JP3507095B2 - グリコシルアスパラギン誘導体の製造方法 - Google Patents
グリコシルアスパラギン誘導体の製造方法Info
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Description
誘導体の製造方法に関する。詳しくはグリコシルアジド
とアスパラギン酸誘導体を3級ホスフィン存在下反応さ
せグリコシルアスパラギン誘導体を製造する方法に関す
る。 【0002】 【産業上の利用分野】糖タンパク質は最近では細胞の接
着や分化などと密接に関わっている事が明らかにされ、
新たな医薬としてその開発が期待されている。これらの
中で、アスパラギン結合型と呼ばれる糖タンパク質や糖
ペプチドを製造する際にグリコシルアスパラギン誘導体
は極めて重要な中間体である。 【0003】 【従来の技術】グリコシルアスパラギン誘導体を合成す
る手法としては、古くからグリコシルアジドを還元する
などして得られるグリコシルアミンとα−アミノ保護ア
スパラギン酸モノエステルとをペプチド合成の方法で縮
合する方法が知られている。 【0004】 【発明が解決しようとする課題】しかし、収率は必ずし
も高くはなく、また、グリコシルアミンの性質に由来す
る種々の副反応が明らかにされてきている。例えば、グ
リコシルアミンはアノマーの平衡混合物として存在する
ため、生成するグリコシルアスパラギンのアノマーの立
体選択性が乏しい事が報告された(Tetrahedron Lett.,
33, 363(1992).参照)。また、グリコシルアミンはそ
の2分子が縮合したトレハロース型の副生物を与える事
が古くから知られている(Carbohydr. Res., 235, 83(1
992).参照)。この様な難点を克服するにはグリコシル
アミンを経由しない製造方法の開発が不可欠である。本
発明者は、こうした事情を鑑み、鋭意研究した結果、特
定の条件を用いれば、グリコシルアジドからグリコシル
アミンを経由する事無く、グリコシルアスパラギン誘導
体を製造する事ができる事を知り、本発明に到達した。 【0005】 【発明の要旨】すなわち、本発明の要旨は、グリコシル
アジドとアスパラギン酸誘導体を3級ホスフィン存在下
反応させグリコシルアスパラギン誘導体を製造する方法
である。 【0006】 【課題を解決するための手段】以下、本発明を詳細に説
明する。 【0007】まず、本発明方法の原料の一つ、グリコシ
ルアジドとしては周知のグリコシルアジドを用いる事が
できる。具体的には周知の糖のアノマー位の水酸基をア
ジド基に置換した誘導体である。これらの糖のアノマー
位はヘミアセタール結合している事が必要である。環状
ヘミアセタールは5員環であっても6員環であってもよ
い。通常アルドースを使用するが、ケトースも使用する
事ができる。具体的にはこれらの糖として、エリスロー
ス、スレオース等のテトラオース、リボース、アラビノ
ース、キシロース等のペントース、グルコ−ス、マンノ
−ス、ガラクト−ス、アロース、タロース等のヘキソー
ス、または2−デオキシグルコース、2−デオキシリボ
ース等これらの糖の一部がデオキシ化された糖あるいは
2−アセトアミド−2−デオキシグルコ−ス等のアミノ
糖、さらには、ラクトース、キトビオース等のようにこ
れらの糖が相互にエーテル結合したオリゴ糖や、シアル
酸、グルクロン酸などを挙げることができる。また、こ
れらの糖にはD体、L体が存在するが、そのいずれで
も、また、混合物でも使用できる。 【0008】これらの糖はアノマー位以外の水酸基を全
て保護して使用できる事は言うまでもないが、溶解性等
のため必要最小限保護した遊離の水酸基を有する誘導体
でも差し支えない。 【0009】水酸基の保護基としては従来周知のものを
使用できる。具体的には、アセチル、トリフルオロアセ
チル、トリクロルアセチル、ベンゾイル、p-ニトロベン
ゾイル基等のアシル基で保護する方法、アセトアルデヒ
ド、アセトンなどでアセタール化する方法、メチル、ベ
ンジル、トリフェニルメチル基等のアルキル基でエーテ
ル化する方法、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフ
ェニルシリル基等でシリル化する方法などを挙げること
ができる。 【0010】一方の原料となるアスパラギン酸誘導体と
してはαまたはβカルボキシル基が遊離である事が必須
である。アスパラギン酸にはL体、D体が存在するがそ
のいずれでも、また混合物であっても差し支えない。 【0011】アスパラギン酸のαアミノ保護基としては
周知の保護基を使用できる。具体的には、ベンジルオキ
シカルボニル、第3ブチルオキシカルボニル、9−フル
オレニルメチルオキシカルボニル基などを挙げる事がで
きる。 【0012】また、カルボキシル基の保護基としても周
知のものを使用できる。具体的にはメチルエステル、ベ
ンジルエステル、t−ブチルエステル、フェナシルエス
テル等を挙げる事ができる。 【0013】共存させる3級ホスフィンとしては、制限
はなく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフ
ィン、あるいはホスファイト等を挙げる事ができる。し
かし、反応性を考慮するとトリアルキルホスフィンが優
れており、トリエチルホスフィン、トリメチルホスフィ
ンなどが好ましい。 【0014】溶媒としては、ジメチルスルホキシドのよ
うに3級ホスフィンと反応する可能性のあるものを除
き、特に制限はない。すなわち、ベンゼン、トルエン、
クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、酢酸
エチル、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロ
メタン等を挙げる事ができる。これらの内、原料の溶解
性等を考慮するとジクロルメタンやアセトニトリルが好
ましい。 【0015】反応温度は特に制限がない。通常、−20
℃から溶媒の沸点までで、好ましくは、0℃から室温の
範囲である。 【0016】反応させる際のグリコシルアジドとアスパ
ラギン酸誘導体及び3級ホスフィンの当量数には制限は
ない。いずれも大過剰にも使用する事ができる。しか
し、通常は等量から2当量の範囲で、好ましくは、1.
0〜1.2当量の範囲である。 【0017】反応時間も特に制限があるわけではない。
通常、数分〜数十時間の範囲である。 【0018】 【発明の効果】本発明方法によるグリコシルアスパラギ
ン誘導体の製造方法は、グリコシルアジドからグリコシ
ルアミンを経由する従来の方法と比して製造工程の簡略
化ができるばかりでなく、グリコシルアミンを経由しな
いので、その副反応からも解放される。この様に、有用
な化合物を効率よく、純粋に得られる利点を有してお
り、その工業的価値は高いといえる。 【0019】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下
の実施例により何等制限を受けるものではない。 【0020】 【実施例1】 【化1】 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)−L
−アスパラギン酸α-t-ブチルエステル(658,2mg, 1.9m
mol)と2-アセトアミド-2-デオキシ-3,4,6-トリ-O-アセ
チル-β-D-グルコピラノシル アジド(774.8mg,2.1mmo
l)をジクロルメタン(5ml)に溶解し、室温でトリエチ
ルホスフィン(0.28ml,1.92mmol)を加え、一晩攪拌し
た。常法に従い、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製したところ、目的とするグ
リコシルアスパラギン誘導体が白色結晶として、1.1019
g(77%)得られた。 【0021】 【実施例2】実施例1と同様にグリコシルアジドとして
2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルア
ジド、及び2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピ
ラノシルアジド、ヘプタアセチル-β-キトビオシルアジ
ドを用いて行ったところ、それぞれ24、23、58%
の収率で対応するグリコシルアスパラギン誘導体を与え
た。 【0022】 【実施例3】実施例1と同様にアスパラギン酸誘導体と
して9−フルオレニルメチルオキシカルボニル−L−ア
スパラギン酸βt-ブチルエステル、及び、αベンジルエ
ステルを用いて行ったところ、それぞれ、88、74%
の収率で対応するグリコシルアスパラギン誘導体を与え
た。
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項1】グリコシルアジド誘導体とα−アミノ保護
アスパラギン酸モノエステルを3級ホスフィン存在下、
反応させる事を特徴とするグリコシルアスパラギン誘導
体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP07758393A JP3507095B2 (ja) | 1993-03-11 | 1993-03-11 | グリコシルアスパラギン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP07758393A JP3507095B2 (ja) | 1993-03-11 | 1993-03-11 | グリコシルアスパラギン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06263787A JPH06263787A (ja) | 1994-09-20 |
JP3507095B2 true JP3507095B2 (ja) | 2004-03-15 |
Family
ID=13638011
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP07758393A Expired - Fee Related JP3507095B2 (ja) | 1993-03-11 | 1993-03-11 | グリコシルアスパラギン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3507095B2 (ja) |
-
1993
- 1993-03-11 JP JP07758393A patent/JP3507095B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Carbohydrate Research,1987年,Vol.166,p.101−111 |
Tetrahedron Letters,1992年,Vol.33, No.3,p.363−366 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06263787A (ja) | 1994-09-20 |
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