理（必要であれば活性炭処理を併用する）を前述の第２工程の後に組み合わせることにより達成することができる。
【００４６】
本発明の第２工程に更に追加される再結晶操作（第３工程）は、第２工程で得られた『不純物を含むシトシン結晶』を、アルカリ金属水酸化物の水溶液に溶解し攪拌して（必要であれば得られた溶解液に活性炭を添加し、濾過して精製して）、シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液を調製する。そのようにして得られたシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液（又はその濾液）について第２工程と同様に『酸の添加による中和操作』と『シトシン結晶（５）の析出操作』とを行い、最後に濾別により濾液とシトシン結晶（５）とに分離して高い純度のシトシン結晶（５）を得るのである。
【００４７】
本発明の第３工程において使用されるアルカリ金属水酸化物としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム又はルビジウムの各水酸化物を挙げることができ、特にリチウム、ナトリウム又はカリウムの各水酸化物が好ましい。この発明の再結晶操作では、アルカリ金属水酸化物として更に好ましいものは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【００４８】
本発明の第３工程において使用されるアルカリ金属水酸化物の水溶液は、濃度が５〜３０重量％、特に１０〜２０重量％程度であることが好ましく、そして、その水溶液の使用量は、第３工程で使用するシトシン結晶（５）１００重量部に対して、１００〜１０００重量部、特に１５０〜８００重量部、更に２００〜５００重量部程度であることが好ましい。
【００４９】
本発明の第３工程において使用される活性炭の量は、第３工程で使用するシトシン結晶１００重量部に対して、１〜５０重量部、特に２〜３０重量部、更に５〜２０重量部程度であることが好ましい。
【００５０】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を示して本発明をさらに詳しく説明する。しかし、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例、参考例及び比較例における液体クロマトグラフフィー（以下ＨＰＬＣと略記する）の分析条件は以下の通りである。
【００５１】

【００５２】
実施例１
第１工程として、まず、尿素１２０．４ｇ(2.0モル）と、ナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液２３１．２ｇ〔ＮａＯＣＨ₃：64.7ｇ（28重量％）、ＣＨ₃ＯＨ：166.5 ｇ（72重量％）〕と、ニトリル化合物１１２ｇ(1.01 モル）〔3, 3- ジメトキシプロピオニトリル（89.1重量％）と３−メトキシアクリロニトリル（10.9重量％）との混合物〕とを、トルエン８００ｍｌに溶解させて、反応原料液を得た。その反応原料溶液を常圧で約７０℃付近まで加熱還流すると共にメタノールを留去しながら４時間反応させ（後半の反応温度は８０〜１２０℃）、シトシンのナトリウム塩を含む反応混合液を得た。
【００５３】
第２工程として、その４時間の反応によって得られた反応混合液を室温（２５℃）に冷却すると共に、４６０ｍｌの水を添加して層分離させた後、トルエン層（有機溶媒層）を除去して、シトシンのナトリウム塩などの反応生成物が溶解している水層（水溶液）を得た。
その層分離操作で得られた水層（水溶液）６７３．６ｇをＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩はシトシンに換算して９６．９ｇ（０．８７モル）含まれていることが確認された。
【００５４】
前述のようにして得られたシトシンのナトリウム塩を反応生成物として主として含む水層（水溶液）２２４ｇ（シトシン換算の含有量：３０．９３ｇ）にメタノール６０．９３ｇを添加した後、この水溶液を４０℃に保ちながら、酢酸２０．３１ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和すると共にシトシン結晶を析出させ、そして、その中和液のｐＨを７．５まで中和した後、室温（２５℃）にまで冷却して、その中和液からシトシン結晶をほぼ全量析出させた。
前記の酢酸の滴下を終了させた後、ｐＨ７．５にまで中和した水溶液から析出したシトシン結晶が分散しているスラリー状の水溶液を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶２６．０７ｇが得られた。
該シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純度が９９．４１重量％であって、不純物（６）の含有率が０．０４重量％であった。
【００５５】
実施例２
実施例１の第１工程及び第２工程に続く第３工程として、実施例１の第２工程で得られたシトシン結晶２５．０ｇを、１４重量％の水酸化ナトリウム水溶液７８．８７ｇに溶解して、シトシンのナトリウム塩の水溶液を調製した。
そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液にメタノール５０ｇを添加した後、４０℃に保ちながら酢酸１６．２５ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和した。最終的にｐＨ７．５まで中和してシトシン結晶を析出させた。
【００５６】
酢酸の滴下を終了した後、ｐＨ７．５の該水溶液（中和液）から析出したシトシン結晶を室温で濾別して、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶２１．８４ｇが得られた。該シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純度が９９．９８重量％であり、不純物（６）の含有率が約０．００重量％であって不純物（６）が実質的に検出されなかった。
【００５７】
実施例３
実施例１の第１工程及び第２工程に続く第３工程として、実施例１の第２工程で得られたシトシン結晶２３．０ｇを、１４重量％の水酸化ナトリウム水溶液７２．５ｇに溶解して、シトシンのナトリウム塩を含む水溶液を調製した。
そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液に活性炭（商品名；カルボラフィン：武田薬品工業社製）２．３ｇを添加して、その水溶液を４５℃で１時間攪拌した後に、活性炭を濾別して濾液（水溶液）を得た。その濾液にメタノール４６ｇを添加した後、４０℃に保ちながら酢酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和してシトシン結晶を析出させた。
【００５８】
酢酸の滴下を終了した後、ｐＨ７．５にまで中和した該水溶液（中和液）から析出したシトシン結晶を室温で濾別して、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶１９．７ｇが得られた。該シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶は、その純度が９９．９８重量％であり、不純物（５）の含有率が約０．００重量％であって不純物（６）が実質的に検出されなかった。
【００５９】
比較例１
実施例１の第１工程及び第２工程の途中（層分離）まで、実施例１と同様に実施して、シトシンのナトリウム塩を含む水層（水溶液）２２２ｇを得た。
その水溶液（シトシンのナトリウム塩のシトシン換算での含有量３１．９ｇ）にメタノールの添加をすることなく、４０℃に保ちながら酢酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和してシトシンを生成させると共に、シトシン結晶を析出させた。
【００６０】
酢酸の滴下を終了した後、ｐＨ７．５にまで中和した該水溶液（中和液）から析出したシトシン結晶を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶２５．７ｇが得られた。該シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純度が９９．４１重量％であり、不純物（６）の含有率が０．１６重量％であった。
【００６１】
実施例４
実施例１と同様にして、第１工程の反応を行って、生成したシトシンのナトリウム塩を含む反応混合液を得た。
第２工程として、その反応混合液を室温に冷却すると共に、水を４６０ｍｌ添加して、層分離させてトルエン層（有機溶媒層）を除去して、シトシンのナトリウム塩などの反応生成物が溶解している水層（水溶液）を分離させ、その層分離操作で得られた水層６７３．６ｇをＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩はシトシン換算で９６．９ｇ（０．８７モル）含まれていることが確認された。
【００６２】
前述のようにして得られた『シトシンのナトリウム塩（シトシン換算で）３１．９ｇを含む水溶液２２２ｇ』にイソプロピルアルコール６３．９ｇを添加し、その水溶液を４０℃に保ちながら酢酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和してシトシン結晶を析出させた。
【００６３】
酢酸の滴下を終了した後、ｐＨ７．５にまで中和した該水溶液から析出したシトシン結晶を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶２５．０ｇが得られた。該シトシン結晶をＨＰＬＣ分で定量分析したところ、シトシン結晶はその純度が９９．７３重量％であり、不純物（６）の含有率が０．０１重量％であった。
【００６４】
実施例５
実施例４の第１工程及び第２工程に続く第３工程として、実施例４の第２工程で得られたシトシン結晶２３．０ｇを、１４重量％の水酸化ナトリウム水溶液７２．５ｇに溶解して、シトシンのナトリウム塩を含む水溶液を調製した。
そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液にメタノール５０ｇを添加した後、４０℃に保ちながら酢酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和してシトシン結晶を析出させた。
【００６５】
酢酸の滴下を終了した後、ｐＨ７．５にまで中和した該水溶液から析出したシトシン結晶を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶１９．７ｇが得られた。該シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純度が９９．９８重量％であり不純物（６）の含有率が０．００重量％であった。
【００６６】
実施例６
実施例５の第３工程と同様に調製したシトシンと水酸化ナトリウムとの水溶液に活性炭（商品名；カルボラフィン：武田薬品工業社製）２．３ｇを添加して、４５℃で１時間攪拌して、活性炭と濾液とに濾別した。その濾液にイソプロピルアルコール４６ｇを添加した後、４５℃に保ちながら酢酸１９．６ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和してシトシン結晶を析出させた。
【００６７】
滴下を終了させた後、ｐＨ７．５まで中和した該水溶液から析出したシトシン結晶を室温で濾別して、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶１９．２ｇが得られた。
該シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶は、その純度が９９．９８重量％であり、不純物（６）の含有率が０．００重量％であって、実質的に不純物が検出されなかった。
【００６８】
実施例７
第１工程として、先ず、尿素３０ｇ（０．５０モル）と、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ₃：２０．３ｇ、２８重量％）がメタノール（ＣＨ₃ＯＨ：５２．２ｇ、７２重量％）に溶解したメタノール溶液７２．５ｇと、３−メトキシアクリロニトリル１６．５ｇ（０．１９８モル）とを、トルエン１３０ｍｌに混合して反応原料液を調製した。その反応原料液を加熱還流させて、４時間反応させた。さらに、内部温度が１００℃になるまで溶媒に用いたメタノールと反応で生じるメタノールをトルエンと共に留去し、シトシンのナトリウム塩を含む反応混合液を得た。
【００６９】
第２工程として、そのシトシンのナトリウム塩を含む反応混合液を室温に冷却すると共に、水を１１４ｍｌ添加して、層分離させてトルエン層（有機溶媒層）を除去して、シトシンのナトリウム塩などの反応生成物が溶解している水層（水溶液）を分離させ、その層分離操作で得られた水層１１７．５ｇをＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩はシトシンとして１８．６ｇ（０．１６７モル）含まれていることが確認された。
前述のようにして得られたシトシンのナトリウム塩を反応生成物として含む水層（水溶液）１４０．０ｇ（シトシンとして１４．６９ｇ含有）にメタノール３６．８ｇを添加した後、この水溶液を４０℃に保ちながら酢酸１５．９ｇをゆっくりと滴下して該水溶液を中和すると共に、シトシン結晶を析出させた。
前記の酢酸の滴下を終了させた後、その中和した水溶液から析出したシトシン結晶を室温で濾別し、得られたシトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純度が９９．５７重量％であって、不純物（６）の含有率が０．０３重量％であった。
【００７０】
比較例２
実施例４の第１工程及び第２工程の途中（層分離）まで実施例４と同様に実施して、『シトシンのナトリウム塩を含む水層（水溶液）２２４ｇ』を得た。その水溶液（シトシンのナトリウム塩のシトシン換算での含有量３０．５ｇ）にイソプロピルアルコールの添加をすることなく、４０℃に保ちながら酢酸２０．３１ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和してシトシン結晶を析出させた。
【００７１】
酢酸の滴下を終了した後、ｐＨ７．５まで中和した該水溶液から析出したシトシン結晶を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶２７．２８ｇが得られた。
該シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶は、その純度が９９．４重量％であり、不純物（６）の含有率が０．１７重量％であった。
【００７２】
比較例３
第１工程として、先ず、尿素９０ｇ（１．５０モル）と、ナトリウムメトキシド粉末６０．９ｇ（１．１３モル）と、ニトリル化合物６８．４ｇ（０．６２モル）〔3,3-ジアルコキシプロピオニトリル（８９．１重量％）と3-アルコキシアクリロニトリル（１０．９重量％）との混合物〕とを、トルエン３９０ｍｌに混合して反応原料液を調製して、その反応原料液を加熱還流させて、６時間反応させて、シトシンのナトリウム塩を生成させた。
第２工程として、そのシトシンのナトリウム塩を含む反応混合物をそのまま室温に冷却すると共に、水を３４０ｍｌ添加して、層分離させてトルエン層（有機溶媒層）を除去して、シトリンのナトリウム塩などの反応生成物が溶解している水層（水溶液）を分離させ、その層分離操作で得られた水層５５３．０ｇをＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩はシトシンとして５２．３ｇ（０．４７１モル）含まれていることが確認された。又、この層分離操作で得られる水層には、ＧＣ定量分析によりメタノールが１０．８重量％（５９．７ｇ、１．８６モル）含まれていることが確認された。
【００７３】
前述のようにして得られたシトシンのナトリウム塩を反応生成物として含む水層（水溶液）５４８．０ｇ（シトシンとして５１．８４ｇ含有し、メタノール５９．２ｇ含有する）に、酢酸１５．９ｇをゆっくりと滴下して該水溶液を中和すると共に、シトシンの結晶を析出させた。酢酸の滴下中は、中和される水溶液を４０℃に保った。
前述の酢酸の滴下を終了させた後、その中和した水溶液から析出したシトシン結晶を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶４２．３ｇが得られた。
該シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純度が９９．２５重量％であって、不純物（６）の含有率が０．１１重量％であった
【００７４】
【本発明の作用効果】
本発明によれば、３−アルコキシアクリロニトリル（１）及び３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）からなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、尿素とを、アルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に、水難溶性有機溶媒中で反応させてシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液を得た後、水を添加して層分離して、シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層（水溶液）に水可溶性低級アルコ−ルを添加しその水層を酸で中和してシトシン結晶（５）を析出させることにより、この反応における副生物である不純物（６）などが効果的に除去された高い純度のシトシン結晶（５）を工業的に容易に得ることができるという優れた効果を有する。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for industrially easily producing a high-purity cytosine crystal substantially free of impurities formed by-products.
The above-mentioned cytosine is a compound useful as a raw material for producing pharmaceuticals such as antibacterial agents and antiviral agents.
The cytosine is generally represented by the following formula (5), and may be hereinafter referred to as cytosine crystal (5).
[0002]
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[0003]
[Prior art]
Cytosine is produced by reacting a nitrile compound of 3-alkoxyacrylonitrile (1) and / or 3,3-dialkoxypropionitrile (2) with urea in the presence of an alkali metal alcoholate (3). Conventionally, various methods have been proposed for producing cytosine. In particular, since the mixture of urea and alkali metal alcoholate is unstable to heat in the above reaction, various reaction solvents have been proposed for the purpose of solving the problem of heat.
[0004]
For example, Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 2-273636 discloses that an alkali metal salt of cytosine is used as a product in a yield of 70% or more by using a water-soluble organic solvent such as xylene or toluene as a reaction solvent. An alkali metal salt of cytosine obtained by obtaining a reaction mixture mainly containing (4) and removing the alcohol from the reaction mixture to complete the reaction, then adding water and separating the layers. A production method is disclosed in which an aqueous layer (aqueous solution) containing (4) is neutralized with an acid to generate cytosine, and cytosine is precipitated from a neutralized solution of the aqueous layer (aqueous solution) and isolated.
[0005]
In recent years, when cytosine or the like is used as a raw material for pharmaceuticals, it has been required that the purity thereof be particularly high. That is, since by-products in the synthesis of cytosine often have a functional group similar to cytosine, it is difficult to separate and remove them in the course of the synthesis of a pharmaceutical compound, and finally to the target pharmaceutical compound. It often accompanies, and it has been demanded that cytosine be used as a pharmaceutical raw material with high purity.
According to the method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-273636, a cytosine crystal obtained by the reaction contains the compound of the formula (6)
[0006]
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[0007]
7-amino-2,3-dihydro-2-oxo-pyrido [2,3-d] pyrimidine [hereinafter also referred to as impurity (6)] and a trace amount of an alkali metal salt thereof.
[0008]
The removal of impurities from an aqueous solution of cytosine alkali metal salt (4) containing a trace amount of impurities (6) can be carried out by the production method described in JP-A-2-273636 [reaction mixing containing cytosine alkali metal salt (4). Water is added to the solution, the separated aqueous layer is neutralized with an acid to produce cytosine, and the cytosine crystal (5) is precipitated from the aqueous layer and isolated). Since the impurity (6) has the same functional group as cytosine in this production method, when the cytosine crystal (5) containing the impurity (6) and the like is used as a raw material for producing a pharmaceutical compound, the impurity (6) ) May be produced.
Conventionally known methods for producing cytosine have not been sufficiently satisfactory as a method for industrially obtaining high-purity cytosine crystals (5).
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
In the present invention, in the first step, the nitrile compound of 3-alkoxyacrylonitrile (1) and / or 3,3-dialkoxypropionitrile (2) and urea are used in the presence of an alkali metal alcoholate (3). Below, a reaction product containing an alkali metal salt of cytosine (4) is produced by reacting in a poorly water-soluble organic solvent, and then, in a second step, water is added to the reaction mixture and the layers are separated. An aqueous layer (aqueous solution) containing the obtained alkali metal salt of cytosine (4) was obtained, and the aqueous layer was neutralized with an acid to obtain a “cytosine crystal (5) represented by the formula (5)”. In the method for producing cytosine in which is precipitated from the neutralized solution, the impurity (6) represented by the formula (6) or the alkali metal salt thereof produced together with the alkali metal salt of cytosine (4) in the reaction of the first step described above, and the like Is full And its object is to provide a method which can industrially easily produced the removed high purity cytosine crystals (5).
[0010]
[Means for Solving the Problems]
In the present invention, in the first step, the formula (1)
[0011]
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(Where R ¹ Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and a 3-alkoxyacrylonitrile (1) represented by the formula (2):
[0012]
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[0013]
(Where R ^Two And R ^Three Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be the same or different), and at least one nitrile compound selected from the group consisting of 3,3-dialkoxypropionitrile (2) , Urea and the formula (3)
[0014]
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[0015]
(Where R ^Four Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and X represents an alkali metal) in the presence of an alkali metal alcoholate (3) represented by the following formula (4):
[0016]
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[0017]
(Wherein X is the same as described above), and a reaction product mainly comprising an alkali metal salt of cytosine (4) represented by the following formula is produced. Water is added to and mixed with the obtained "reaction mixture containing the alkali metal salt of cytosine (4)" to separate an organic solvent layer and an aqueous layer, and the "alkali metal cytosine obtained by the layer separation" is obtained. A water-soluble lower alcohol is added to the “water layer (aqueous solution) containing the salt (4)”, and the aqueous solution is neutralized with an acid to precipitate the cytosine crystal (5) from the neutralized solution and isolate it. And a method for producing cytosine.
[0018]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The method for producing cytosine in the present invention comprises, for example, a reaction / operation step in which a first step and a second step are at least essential, as schematically exemplified below.
[0019]
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[0020]
The first step in the present invention is selected from the group consisting of 3-alkoxyacrylonitrile (1) and 3,3-dialkoxypropionitrile (2) as exemplified in the reaction / operation step (Step A). And at least one nitrile compound and urea in a poorly water-soluble organic solvent in the presence of an alkali metal alcoholate (3) represented by the formula (3), if necessary, with a lower alcohol (added from the beginning). This is a step of obtaining a reaction mixture containing the alkali metal salt of cytosine (4) as a main reaction product by distilling off the lower alcohol solvent and the lower alcohol by-produced in the reaction.
[0021]
The nitrile compound used in the first step of the present invention is represented by R in the formula (1) ¹ Is 3-alkoxyacrylonitrile (1) which is an alkyl group having 1 to 6 (particularly 1 to 4 carbon atoms). Further, R in the formula (2) ^Two And R ^Three May be the same or different, and may be 3,3-dialkoxypropionitrile (2) which is an alkyl group having 1 to 6 (particularly 1 to 4 carbon atoms).
R in the above formula (1) ¹ Or R in formula (2) ^Two And R ^Three As a linear or branched alkyl group (an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, and n-hexyl. Can be suitably exemplified.
[0022]
The nitrile compound (1) used in the first step of the present invention includes R in the formula (1) ¹ Is an acrylonitrile compound represented by the formula (1), wherein R 1 is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ¹ Is particularly preferably 3-alkoxyacrylonitrile (1) wherein is methyl, ethyl or propyl. Further, as the nitrile compound (2), R in the formula (2) ^Two And R ^Three Is preferably a propionitrile compound represented by the formula (2), which is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ^Two And R ^Three Is particularly preferably 3,3-dialkoxypropionitrile (2), which is methyl, ethyl or propyl.
[0023]
As the nitrile compound used in the first step of the present invention, 3-alkoxyacrylonitrile (1) and 3,3-dialkoxypropionitrile (2) may be used in combination. On the other hand, they can be used in any ratio.
[0024]
The alkali metal alcoholate (3) used in the reaction of the first step of the present invention is an alcoholate compound represented by the formula (3). ^Four Is preferably an alkali metal alcoholate (3) which is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. In the present invention, R in the formula (3) ^Four Is, for example, an alkali metal alcoholate (3) which is a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl and n-hexyl. It can be suitably used.
[0025]
In the alkali metal alcoholate (3) used in the first step, X in the formula (3) is an alkali metal, and examples thereof include lithium, sodium, potassium and rubidium.
Examples of the alkali metal alcoholate (3) in the present invention include sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium n-propoxide, sodium isopropoxide, potassium ethoxide, potassium n-propoxide, potassium isopropoxide, potassium A lower alcoholate of an alkali metal such as t-butoxide (an alkali metal alcoholate of a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms) is preferred.
[0026]
The poorly water-soluble organic solvent used in the first step of the present invention is preferably an organic solvent that cannot be dissolved in water at 25 ° C. at 10% by volume (particularly 5% by volume) or more. Examples of the organic solvent include an aliphatic or alicyclic hydrocarbon-based poorly water-soluble organic solvent which may have a substituent, and an aromatic hydrocarbon-based water-insoluble organic solvent which may have a substituent. A solvent and at least one kind of poorly water-soluble organic solvent selected from the group consisting of ether-based poorly water-soluble organic solvents are preferred.
[0027]
Examples of the poorly water-soluble organic solvent include, for example, hexane, heptane, isooctane, cyclohexane, cycloheptane, a poorly water-soluble aliphatic or alicyclic hydrocarbon-based water-soluble organic solvent which may have a substituent such as nitroethane, benzene, Aromatic hydrocarbon poorly water-soluble organic solvents which may have a substituent such as toluene, xylene, cumol, chlorobenzene, nitrobenzene, ethylbenzene, etc .; Suitable examples include a solvent. In the present invention, the poorly water-soluble organic solvent is preferably an aromatic hydrocarbon-based poorly water-soluble organic solvent having an alkyl group as a substituent, such as toluene, xylene, and cumol.
[0028]
In the first step of the present invention, the concentration of the nitrile compound in the reaction mixture (at the start of the reaction) is 0.5 to 40% by weight, particularly 1.0 to 30% by weight, and more preferably about 2 to 25% by weight. Is preferred.
The amount of urea used in the first step of the present invention is 0.2 to 10 moles, preferably 0.5 to 8 moles, and more preferably 1.0 to 10 moles per mole of the nitrile compound used in the first step. It is preferable that the amount is about 5 times the molar amount.
The amount of the alkali metal alcoholate (3) used in the first step of the present invention is 0.1 to 10 moles, particularly 0.5 to 8 moles, per 1 mole of the nitrile compound used in the first step. Further, it is preferably about 1.0 to 5 times mol.
[0029]
The reaction temperature in the first step of the present invention may be about 50 to 150 ° C. In the first step, it is preferable to carry out the reaction while distilling off a lower alcohol (for example, methanol, ethanol or the like) by-produced from the nitrile compound and the alkali metal alcoholate (3) from the reaction mixture. For example, in the early stage of the reaction in which a large amount of lower alcohol is by-produced, the reaction temperature is set to a relatively low temperature near the boiling point of the lower alcohol (particularly, about 50 to 90 ° C., and further about 60 to 80 ° C.) Then, at the end of the reaction in which the distillation of lower alcohol is substantially stopped, the reaction temperature is raised to near the boiling point of the poorly water-soluble organic solvent (especially 90 to 130 ° C., more preferably about 95 to 120 ° C.), and It is preferred that most (substantially all) of the alcohol be distilled off.
[0030]
In the present invention, the reaction temperature in the latter half of the lower alcohol distillation in the first step is (B-50) ° C to (B + 50) with respect to the boiling point (B ° C) of the poorly water-soluble organic solvent used in this reaction. ) The temperature is gradually increased in the range of (° C), particularly in the range of (B-40) ° C to (B + 30) ° C. It is preferable to effectively remove the lower alcohol.
The reaction time in the first step of the present invention may be 0.1 to 50 hours, particularly preferably 0.5 to 20 hours, and more preferably about 1 to 10 hours.
[0031]
In the first step of the present invention, in order to cause the above reaction, the reaction pressure is preferably about 0.5 to 20 atm. In the first step of the present invention, the reaction temperature is 60 to 130 ° C. It is particularly preferable that the reaction pressure be around 65 to 125 ° C, more preferably 70 to 120 ° C, and the reaction pressure be around normal pressure (particularly 0.8 to 1.5 atm, more preferably 0.9 to 1.2 atm).
[0032]
The reaction mixture containing the alkali metal salt of cytosine (4) obtained in the first step of the present invention is preferably subjected to the second step as it is, but if necessary, the reaction mixture obtained by removing the poorly water-soluble organic solvent. The second step can also be performed by adjusting the concentration of the reaction product therein.
[0033]
In the second step of the present invention, water is added to and mixed with the "reaction mixture containing the alkali metal salt of cytosine (4)" obtained in the first step as described above, and the organic solvent layer and the organic solvent layer are separated by layer separation. The aqueous layer (aqueous solution containing the alkali metal salt of cytosine (4)) is separated into an aqueous layer (aqueous layer containing the alkali metal salt of cytosine (4)) and the water-soluble lower alcohol is added to the aqueous layer (aqueous solution containing the alkali metal salt of cytosine (4)). Further, the aqueous solution is neutralized with a suitable acid, and the cytosine crystal (5) is precipitated and isolated, thereby obtaining a high-purity cytosine crystal (from which the impurity (6) and the like are removed). 5) is obtained.
[0034]
In the second step of the present invention, the amount of water added to the reaction mixture obtained in the first step may be any amount as long as the organic solvent layer and the aqueous layer can be effectively separated into layers. It may be. In particular, the amount of water used is 1 to 50 times by weight, particularly 2 to 40 times by weight, relative to the total amount (weight: converted to cytosine) of the alkali metal salt of cytosine (4) generated in the reaction of the first step. Further, it is preferably about 5 to 30 times by weight in order to effectively obtain the above-mentioned aqueous layer (aqueous solution) by a layer separation operation.
[0035]
In the second step of the present invention, the water-soluble lower alcohol to be added to the aqueous layer (aqueous solution) obtained by adding water to the reaction mixture and separating the layers at 25 ° C is 50% by weight or more based on water at 25 ° C. Preferred are "aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms (particularly preferably 1 to 3 carbon atoms)" which are soluble (especially 80% by weight or more). Examples of the aliphatic alcohol include aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methyl alcohol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol and isobutyl alcohol. (Especially aliphatic alcohols having 1 to 3 carbon atoms), and isopropyl alcohol is particularly preferred.
[0036]
In the second step of the present invention, the amount of the water-soluble lower alcohol used is based on the total amount (weight: converted to cytosine) of the alkali metal salt of cytosine (4) produced in the reaction in the first step. The amount is preferably 0.5 to 15 times by weight, particularly 1 to 10 times by weight, and more preferably about 1.2 to 8 times by weight.
The water-soluble lower alcohol is used in an amount of 0.5 to 50 parts by weight, preferably 1 to 30 parts by weight, and more preferably about 2 to 20 parts by weight based on 100 parts by weight of water in the aqueous layer (aqueous solution). It is preferable that the amount is as follows.
[0037]
If the amount of the water-soluble lower alcohol added to the aqueous layer (aqueous solution) obtained by the above-mentioned layer separation becomes too small, in the neutralization step and the crystallization step of adding an acid to the aqueous layer (aqueous solution). When the impurity (6) and the like are precipitated together with the cytosine crystal (5), the impurity (6) and the like in the cytosine crystal may not be effectively removed, and the amount of the lower alcohol used is too large. In this case, the precipitation of cytosine crystals (5) decreases, and the amount of cytosine dissolved in the filtrate increases, resulting in an increase in loss.
[0038]
In other words, in the second step, the water-soluble lower alcohol added to the aqueous layer at an appropriate ratio is used for neutralization of the aqueous layer with an acid and precipitation of cytosine crystals (5) from the neutralized solution. 6) is prevented from being easily precipitated together with the cytosine crystal (5). Therefore, contamination of the cytosine crystal (5) precipitated from the neutralized solution with the impurity (6) can be suppressed to a low level. As a result, the purity of the obtained cytosine crystal (5) can be increased, and the content of the impurity (6) can be extremely reduced.
[0039]
Examples of the acid used for neutralizing the aqueous layer (aqueous solution) in the second step of the present invention include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid, and organic carboxylic acids such as acetic acid, formic acid, and propionic acid. Acids can be suitably mentioned, and organic carboxylic acids such as acetic acid are particularly preferable in the operation of depositing cytosine crystals (5).
The amount of the acid used for neutralizing the aqueous layer described above is such that the pH of the aqueous layer (aqueous solution) can be used to prepare an aqueous layer having a pH of 7 to 9, particularly 7 to 8. Good.
[0040]
In the second step of the present invention, layer separation by addition of water, neutralization of the aqueous layer (aqueous solution) by addition of acid, precipitation of cytosine crystal (5), etc. may be performed in a wide temperature range of 0 to 100 ° C. For example, the aqueous layer is neutralized at a temperature of 5 to 50 ° C., and cytosine crystals (5) are precipitated from the neutralized solution, and if necessary, the neutralized solution is cooled to room temperature (25 ° C.) or lower. It is preferred to cool to a temperature of
[0041]
In addition, for example, in the second step, the neutralization operation of adding an acid to the aqueous layer (aqueous solution) is performed at a relatively high temperature of about 60 to 100 ° C, particularly 70 to 90 ° C. The operation of precipitating cytosine crystals (5) from the (aqueous solution) is performed at a temperature lower than the temperature of the aqueous layer in the neutralization operation by about 10 to 100 ° C, and further about 20 to 50 ° C. It can be carried out by cooling to a relatively low temperature of 5 to 70C, more preferably 10 to 50C.
In the second step of the present invention, any of the above-mentioned operations is performed under atmospheric pressure, but may be performed under reduced pressure or under increased pressure.
[0042]
The cytosine crystal (5) precipitated in the second step of the present invention is isolated, for example, by a conventional method such as filtration. If necessary, the cytosine crystal (5) precipitated from the aqueous layer is removed under reduced pressure. It is preferable to sufficiently dry the solution and the like, and to substantially remove water of crystallization (one molecule of water of crystal per molecule of cytosine) from the cytosine crystal (5). In this way, a cytosine crystal (5) having a sufficiently high purity as a drug material can be easily obtained.
[0043]
The cytosine crystal (5) obtained in the second step of the present invention has a sufficiently high purity as a pharmaceutical raw material, but if a higher purity cytosine crystal (5) is to be obtained, the third step is required.
[0044]
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[0045]
Can be achieved by combining the recrystallization treatment represented by the formula (if necessary with the activated carbon treatment) after the above-mentioned second step.
[0046]
In the recrystallization operation (third step) further added to the second step of the present invention, the “cytosine crystal containing impurities” obtained in the second step is dissolved in an aqueous solution of an alkali metal hydroxide and stirred. (If necessary, activated carbon is added to the obtained solution, filtered and purified) to prepare an aqueous solution containing an alkali metal salt of cytosine (4). The aqueous solution (or the filtrate thereof) containing the alkali metal salt of cytosine (4) thus obtained is subjected to the "neutralization operation by adding an acid" and the "precipitation operation of cytosine crystal (5)" in the same manner as in the second step. And finally, the filtrate and the cytosine crystal (5) are separated by filtration to obtain a high-purity cytosine crystal (5).
[0047]
Examples of the alkali metal hydroxide used in the third step of the present invention include, for example, each hydroxide of lithium, sodium, potassium or rubidium, and in particular, each hydroxide of lithium, sodium or potassium is used. preferable. In the recrystallization operation of the present invention, more preferred as the alkali metal hydroxide is sodium hydroxide or potassium hydroxide.
[0048]
The concentration of the aqueous solution of the alkali metal hydroxide used in the third step of the present invention is preferably 5 to 30% by weight, particularly preferably about 10 to 20% by weight. The amount is preferably 100 to 1000 parts by weight, particularly 150 to 800 parts by weight, and more preferably about 200 to 500 parts by weight, based on 100 parts by weight of the cytosine crystal (5) used in the three steps.
[0049]
The amount of activated carbon used in the third step of the present invention is 1 to 50 parts by weight, particularly about 2 to 30 parts by weight, and further about 5 to 20 parts by weight, based on 100 parts by weight of the cytosine crystal used in the third step. It is preferable that
[0050]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples. However, the scope of the present invention is not limited to these examples.
The analysis conditions for liquid chromatography (hereinafter abbreviated as HPLC) in Examples, Reference Examples and Comparative Examples are as follows.
[0051]

[0052]
Example 1
As a first step, first, 120.4 g (2.0 mol) of urea and 231.2 g of a methanol solution of sodium methoxide [NaOCH _Three : 64.7 g (28% by weight), CH _Three OH: 166.5 g (72% by weight)] and a nitrile compound 112 g (1.01 mol) [a mixture of 3,3-dimethoxypropionitrile (89.1% by weight) and 3-methoxyacrylonitrile (10.9% by weight)] It was dissolved in 800 ml of toluene to obtain a reaction raw material liquid. The reaction raw material solution is heated to reflux at about 70 ° C. under normal pressure and reacted for 4 hours while distilling off methanol (reaction temperature in the latter half is 80 to 120 ° C.) to obtain a reaction mixture containing the sodium salt of cytosine. Was.
[0053]
As a second step, the reaction mixture obtained by the reaction for 4 hours is cooled to room temperature (25 ° C.), and 460 ml of water is added to separate the layers, and then the toluene layer (organic solvent layer) is removed. Thus, an aqueous layer (aqueous solution) in which a reaction product such as a sodium salt of cytosine was dissolved was obtained.
When the aqueous layer (aqueous solution) 673.6 g obtained by the layer separation operation was quantitatively analyzed by HPLC, it was confirmed that 96.9 g (0.87 mol) of cytosine sodium salt was contained in terms of cytosine. Was done.
[0054]
60.93 g of methanol was added to 224 g of an aqueous layer (aqueous solution) mainly containing the sodium salt of cytosine as a reaction product obtained as described above (content in terms of cytosine: 30.93 g). While maintaining the temperature at 20 ° C., 20.31 g of acetic acid was slowly added dropwise to neutralize the aqueous solution and precipitate cytosine crystals, and neutralized the pH of the neutralized solution to 7.5. C), and almost all cytosine crystals were precipitated from the neutralized solution.
After the dropping of the acetic acid was completed, a slurry-like aqueous solution in which cytosine crystals precipitated from an aqueous solution neutralized to pH 7.5 were dispersed was filtered at room temperature, and the obtained cytosine crystals were dried under reduced pressure. However, 26.07 g of cytosine crystals were obtained.
When the cytosine crystal was quantitatively analyzed by HPLC, the purity of the cytosine crystal was 99.41% by weight, and the content of the impurity (6) was 0.04% by weight.
[0055]
Example 2
As a third step following the first and second steps of Example 1, 25.0 g of the cytosine crystals obtained in the second step of Example 1 were dissolved in 78.87 g of a 14% by weight aqueous sodium hydroxide solution. Thus, an aqueous solution of cytosine sodium salt was prepared.
After 50 g of methanol was added to the aqueous solution containing the sodium salt of cytosine, 16.25 g of acetic acid was slowly added dropwise at 40 ° C. to neutralize the aqueous solution. Finally, it was neutralized to pH 7.5 to precipitate cytosine crystals.
[0056]
After the addition of acetic acid was completed, cytosine crystals precipitated from the aqueous solution (neutralized solution) having a pH of 7.5 were separated by filtration at room temperature, and the obtained cytosine crystals were dried under reduced pressure to obtain 21.84 g of cytosine crystals. . When the cytosine crystal was quantitatively analyzed by HPLC, the purity of the cytosine crystal was 99.98% by weight, the content of the impurity (6) was about 0.00% by weight, and the content of the impurity (6) was substantially zero. Not detected.
[0057]
Example 3
As a third step following the first step and the second step of Example 1, 23.0 g of the cytosine crystal obtained in the second step of Example 1 was dissolved in 72.5 g of a 14% by weight aqueous sodium hydroxide solution. Thus, an aqueous solution containing the sodium salt of cytosine was prepared.
To the aqueous solution containing the sodium salt of cytosine was added 2.3 g of activated carbon (trade name: carboraffin: manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.), and the aqueous solution was stirred at 45 ° C. for 1 hour. ) Got. After adding 46 g of methanol to the filtrate, 19.6 g of acetic acid was slowly dropped while maintaining the temperature at 40 ° C. to neutralize the aqueous solution to precipitate cytosine crystals.
[0058]
After the addition of acetic acid was completed, cytosine crystals precipitated from the aqueous solution (neutralized solution) neutralized to pH 7.5 were separated by filtration at room temperature, and the obtained cytosine crystals were dried under reduced pressure to obtain 19.7 g of cytosine crystals. was gotten. When the cytosine crystal was quantitatively analyzed by HPLC, the purity of the cytosine crystal was 99.98% by weight, the content of the impurity (5) was about 0.00% by weight, and the impurity (6) was substantially contained. Was not detected.
[0059]
Comparative Example 1
By carrying out in the same manner as in Example 1 until the first step and the second step of Example 1 (layer separation), 222 g of an aqueous layer (aqueous solution) containing the sodium salt of cytosine was obtained.
19.6 g of acetic acid was slowly added dropwise to the aqueous solution (the content of cytosine sodium salt in terms of cytosine, 31.9 g) without addition of methanol while maintaining the temperature at 40 ° C. to neutralize the aqueous solution. Cytosine was generated and cytosine crystals were precipitated.
[0060]
After dropping of acetic acid, cytosine crystals precipitated from the aqueous solution (neutralized solution) neutralized to pH 7.5 were separated by filtration at room temperature, and the obtained cytosine crystals were dried under reduced pressure. 7 g were obtained. When the cytosine crystal was quantitatively analyzed by HPLC, the purity of the cytosine crystal was 99.41% by weight, and the content of the impurity (6) was 0.16% by weight.
[0061]
Example 4
The reaction of the first step was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain a reaction mixture containing the produced sodium salt of cytosine.
In the second step, the reaction mixture is cooled to room temperature, 460 ml of water is added, the layers are separated to remove the toluene layer (organic solvent layer), and the reaction products such as cytosine sodium salt dissolve. The aqueous layer (aqueous solution) was separated, and 673.6 g of the aqueous layer obtained by the layer separation operation was quantitatively analyzed by HPLC. The sodium salt of cytosine was 96.9 g (0.87 mol) in terms of cytosine. It was confirmed that it was included.
[0062]
63.9 g of isopropyl alcohol is added to “222 g of an aqueous solution containing 31.9 g of cytosine sodium salt (in terms of cytosine)” obtained as described above, and 19.6 g of acetic acid is slowly added while maintaining the aqueous solution at 40 ° C. And the aqueous solution was neutralized to precipitate cytosine crystals.
[0063]
After the addition of acetic acid was completed, cytosine crystals precipitated from the aqueous solution neutralized to pH 7.5 were separated by filtration at room temperature, and the obtained cytosine crystals were dried under reduced pressure to obtain 25.0 g of cytosine crystals. . The cytosine crystal was quantitatively analyzed by HPLC. As a result, the purity of the cytosine crystal was 99.73% by weight, and the content of the impurity (6) was 0.01% by weight.
[0064]
Example 5
As a third step following the first and second steps of Example 4, 23.0 g of the cytosine crystals obtained in the second step of Example 4 were dissolved in 72.5 g of a 14% by weight aqueous sodium hydroxide solution. Thus, an aqueous solution containing the sodium salt of cytosine was prepared.
After adding 50 g of methanol to the aqueous solution containing the sodium salt of cytosine, 19.6 g of acetic acid was slowly added dropwise at 40 ° C. to neutralize the aqueous solution to precipitate cytosine crystals.
[0065]
After the dropwise addition of acetic acid, cytosine crystals precipitated from the aqueous solution neutralized to pH 7.5 were separated by filtration at room temperature, and the obtained cytosine crystals were dried under reduced pressure to obtain 19.7 g of cytosine crystals. . When the cytosine crystals were quantitatively analyzed by HPLC, the purity of the cytosine crystals was 99.98% by weight and the content of the impurity (6) was 0.00% by weight.
[0066]
Example 6
To an aqueous solution of cytosine and sodium hydroxide prepared in the same manner as in the third step of Example 5, 2.3 g of activated carbon (trade name; carboraffin: manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred at 45 ° C. for 1 hour. Then, the mixture was filtered into activated carbon and a filtrate. After adding 46 g of isopropyl alcohol to the filtrate, 19.6 g of acetic acid was slowly added dropwise at 45 ° C. to neutralize the aqueous solution to precipitate cytosine crystals.
[0067]
After the dropping was completed, cytosine crystals precipitated from the aqueous solution neutralized to pH 7.5 were separated by filtration at room temperature, and the obtained cytosine crystals were dried under reduced pressure to obtain 19.2 g of cytosine crystals.
When the cytosine crystal was quantitatively analyzed by HPLC, the purity of the cytosine crystal was 99.98% by weight, the content of the impurity (6) was 0.00% by weight, and substantially no impurities were detected. Did not.
[0068]
Example 7
As a first step, first, 30 g (0.50 mol) of urea and sodium methoxide (NaOCH) _Three : 20.3 g, 28% by weight) in methanol (CH _Three OH: 52.2 g, 72% by weight) and 72.5 g of a methanol solution and 16.5 g (0.198 mol) of 3-methoxyacrylonitrile were mixed with 130 ml of toluene to prepare a reaction raw material liquid. The reaction raw material liquid was heated to reflux and reacted for 4 hours. Further, methanol produced by the reaction with methanol used as a solvent was distilled off together with toluene until the internal temperature reached 100 ° C., thereby obtaining a reaction mixture containing a sodium salt of cytosine.
[0069]
In the second step, the reaction mixture containing the sodium salt of cytosine is cooled to room temperature, 114 ml of water is added, the layers are separated to remove the toluene layer (organic solvent layer), and the sodium salt of cytosine and the like are removed. The aqueous layer (aqueous solution) in which the reaction product was dissolved was separated, and 117.5 g of the aqueous layer obtained by the layer separation operation was quantitatively analyzed by HPLC. The sodium salt of cytosine was 18.6 g as cytosine ( 0.167 mol).
After adding 36.8 g of methanol to 140.0 g of an aqueous layer (aqueous solution) containing a sodium salt of cytosine as a reaction product obtained as described above (containing 14.69 g of cytosine), the aqueous solution was cooled to 40 ° C. While keeping the temperature, 15.9 g of acetic acid was slowly added dropwise to neutralize the aqueous solution and precipitate cytosine crystals.
After terminating the dropping of the acetic acid, cytosine crystals precipitated from the neutralized aqueous solution were separated by filtration at room temperature, and the obtained cytosine crystals were quantitatively analyzed by HPLC. The purity of the cytosine crystals was 99.57. % By weight, and the content of the impurity (6) was 0.03% by weight.
[0070]
Comparative Example 2
The same procedure as in Example 4 was performed until the middle of the first step and the second step (layer separation) of Example 4, to obtain "224 g of an aqueous layer (aqueous solution) containing the sodium salt of cytosine". 20.31 g of acetic acid was slowly added dropwise to the aqueous solution (30.5 g of cytosine sodium salt in terms of cytosine) while maintaining the temperature at 40 ° C. without adding isopropyl alcohol to neutralize the aqueous solution. Then, cytosine crystals were precipitated.
[0071]
After the addition of acetic acid was completed, cytosine crystals precipitated from the aqueous solution neutralized to pH 7.5 were separated by filtration at room temperature, and the resulting cytosine crystals were dried under reduced pressure to obtain 27.28 g of cytosine crystals.
When the cytosine crystal was quantitatively analyzed by HPLC, the purity of the cytosine crystal was 99.4% by weight, and the content of the impurity (6) was 0.17% by weight.
[0072]
Comparative Example 3
As the first step, first, 90 g (1.50 mol) of urea, 60.9 g (1.13 mol) of sodium methoxide powder, 68.4 g (0.62 mol) of a nitrile compound [3,3-dialkoxy] A mixture of propionitrile (89.1% by weight) and 3-alkoxyacrylonitrile (10.9% by weight)] is mixed with 390 ml of toluene to prepare a reaction raw material liquid, and the reaction raw material liquid is heated to reflux. The reaction was allowed to proceed for 6 hours to produce the sodium salt of cytosine.
In the second step, the reaction mixture containing the sodium salt of cytosine is cooled to room temperature as it is, 340 ml of water is added, the layers are separated to remove the toluene layer (organic solvent layer), and the sodium salt of citrine is removed. The aqueous layer (aqueous solution) in which the reaction product was dissolved was separated, and 553.0 g of the aqueous layer obtained by the layer separation operation was quantitatively analyzed by HPLC. The sodium salt of cytosine was 52.3 g as cytosine ( 0.471 mol). The aqueous layer obtained by this layer separation operation was confirmed by GC quantitative analysis to contain 10.8% by weight (59.7 g, 1.86 mol) of methanol.
[0073]
15.9 g of acetic acid was slowly added to 548.0 g of an aqueous layer (aqueous solution) containing a sodium salt of cytosine obtained as described above as a reaction product (containing 51.84 g of cytosine and 59.2 g of methanol). To neutralize the aqueous solution and precipitate crystals of cytosine. During the dropwise addition of acetic acid, the aqueous solution to be neutralized was kept at 40 ° C.
After the dropping of the acetic acid was completed, cytosine crystals precipitated from the neutralized aqueous solution were separated by filtration at room temperature, and the obtained cytosine crystals were dried under reduced pressure to obtain 42.3 g of cytosine crystals.
When the cytosine crystal was quantitatively analyzed by HPLC, the purity of the cytosine crystal was 99.25% by weight, and the content of the impurity (6) was 0.11% by weight.
[0074]
[Operation and effect of the present invention]
According to the present invention, at least one nitrile compound selected from the group consisting of 3-alkoxyacrylonitrile (1) and 3,3-dialkoxypropionitrile (2) and urea are converted to an alkali metal alcoholate. In the presence of (3), a reaction mixture containing the alkali metal salt of cytosine (4) is obtained by reacting in a water-insoluble organic solvent to obtain a reaction mixture containing water. A water-soluble lower alcohol is added to the aqueous layer (aqueous solution) containing (4), and the aqueous layer is neutralized with an acid to precipitate cytosine crystals (5). It has an excellent effect that a high-purity cytosine crystal (5) from which 6) and the like are effectively removed can be industrially easily obtained.

Claims

In the first step, the formula (1)

(Wherein, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) represented by the formula (2):

(Wherein R ² and R ³ may be the same or different and represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) selected from the group consisting of 3,3-dialkoxypropionitrile (2) The at least one nitrile compound obtained and urea by the formula (3)

(Wherein, R ⁴ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and X represents an alkali metal) in the presence of an alkali metal alcoholate (3) represented by the following formula: , Equation (4)

Wherein X is the same as defined above, and then, in a second step, an alkali metal salt of cytosine obtained by the reaction of the first step in a second step Water is added to and mixed with the reaction mixture containing (4) to separate into an organic solvent layer and an aqueous layer, and the aqueous layer containing the alkali metal salt of cytosine (4) obtained by the layer separation (aqueous solution) A water-soluble lower alcohol, and neutralizing the aqueous solution with an acid to precipitate and isolate cytosine crystals (5) from the neutralized solution.

The method for producing cytosine according to claim 1, wherein the poorly water-soluble organic solvent used in the first step is an organic solvent that cannot be dissolved in water at 25 ° C by 10% by volume or more.

The method for producing cytosine according to claim 1, wherein in the first step, the reaction is carried out while distilling off the lower alcohol to produce an alkali metal salt of cytosine (4).

The poorly water-soluble organic solvent used in the first step is an aliphatic or alicyclic hydrocarbon-based poorly water-soluble organic solvent which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon which may have a substituent. The method for producing cytosine according to claim 1, which is at least one kind of poorly water-soluble organic solvent selected from the group consisting of: a poorly water-soluble organic solvent and an ether-based poorly water-soluble organic solvent.

In the second step, the amount of water added to the reaction mixture containing the alkali metal salt of cytosine (4) obtained in the first step depends on the amount of the alkali metal salt of cytosine (4) generated in the reaction of the first step. The method for producing cytosine according to claim 1, wherein the total amount of the cytosine is 1 to 50 times by weight.

In the second step, the amount of the water-soluble lower alcohol added to the aqueous layer (aqueous solution) in which the alkali metal salt of cytosine (4) obtained by the phase separation is dissolved is determined by the amount of cytosine generated in the reaction in the first step. The method for producing cytosine according to claim 1, wherein the amount is 0.5 to 15 times by weight based on the total amount (weight: converted to cytosine) of the alkali metal salt (4).

In the second step, the water-soluble lower alcohol added to the aqueous layer (aqueous solution) in which the alkali metal salt of cytosine (4) obtained by layer separation is dissolved can be dissolved in water at 25 ° C. by 50% by volume or more. The method for producing cytosine according to claim 1, which is an aliphatic alcohol having 1 to 4 carbon atoms.

The method for producing cytosine according to claim 1, wherein the water-soluble lower alcohol added to the aqueous layer (aqueous solution) in the second step is isopropyl alcohol.

The cytosine crystal (5) obtained in the second step is dissolved in an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, and a water-soluble lower alcohol is added to prepare an alkaline aqueous solution of cytosine, and then an acid is added to the aqueous solution. 2. The method for producing cytosine according to claim 1, wherein the cytosine is produced by neutralizing to form cytosine, and the cytosine crystal (5) is precipitated from the neutralized solution.

The cytosine crystal (5) obtained in the second step is dissolved in an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, activated carbon is further added, the activated carbon and the aqueous solution are separated by filtration, and a water-soluble alcohol is added to the filtrate to produce cytosine. 2. The method for producing cytosine according to claim 1, wherein an alkaline aqueous solution is prepared, and then an acid is added to the aqueous solution to neutralize the solution to produce cytosine, and the cytosine crystals (5) are precipitated from the neutralized solution.