JP3490406B2 - Phenyl heterocycle as cyclooxygenase-2 inhibitor - Google Patents

Phenyl heterocycle as cyclooxygenase-2 inhibitor

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ザオイン・ワング
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Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療のため
の化合物及びその医薬組成物と、シクロオキシゲナーゼ
媒介疾病の治療方法とに係る。[0001]BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention is for the treatment of cyclooxygenase-mediated diseases.
Compounds and pharmaceutical compositions thereof, and cyclooxygenase
The present invention relates to a method for treating vector diseases.

【０００２】非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシ
ゲナーゼとしても知られているプロスタグランジンＧ／
Ｈシンターゼの阻害によって、その抗炎症活性と鎮痛活
性と下熱活性の殆どを及ぼし、ホルモン誘導子宮収縮と
特定のタイプの癌の増殖とを抑制する。最近までのとこ
ろ、シクロオキシゲナーゼは１つの形態だけが確認され
ているにすぎず、この形態は、仔ウシ精嚢中で最初に発
見されたシクロオキシゲナーゼ−１又はその構成酵素に
対応する。最近になって、ニワトリとハツカネズミとヒ
トとから、シクロオキシゲナーゼの第２の誘導形態（シ
クロオキシゲナーゼ−２）に関する遺伝子がクローン化
され、配列決定され、確認されている。この酵素は、ヒ
ツジ、ハツカネズミ、ヒトから同様にクローン化され、
配列決定され、確認されているシクロオキシゲナーゼ−
１とは異なっている。シクロオキシゲナーゼの第２の形
態であるシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、
エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン、成長因子を
含む幾つかの試薬によって容易に且つ迅速に誘導される
ことが可能である。プロスタグランジンは生理学的役割
と病理学的役割の両方を有するので、構成酵素であるシ
クロオキシゲナーゼ−１は、プロスタグランジンの内因
性基礎放出（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｂａｓａｌ ｒｅ
ｌｅａｓｅ）の主要な原因であり、従って、胃腸統合性
（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｔｅｇｒｉ
ｔｙ）と腎血液流との維持のような生理学的機能におい
て重要であると本発明者は結論した。これとは対象的
に、その誘導形態であるシクロオキシゲナーゼ−２は、
主として、その酵素の迅速な誘導が抗炎症薬やホルモン
や成長因子やサイトカインのような薬剤に反応して生じ
るプロスタグランジンの病理学的作用の原因であると本
発明者は考える。従って、シクロオキシゲナーゼ−２に
対する選択的阻害剤は、従来の非ステロイド性抗炎症薬
と同様の抗炎症特性と下熱特性と鎮痛特性とを有し、加
えて、ホルモン誘導子宮収縮を阻害し、強力な抗癌作用
を有する可能性があり、これらの機構に基づく副作用の
あるものは少なくなると考えられる。特に、この化合物
は、胃腸毒性をもたらす可能性が低く、腎臓における副
作用を生じさせる恐れが少なく、出血時間に対する影響
が少なく、アスピリンに敏感な喘息患者の喘息発作を誘
導する可能性が低い。Non-steroidal anti-inflammatory drugs are prostaglandin G /, also known as cyclooxygenase.
Inhibition of H synthase exerts most of its anti-inflammatory, analgesic and hypothermic activity, suppressing hormone-induced uterine contractions and growth of certain types of cancer. Until recently, only one form of cyclooxygenase has been identified, which corresponds to cyclooxygenase-1 or its constituent enzymes first discovered in bovine seminal vesicles. Recently, a gene for a second, inducible form of cyclooxygenase (cyclooxygenase-2) has been cloned, sequenced and confirmed from chickens, mice and humans. This enzyme was cloned from sheep, mice and humans as well,
Sequenced and confirmed cyclooxygenase-
Different from 1. The second form of cyclooxygenase, cyclooxygenase-2, is a mitogen,
It can be easily and rapidly induced by several reagents including endotoxins, hormones, cytokines, growth factors. Since prostaglandins have both physiological and pathological roles, the constituent enzyme cyclooxygenase-1 is associated with the endogenous basal release of prostaglandins.
is a major cause of gastrointestinal integrity and therefore gastrointestinal integrity.
The present inventors concluded that it is important in physiological functions such as maintenance of ty) and renal blood flow. In contrast to this, its inducible form, cyclooxygenase-2,
The present inventors believe that the rapid induction of the enzyme is mainly responsible for the pathological effects of prostaglandins that occur in response to drugs such as anti-inflammatory drugs, hormones, growth factors and cytokines. Therefore, selective inhibitors against cyclooxygenase-2 have anti-inflammatory, hypothermic and analgesic properties similar to traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs, as well as inhibit hormone-induced uterine contractions and are potent. It is thought that there are few anti-cancer effects, and there are few side effects based on these mechanisms. In particular, this compound is less likely to cause gastrointestinal toxicity, less likely to cause side effects in the kidney, less affected to bleeding time, and less likely to induce an asthma attack in aspirin-sensitive asthmatics.

【０００３】発明の要約 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介され
る疾病の治療に有効な、次式Ｉの新規の化合物を含む。[0003]SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is mediated by cyclooxygenase-2
Includes novel compounds of formula I that are effective in the treatment of certain diseases.

【０００４】[0004]

【化２５】 [Chemical 25]

【０００５】更に、本発明は、式Ｉの化合物の使用を含
む、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病
の治療のための特定の医薬組成物と上記疾病の治療方法
とを含む。The present invention further comprises specific pharmaceutical compositions for the treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases and a method for the treatment of such diseases, which comprises the use of a compound of formula I.

【０００６】発明の詳細な説明 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介され
る疾病の治療に有効な、次式Ｉの新規の化合物又はその
医薬上許容可能な塩に係り、[0006]Detailed Description of the Invention The present invention is mediated by cyclooxygenase-2
A novel compound of formula I or a compound thereof, which is effective for the treatment of
Related to pharmaceutically acceptable salts,

【０００７】[0007]

【化２６】 前式中で、辺ｂが二重結合であり、且つ、辺ａと辺ｃと
が単結合である時には、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、（ａ）−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２−、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）−ＣＲ５（Ｒ
５’）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ
５（Ｒ５’）−、（ｆ）−ＣＨ２−ＮＲ３−ＣＨ２−、
（ｇ）−ＣＲ５（Ｒ５’）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ）−ＣＲ４＝ＣＲ４’−Ｓ−、（ｉ）−Ｓ−ＣＲ４
＝ＣＲ４’−、（ｊ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、（ｋ）−ＣＨ
＝Ｎ−Ｓ−、（ｌ）−Ｎ＝ＣＲ４−Ｏ−、（ｍ）−Ｏ−
ＣＲ４＝Ｎ−、（ｎ）−Ｎ＝ＣＲ４−ＮＨ−、（ｏ）−
Ｎ＝ＣＲ４−Ｓ−、（ｐ）−Ｓ−ＣＲ４＝Ｎ−、（ｑ）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−ＣＲ５（Ｒ５’）−、（ｒ）Ｒ１
が−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅでない場合に限り、−Ｒ３Ｎ−ＣＨ
＝ＣＨ−、（ｓ）Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅでない場合に
限り、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ３−から成るグループから選
択され、辺ａと辺ｃとが二重結合であり、且つ、辺ｂが
単結合である時には、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ３−ＣＨ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、 （ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、 （ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択され、Ｒ１が、（ａ）Ｓ
（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、（ｃ）Ｓ
（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）
ＣＨ３、（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、（ｆ）Ｓ
（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、（ｇ）Ｐ（Ｏ）
（ＣＨ３）ＯＨ、（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２ から
成るグループから選択され、Ｒ２が、（ａ）Ｃ１−６ア
ルキル、（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｃ）置換基
が（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ１−６アルコキ
シ、（４）Ｃ１−６アルキルチオ、（５）ＣＮ、（６）
ＣＦ３、（７）Ｃ１−６アルキル、（８）Ｎ３、（９）
−ＣＯ２Ｈ、（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、（１２）−Ｃ
（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（１３）−
Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５ から成るグループから
選択される、単置換、二置換、もしくは、三置換のフェ
ニルもしくはナフチル、（ｄ）そのヘテロアリールが５
個の原子の単環式芳香環であり、且つ、上記環が、Ｓ、
ＯもしくはＮである１個のヘテロ原子を有し、これに加
えて随意に１個か、２個か、３個のＮ原子を有するか、
もしくは、そのヘテロアリールが６個の原子の単環式環
であり、且つ、上記環が、Ｎである１個のヘテロ原子を
有し、これに加えて随意に１個か、２個か、３個か、４
個のＮ原子を有し、その置換基が、（１）水素、（２）
ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを含む）、
（３）Ｃ１−６アルキル、（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）Ｃ１−６アルキルチオ、（６）ＣＮ、（７）ＣＦ
３、（８）Ｎ３、（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から成るグループから選択される、単置換、二置換、も
しくは、三置換のヘテロアリール、（ｅ）上記（ｄ）の
ベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリールから選択
され、Ｒ３が、（ａ）水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ
Ｎ、（ｄ）Ｃ１−６アルキル、（ｅ）ヒドロキシＣ
１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキ
ル、（ｇ）随意に置換された （１）−Ｃ１−５アルキル−Ｑ、（２）−Ｃ１−３アル
キル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ、（３）−Ｃ１−３ア
ルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ、（４）−Ｃ１−５
アルキル−Ｏ−Ｑ、又は（５）−Ｃ１−５アルキル−Ｓ
−Ｑ、（置換基は上記アルキル上にあり、且つ、置換基
がＣ１−３アルキルである） （ｈ）−Ｑから成るグループから選択され、Ｒ４とＲ
４’の各々が、互いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ
Ｆ３、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）Ｃ１−６アルキル、（ｅ）−
Ｑ、（ｆ）−Ｏ−Ｑ、（ｇ）−Ｓ−Ｑ、（ｈ）随意に置
換された （１）−Ｃ１−５アルキル−Ｑ、（２）−Ｏ−Ｃ１−５
アルキル−Ｑ、（３）−Ｓ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ、
（４）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−
Ｑ、（５）−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル
−Ｑ、（６）−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ、（７）−Ｃ
１−５アルキル−Ｓ−Ｑ、（置換基は上記アルキル上に
あり、且つ、置換基がＣ１−３アルキルである）から成
るグループから選択され、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、
Ｒ８の各々が、互いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ
１−６アルキルから成るグループから選択されるか、又
は、Ｒ５とＲ６、もしくは、Ｒ７とＲ８が、これらが結
合している炭素と共に、３個、４個、５個、６個、もし
くは７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｑが、Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、テトラゾール−５
−イル、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）（ＯＨ）、又は、Ｃ
（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）であり、た
だしＸ−Ｙ−Ｚが−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ４’である時に
は、Ｒ４とＲ４’とがＣＦ３以外である。[Chemical formula 26] In the above formula, side b is a double bond, and side a and side c are
Is a single bond, X-Y-Z- is (a) -CH.
TwoCHTwoCHTwo-, (B) -C (O) CHTwoCHTwo-,
(C) -CHTwoCHTwoC (O)-, (d) -CR5(R
5 ') -OC (O)-, (e) -C (O) -O-CR
5(R5 ')-, (F) -CHTwo-NRThree-CHTwo-,
(G) -CR5(R5 ') -NRThree-C (O)-,
(H) -CRFour= CR4 '-S-, (i) -S-CRFour
= CR4 '-, (J) -SN = CH-, (k) -CH
= N-S-, (l) -N = CRFour-O-, (m) -O-
CRFour= N-, (n) -N = CRFour-NH-, (o)-
N = CRFour-S-, (p) -S-CRFour= N-, (q)
-C (O) -NRThree-CR5(R5 ')-, (R) R1
Is -S (O)Two-R only if not MeThreeN-CH
= CH-, (s) R1Is -S (O)TwoIf not Me
As long as -CH = CH-NRThreeSelected from a group of
The side a and the side c are double bonds, and the side b is
When it is a single bond, XYZ- is (A) = CH-O-CH =, (B) = CH-NRThree-CH =, (C) = N-S-CH =, (D) = CH-S-N =, (E) = N-O-CH =, (F) = CH-O-N =, (G) = N-S-N =, (H) = N-O-N = R selected from the group consisting of1But (a) S
(O)TwoCHThree, (B) S (O)TwoNHTwo, (C) S
(O)TwoNHC (O) CFThree, (D) S (O) (NH)
CHThree, (E) S (O) (NH) NHTwo, (F) S
(O) (NH) NHC (O) CFThree, (G) P (O)
(CHThree) OH, (h) P (O) (CHThree) NHTwo From
Selected from the group consisting of RTwoBut (a) C1-6A
Rukiru, (b) C3-7Cycloalkyl, (c) substituent
Is (1) hydrogen, (2) halo, (3) C1-6Arcoki
Shi, (4) C1-6Alkylthio, (5) CN, (6)
CFThree, (7) C1-6Alkyl, (8) NThree, (9)
-COTwoH, (10) -COTwo-C1-4Alkyl,
(11) -C (R5) (R6) -OH, (12) -C
(R5) (R6) -OC1-4Alkyl, (13)-
C1-6Alkyl-COTwo-R5 From a group consisting of
The selected mono-, di-, or tri-substituted proteins
Nyl or naphthyl, (d) the heteroaryl is 5
A monocyclic aromatic ring of atoms, and wherein the ring is S,
Has one heteroatom, which is O or N,
And optionally have one, two, or three N atoms,
Or, the heteroaryl is a monocyclic ring of 6 atoms.
And the ring has one heteroatom N
Yes, plus one, two, three, four
Has N N atoms and the substituents are (1) hydrogen, (2)
Halo (including fluoro, chloro, bromo, iodo),
(3) C1-6Alkyl, (4) C1-6Alkoxy,
(5) C1-6Alkylthio, (6) CN, (7) CF
Three, (8) NThree, (9) -C (R5) (R6) -OH,
(10) -C (R5) (R6) -OC1-4Alkyl
Mono-substituted, di-substituted, also selected from the group consisting of
Specifically, a tri-substituted heteroaryl, (e) above (d)
Selected from benzoheteroaryl including benzofused analogs
And RThreeIs (a) hydrogen, (b) CFThree, (C) C
N, (d) C1-6Alkyl, (e) hydroxy C
1-6Alkyl, (f) -C (O) -C1-6Archi
Le, (g) optionally substituted (1) -C1-5Alkyl-Q, (2) -C1-3Al
Kill-O-C1-3Alkyl-Q, (3) -C1-3A
Rukiru-S-C1-3Alkyl-Q, (4) -C1-5
Alkyl-O-Q, or (5) -C1-5Alkyl-S
-Q, (the substituent is on the alkyl and the substituent is
Is C1-3Is alkyl) (H) is selected from the group consisting of Q and RFourAnd R
4 'Independently of each other (a) hydrogen, (b) C
FThree, (C) CN, (d) C1-6Alkyl, (e)-
Q, (f) -O-Q, (g) -S-Q, (h) optionally
Replaced (1) -C1-5Alkyl-Q, (2) -O-C1-5
Alkyl-Q, (3) -SC1-5Alkyl-Q,
(4) -C1-3Alkyl-O-C1-3Alkyl-
Q, (5) -C1-3Alkyl-S-C1-3Alkyl
-Q, (6) -C1-5Alkyl-O-Q, (7) -C
1-5Alkyl-S-Q, (substituent is on the above alkyl
And the substituent is C1-3Is alkyl)
Selected from the group R5, R5 ', R6, R7,
R8Independently of each other (a) hydrogen, (b) C
1-6Selected from the group consisting of alkyl, or
Is R5And R6, Or R7And R8But these
With matching carbons 3, 4, 5, 6, if
Form a saturated monocyclic carbocycle of 7 atoms and Q is C
OTwoH, COTwo-C1-4Alkyl, tetrazole-5
-Il, C (R7) (R8) (OH) or C
(R7) (R8) (O-C1-4Alkyl)
But XYZ is -S-CRFour= CR4 'When
Is RFourAnd R4 'And CFThreeOther than

【０００８】本発明の一様態では、次式Ｉの化合物又は
その医薬上許容可能な塩が本発明の具体例の範囲内に含
まれ、In one aspect of the present invention, a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included within the scope of the embodiments of the present invention,

【０００９】[0009]

【化２７】 前式中で、辺ｂが二重結合であり且つ辺ａと辺ｃが単結
合である時には、Ｘ−Ｙ−Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ
５（Ｒ５’）−から成るグループから選択され、Ｒ
１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
２ から成るグループから選択され、Ｒ２が、（ａ）Ｃ
１−６アルキル、（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）ベンゾヘテロアリール、
（ｅ）その置換基が（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ
１−６アルコキシ、（４）Ｃ１−６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、（６）ＣＦ３、（７）Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｎ３、（９）−ＣＯ２Ｈ、（１０）−ＣＯ２−Ｃ
１−４アルキル、（１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ
Ｈ、（１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アル
キル、（１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５ から
成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェ
ニルから成るグループから選択され、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ
６の各々が、互いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ
１−６アルキルから成るグループから選択されるか、又
は、Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、
３個、４個、５個、６個、もしくは７個の原子の飽和単
環式炭素環を形成する。[Chemical 27] In the above formula, side b is a double bond and side a and side c are a single bond.
When it is a combination, X-Y-Z is -C (O) -O-CR.
5(R5 ') -Selected from the group consisting of R
1But (a) S (O)TwoCHThree, (B) S (O)TwoNH
Two R selected from the group consisting ofTwoBut (a) C
1-6Alkyl, (b) C3-7Cycloalkyl,
(C) heteroaryl, (d) benzoheteroaryl,
(E) The substituents are (1) hydrogen, (2) halo, (3) C.
1-6Alkoxy, (4) C1-6Alkylthio,
(5) CN, (6) CFThree, (7) C1-6Alkyl,
(8) NThree, (9) -COTwoH, (10) -COTwo-C
1-4Alkyl, (11) -C (R5) (R6) -O
H, (12) -C (R5) (R6) -OC1-4Al
Kill, (13) -C1-6Alkyl-COTwo-R5 From
A mono- or di-substituted moiety selected from the group consisting of
R selected from the group consisting of5, R5 ', R
6Independently of each other (a) hydrogen, (b) C
1-6Selected from the group consisting of alkyl, or
Is R5And R6But with the carbon to which they are attached,
A saturated single atom of 3, 4, 5, 6, or 7 atoms
Form a cyclic carbocycle.

【００１０】上記具体例の範囲内に含まれる化合物の１
つの属は、上記式Ｉの化合物であり、前式中で、Ｘ−Ｙ
−Ｚ−が、（ａ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、（ｂ）−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）
−、（ｄ）−ＣＲ５（Ｒ５’）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ５（Ｒ５’）−、（ｆ）−
ＣＨ２−ＮＲ３−ＣＨ２−、（ｇ）−ＣＲ５（Ｒ５’）
−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）−ＣＲ４＝ＣＲ４’−Ｓ
−、（ｉ）−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ４’−、（ｊ）−Ｓ−Ｎ
＝ＣＨ−、（ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、（ｌ）−Ｎ＝ＣＲ
４−Ｏ−、（ｍ）−Ｏ−ＣＲ４＝Ｎ−、（ｎ）−Ｎ＝Ｃ
Ｒ４−ＮＨ−、（ｏ）−Ｎ＝ＣＲ４−Ｓ−、（ｐ）−Ｓ
−ＣＲ４＝Ｎ−、（ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−ＣＲ
５（Ｒ５’）−、（ｒ）Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅでない
場合に限り、−ＮＲ３−ＣＨ＝ＣＨ−、（ｓ）Ｒ１が−
Ｓ（Ｏ）２Ｍｅでない場合に限り、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ
３−から成るグループから選択される。One of the compounds included within the scope of the above specific examples
One genus is the compound of formula I above, wherein XY
-Z- is, (a) -CH 2 CH 2 CH 2 -, (b) -C
(O) CH 2 CH 2 - , (c) -CH 2 CH 2 C (O)
-, (d) -CR 5 ( R 5 ') -O-C (O) -,
(E) -C (O) -O -CR 5 (R 5 ') -, (f) -
CH 2 -NR 3 -CH 2 -, (g) -CR 5 (R 5 ')
-NR 3 -C (O) -, (h) -CR 4 = CR 4 '-S
-, (i) -S-CR 4 = CR 4 '-, (j) -S-N
= CH-, (k) -CH = NS-, (l) -N = CR
4 -O -, (m) -O -CR 4 = N -, (n) -N = C
R 4 -NH -, (o) -N = CR 4 -S -, (p) -S
-CR 4 = N -, (q ) -C (O) -NR 3 -CR
5 (R 5 ′ )-, (r) R 1 is not —S (O) 2 Me, —NR 3 —CH═CH—, and (s) R 1 is —
Only when S (O) is not a 2 Me, -CH = CH-NR
Selected from the group consisting of 3- .

【００１１】この属の中に式Ｉの化合物の亜属が含ま
れ、この亜属では、Ｒ１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、（ｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ
（Ｏ）ＣＦ３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（ｅ）Ｓ
（Ｏ）ＮＨＮＨ２、（ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｆ３、から成るグループから選択され、Ｒ２が、（ａ）
Ｃ１−４アルキル、（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）その置換基が（１）水素、（２）フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｃ
１−４アルキルチオ、（５）ＣＮ、（６）ＣＦ３、
（７）Ｃ１−４アルキル、（８）Ｎ３、（９）−ＣＯ２
Ｈ、（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、（１１）−
Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、（１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ
６）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、から成るグループから選
択される、単置換又は二置換のフェニル、（ｄ）単置換
又は二置換のヘテロアリールであって、（１）フラニ
ル、（２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、
（３）イミダゾリル、（４）イソオキサゾリル、（５）
イソチアゾリル、（６）オキサジアゾリル、（７）オキ
サゾリル、（８）ピラゾリル、（９）ピロリル、（１
０）チアジアゾリル、（１１）チアゾリル、（１２）チ
エニル、（１３）トリアゾリル、（１４）テトラゾリル
から成るグループから選択され、その置換基が、（ａ）
水素、（ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、（ｃ）Ｃ
１−４アルコキシ、（ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ （５）ＣＦ３、（６）Ｃ１−４アルキル、（７）Ｎ３、
（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、（９）−Ｃ
（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成るグル
ープから選択されるヘテロアリールから成るグループか
ら選択される。Included within this genus are subgenera of compounds of formula I, wherein R 1 is (a) S (O) 2 CH 3 ,
(B) S (O) 2 NH 2 , (c) S (O) 2 NHC
(O) CF 3 , (d) S (O) NHCH 3 , (e) S
(O) NHNH 2 , (f) S (O) NHNHC (O) C
Selected from the group consisting of F 3 , R 2 is (a)
C 1-4 alkyl, (b) C 3-7 cycloalkyl,
(C) The substituent is (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, bromo, (3) C 1-4 alkoxy, (4) C.
1-4 alkylthio, (5) CN, (6) CF 3 ,
(7) C 1-4 alkyl, (8) N 3 , (9) -CO 2
H, (10) -CO 2 -C 1-3 alkyl, (11)-
C (R 5 ) (R 6 ) -OH, (12) -C (R 5 ) (R
6 ) -O-C 1-3 alkyl, a mono- or di-substituted phenyl, (d) a mono- or di-substituted heteroaryl, which is (1) furanyl, (2) Diazinyl, triazinyl, tetrazinyl,
(3) imidazolyl, (4) isoxazolyl, (5)
Isothiazolyl, (6) oxadiazolyl, (7) oxazolyl, (8) pyrazolyl, (9) pyrrolyl, (1
0) thiadiazolyl, (11) thiazolyl, (12) thienyl, (13) triazolyl, (14) tetrazolyl, and the substituent is (a)
Hydrogen, (b) fluoro, chloro, bromo, (c) C
1-4 alkoxy, (d) C 1-4 alkylthio,
(E) CN (5) CF 3, (6) C 1-4 alkyl, (7) N 3,
(8) -C (R 5 ) (R 6 ) -OH, (9) -C
Selected from the group consisting of heteroaryl selected from the group consisting of (R 5 ) (R 6 ) —O—C 1-4 alkyl.

【００１２】上記の亜属の中に、次の式Ｉの化合物の綱
が含まれ、この類では、式Ｉにおいて、Ｒ２が、（ａ）
シクロヘキシル、（ｂ）置換基が（１）水素、（２）ハ
ロ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｃ１−４アルキ
ルチオ、（５）ＣＮ、（６）ＣＦ３、（７）Ｃ１−４ア
ルキル、（８）Ｎ３、（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ
Ｈから成るグループから選択される、単置換、もしく
は、二置換のフェニルから成るグループから選択され、
Ｒ３が、（ａ）水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ１−３ア
ルキル及びヒドロキシＣ１−３アルキル、（ｄ）ＣＮか
ら成るグループから選択され、Ｒ４とＲ４’の各々が、
互いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ
１−３アルキル、（ｄ）ＣＮ、（ｅ）クロロ及びフルオ
ロから成るグループから選択され、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６
の各々が、互いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）メチル
もしくはエチルから成るグループから選択されるか、又
は、Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、
４個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成す
る。Included within the above subgenus is the following class of compounds of formula I, in which R 2 is (a)
Cyclohexyl, (b) substituent is (1) hydrogen, (2) halo, (3) C 1-4 alkoxy, (4) C 1-4 alkylthio, (5) CN, (6) CF 3 , (7). C 1-4 alkyl, (8) N 3, ( 9) -C (R 5) (R 6) -O
Selected from the group consisting of H, selected from the group consisting of mono- or di-substituted phenyl,
R 3 is selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) CF 3 , (c) C 1-3 alkyl and hydroxy C 1-3 alkyl, (d) CN, each of R 4 and R 4 ′ . But,
Independently of each other, (a) hydrogen, (b) CF 3 , (c) C
Selected from the group consisting of 1-3 alkyl, (d) CN, (e) chloro and fluoro, R 5 , R 5 ′ , R 6
Each independently of one another is selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl, or R 5 and R 6 together with the carbon to which they are attached,
Forms a saturated carbocycle of 4, 5 or 6 atoms.

【００１３】この綱の中に、次の亜綱の化合物が含ま
れ、この亜綱の化合物では、上記式Ｉにおいて、Ｘ−Ｙ
−Ｚ−が、（ａ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｂ）−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、（ｃ）−ＣＨ２−ＮＲ３−Ｃ
（Ｏ）−から成るグループから選択され、Ｒ１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ２
から成るグループから選択され、Ｒ２が、その置換基が
（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、ブロモから選択
されるハロ、（３）Ｃ１−３アルコキシ、（４）Ｃ
１−３アルキルチオ、（５）ＣＮ、（６）Ｃ１−３アル
キルから成るグループから選択される、単置換、もしく
は、二置換のフェニルから成るグループから選択され、
Ｒ３が、（ａ）水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ１−３ア
ルキル及びヒドロキシＣ１−３アルキルから成るグルー
プから選択される。Included within this class are the compounds of the following subclasses:
In this subclass of compounds, in the above formula I, XY
-Z- is (a) -CHTwo-OC (O)-, (b)-
C (O) -O-CHTwo-, (C) -CHTwo-NRThree-C
R selected from the group consisting of (O)-1But,
(A) S (O)TwoCHThree, (B) S (O)TwoNHTwo,
(C) S (O) NHCHThree, (D) S (O) NHNHTwo
R selected from the group consisting ofTwoBut the substituent is
Select from (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, bromo
Haro to be done, (3) C1-3Alkoxy, (4) C
1-3Alkylthio, (5) CN, (6) C1-3Al
A single substitution or a selection from the group consisting of kills
Is selected from the group consisting of disubstituted phenyl,
RThreeIs (a) hydrogen, (b) CFThree, (C) C1-3A
Rukiru and hydroxy C1-3Glue made of alkyl
Selected from the group.

【００１４】この亜綱の中に、式Ｉの化合物の次の群が
含まれ、この群では、上記式Ｉにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚ−
が、（ａ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｂ）−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−から成るグループから選択され、
Ｒ１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ
Ｈ２、（ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨ
ＮＨ２ から成るグループから選択され、Ｒ２が、その置
換基が（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、ブロモか
ら選択されるハロ、（３）メトキシ、（４）メチルから
成るグループから選択される、単置換、又は、二置換の
フェニルから成るグループから選択される。Within this subclass are the following groups of compounds of formula I:
In this group, in formula I above, XYZ-
Is (a) -CHTwo-OC (O)-, (b) -C
(O) -O-CHTwoSelected from the group consisting of
R1But (a) S (O)TwoCHThree, (B) S (O)TwoN
HTwo, (C) S (O) NHCHThree, (E) S (O) NH
NHTwo R selected from the group consisting ofTwoBut that place
Whether the substituent is (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro or bromo
From halo, (3) methoxy, (4) methyl selected from
Mono- or di-substituted selected from the group consisting of
It is selected from the group consisting of phenyl.

【００１５】この群は、更に特に、上記式Ｉにおいて、
Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、（ａ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−から成るグループから
選択され、Ｒ１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ
（Ｏ）２ＮＨ２ から成るグループから選択され、Ｒ
２が、その置換基が（１）水素、（２）フルオロ、クロ
ロ、ブロモから成るグループから選択されるハロから成
るグループから選択される、単置換、又は、二置換のフ
ェニルである式Ｉの化合物として定義される。This group is more particularly
X-Y-Z- is (a) -CHTwo-OC (O)-,
(B) -C (O) -O-CHTwoFrom a group of
Selected, R1But (a) S (O)TwoCHThree, (B) S
(O)TwoNHTwo R selected from the group consisting of
TwoThe substituents are (1) hydrogen, (2) fluoro,
Consisting of halo selected from the group consisting of
Selected from the group of mono-substituted or di-substituted
It is defined as a compound of formula I which is phenyl.

【００１６】上記の亜属の中に、式Ｉにおいて、Ｒ
２が、単置換、もしくは、二置換のヘテロアリールであ
って、このヘテロアリールが（１）フラニル、（２）ジ
アジニル、トリアジニル、テトラジニル、（３）イミダ
ゾリル、（４）イソオキサゾリル、（５）イソチアゾリ
ル、（６）オキサジアゾリル、（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、（９）ピロリル、（１０）チアジア
ゾリル、（１１）チアゾリル、（１２）チエニル、（１
３）トリアゾリル、（１４）テトラゾリルから成るグル
ープから選択され、その置換基が、（ａ）水素、（ｂ）
フルオロもしくはクロロ、（ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（５）ＣＦ
３、（６）Ｃ１−３アルキル、（７）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ
６）−ＯＨ、（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ
１−４アルキルから成るグループから選択される式Ｉの
化合物の綱が存在する。Within the above subgenus, in formula I, R
2 is mono- or di-substituted heteroaryl, wherein the heteroaryl is (1) furanyl, (2) diazinyl, triazinyl, tetrazinyl, (3) imidazolyl, (4) isoxazolyl, (5) isothiazolyl, (6) oxadiazolyl, (7) oxazolyl,
(8) Pyrazolyl, (9) Pyrrolyl, (10) Thiadiazolyl, (11) Thiazolyl, (12) Thienyl, (1
3) triazolyl, (14) tetrazolyl, selected from the group consisting of (a) hydrogen and (b)
Fluoro or chloro, (c) C 1-3 alkoxy,
(D) C 1-6 alkylthio, (e) CN, (5) CF
3 , (6) C 1-3 alkyl, (7) -C (R 5 ) (R
6 ) -OH, (8) -C (R 5 ) (R 6 ) -O-C
There is a class of compounds of formula I selected from the group consisting of 1-4 alkyls.

【００１７】この綱の中には、式Ｉにおいて、Ｒ２が、
単置換又は二置換のヘテロアリールであって、このヘテ
ロアリールが、（１）２−フラニル、（２）３−フラニ
ル、（３）２−チエニル、（４）３−チエニル、（５）
３−イソオキサゾリル、（６）４−イソオキサゾリル、
（７）５−イソオキサゾリル、（８）３−イソチアゾリ
ル、（９）４−イソチアゾリル、（１０）５−イソチア
ゾリル、（１１）２−オキサゾリル、（１２）４−オキ
サゾリル、（１３）５−オキサゾリル、（１４）２−チ
アゾリル、（１５）４−チアゾリル、（１６）５−チア
ゾリル、（１７）１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル、（１８）１，２，３−チアジアゾール−５−イル、
（１９）１，２，４−チアジアゾール−３−イル、（２
０）１，２，４−チアジアゾール−５−イル、（２１）
１，３，４−チアジアゾール−２−イル、（２２）１，
２，５−チアジアゾール−３−イル、（２３）１，２，
３−オキサジアゾール−４−イル、（２４）１，２，３
−オキサジアゾール−５−イル、（２５）１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル、（２６）１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル、（２７）１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル、（２８）１，２，５−オキサ
ジアゾール−３−イル、（２９）ピラゾール−４−イ
ル、（３０）ピラゾール−５−イル、（３１）１，２，
３−トリアジアゾール−４−イル、（３２）１，２，３
−トリアジアゾール−５−イル、（３３）１，２，４−
トリアジアゾール−３−イル、（３４）１，２，４−ト
リアジアゾール−５−イル、（３５）１，２−ジアジニ
ル、（３６）１，３−ジアジニル、（３７）１，４−ジ
アジニル、（３８）１，２，３，４−テトラジン−５−
イル、（３９）１，２，４，５−テトラジン−４−イ
ル、（４０）１，３，４，５−テトラジン−２−イル、
（４１）１，２，３，５−テトラジン−４−イルから成
るグループから選択される、式Ｉの化合物の亜綱が存在
する。Within this class, in formula I, R 2 is
A mono- or di-substituted heteroaryl, wherein the heteroaryl is (1) 2-furanyl, (2) 3-furanyl, (3) 2-thienyl, (4) 3-thienyl, (5)
3-isoxazolyl, (6) 4-isoxazolyl,
(7) 5-isoxazolyl, (8) 3-isothiazolyl, (9) 4-isothiazolyl, (10) 5-isothiazolyl, (11) 2-oxazolyl, (12) 4-oxazolyl, (13) 5-oxazolyl, ( 14) 2-thiazolyl, (15) 4-thiazolyl, (16) 5-thiazolyl, (17) 1,2,3-thiadiazol-4-yl, (18) 1,2,3-thiadiazol-5-yl,
(19) 1,2,4-thiadiazol-3-yl, (2
0) 1,2,4-thiadiazol-5-yl, (21)
1,3,4-thiadiazol-2-yl, (22) 1,
2,5-thiadiazol-3-yl, (23) 1,2,
3-oxadiazol-4-yl, (24) 1,2,3
-Oxadiazol-5-yl, (25) 1,2,4-
Oxadiazol-3-yl, (26) 1,2,4-oxadiazol-5-yl, (27) 1,3,4-oxadiazol-2-yl, (28) 1,2,5 -Oxadiazol-3-yl, (29) pyrazol-4-yl, (30) pyrazol-5-yl, (31) 1,2,
3-triadiazol-4-yl, (32) 1,2,3
-Triadiazol-5-yl, (33) 1,2,4-
Triadiazol-3-yl, (34) 1,2,4-triadiazol-5-yl, (35) 1,2-diazinyl, (36) 1,3-diazinyl, (37) 1,4- Diazinyl, (38) 1,2,3,4-tetrazin-5-
(39) 1,2,4,5-tetrazin-4-yl, (40) 1,3,4,5-tetrazin-2-yl,
There is a subclass of compounds of formula I selected from the group consisting of (41) 1,2,3,5-tetrazin-4-yl.

【００１８】この亜綱の中には、式Ｉにおいて、上記ヘ
テロアリールが、（１）３−イソオキサゾリル、（２）
４−イソオキサゾリル、（３）５−イソオキサゾリル、
（４）３−イソチアゾリル、（５）４−イソチアゾリ
ル、（６）５−イソチアゾリル、（７）２−オキサゾリ
ル、（８）４−オキサゾリル、（９）５−オキサゾリ
ル、（１０）２−チアゾリル、（１１）４−チアゾリ
ル、（１２）５−チアゾリル、（１３）１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル、（１４）１，２，３−チアジ
アゾール−５−イル、（１５）１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル、（１６）１，２，４−チアジアゾール
−５−イル、（１７）１，３，４−チアジアゾール−２
−イル、（１８）１，２，５−チアジアゾール−３−イ
ル、（１９）１，２，３−オキサジアゾール−４−イ
ル、（２０）１，２，３−オキサジアゾール−５−イ
ル、（２１）１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル、（２２）１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル、（２３）１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル、（２４）１，２，５−オキサジアゾール−３−イ
ル、（２５）１，２−ジアジニル、（２６）１，３−ジ
アジニル、（２７）１，４−ジアジニルから成るグルー
プから選択される、式Ｉの化合物の類が存在する。In this subclass, in formula I, the heteroaryl is (1) 3-isoxazolyl, (2)
4-isoxazolyl, (3) 5-isoxazolyl,
(4) 3-isothiazolyl, (5) 4-isothiazolyl, (6) 5-isothiazolyl, (7) 2-oxazolyl, (8) 4-oxazolyl, (9) 5-oxazolyl, (10) 2-thiazolyl, ( 11) 4-thiazolyl, (12) 5-thiazolyl, (13) 1,2,3-thiadiazol-4-yl, (14) 1,2,3-thiadiazol-5-yl, (15) 1,2, 4-thiadiazol-3-yl, (16) 1,2,4-thiadiazol-5-yl, (17) 1,3,4-thiadiazole-2
-Yl, (18) 1,2,5-thiadiazol-3-yl, (19) 1,2,3-oxadiazol-4-yl, (20) 1,2,3-oxadiazol-5- (21) 1,2,4-oxadiazol-3-yl, (22) 1,2,4-oxadiazol-5-yl, (23) 1,3,4-oxadiazol-2 -Yl, (24) 1,2,5-oxadiazol-3-yl, (25) 1,2-diazinyl, (26) 1,3-diazinyl, (27) 1,4-diazinyl There are selected classes of compounds of formula I.

【００１９】これらのヘテロアリールは、更に特に、
（１）３−イソチアゾリル、（２）４−イソチアゾリ
ル、（３）５−イソチアゾリル、（４）２−オキサゾリ
ル、（５）４−オキサゾリル、（６）５−オキサゾリ
ル、（７）２−チアゾリル、（８）４−チアゾリル、
（９）５−チアゾリル、（１０）１，２−ジアジニル、
（１１）１，３−ジアジニル、（１２）１，４−ジアジ
ニルから成るグループから選択され、その置換基が、
（１）水素、（２）フルオロ又はクロロ、（３）Ｃ
１−３アルコキシ、（４）Ｃ１−３アルキルチオ、
（５）ＣＮ、（６）Ｃ１−３アルキル、（７）−Ｃ（Ｒ
５）（Ｒ６）−ＯＨ（Ｒ５とＲ６の各々が、互いに無関
係に、水素、メチル、又は、エチルである）から成るグ
ループから選択される、ヘテルアリールとして定義され
ることも可能である。These heteroaryls are more particularly:
(1) 3-isothiazolyl, (2) 4-isothiazolyl, (3) 5-isothiazolyl, (4) 2-oxazolyl, (5) 4-oxazolyl, (6) 5-oxazolyl, (7) 2-thiazolyl, ( 8) 4-thiazolyl,
(9) 5-thiazolyl, (10) 1,2-diazinyl,
(11) 1,3-diazinyl and (12) 1,4-diazinyl are selected from the group consisting of
(1) hydrogen, (2) fluoro or chloro, (3) C
1-3 alkoxy, (4) C 1-3 alkylthio,
(5) CN, (6) C 1-3 alkyl, (7) -C (R
5 ) (R 6 ) —OH (each of R 5 and R 6 independently of each other is hydrogen, methyl or ethyl) can also be defined as a heteroaryl. .

【００２０】こうした更に詳細に定義されたヘテロアリ
ールの定義によれば、式Ｉの化合物は、式Ｉにおいて、
Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、（ａ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、（ｃ）−ＣＨ２−Ｎ
Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−から成るグループから選択され、Ｒ１
が、（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ
Ｈ２、（ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨ
ＮＨ２ から成るグループから選択され、Ｒ３が、（ａ）
水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ１−３アルキル及びヒド
ロキシＣ１−３アルキル、（ｄ）ＣＮから成るグループ
から選択される、化合物の類を含む。These more detailed defined hetero ants
A compound of formula I is, by definition of
X-Y-Z- is (a) -CHTwo-OC (O)-,
(B) -C (O) -O-CHTwo-, (C) -CHTwo-N
RThreeR selected from the group consisting of -C (O)-1
But (a) S (O)TwoCHThree, (B) S (O)TwoN
HTwo, (C) S (O) NHCHThree, (D) S (O) NH
NHTwo R selected from the group consisting ofThreeBut (a)
Hydrogen, (b) CFThree, (C) C1-3Alkyl and hydr
Roxy C1-3A group consisting of alkyl and (d) CN
Included in the class of compounds selected from

【００２１】上記具体例に含まれる第２の属は、式Ｉに
おいて、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ３−ＣＨ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、 （ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、 （ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択される、式Ｉの化合物であ
る。The second genus included in the embodiment, in Formula I, X-Y-Z- is, (a) = CH-O -CH =, (b) = CH-NR 3 -CH =, (C) = N-S-CH =, (d) = CH-S-N =, (e) = N-O-CH =, (f) = CH-O-N =, (g) = N- A compound of formula I selected from the group consisting of S-N =, (h) = N-O-N =.

【００２２】この属の中に、次の化合物の亜属が含ま
れ、この亜属では、式Ｉにおいて、Ｒ１が、（ａ）Ｓ
（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、（ｃ）Ｓ
（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）
ＣＨ３、（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、（ｆ）Ｓ
（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、から成るグループ
から選択され、Ｒ２が、（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｃ）その置換基が
（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、ブロモ、（３）
Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｃ１−４アルキルチオ、
（５）ＣＮ、（６）ＣＦ３、（７）Ｃ１−４アルキル、
（８）Ｎ３、（９）−ＣＯ２Ｈ、（１０）−ＣＯ２−Ｃ
１−３アルキル、（１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ
Ｈ、（１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−３アル
キルから成るグループから選択される、単置換又は二置
換のフェニル、（ｄ）単置換、もしくは、二置換のヘテ
ロアリールであって、このヘテロアリールが（１）フラ
ニル、（２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニ
ル、（３）イミダゾリル、（４）イソオキサゾリル、
（５）イソチアゾリル、（６）オキサジアゾリル、
（７）オキサゾリル、（８）ピラゾリル、（９）ピロリ
ル、（１０）チアジアゾリル、（１１）チアゾリル、
（１２）チエニル、（１３）トリアゾリル、（１４）テ
トラゾリルから成るグループから選択され、その置換基
が、（ａ）水素、（ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、（ｄ）Ｃ１−４アルキルチ
オ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）Ｃ１−４アルキ
ル、（ｈ）Ｎ３、（ｉ）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（ｊ）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルか
ら成るグループから選択されるヘテロアリールから成る
グループから選択される。Included within this genus are the following subgenera of compounds, wherein in formula I R 1 is (a) S
(O) 2 CH 3 , (b) S (O) 2 NH 2 , (c) S
(O) 2 NHC (O) CF 3 , (d) S (O) (NH)
CH 3 , (e) S (O) (NH) NH 2 , (f) S
Selected from the group consisting of (O) (NH) NHC (O) CF 3 , R 2 is (a) C 1-4 alkyl,
(B) C 3-7 cycloalkyl, (c) the substituent is (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, bromo, (3)
C 1-4 alkoxy, (4) C 1-4 alkylthio,
(5) CN, (6) CF 3 , (7) C 1-4 alkyl,
(8) N 3, (9 ) -CO 2 H, (10) -CO 2 -C
1-3 alkyl, (11) -C (R 5 ) (R 6 ) -O
H, (12) -C (R 5 ) (R 6 ) -O-C 1-3 alkyl, selected from the group consisting of mono- or di-substituted phenyl, (d) mono- or di-substituted. Heteroaryl, wherein the heteroaryl is (1) furanyl, (2) diazinyl, triazinyl, tetrazinyl, (3) imidazolyl, (4) isoxazolyl,
(5) isothiazolyl, (6) oxadiazolyl,
(7) oxazolyl, (8) pyrazolyl, (9) pyrrolyl, (10) thiadiazolyl, (11) thiazolyl,
Selected from the group consisting of (12) thienyl, (13) triazolyl, (14) tetrazolyl, the substituents of which are (a) hydrogen, (b) fluoro, chloro, bromo,
(C) C 1-4 alkoxy, (d) C 1-4 alkylthio, (e) CN, (f) CF 3 , (g) C 1-4 alkyl, (h) N 3 , (i) -C ( R 5 ) (R 6 ) -OH,
(J) -C (R 5 ) (R 6 ) -O-C 1-4 alkyl selected from the group consisting of heteroaryl.

【００２３】本明細書のために、上記亜属のヘテロアリ
ールが、更に特に、上記のいずれかの形で説明されるこ
とも可能である。For the purposes of this specification, a heteroaryl of the above subgenus may also be described, more particularly, in any of the above forms.

【００２４】この亜属の中には、式Ｉの化合物の綱が含
まれ、この綱では、式Ｉにおいて、Ｒ２が、（ａ）シク
ロヘキシル、（ｂ）置換基が（１）水素、（２）ハロ、
（３）Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｃ１−４アルキルチ
オ、（５）ＣＮ、（６）ＣＦ３、（７）Ｃ１−４アルキ
ル、（８）Ｎ３、（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨか
ら成るグループから選択される、単置換、もしくは、二
置換のフェニルから成るグループから選択され、Ｒ
３が、（ａ）水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ１−３アル
キル及びヒドロキシＣ１−３アルキル、（ｄ）ＣＮから
成るグループから選択され、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６の各々
が、互いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）メチルもしく
はエチルから成るグループから選択されるか、又は、Ｒ
５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、４個、
５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成する。Included within this subgenus is a class of compounds of formula I, in which R 2 is (a) cyclohexyl, (b) substituents are (1) hydrogen, ( 2) Haro,
(3) C 1-4 alkoxy, (4) C 1-4 alkylthio, (5) CN, (6) CF 3 , (7) C 1-4 alkyl, (8) N 3 , (9) -C ( R 5 ) (R 6 ) —OH, selected from the group consisting of mono- or di-substituted phenyl, R
3, (a) hydrogen, (b) CF 3, ( c) C 1-3 alkyl and hydroxy C 1-3 alkyl is selected from the group consisting of (d) CN, R 5, R 5 ', R 6 Each of, independently of one another, is selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl, or R
5 and R 6 together with the carbon to which they are attached, 4
Forms a saturated carbocycle of 5 or 6 atoms.

【００２５】この綱の中には、式Ｉの化合物の亜綱が含
まれ、この亜綱では、式Ｉにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択され、Ｒ１が、（ａ）Ｓ
（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ から成るグル
ープから選択され、Ｒ２が、その置換基が（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから
選択されるハロ、（３）Ｃ１−３アルコキシ、（４）Ｃ
１−３アルキルチオ、（５）ＣＦ３、（６）Ｃ１−３ア
ルキルから成るグループから選択される、単置換、もし
くは、二置換のフェニルから成るグループから選択さ
れ、Ｒ３が、（ａ）水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ
１−３アルキル及びヒドロキシＣ１−３アルキルから成
るグループから選択され、Ｒ５とＲ６の各々が、互いに
無関係に、（ａ）水素、（ｂ）メチルもしくはエチルか
ら成るグループから選択されるか、又は、Ｒ５とＲ５’
とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、５個、６
個、もしくは７個の原子の飽和炭素環を形成する。Included within this class are subclasses of compounds of formula I.
Rarely, in this subclass, in Formula I, XYZ- (A) = CH-O-CH =, (B) = N−S−N =, (C) = N-O-N = R selected from the group consisting of1But (a) S
(O)TwoCHThree, (B) S (O)TwoNHTwo Guru consisting of
Selected from the groupTwoHowever, the substituent is (1) hydrogen,
(2) From the group consisting of fluoro, chloro and bromo
Selected halo, (3) C1-3Alkoxy, (4) C
1-3Alkylthio, (5) CFThree, (6) C1-3A
A single substitution, if selected from the group consisting of
Selected from the group consisting of disubstituted phenyls.
RThreeIs (a) hydrogen, (b) CFThree, (C) C
1-3Alkyl and hydroxy C1-3Made of alkyl
Selected from the group R5And R6Each of them
Irrespective of (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl
Selected from the group consisting of or R5And R5 '
And R6But with the carbon to which they are attached, 5, 6,
Form a saturated carbocycle of 1, or 7 atoms.

【００２６】本明細書では、アルキルは線状構造と枝分
れ構造と環状構造を含むと定義され、Ｃ１−６アルキル
は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、第二ブ
チル、第三ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，
１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。同様に、Ｃ
１−６アルコキシは、線状形状、枝分れ形状、又は、環
状形状の、１個から６個の炭素原子を含むアルコキシ基
を含むことが意図されている。低級アルコキシ基の例
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を
含む。同様に、Ｃ１−６アルキルチオは、線状形状、枝
分れ形状、又は、環状形状の、１個から６個の炭素原子
を含むアルキルチオ基を含むことが意図されている。低
級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、シクロへプチルチオ等を含むことが
意図されている。プロピルチオ基は、式として、−ＳＣ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３を意味する。As used herein, alkyl refers to linear structures and branches.
Is defined as including a ring structure and a cyclic structure, and C1-6Alkyl
Is methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, secondary
Chill, tert-butyl, butyl, pentyl, hexyl, 1,
1-dimethylethyl, cyclopropyl, cyclobutyl,
Includes cyclopentyl and cyclohexyl. Similarly, C
1-6Alkoxy can be linear, branched, or cyclic.
-Shaped alkoxy groups containing 1 to 6 carbon atoms
Is intended to include. Examples of lower alkoxy groups
Is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy
Ci, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy, etc.
Including. Similarly, C1-6Alkylthio has a linear shape and branches.
1 to 6 carbon atoms in a split or ring shape
It is intended to include alkylthio groups including. Low
Examples of primary alkylthio groups are methylthio, propylthio,
May contain isopropylthio, cycloheptylthio, etc.
Is intended. The propylthio group has the formula: -SC
HTwoCHTwoCHThreeMeans

【００２７】ヘテロアリールは、フラン、チオフェン、
ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾ
ール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，
２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾー
ル、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−オキサジ
アゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，４−
トリアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，
２，５−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，
５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン等を含
む。Heteroaryl includes furan, thiophene,
Pyrrole, isoxazole, isothiazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazole, 1,
2,3-oxadiazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,3,4-
Triazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,
2,5-thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1,2,4-triazine, 1,3
Including 5-triazine, 1,2,4,5-tetrazine and the like.

【００２８】ベンゾヘテロアリールは、ベンゼン環をそ
れに縮合させることが可能な上記のヘテロアリール環を
含む。Benzoheteroaryl includes the above heteroaryl rings to which a benzene ring can be fused.

【００２９】本発明の化合物の例は、次のものを含む。 （ａ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−
２−プロピル）チオフェン、（ｂ）３−（４−（アミノ
スルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）チオフェン、（ｃ）３−（４−（アミノスルホニ
ル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−
（２−プロピル）チオフェン、（ｄ）３−（４−（アミ
ノスルホニル）フェニル）−２−シクロヘキシルチオフ
ェン、（ｅ）５−（４−カルボキシフェニル）−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２
−カルボン酸、（ｆ）４−（４−フルオロフェニル）−
２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）チアゾール、（ｇ）２−（４−フルオロフェニル）
−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シ
クロペンテン−１−オン、（ｈ）４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）
−イソチアゾール、（ｉ）３−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２
−（5H）−フラノン、（ｊ）３−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２
−（5H）−フラノン、（ｋ）３−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フラ
ン、（ｌ）５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２
−（5H）−フラノン、（ｍ）２−（４−（アミノスルホ
ニル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）チオ
フェン、（ｎ）３−（４−（トリフルオロアセチルアミ
ノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）チオフェン、（ｏ）３−（３−フルオロフェニル）
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−
（5H）−フラノン、（ｐ）５，５−ジメチル−３−（３
−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）
フェニル）−２−（5H）−フラノン、（ｑ）５，５−ジ
メチル−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−メチ
ルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｒ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン、（ｓ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−
フラノン、（ｔ）５，５−ジメチル−３−（３，４−ジ
フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−２−（5H）−フラノン、（ｕ）５，５−ジ
メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン、（ｖ）５，５−ジメチル−３−（４−クロロフェ
ニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
２−（5H）−フラノン、（ｗ）３−（２−ナフチル）−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5
H）−フラノン、（ｘ）５，５−ジメチル−３−（２−
ナフチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−２−（5H）−フラノン、（ｙ）３−フェニル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
−フラノン。Examples of compounds of the present invention include: (A) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2
-(4-Fluorophenyl) -5- (2-hydroxy-
2-propyl) thiophene, (b) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) thiophene, (c) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4 -Fluorophenyl) -5-
(2-propyl) thiophene, (d) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2-cyclohexylthiophene, (e) 5- (4-carboxyphenyl) -4-
(4- (methylsulfonyl) phenyl) thiophene-2
-Carboxylic acid, (f) 4- (4-fluorophenyl)-
2-methyl-5- (4- (methylsulfonyl) phenyl) thiazole, (g) 2- (4-fluorophenyl)
-3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2-cyclopenten-1-one, (h) 4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl)
-Isothiazole, (i) 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2
-(5H) -furanone, (j) 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2
-(5H) -furanone, (k) 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) furan, (l) 5,5-dimethyl-3- (4-fluorophenyl)- 4- (4-methylsulfonyl) phenyl) -2
-(5H) -furanone, (m) 2- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -3- (4-fluorophenyl) thiophene, (n) 3- (4- (trifluoroacetylaminosulfonyl) phenyl)- 2- (4-fluorophenyl) thiophene, (o) 3- (3-fluorophenyl)
-4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2-
(5H) -furanone, (p) 5,5-dimethyl-3- (3
-Fluorophenyl) -4- (4-methylsulfonyl)
Phenyl) -2- (5H) -furanone, (q) 5,5-dimethyl-3- (3-chlorophenyl) -4- (4-methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone,
(R) 3- (3,4-difluorophenyl) -4- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, (s) 3- (3,4-dichlorophenyl) -4-
(4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H)-
Furanone, (t) 5,5-dimethyl-3- (3,4-difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl)
Phenyl) -2- (5H) -furanone, (u) 5,5-dimethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -4- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, (v) 5,5-dimethyl-3- (4-chlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl)-
2- (5H) -furanone, (w) 3- (2-naphthyl)-
4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5
H) -furanone, (x) 5,5-dimethyl-3- (2-
Naphthyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, (y) 3-phenyl-4
-(4- (Methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H)
-Franones.

【００３０】本発明の化合物の更に別の例は、次の通り
である。 （ａ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン、（ｂ）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、又は、これ
らの医薬上許容可能な塩。Further examples of the compound of the present invention are as follows. (A) 3- (3,4-difluorophenyl) -4- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, (b) 3-phenyl-4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, or a pharmaceutically acceptable form thereof. Possible salt.

【００３１】本明細書で説明する化合物の幾つかは、１
つ以上の不斉中心を有し、従って、ジアステレオマーと
光学異性体を生じさせる可能性がある。本発明は、こう
した発生可能なジアステレオマーと、これらの対掌体と
して純粋なラセミ体形態と分割形態と、これらの医薬上
許容可能な塩とを含むことが意図されている。Some of the compounds described herein are 1
It has one or more asymmetric centers and can thus give rise to diastereomers and optical isomers. The present invention is meant to include such feasible diastereomers, their enantiomerically pure racemic and resolved forms, and their pharmaceutically acceptable salts.

【００３２】本明細書で説明される化合物の幾つかはオ
レフィン性二重結合を含み、特に明示しない限り、Ｅ幾
何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されて
いる。Some of the compounds described herein contain olefinic double bonds and are intended to include both E and Z geometric isomers unless otherwise indicated.

【００３３】第２の態様では、本発明は、本明細書で開
示される通りに医薬上許容可能な基剤と上記に通りの無
毒の治療有効量の式Ｉの化合物とを含む、シクロオキシ
ゲナーゼを阻害するための及びシクロオキシゲナーゼ媒
介疾病を治療するための医薬組成物を含む。In a second aspect, the invention provides a cyclooxygenase comprising a pharmaceutically acceptable base as disclosed herein and a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as described above. Includes pharmaceutical compositions for inhibiting and treating cyclooxygenase-mediated diseases.

【００３４】この態様では、本発明は、本明細書で開示
される通りに医薬上許容可能な基剤と上記の通りの無毒
の治療有効量の式Ｉの化合物とを含む、シクロオキシゲ
ナーゼ−２を阻害するための及びシクロオキシゲナーゼ
−２媒介疾病を治療するための医薬組成物を含む。In this aspect, the invention provides a cyclooxygenase-2 comprising a pharmaceutically acceptable base as disclosed herein and a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as described above. Included are pharmaceutical compositions for inhibiting and treating cyclooxygenase-2 mediated diseases.

【００３５】第３の態様では、本発明は、本明細書で開
示される通りに、シクロオキシゲナーゼを阻害し、ＣＯ
Ｘ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤に
よって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾病
の治療のための方法を含み、この方法は、上記の通りの
無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を、上記治療を必要と
する患者に投与することを含む。In a third aspect, the present invention inhibits cyclooxygenase and CO 2 as disclosed herein.
Included are methods for the treatment of cyclooxygenase-mediated diseases that are advantageously treated with active agents that selectively inhibit COX-2 over X-1, which method comprises administering a nontoxic therapeutically effective amount of Formula I as described above. Administration of a compound of claim 1 to a patient in need of such treatment.

【００３６】この明細書では、化合物が、「ＣＯＸ−２
阻害を生じさせるためのＩＣ５０濃度」に対する「ＣＯ
Ｘ−１阻害を生じさせるためのＩＣ５０濃度」の比率が
１００以上である場合に、その化合物がＣＯＸ−１より
もＣＯＸ−２を選択的に阻害すると表現される。In this specification, the compound is "COX-2.
"CO 50 concentration" to produce inhibition
A compound is said to selectively inhibit COX-2 over COX-1 when the "IC 50 concentration for causing X-1 inhibition" ratio is 100 or greater.

【００３７】本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物又は
その医薬上許容可能な塩を活性成分として含み、更に、
医薬上許容可能な基剤と随意に他の治療成分とを含むこ
とが可能である。術語「医薬上許容可能な塩」とは、有
機塩基と無機塩基を含む医薬上許容可能な無毒の塩基か
ら調製された塩を意味する。無機塩基から得られる塩
は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、
銅塩、鉄（III）塩、鉄（II）塩、リチウム塩、マグネ
シウム塩、マンガン（III）塩、亜マンガン塩、カリウ
ム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等を含む。特に好ましい塩
は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
カリウム塩、ナトリウム塩である。調剤上許容可能な無
毒の有機塩基から得られる塩は、第１アミン塩、第２ア
ミン塩、第３アミン塩、置換アミン（自然発生置換アミ
ンを含む）塩、環状アミン塩、塩基性イオン交換樹脂の
塩であり、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイ
ン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジ
エチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジ
メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレン
ジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン
樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
ロメタミン等を含む。The pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and
It is possible to include a pharmaceutically acceptable base and optionally other therapeutic ingredients. The term "pharmaceutically acceptable salt" means a salt prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases including organic and inorganic bases. Salts obtained from inorganic bases include aluminum salts, ammonium salts, calcium salts,
It includes copper salts, iron (III) salts, iron (II) salts, lithium salts, magnesium salts, manganese (III) salts, manganese salts, potassium salts, sodium salts, zinc salts and the like. Particularly preferred salts are ammonium salts, calcium salts, magnesium salts,
Potassium salt and sodium salt. Salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases include primary amine salts, secondary amine salts, tertiary amine salts, substituted amines (including naturally occurring substituted amines) salts, cyclic amine salts, basic ion exchanges. Resin salts, such as arginine, betaine, caffeine, choline, N, N-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N- Ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resin, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, trophomine. Including the glutamic and the like.

【００３８】下記に示す治療方法の説明において式Ｉの
化合物に言及する場合に、この式Ｉの化合物がその医薬
上許容可能な塩も含むことを意図されているということ
を理解されたい。It will be understood that, when referring to a compound of formula I in the description of the methods of treatment set forth below, this compound of formula I is intended to also include the pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００３９】式Ｉの化合物は、リウマチ性熱、インフル
エンザ又は他のウイルス性感染に関連した症状、風邪、
腰や頸の痛み、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫、疲労、筋
炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（リウマチ様関節炎変性関
節疾患（骨関節炎）を含む）、通風、癒着性脊椎炎、滑
液包炎、熱傷、外傷、外科処置後や歯科処置後の痛みと
熱と炎症のような、様々な疾病における痛みと熱と炎症
の改善に有効である。これに加えて、こうした化合物
は、細胞新成形変形と転移腫瘍増殖とを抑制することも
可能であり、従って、癌の治療にも使用可能である。式
Ｉの化合物は、早老性痴呆、老年性痴呆、特に、アルツ
ハイマー病に関連した痴呆（アルツハイマー性痴呆）を
含む痴呆の治療にも有効である。 式Ｉの化合物は、更
に、収縮性プロスタノイドの合成を妨げることによって
プロスタノイド媒介平滑筋収縮を抑制し、従って、月経
困難と早産と喘息の治療に使用可能である。The compounds of formula I can be used to treat symptoms associated with rheumatic fever, influenza or other viral infections, colds,
Lower back and neck pain, dysmenorrhea, headache, toothache, sprain, fatigue, myositis, neuralgia, synovitis, arthritis (including rheumatoid arthritis degenerative joint disease (osteoarthritis)), gout, adhesive spondylitis, synovial fluid It is effective in improving pain, heat and inflammation in various diseases such as bursitis, burns, trauma, pain and heat and inflammation after surgery and dental procedures. In addition to these, these compounds are also able to inhibit cell neoplastic transformation and metastatic tumor growth and thus can be used in the treatment of cancer. The compounds of formula I are also effective in the treatment of progeria, senile dementia, and in particular dementia, including dementia associated with Alzheimer's disease (Alzheimer's dementia). The compounds of formula I further inhibit prostanoid-mediated smooth muscle contraction by interfering with the synthesis of contractile prostanoids and thus can be used in the treatment of dysmenorrhea and preterm labor and asthma.

【００４０】式Ｉの化合物は、その高いシクロオキシゲ
ナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性によって、及び／又は、
上記定義の通りにシクロオキシゲナーゼ−１よりもシク
ロオキシゲナーゼ−２に対して選択的であることによっ
て、特に、潰瘍、胃炎、局所腸炎、潰瘍状大腸炎、憩室
炎の患者、又は、胃腸疾病の再発病歴を有する患者、Ｇ
Ｉ出血、凝固異常（例えば、低プロトロンビン血症）、
血友病、又は、他の出血障害（血小板機能の低下又は弱
体化に関連した出血障害）のある患者、腎臓疾病（例え
ば、腎機能の低下）の患者、手術前の患者、抗凝固薬を
摂取する患者、ＮＳＡＩＤ誘発喘息を被り易い患者の場
合のように、従来の非ステロイド性抗炎症薬が禁忌であ
るような場合に、従来の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳ
ＡＩＤ）に代わる抗炎症薬として有効であるだろう。The compounds of formula I are due to their high cyclooxygenase-2 (COX-2) activity and / or
By being selective for cyclooxygenase-2 over cyclooxygenase-1 as defined above, in particular patients with ulcers, gastritis, local enteritis, ulcerative colitis, diverticulitis, or recurrent history of gastrointestinal disease. Patient with G
I bleeding, abnormal coagulation (eg hypoprothrombinemia),
Patients with hemophilia or other bleeding disorders (bleeding disorders associated with decreased or weakened platelet function), patients with renal disease (eg decreased renal function), preoperative patients, anticoagulants Conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs (NS) in cases where conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs are contraindicated, such as those who ingest or are susceptible to NSAID-induced asthma.
It may be effective as an alternative anti-inflammatory drug to AID).

【００４１】同様に、式Ｉの化合物は、他の薬剤又は成
分と共にＮＳＡＩＤが同時投与される場合に、調合薬中
の従来のＮＳＡＩＤの部分的又は完全な代替物として使
用可能である。従って、本発明は、その更に別の側面と
して、上記定義の通りの無毒の治療有効量の上記定義の
通りの式Ｉの化合物と１つ以上の他の成分を含む、上記
定義の通りのシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾病を治療
するための医薬組成物を含み、上記１つ以上の他の成分
は、例えば、アセトミノフェン又はフェナセチンを含む
別の鎮痛薬、増強剤（カフェインを含む）、Ｈ２−アン
タゴニスト、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウ
ム、シメチコン、充血除去薬（フェニルエフリン、フェ
ニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシ
メタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメ
タゾリン、プロピルヘキセドリン、又は、レボ−デスオ
キシエフェドリンを含む）、咳止め薬（コデイン、ヒド
ロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキスト
ラメトルファンを含む）、利尿薬、鎮痛性抗ヒスタミン
薬、非鎮痛性抗ヒスタミン薬を含む。これに加えて、本
発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療方法を含
み、この治療方法は、無毒の治療有効量の式Ｉの化合物
を、随意に上記の通りの１つ以上の成分と共に、上記疾
病の治療を要する患者に投与することを含む。Similarly, the compounds of formula I can be used as a partial or complete replacement for conventional NSAIDs in pharmaceuticals when the NSAIDs are co-administered with other drugs or ingredients. The invention thus provides, in a further aspect thereof, a cyclooxygenase as defined above, comprising a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as defined above and one or more other components as defined above. -2, comprising a pharmaceutical composition for treating a mediated disease, wherein the one or more other ingredients are, for example, another analgesic including acetominophen or phenacetin, a potentiator (including caffeine), H2- Antagonists, aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, simethicone, decongestants (phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudofedrine, oxymetazoline, epinephrine, naphazoline, xylometazoline, propylhexedrine, or levodesoxyephedrine , Cough medicine (codeine, hydrocodone, caramiphen, carbeta) Pentane, including dextranase dextromethorphan), diuretics, analgesic antihistamines, including non-analgesic antihistamine. In addition to this, the present invention includes a method of treating a cyclooxygenase mediated disease, wherein said method comprises a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I, optionally together with one or more components as described above. Administration to a patient in need of treatment.

【００４２】本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−
２の阻害剤であり、従って、上記の通りのシクロオキシ
ゲナーゼ−２媒介疾病の治療に有効である。この活性
は、シクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナ
ーゼ−２を選択的に阻害する上記化合物の能力によって
示される。従って、１つの検定では、シクロオキシゲナ
ーゼ媒介疾病を治療する本発明の化合物の能力は、アラ
キドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１、又は、シクロオ
キシゲナーゼ−２と、式Ｉの化合物との存在下において
合成されたプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量を
測定することによって実証できる。ＩＣ５０値は、非阻
害の対照試料と比較して得られた、ＰＧＥ ２合成を５０
％分だけ元に戻すのに必要な阻害剤の濃度を表す。この
側面を示すものとして、本発明者は、本発明の実施例の
化合物が、ＣＯＸ−１の阻害の場合に比べてＣＯＸ−２
の阻害において１００倍以上有効であることを発見して
いる。これに加えて、本発明の実施例の化合物全てが、
ＣＯＸ−２に関して１ｎＭから１μＭのＩＣ５０を有す
る。比較のために示すと、イブプロフェンはＣＯＸ−２
に関して１μＭのＩＣ５０を有し、インドメタシンはＣ
ＯＸ−２に関して約１００ｎＭのＩＣ５０を有する。上
記のシクロオキシゲナーゼ媒介疾病のいずれかを治療す
るためには、式Ｉの化合物の投与は、従来通りの無毒の
医薬上許容可能な基剤や添加剤や賦形剤を含む投与単位
調合物の形で、経口的投与、局所的投与、非経口的投
与、吸入噴霧による投与、又は、直腸投与によって行わ
れることが可能である。本明細書で使用される術語「非
経口的」は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨
内注射、又は、注入法（ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を含む。
温血動物（マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イ
ヌ、ネコ等）の治療に加えて、本発明の化合物は、人間
の治療にも有効である。The compounds of the present invention are cyclooxygenase-
2 and thus cyclooxy as described above.
It is effective in the treatment of genase-2 mediated diseases. This activity
Is more cyclooxygena than cyclooxygenase-1
By the ability of the above compounds to selectively inhibit protease-2
Shown. Therefore, in one assay, cyclooxygena
The ability of the compounds of the present invention to treat a disease mediated by
Chidonic acid, cyclooxygenase-1, or cyclooxygenase
In the presence of Xygenase-2 and a compound of formula I
Synthesized prostaglandin ETwo(PGETwo) Amount
It can be verified by measuring. ICFiftyThe value is non-blocking
PGE obtained in comparison with a harm control sample Two50 for synthesis
Represents the concentration of inhibitor required to revert by%. this
As a side view, the inventor of the present invention
The compound is COX-2 as compared to the case of inhibition of COX-1.
Found to be over 100 times more effective in inhibiting
There is. In addition to this, all the compounds of the examples of the invention
1 nM to 1 μM IC for COX-2FiftyHave
It For comparison, ibuprofen is COX-2.
1 μM ICFiftyAnd indomethacin is C
About 100 nM IC for OX-2FiftyHave. Up
Treat any of the above cyclooxygenase-mediated diseases
In order to administer the compound of formula I, conventional non-toxic
Dosage unit containing pharmaceutically acceptable bases, additives and excipients
Orally, topically, parenterally
Giving, administration by inhalation spray, or rectal administration
It is possible to be As used herein, the term "non-
"Orally" means subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, sternum
Includes internal injection or technique.
Warm-blooded animals (mouse, rat, horse, cow, sheep, a
In addition to the treatment of
It is also effective for the treatment of.

【００４３】上記のように、上記定義の通りのシクロオ
キシゲナーゼ−２媒介疾病の治療のための医薬組成物
は、上記の１つ以上の成分を随意に含むことが可能であ
る。As mentioned above, a pharmaceutical composition for the treatment of a cyclooxygenase-2 mediated disease as defined above may optionally include one or more of the above ingredients.

【００４４】上記活性成分を含む医薬組成物は経口的使
用に適した形態であってよく、例えば、錠剤、トロー
チ、丸薬、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末又は顆
粒、乳剤、ハードカプセル、ソフトカプセル、シロッ
プ、エリキジールの形態であることが可能である。経口
投与に使用することが意図された組成物は、医薬組成物
の製造のための当業界で公知の任意の方法によって調製
されることが可能であり、こうした組成物は、医薬的に
外観が良く且つ口当たりが良い調合物を提供するため
の、甘味料、香味料、着色料、防腐剤から成るグループ
から選択された１つ以上の材料を含むことも可能であ
る。錠剤は、錠剤製造に適した無毒の医薬上許容可能な
佐薬との混合物の形で活性成分を含む。こうした佐薬
は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン
酸ナトリウム）、粒状化剤と崩解剤（例えば、コーンス
ターチ、アルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼ
ラチン、アカシア）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、タルク）である。錠剤は被
覆なしであってもよく、又は、胃腸経路内での崩解と吸
収を遅延させて長時間に亙って作用を持続させるために
公知の方法によって被覆されることも可能である。モノ
ステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル
のような時間遅延材料を使用することも可能である。上
記錠剤は、薬剤の放出を調節する浸透性治療錠剤を形成
するための米国特許第４，２５６，１０８号と同第４，
１６６，４５２号と同第４，２６５，８７４号とに開示
されている方法で被覆されることも可能である。Pharmaceutical compositions containing the above active ingredients may be in a form suitable for oral use, eg tablets, troches, pills, aqueous suspensions, oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, It can be in the form of hard capsules, soft capsules, syrups, elixirs. Compositions intended for oral administration may be prepared by any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, such compositions having a pharmaceutically appearance. It is also possible to include one or more ingredients selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, preservatives to provide a palatable and palatable formulation. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable adjuvants which are suitable for the manufacture of tablets. Such adjuvants include, for example, inert diluents (eg, calcium carbonate,
Sodium carbonate, lactose, calcium phosphate, sodium phosphate), granulating and disintegrating agents (eg corn starch, alginic acid), binders (eg starch, gelatin, acacia), lubricants (eg magnesium stearate, stearic acid) , Talc). The tablets may be uncoated or they may be coated by known methods to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and to prolong the action over an extended period of time. It is also possible to use time delay materials such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate. The tablets are described in US Pat.
It can also be coated by the method disclosed in Nos. 166,452 and 4,265,874.

【００４５】経口的使用のための調合物は、活性成分が
不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、カオリン）と混合されているハードゼラチンカプ
セルとして、又は、活性成分が水又は油性溶媒（落花生
油、液体パラフィン、オリーブ油）と混合されているソ
フトゼラチンカプセルとして提供されることも可能であ
る。Formulations for oral use may be as hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert diluent (eg calcium carbonate, calcium phosphate, kaolin), or the active ingredient in water or an oily solvent ( It can also be provided as a soft gelatin capsule mixed with peanut oil, liquid paraffin, olive oil).

【００４６】水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した
佐薬との混合物の形で活性材料を含む。こうした佐薬
は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピ
ロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム）、分散剤
又は湿潤剤（例えば、レシチンのような自然発生ホスフ
ァチド、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアル
キレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエ
チレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長
鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレ
ンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシ
トールから得られた部分エステルとエチレンオキシドと
の縮合生成物、ポリエチレンソルビタンモノオレエート
のような脂肪酸と無水ヘキシトールから得られた部分エ
ステルとエチレンオキシドとの縮合生成物）である。水
性懸濁液は、１つ以上の防腐剤（例えば、エチル、ｎ−
プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１つ以上の
着色剤、１つ以上の香味料、１つ以上の甘味料（蔗糖、
サッカリン、アスパルテーム）を含むことも可能であ
る。Aqueous suspensions contain the active material in the form of a mixture with adjuvants which are suitable for the preparation of aqueous suspensions. Such adjuvants include suspending agents (for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxy-propylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, tragacanth gum, acacia gum), dispersants or wetting agents (for example naturally occurring phosphatides such as lecithin). Condensation products of alkylene oxides and fatty acids such as polyoxyethylene stearate, condensation products of ethylene oxide and long chain fatty alcohols such as heptadecaethyleneoxycetanol, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate Condensation product of ethylene oxide with partial ester obtained from fatty acid and hexitol, partial ester obtained from fatty acid such as polyethylene sorbitan monooleate and anhydrous hexitol It is a condensation product of ethylene oxide). Aqueous suspensions include one or more preservatives (eg, ethyl, n-
Propyl, p-hydroxybenzoate), one or more colorants, one or more flavors, one or more sweeteners (sucrose,
It is also possible to include saccharin, aspartame).

【００４７】油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生
油、オリーブ油、ごま油、やし油）又は鉱油（例えば、
液体パラフィン）の中に活性成分を懸濁させることによ
って調合可能である。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、
みつろう、硬質パラフィン、セチルアルコール）を含む
ことも可能である。上記の通りの甘味料と香味料が、口
当たりの良い経口調合物を提供するために添加されるこ
とも可能である。これらの組成物は、アスコルビン酸の
ような酸化防止剤を添加することによって保存処理され
ることも可能である。The oily suspensions may be vegetable oils (eg peanut oil, olive oil, sesame oil, coconut oil) or mineral oils (eg
It can be formulated by suspending the active ingredient in liquid paraffin). The oily suspension may be a thickening agent (eg
It is also possible to include beeswax, hard paraffin, cetyl alcohol). Sweetening agents such as those set forth above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions can also be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.

【００４８】水の添加によって水性懸濁液を調製するの
に適した分散性粉末と分散性顆粒にあっては、分散剤又
は湿潤剤や懸濁剤や１つ以上の防腐剤との混合物の形で
活性成分を含む。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤との
例は、上記で既に言及している。例えば甘味料や香味料
や着香料のような更に別の佐薬が含まれてもよい。For dispersible powders and dispersible granules suitable for preparing aqueous suspensions by the addition of water, a mixture of dispersants or wetting agents and suspending agents and one or more preservatives is provided. Contains the active ingredient in the form. Examples of suitable dispersing or wetting agents and suspending agents have already been mentioned above. Further adjuvants may be included, eg sweeteners, flavors and flavors.

【００４９】本発明の調剤組成物は、水中油型の乳剤の
形態であってもよい。その油性相は、植物油（例えば、
落花生油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）、又は、
これらの混合物であることが可能である。適切な乳化剤
は、自然発生ホスファチド（例えば、大豆レシチン）
と、脂肪酸と無水ヘキシトールから得られたエステル又
は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエー
ト）、上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生
成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エート）であってよい。上記乳剤は甘味料と香味料を含
むことも可能である。The pharmaceutical compositions of the present invention may be in the form of oil-in-water emulsions. The oily phase is a vegetable oil (eg,
Peanut oil), mineral oil (eg liquid paraffin), or
It can be a mixture of these. Suitable emulsifiers include naturally occurring phosphatides (eg soy lecithin).
And a partial ester (for example, sorbitan monooleate) obtained from a fatty acid and anhydrous hexitol, or a condensation product of the partial ester and ethylene oxide (for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate). The emulsions may also contain sweetening and flavoring agents.

【００５０】シロップとエリキジールを、甘味料（例え
ば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー
ル、蔗糖）と共に調合することが可能である。こうした
調合物は、粘滑剤、防腐剤、香味料、着色料も含むこと
が可能である。こうした医薬組成物は、無菌注射可能な
水性又は油状の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁
液は、上記で説明した適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤
とを使用して従来技術によって調合されることが可能で
ある。こうした無菌注射用調合物は、非経口的に使用可
能な無毒の稀釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁
液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）である
ことも可能である。許容可能な稀釈剤又は溶媒の例は、
水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液を含む。これ
に加えて、溶媒又は懸濁媒質として無菌の不揮発性油が
一般的に使用される。この目的のためには、合成モノグ
リセリド又は合成ジグリセリドを含む任意の無菌の不揮
発性油が使用可能である。これに加えて、オレイン酸の
ような脂肪酸を注射液の調製に使用することが可能であ
る。Syrups and elixirs can be formulated with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol, sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents. Such pharmaceutical compositions may be in the form of sterile injectable aqueous or oily suspensions. This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above. Such sterile injectable preparations may also be sterile injectable solutions or suspensions in non-toxic parenterally-usable diluents or solvents (eg solutions in 1,3-butanediol). is there. Examples of acceptable diluents or solvents are
Includes water, Ringer's solution, isotonic sodium chloride solution. In addition to this, sterile fixed oils are generally used as solvent or suspending medium. For this purpose any sterile fixed oil can be used including synthetic monoglycerides or diglycerides. In addition to this, fatty acids such as oleic acid can be used in the preparation of injectable solutions.

【００５１】更に、式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与の
ための坐薬の形態で投与されることも可能である。こう
した組成物は、通常の温度では固体であるが直腸温度で
は液体であり従って直腸内で溶融して薬剤を放出する適
切な非刺激性佐薬と薬剤を混合することによって調合さ
れることが可能である。こうした材料はココアバターと
ポリエチレングリコールである。In addition, the compounds of formula I can be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. Such compositions may be formulated by mixing the drug with a suitable non-irritating adjuvant that is solid at normal temperatures but liquid at rectal temperature and therefore melts in the rectum to release the drug. Is. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycol.

【００５２】局所的使用のためには、式Ｉの化合物を含
むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液が使用され
る。（この用途のためには、局所用の組成物には口腔洗
浄水とうがい剤とを含むものとする。） １日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇから約１４
０ｍｇの用量レベル、即ち、１日当たり患者１人につき
約０．５ｍｇから約７ｇの用量レベルが、上記疾病の治
療に有効であ る。例えば、１日当たり体重１ｋｇにつ
き約０．０１ｍｇから５０ｍｇの上記化合物、即ち、１
日当たり患者１人につき約０．５ｍｇから約３．５ｇ、
好ましくは１日当たり患者１人につき２．５ｍｇから約
１ｇの上記化合物の投与によって、炎症を効果的に治療
することが可能である。For topical use, creams, ointments, jellies, solutions, suspensions containing the compound of formula I are used. (For this purpose, topical compositions shall include mouthwash and mouthwash.) From about 0.01 mg / kg to about 14 kg / day of body weight.
A dose level of 0 mg, ie, a dose level of about 0.5 mg to about 7 g per patient per day is effective in treating the above diseases. For example, about 0.01 mg to 50 mg of the above compound per kg body weight per day, ie, 1
About 0.5 mg to about 3.5 g per patient per day,
Inflammation can be effectively treated by administration of preferably 2.5 mg to about 1 g of the above compound per patient per day.

【００５３】単一投与形態を形成するために基剤材料と
組み合わされることが可能な活性成分の量は、被治療対
象と個々の投与形態とに応じて様々である。例えば、人
間の経口投与に使用することが意図された調合物は、適
切且つ便利な量の基剤材料と共に活性薬剤化合物を０．
５ｍｇから５ｇ含むことが可能であり、この基剤材料の
量は組成物全体の約５％から約９５％の範囲内で変化し
てよい。投与単位形態は、一般的に、約１ｍｇから約５
００ｍｇの活性成分を含み、典型的には２５ｍｇ、５０
ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍ
ｇ、５００ｍｇ，６００ｍｇ，８００ｍｇ、又は、１０
００ｍｇの活性成分を含む。The amount of active ingredient that may be combined with the base materials to form a single dosage form will vary depending upon the subject treated and the particular mode of administration. For example, a formulation intended for use in oral administration to humans should provide an active drug compound with a suitable and convenient amount of base material in an amount of 0.
It can comprise from 5 mg to 5 g, and the amount of this base material can vary from about 5% to about 95% of the total composition. Dosage unit forms will generally range from about 1 mg to about 5 mg.
Containing 00 mg of active ingredient, typically 25 mg, 50
mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 m
g, 500 mg, 600 mg, 800 mg, or 10
Contains 00 mg of active ingredient.

【００５４】しかし、個々の患者に関する具体的な用量
レベルは、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食餌、
投与時刻、投与経路、排出率、薬剤の組み合わせ、治療
を受ける特定の疾病の重軽度を含む様々なファクターに
よって決まるということを理解されたい。However, specific dose levels for an individual patient will include age, weight, general health, sex, diet,
It is to be understood that it will depend on a variety of factors including the time of administration, the route of administration, the excretion rate, the drug combination, the severity of the particular disease being treated.

【００５５】合成の方法 本発明の化合物は次の方法によって調製されることが可
能である。[0055]Method of synthesis The compounds of the present invention can be prepared by the following methods.
Noh.

【００５６】方法Ａ Ｗｅｉｓｓｅｎｆｅｌｓ（Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９６６，
６， ４７１）によって説明されている一般的方法を使
用して、ケトンIIとＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（ＤＭＦ−
ＰＯＣｌ３）からβ−クロロビニルアルデヒドIIIを得
ることが可能である。Ｗｅｉｓｓｅｎｆｅｌｓ（Ｚ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９７３，１３，５７）によって説明されて
いる一般的方法を使用して、上記IIIからチオフェン化
合物IVを得ることが可能である。１当量のｍ−ＣＰＢＡ
を使用して化合物IV（Ｒａ＝−ＳＭｅ）を酸化し、その
結果得られたスルホキシドを還流状態でＴＦＡＡで処理
した後に、チオール化合物Ｖを得ることが可能である。
その後で、Ｋｈａｒａｓｈ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９５１，７３，３２４０）の方法によってス
ルホンアミド基（VI）を形成することが可能である。化
合物VIの加水分解と、キノリン中のＣｕ青銅による脱炭
酸とによって、化合物VIIが得られる。５−ブロモチオ
フェン（VII、Ｒ４＝Ｂｒ）の調製を可能にするため
に、化合物VII（Ｒ ４＝Ｈ）を酢酸中の臭素のようなハ
ロゲン化剤で処理することが可能である。ニトリル基を
Ｃ−５に持つことが必要である時には、Ｗｅｉｎｒｅｂ
の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１
９７７，４１７１）を使用するアミド形成と、その後で
のＴＦＡＡによる脱水とによって、これをVIから得るこ
とが可能である。Ｇｉｒａｒｄの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８３，４８，３２２０）によって、ＣＦ３
基をVIIのＣ−５に導入することが可能である。[0056]Method A Weissenfels (Z. Chem. 1966,
6, 471).
Using ketone II and Vilsmeier reagent (DMF-
POClThree) From β-chlorovinyl aldehyde III
It is possible to Weissenfels (Z.C.
hem. , 1973, 13, 57)
Thiophenation from III above using general methods
It is possible to obtain compound IV. 1 equivalent of m-CPBA
Using compound IV (Ra= -SMe), and
Treatment of the resulting sulfoxide with TFAA at reflux
After that, it is possible to obtain the thiol compound V.
After that, Kharash (J. Amer. Chem.
Soc. 1951, 73, 3240).
It is possible to form a rufonamide group (VI). Conversion
Hydrolysis of compound VI and decarburization with Cu bronze in quinoline
Compound VII is obtained with an acid. 5-bromothio
Fen (VII, RFour= Br) to allow the preparation of
In addition, compound VII (R Four= H) is a bromine-like compound in acetic acid.
It is possible to treat with a rhogenizing agent. Nitrile group
When it is necessary to have it in C-5, Weinreb
Method (Tetrahedron Letters, 1
977, 4171), followed by amide formation
It can be obtained from VI by dehydration with TFAA.
And are possible. The method of Girard (J. Org. C
hem. 1983, 48, 3220), CFThree
It is possible to introduce a group at C-5 of VII.

【００５７】Ｃ−５におけるアルキル基の導入は、VII
（Ｒ４＝Ｈ）と塩化アシルＣｌ−ＣＯ−低級アルキル、
及び触媒（例えばＴｉＣｌ４）の間のＦｒｉｅｄｅｌ−
Ｃｒａｆｔｓ反応によって得られることが可能である。
Ｒ４＝Ｍｅの場合には、ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元とその後で
のＬａｕの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５
１，３０３８）を用いた脱酸素とによってエステル（Ｒ
４＝ＣＯ２Ｍｅ）から行うことが可能である。第三アル
コール（Ｒ４＝−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）を、VIとＭｅＭ
ｇＢｒとから得ることが可能である。こうした第三アル
コールも、Ｌａｕの方法を使用して脱酸素することが可
能である。同様に、チオフェンIXをケトンVIIIから調製
することが可能である。Introduction of an alkyl group at C-5 is carried out by introducing VII
(R 4 = H) and acyl chloride Cl-CO-lower alkyl,
And Friedel- between the catalyst (eg TiCl 4 ).
It can be obtained by the Crafts reaction.
When R 4 = Me, DIBAL-H reduction followed by the method of Lau (J. Org. Chem. 1986, 5
1,3038) and deoxidation with an ester (R
4 = CO 2 Me). Tertiary alcohol (R 4 = -C (CH 3 ) 2 OH), VI and MeM
It can be obtained from gBr. Such tertiary alcohols can also be deoxygenated using the Lau method. Similarly, thiophene IX can be prepared from ketone VIII.

【００５８】[0058]

【化２８】 [Chemical 28]

【００５９】方法Ｂ 方法Ａで既に説明した一般的方法を使用してケトンＸを
チオフェン化合物XIに転換することが可能である。チオ
フェンXIIを、ｎ−ＢｕＬｉによるXIの金属化と、メチ
ルホスホン酸ジクロリドによる停止と、水又はアンモニ
アの添加（Ｘ’＝ＯＨ又はＮＨ２）とによって、チオフ
ェンXIIを調製可能である。同様に、他の位置異性体XIV
をケトンXIIから調製可能である。[0059]Method B Ketone X was prepared using the general method previously described in Method A.
It is possible to convert to the thiophene compound XI. Thio
Metalization of XI with phen XII by n-BuLi
Ruphosphonic acid dichloride and water or ammonia
Addition (X '= OH or NHTwo) And by
Xen XII can be prepared. Similarly, the other regioisomer XIV
Can be prepared from ketone XII.

【００６０】[0060]

【化２９】 [Chemical 29]

【００６１】方法Ｃ ケトンIIの臭素化によってα−ブロモケトンXVを得、そ
の後で、チオアミドによる処理後にチアゾールXVIに転
換させる。同様にケトンIIIをチアゾールXVIIに転換さ
せることが可能である。[0061]Method C Bromination of ketone II gave α-bromoketone XV, which
, Then converted to thiazole XVI after treatment with thioamide.
Replace. Similarly, convert ketone III to thiazole XVII.
It is possible to

【００６２】[0062]

【化３０】 [Chemical 30]

【００６３】方法Ｄ Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ他の調製法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１
９５３，ｐ．８８）を使用してホルムアミドで処理した
後に、ケトンXＶをイミダゾール化合物XVIIIに転換する
ことが可能である。[0063]Method D Brederick et al. (Chem. Ber. 1).
953, p. 88) and treated with formamide
Later, the ketone XV is converted to the imidazole compound XVIII.
It is possible.

【００６４】[0064]

【化３１】 [Chemical 31]

【００６５】方法Ｅ ピロール化合物XXを、Ｆｒｉｅｄｍａｎ他（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０，ｐ．８５４）、Ｋ．Ｄ
ｉｍｒｏｔｈ他（Ｂｅｒ．１９５６，５６，２６０
２）、Ｋ．Ｄｉｍｒｏｔｈ他（Ａｎｎ．１９６１，６３
４，１０２）の方法を使用して、ジケトンXIXから得る
ことが可能である。ピロールの遊 離ＮＨを、Ｅｔ３Ｎ
のような塩基の存在下でＣｌ−ＣＯ−低級アルキルでア
シル化することが可能である。ＮａＨのような塩基と共
にハロゲン化アルキルを試薬として使用してアルキル化
生成物を調製することも可能である。[0065]Method E Pyrrole compound XX was prepared according to Friedman et al. (J. Or.
g. Chem. 1965, 30, p. 854), K.K. D
imroth et al. (Ber. 1956, 56, 260
2), K. Dimroth et al. (Ann. 1961, 63.
4,102) from the diketone XIX
It is possible. Pyrrole free NHThreeN
Cl-CO-lower alkyl in the presence of a base such as
It can be silylated. With a base such as NaH
Alkylation using an alkyl halide as a reagent
It is also possible to prepare the product.

【００６６】[0066]

【化３２】 [Chemical 32]

【００６７】方法Ｆ タイプXXVの化合物を、容易に得ることが可能な４−置
換フェニルアセチルクロリドXXIａから調製することが
可能である。ジ（３−ブテニル）カドミウムを４−置換
フェニルアセチルクロリドと反応させることによって、
ケトンXXIが得られる。XXIのオゾン分解によって、ケト
アルデヒドXXIｂが得られ、このケトアルデヒドを塩基
によって環化し、シクロペンテノンXXIIが得られる。ア
リールマグネシウムブロミド又はアリールリチウムをXX
IIに付加することによって、アリル型アルコールXXIVが
得られる。ピリジニウムクロロクロメートでXXIVを酸化
させることによって所期の２，３−二置換シクロペンテ
ノンXXVが得られる。化合物XXV（Ｒ１＝ＳＯ２Ｍｅ）の
調製のために、４−メチルチオフェニルリチウムを使用
し、その後で、モノペルオキシフタル酸のマグネシウム
塩（ＭＭＰＰ）又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ
ＣＰＢＡ）を使用する酸化によって、XXV内に所期のメ
チルスルホニル基を導入する。[0067]Method F Compounds of type XXV can be easily obtained in 4-position
It can be prepared from the substituted phenylacetyl chloride XXIa.
It is possible. 4-substituted di (3-butenyl) cadmium
By reacting with phenylacetyl chloride,
The ketone XXI is obtained. Keto by XXI ozonolysis
The aldehyde XXIb is obtained, and this ketoaldehyde is converted into a base.
Cyclization with affords cyclopentenone XXII. A
XX reel magnesium bromide or aryl lithium
By adding to II, allyl alcohol XXIV
can get. Oxidation of XXIV with pyridinium chlorochromate
The desired 2,3-disubstituted cyclopentene
Non-XXV is obtained. Compound XXV (R1= SOTwoMe)
4-methylthiophenyl lithium is used for the preparation
And then the magnesium monoperoxyphthalic acid
Salt (MMPP) or m-chloroperoxybenzoic acid (m
CPBA) is used to oxidize
Introduce a tylsulfonyl group.

【００６８】[0068]

【化３３】 [Chemical 33]

【００６９】方法Ｇ 方法Ｇのシーケンスは、酸塩化物を含むＲ１を開始材料
として使用することを除いて方法Ｆの場合と同様であ
る。その後続の段階で、カルボニル付加反応とその後で
のＰＣＣ酸化とによってＲ２を導入する。[0069]Method G The sequence of Method G is R containing acid chloride1The starting material
As in Method F, except that
It In the subsequent step, the carbonyl addition reaction followed by
R by PCC oxidation ofTwoTo introduce.

【００７０】[0070]

【化３４】 [Chemical 34]

【００７１】方法Ｈ ４，５−二置換イソチアゾールとイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドとを、Ｂ．Ｓｃｈ
ｕｌｚｅ他（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａ
ｃｔａ，１９９１，７４，１０５９）が述べている一般
的方法を使用して調製することが可能である。こうし
て、アルデヒドIII（Ｒａ＝ＳＯ２Ｍｅ）又はXXVIIを、
還流アセトン中で過剰量のＮＨ４ＳＣＮで処理すること
によって、対応する４，５−二置換イソチアゾールXXX
及びXXVIIIが得られ、これらの４，５−二置換イソチア
ゾールXXX及びXXVIIIの酸化によってXXXIとXXIXとが得
られる。[0071]Method H 4,5-disubstituted isothiazole and isothiazole-3
(2H) -one-1,1-dioxide was added to B.I. Sch
ulze et al. (Helvetica Chimica A
Cta, 1991, 74, 1059).
It can be prepared by using a conventional method. This way
Aldehyde III (Ra= SOTwoMe) or XXVII,
Excess NH in refluxing acetoneFourProcessing by SCN
By corresponding 4,5-disubstituted isothiazole XXX
And XXVIII were obtained, and these 4,5-disubstituted isothia
Oxidation of Zole XXX and XXVIII gave XXXI and XXIX
To be

【００７２】[0072]

【化３５】 [Chemical 35]

【００７３】方法Ｉ アセトニトリルのような溶媒中で、トリエチルアミンの
ような塩基の存在下で、適切に置換したアリールブロモ
メチルケトンを適切に置換したアリール酢酸と反応さ
せ、その後で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）で処理し、ラクトンXXXI
II又はXXXVのどちらかが得られる。[0073]Method I Of triethylamine in a solvent such as acetonitrile.
An appropriately substituted aryl bromo in the presence of a base such as
Methyl ketone reacted with appropriately substituted aryl acetic acid
, Then 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
Treated with undec-7-ene (DBU) and lactone XXXI
Either II or XXXV is obtained.

【００７４】[0074]

【化３６】 （Ｒ２は、単置換もしくは二置換フェニル、又は、単置
換もしくは二置換ヘテロアリールである。）[Chemical 36] (R 2 is mono- or di-substituted phenyl, or mono- or di-substituted heteroaryl.)

【００７５】方法Ｊ ＴＨＦのような溶媒中のラクトンXXXIII又はXXXVのどち
らかを、−７８℃で、ジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド又は水素化ホウ素リチウムのような還元剤と反応さ
せ、フランXXXVIが得られる。[0075]Method J Which of the lactones XXXIII or XXXV in a solvent such as THF
Distilled aluminum hydrat at -78 ° C.
Or a reducing agent such as lithium borohydride.
Let's get Franc XXXVI.

【００７６】[0076]

【化３７】 [Chemical 37]

【００７７】方法Ｋ ラクタムXXXVIIとラクタムXXXIXとの調製を、適切なア
ミドXXXVIIIを使用することを除いて、方法Ｉで説明し
た反応と同じ反応によって行うことが可能である。[0077]Method K Prepare lactam XXXVII and lactam XXXIX using the appropriate
Explained in Method I except using Mido XXXVIII
It is possible to carry out by the same reaction as the above reaction.

【００７８】[0078]

【化３８】 [Chemical 38]

【００７９】方法Ｌ ＴＭＳＣｌで２−ヒドロキシイソ酪酸メチルをシリル化
してＴＭＳエーテルXLIを得、このＴＭＳエーテルを４
−メチルチオフェニルリチウムで処理し、ケトンXLIIが
得られる。脱シリル化とその後のアシル化とによってケ
トエステルXLIVを得、このケトエステルは塩基触媒によ
ってラクトンXLVに環化することが可能である。ＭＭＰ
Ｐ又はｍＣＰＢＡでXLＶを酸化することによって、所期
の生成物XLVIが得られる。[0079]Method L Silylation of methyl 2-hydroxyisobutyrate with TMSCl
To give TMS ether XLI.
-Treated with methylthiophenyllithium, ketone XLII
can get. By desilylation followed by acylation
To ester XLIV, which is catalyzed by a base.
It is possible to cyclize to lactone XLV. MMP
By oxidizing XLV with P or mCPBA,
The product XLVI is obtained.

【００８０】[0080]

【化３９】 [Chemical Formula 39]

【００８１】方法Ｍ Method M

【００８２】[0082]

【化４０】 ヒドロキシケトンXLIIIの別の調製手順は、公知の
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１ ５６，５９５５−
８；Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．１９９１，１２，１２３
−３２）ケトンXLVIIの酸化である。XLVIIと水性塩基
（例えば、ＮａＯＨ）と有機溶媒（例えば、四塩化炭素
／トルエン）と相間移動触媒（例えば、ＡＬＩＱＵＡＴ
３３６）との混合物を、室温で空気中で攪拌し、XVII
Iを得る。化合物XLIIIについては、米国特許第４，３２
１，１１８号とＯｒｇ．Ｃｏａｔ．１９８６，６，１７
５−９５とにも説明されている。[Chemical 40] Another procedure for the preparation of hydroxyketone XLIII is known in the art.
(J. Org. Chem. 1991 56 , 5955-.
8; Sulfur Lett. 1991 , 12 , 123
-32) Oxidation of ketone XLVII. XLVII, aqueous base (eg NaOH), organic solvent (eg carbon tetrachloride / toluene) and phase transfer catalyst (eg ALIQUAT)
336) and stirred at room temperature in air, XVII
Get i For compound XLIII, see US Pat.
1,118 and Org. Coat. 1986 , 6 , 17
5-95.

【００８３】方法Ｎ Method N

【００８４】[0084]

【化４１】 適切な触媒の存在下でアセチレンXLVIIIを一酸化炭素と
水とに反応させることによって、化合物XXXIIIとその異
性体XXXVとの混合物が得られる。これらの異性体は、ク
ロマトグラフィー又は結晶化のような当業界で公知の標
準的な手順によって分離可能である。使用可能な触媒と
条件は、「水性ＨＣｌ及びＥｔＯＨ中のＰｄＣｌ２、５
０℃から１５０℃での加熱、５０気圧から１５０気圧」
又は「トリアルキルアミンを含む水性ＴＨＦ（もしく
は、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、
ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ）中のＲｈ４（ＣＯ）１２（もしく
はＲｈ６（ＣＯ）１６）、５０℃から１５０℃での加
熱、２０気圧から３００気圧」である。Ｔａｋａｈａｓ
ｈｉ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔｔａｌｌｉｃｓ １９９
１，１０，２４９３−２４９８と、Ｔｓｕｊｉ他、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６６，８８，１２８９−
１２９２を参照されたい。[Chemical 41] Reaction of acetylene XLVIII with carbon monoxide and water in the presence of a suitable catalyst gives a mixture of compound XXXIII and its isomer XXXV. These isomers can be separated by standard procedures known in the art such as chromatography or crystallization. The catalysts and conditions that can be used are “PdCl 2 in aqueous HCl and EtOH, 5
Heating from 0 ° C to 150 ° C, 50 atm to 150 atm "
Or “aqueous THF containing trialkylamine (or acetone, acetonitrile, benzene, toluene,
Rh 4 (CO) 12 (or Rh 6 (CO) 16 ) in EtOH, MeOH) at 50 to 150 ° C.
Heat, 20 to 300 atmospheres ". Takahas
hi et al., Organometallics 199.
1,10,2493-2498 and Tsuji et al., J. Am.
Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1289-
See 1292.

【００８５】方法Ｏ Method O

【００８６】[0086]

【化４２】 銅塩の存在下での４−メチルチオフェニル有機金属試薬
ＬのXLIXへの１，４−付加と、得られたエノレートをト
リアルキルシリルクロリド（例えば、ＴＭＳＣｌ又はＴ
ＩＰＳＣｌ）で捕捉することとによって、ケテンアセタ
ールLIが得られる。その後、ＭｅＯＨ中の触媒量のＰｄ
２（ＯＡｃ）２とＣｕ（ＯＡｃ）２とＯ ２とを使用する
Ｉｔｏの方法によって、又は、ＭｅＯＨ中のＣｕ（ＯＡ
ｃ）２とＯ２とを使用するＭａｇｕｓの方法によって、
又は、ＰｈＩＯ／ＴＭＳＮ３とＢｕ４ＮＦとを使用する
Ｍａｇｕｓの方法によって、ケテンアセタールLIを酸化
して置換ブテノリドLIIにすることが可能である。ヨウ
素の導入は、ピリジンの存在下でＩ２でLIIを処理する
ことによって行われることが可能であり、これによって
LIIIが得られる。適切なアリール又はアルキル（例え
ば、ボロン酸LIV）とのLIIIのパラジウム触媒Ｓｕｓｕ
ｋｉ結合又はＳｔｉｌｌｅ結合によって、ブテノリドL
Ｖが得られる。様々な酸化剤（例えば、過酢酸、ＭＰＰ
Ｍ，ＭＭＰＰ，又は、Ｈ２Ｏ２）によってスルフィドを
酸化してスルホンにし、所期の化合物LVIが得られる。
Ｙ．Ｉｔｏ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７
９，１０１，４９４と、Ｐ．Ｍａｇｎｕｓ他、Ｔｅｔ．
Ｌｅｔｔ．１９９２，２９３３とを参照されたい。[Chemical 42] 4-Methylthiophenyl organometallic reagent in the presence of copper salt
1,4-addition of L to XLIX and the resulting enolate
Rialkylsilyl chloride (eg TMSCl or T
By capturing with IPSCl)
You can get the LI. Then a catalytic amount of Pd in MeOH
Two(OAc)TwoAnd Cu (OAc)TwoAnd O TwoUse and
Ito method or Cu (OA) in MeOH
c)TwoAnd OTwoBy the method of Magus using and
Or PhIO / TMSNThreeAnd BuFourUse with NF
Oxidation of ketene acetal LI by the method of Magus
To give the substituted butenolide LII. Youth
Introducing the element I in the presence of pyridineTwoProcess LII with
Can be done by
LIII is obtained. Suitable aryl or alkyl (eg
For example, LIII palladium catalyst Susu with boronic acid LIV)
Butenolide L by ki bond or Stille bond
V is obtained. Various oxidizing agents (eg peracetic acid, MPP
M, MMPP, or HTwoOTwo) By sulfide
Oxidation to the sulfone gives the desired compound LVI.
Y. Ito et al., J. Am. Chem. Soc. 197
9, 101, 494, and P. Magnus et al., Tet.
Lett. 1992, 2933.

【００８７】従って、本発明の更に別の側面では、本発
明は、次式XXXIIIの化合物を調製する方法に係り、Accordingly, in yet another aspect of the present invention, the invention relates to a method of preparing a compound of formula XXXIII:

【００８８】[0088]

【化４３】 上記方法は、 （ａ１）次式XXXII’の化合物を有機溶媒中で臭素試薬
と反応させ、[Chemical 43] The above method comprises: (a1) reacting a compound of the following formula XXXII ′ with a bromine reagent in an organic solvent,

【００８９】[0089]

【化４４】 次式XXXIIの化合物を得ることと、[Chemical 44] Obtaining a compound of formula XXXII,

【００９０】[0090]

【化４５】 （本明細書では、上記有機溶媒は、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、酢酸を非限定的に含むものと定
義される。同様に、上記臭素試薬は、臭素、ピリジニウ
ムペルブロミドヒドロブロミド、ＣｕＢｒ２、Ｎ−ブロ
モスクシンイミドを非限定的に含むと定義される。） （ａ２）式XXXIIの化合物を非水性極性溶媒中で塩基の
存在下で次式の化合物と反応させ、[Chemical formula 45] (As used herein, the organic solvent is defined as including, but not limited to, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, acetic acid. Similarly, the bromine reagent is bromine, pyridinium perbromide hydrobromide, CuBr. 2 , defined as including, but not limited to, N-bromosuccinimide.) (A2) reacting a compound of formula XXXII with a compound of formula: in the presence of a base in a non-aqueous polar solvent,

【００９１】[0091]

【化４６】 式Ａの化合物を得ることと、[Chemical formula 46] Obtaining a compound of formula A,

【００９２】[0092]

【化４７】 （ａ３）非水性極性溶媒中で強塩基で処理することによ
って、式XXXIIIの化合物を得ることとを含む。[Chemical 47] (A3) obtaining a compound of formula XXXIII by treatment with a strong base in a non-aqueous polar solvent.

【００９３】本明細書においては、上記非水性極性溶媒
は、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、２
−ブタノン、テトラヒドロフランを非限定的に含むと定
義される。同様に、上記塩基は、トリエチルアミンのよ
うなトリ−Ｃ１−３アルキルアミンを非限定的に含むと
定義される。更に、上記強塩基は、アミジン、グアニジ
ン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス−
（トリメチルシリル）アミドを非限定的に含むと定義さ
れる。In the present specification, the non-aqueous polar solvent is acetonitrile, propionitrile, acetone, or 2
-Defined as including, but not limited to, butanone, tetrahydrofuran. Similarly, the base is defined to include, but is not limited to, tri-C 1-3 alkylamines such as triethylamine. Further, the strong base is amidine, guanidine, lithium diisopropylamide, potassium bis-
Defined to include, without limitation, (trimethylsilyl) amide.

【００９４】本発明の１つの変形例では、本発明は、次
式XXXIIIの化合物を調製するための方法に係り、In one variation of the invention, the invention relates to a method for preparing a compound of formula XXXIII,

【００９５】[0095]

【化４８】 上記方法が、 （ｂ１）次式XLVIIIのアセチレン化合物を、適切な触媒
の存在下で一酸化炭素と水とに反応させ、[Chemical 48] The above method comprises: (b1) reacting an acetylene compound of the following formula XLVIII with carbon monoxide and water in the presence of a suitable catalyst,

【００９６】[0096]

【化４９】 XXXIIIの化合物と次式XXXVの化合物を得ること[Chemical 49] Obtaining a compound of XXXIII and a compound of formula XXXV

【００９７】[0097]

【化５０】 を含む。[Chemical 50] including.

【００９８】本明細書においては、適切な触媒は、水性
ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエ
ン、メチルアルコール、又は、エチルアルコール中の、
Ｒｕ ４（ＣＯ）１２、ＣＯ２（ＣＯ）８又はＰｄＣｌ２
を含む。Suitable catalysts herein are aqueous.
THF, acetone, acetonitrile, benzene, tolue
In methyl alcohol or ethyl alcohol,
Ru Four(CO)12, COTwo(CO)8Or PdClTwo
including.

【００９９】本発明の第２の変形例では、本発明は、次
式XXXIIIの化合物を調製するための方法に係り、In a second variant of the invention, the invention relates to a process for preparing a compound of formula XXXIII,

【０１００】[0100]

【化５１】 上記方法が、 （ｃ１）次式LIIIの化合物を、適切な水性溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥ、
ＥｔＯＨ）中で、適切なパラジウム触媒の存在下で、式
（ＨＯ）２ＢＲ２の試薬と反応させて、[Chemical 51] In the above method, (c1) a compound of the following formula LIII is added to a suitable aqueous solvent (eg, benzene, toluene, THF, MeOH, DME,
EtOH) in the presence of a suitable palladium catalyst, with a reagent of formula (HO) 2 BR 2 ,

【０１０１】[0101]

【化５２】 次式LVの化合物を得ることと、[Chemical 52] Obtaining a compound of formula LV:

【０１０２】[0102]

【化５３】 （ｃ２）式LVの化合物を酸化して式XXXIIIの化合物を得
ることとを含む。[Chemical 53] (C2) oxidizing a compound of formula LV to obtain a compound of formula XXXIII.

【０１０３】本明細書においては、上記触媒は、パラジ
ウム触媒を非限定的に含むと定義される。同様に、上記
溶媒は、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭ
Ｅ、ＥｔＯＨを非限定的に含むと定義される。As used herein, the catalyst is defined as including, but not limited to, a palladium catalyst. Similarly, the solvent is benzene, toluene, THF, MeOH, DM
E, EtOH is defined as including, but not limited to.

【０１０４】上記変形例の方法の全てでは、Ｒ１とＲ２
は、式Ｉの化合物に関する詳細な説明の一部とクレーム
とに関して上記で定義されている通りである。In all of the above modified methods, R 1 and R 2
Is as defined above with respect to some of the detailed description and claims for compounds of Formula I.

【０１０５】代表的な化合物 式Ｉの化合物の例が表Ｉと表IIとに示されている。[0105]Representative compound Examples of compounds of formula I are shown in Tables I and II.

【０１０６】[0106]

【表１】 [Table 1]

【０１０７】[0107]

【表２】 [Table 2]

【０１０８】生物活性を測定するための検定 式Ｉの化合物のシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性を定
量するために、式Ｉの化合物を次の検定を使用して試験
することが可能である。[0108]Assays for measuring biological activity The cyclooxygenase-2 inhibitory activity of compounds of formula I was determined.
To quantify, test compounds of formula I using the following assay
It is possible to

【０１０９】シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 全細胞シクロオキシゲナーゼ検定とミクロソームシクロ
オキシゲナーゼ検定を使用し、シクロオキシゲナーゼ活
性の阻害剤としての上記化合物の性能を試験した。これ
らの検定の両方で、放射線免疫検定法を使用して、アラ
キドン酸に反応するプロスタグランジンＥ２（ＰＥ
Ｇ２）合成を測定した。全細胞検定のために使用し、さ
らにミクロソーム検定用のミクロソームをそれから調製
した細胞は、（特異的にシクロオキシゲナーゼ−２を発
現する）ヒト骨肉腫１４３細胞と、（特異的にシクロオ
キシゲナーゼ−１を発現する）ヒトＵ−９３７細胞とで
あった。これらの検定では、アラキドン酸付加の有無で
のプロスタグランジンＥ２合成の間の差を１００％活性
として定義する。ＩＣ５０値は、非阻害の対照試料に比
較して、得られるべきＰＧＥ２合成を５０％戻すために
必要な推定上の阻害剤の濃度を表す。代表的な試験結果
が表IIIに示されている。[0109]Inhibition of cyclooxygenase activity Whole-cell cyclooxygenase assay and microsomal cyclo
Cyclooxygenase activity using the oxygenase assay
The performance of the above compounds as sex inhibitors was tested. this
In both of these assays, radioimmunoassays were used to
Prostaglandin E responsive to chidonic acidTwo(PE
GTwo) The synthesis was measured. Used for whole cell assay,
And then prepare microsomes for microsome assay
Cells (specifically emit cyclooxygenase-2
Human osteosarcoma 143 cells (specifically
Human U-937 cells (expressing Xygenase-1)
there were. In these assays, the presence or absence of arachidonic acid addition
Prostaglandin ETwo100% active difference between synthesis
Define as. ICFiftyValues are relative to uninhibited control samples
In comparison, PGE to be obtainedTwoTo return the composition by 50%
Represents the concentration of putative inhibitor required. Typical test results
Are shown in Table III.

【０１１０】代表的なラット足浮腫検定手順 オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０−
２００ｇ）を一晩絶食させ、午前９時から午前１０時
に、ベヒクル（５％ｔｗｅｅｎ８０又は１％メトセル）
と試験化合物とのどちらかを与えた。１時間後に、監視
すべきラットの足の区域を確定するために、ラットの片
方の後足の踝の上の高さの位置にパーマネントマーカー
を使用して線を書き込んだ。水置換の原理に基づくプレ
シスモメーター（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）
を使用して、足の体積（ＶＯｈ）を測定した。その後、
２５−ゲージ針付きのインシュリン注射器を使用して、
食塩水中１％カラゲーナン溶液（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ、Ｍ
ａｉｎｅ）５０μｌをラットの足底内に注射した（即
ち、ラットの足１本当たり５００μｇのカラゲーナ
ン）。３時間後に、足の体積（Ｖ３ｈ）を測定し、足の
体積増大（Ｖ３ｈ−ＶＯｈ）を計算した。これらの動物
を、ＣＯ２吸入によって安楽死させ、胃損傷の有無を記
録した。胃の評価得点を全損傷の合計（ｍｍ単位）とし
て表した。足浮腫データをベヒクル対照グループと比較
し、阻害パーセントを、対照グループにおけるその値を
１００％として計算した。標準的なＮＳＡＩＤでは最大
で６０−７０％の阻害（足浮腫）が得られるので、ＥＤ
３０値を比較用に使用した。観測者による偏りを排除す
るために、全ての処理グループをコード化した。この手
順を使用する場合に、インドメタシンのＥＤ３０値は、
１．０ｍｇ／ｋｇである。代表的な検定結果を表IVに示
す。[0110]Typical rat paw edema assay procedure Male Sprague-Dawley rats (150-
200g) fasted overnight, 9 am-10am
With vehicle (5% tween 80 or 1% Methocel)
And test compound. 1 hour later, monitor
Rat pieces to determine the area of the rat's paw to be
Permanent marker at the height above the ankle of one hind foot
I wrote the line using. Pre based on the principle of water displacement
Sysmometer (Ugo-Basile, Italy)
Volume of the foot (VOh) Was measured. afterwards,
Using an insulin syringe with a 25-gauge needle,
1% carrageenan solution in saline (FMC Corp, M
50 μl of aine) was injected into the sole of the rat (immediately).
Then, 500 μg of carrageen per rat paw
). After 3 hours, foot volume (V3h) Of the foot
Volume increase (V3h-VOh) Was calculated. These animals
COTwoEuthanize by inhalation and note the presence of gastric damage.
I recorded it. Stomach evaluation score is the sum of all damages (in mm)
Represented. Paw edema data compared to vehicle control group
And the percent inhibition, its value in the control group
Calculated as 100%. Maximum for standard NSAID
60-70% inhibition (foot edema) is obtained with
ThirtyValues were used for comparison. Eliminate observer bias
For this reason, all treatment groups were coded. This hand
ED of indomethacin when using sequenceThirtyvalue is,
It is 1.0 mg / kg. Representative test results are shown in Table IV.
You

【０１１１】[0111]

【表３】 ＊ 全細胞検定においては、イブプロフェンは、ＣＯＸ
−１に関して１０００ｎＭのＩＣ５０を有し、ＣＯＸ−
２に関して３０００ｎＭのＩＣ５０を有した。同様に、
インドメタシンは、ＣＯＸ−１に関して１００ｎＭのＩ
Ｃ５０を有し、ＣＯＸ−２に関して１０ｎＭのＩＣ５０
を有した。[Table 3] * In whole cell assay, ibuprofen was COX
It has an IC 50 1000nM respect -1, COX
For 2, it had an IC 50 of 3000 nM. Similarly,
Indomethacin has an I of 100 nM for COX-1.
Has a C 50, IC 50 of 10nM respect COX-2
Had.

【０１１２】[0112]

【表４】 [Table 4]

【０１１３】本発明を、以下の非限定的な実施例によっ
て例示する。これらの実施例においては、特別に指摘し
ない限り、（ｉ）全ての操作は、室温又は外界温度、即
ち、１８−２５℃の温度で行った。溶媒の蒸発は、６０
℃までの浴温度で減圧（６００パスカルから４０００パ
スカル、４．５ｍｍＨｇから３０ｍｍＨｇ）下で回転減
圧蒸発器を使用して行った。反応の進行は、薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）で追跡しており、反応時間は単
に例として示したにすぎない。融点は未補正であり、
「ｄ」は分解を示す。実施例で示した融点は、説明の通
りに調製した材料に関して得られた融点である。多形性
に由来して、幾つかの調製においては異なった融点を有
する材料の単離をもたらすことがある。最終生成物全て
の構造と純度は、ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）分析、微量分析データの中の少なくとも１つの方法
によって確認される。収量は単に例として示されている
にすぎない。ＮＭＲデータが示される場合には、実施例
に示されている溶媒を使用して３００ＭＨｚ又は４００
ＭＨｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシ
ラン（ＴＭＳ）を基準として１００万分の１（ｐｐｍ）
で表 された主要な特徴的プロトンに関するデルタ
（δ）値の形であり、信号形状に関して使用される慣用
の略語は、「ｓ」が一重線を表し、「ｄ」が二重線を表
し、「ｔ」が三重線を表し、「ｍ」が多重線を表し、
「ｂｒ」が広幅を表し、他の略語も従来通りであり、こ
れに加えて、「Ａｒ」が芳香族信号を表し、化学記号は
各々に通常の意味を有する。更に、ｖ（体積）、ｗ（重
量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リッ
トル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ
（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモ
ル）、ｅｑ（当量）といった略語も使用されている。The invention is illustrated by the following non-limiting examples. In these examples, all operations (i) were carried out at room or ambient temperature, ie at a temperature of 18-25 ° C, unless otherwise indicated. Evaporation of solvent is 60
Performed using a rotary vacuum evaporator under reduced pressure (600 to 4000 Pascals, 4.5 mmHg to 30 mmHg) with bath temperature up to ° C. The progress of the reaction is followed by thin layer chromatography (TLC) and the reaction times are given as examples only. Melting points are uncorrected,
“D” indicates decomposition. The melting points given in the examples are those obtained for the materials prepared as described. Due to polymorphism, some preparations may result in the isolation of materials with different melting points. The structure and purity of all final products were determined by TLC, mass spectrometry, nuclear magnetic resonance (NM
R) Analysis, confirmed by at least one method of microanalysis data. Yields are given as examples only. Where NMR data are presented, 300 MHz or 400 are used using the solvents given in the examples.
1,000,000 parts per million (ppm) based on tetramethylsilane (TMS) as an internal standard measured in MHz
The conventional abbreviation used for signal shape, which is the form of the delta (δ) value for the main characteristic proton represented by, is that "s" represents a singlet, "d" represents a doublet, "T" represents a triple line, "m" represents a multiple line,
“Br” stands for broad, other abbreviations are conventional, in addition to this, “Ar” stands for aromatic signal and the chemical symbols have their usual meanings. Further, v (volume), w (weight), b. p. (Boiling point), m.p. p. (Melting point), L (liter), mL (milliliter), g (gram), mg
Abbreviations such as (milligram), mol (mol), mmol (mmol), eq (equivalent) are also used.

【０１１４】次の略語は次の通りの意味を有する。 Ａｃ ＝ アセチル、 Ｂｎ ＝ ベンジル、 ＤＢＵ ＝ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、 ＤＩＢＡＬ ＝ ジイソブチルアルミニウムヒドリド、 ＤＭＡＰ ＝ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン、 ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｅｔ３Ｎ ＝ トリエチルアミン、 ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド、 ｍ−ＣＰＢＡ＝ メタクロロ過安息香酸、 ＭＭＰＰ ＝ モノペルオキシフタル酸、 ＭＰＰＭ ＝ モノペルオキシフタル酸，マグネシウム塩六水和物、 Ｍｓ ＝ メタンスルホニル＝メシル＝ＳＯ２Ｍｅ、 ＭｓＯ ＝ メタンスルホネート＝メシレート、 ＮＳＡＩＤ ＝ 非ステロイド性抗炎症薬、 ＯＸＯＮＥ（Ｒ）＝ ２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４、 ＰＣＣ ＝ ピリジニウムクロロクロメート、 ＰＤＣ ＝ ピリジニウムジクロメート、 Ｐｈ ＝ フェニル、 Ｐｈｅ ＝ ベンゼンジイル、 Ｐｙｅ ＝ ピリジンジイル、 ｒ．ｔ． ＝ 室温、 ｒａｃ． ＝ ラセミ体、 ＳＡＭ ＝ アミノスルホニル又はスルホンアミド又はＳＯ２ＮＨ２、 ＴＢＡＦ ＝ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、 Ｔｈ ＝ ２−又は３−チエニル、 ＴＦＡＡ ＝ 無水トリフルオロ酢酸、 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン、 Ｔｈｉ ＝ チオフェンジイル、 ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー、 ＴＭＳ−ＣＮ＝ トリメチルシリルシアニド Ｔｚ ＝ １Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル、 Ｃ３Ｈ５ ＝ アリル。アルキル基略語 Ｍｅ ＝ メチル、 Ｅｔ ＝ エチル、 ｎ−Ｐｒ ＝ ｎ−プロピル、 ｉ−Ｐｒ ＝ イソプロピル、 ｎ−Ｂｕ ＝ ｎ−ブチル、 ｉ−Ｂｕ ＝ イソブチル、 ｓ−Ｂｕ ＝ 第二ブチル、 ｔ−Ｂｕ ＝ 第三ブチル、 ｃ−Ｐｒ ＝ シクロプロピル、 ｃ−Ｂｕ ＝ シクロブチル、 ｃ−Ｐｅｎ ＝ シクロペンチル、 ｃ−Ｈｅｘ ＝ シクロヘキシル。The following abbreviations have the following meanings. Ac = acetyl, Bn = benzyl, DBU = 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, DIBAL = diisobutylaluminum hydride, DMAP = 4- (dimethylamino) pyridine, DMF = N, N-dimethylformamide, EtThreeN = triethylamine, LDA = lithium diisopropylamide, m-CPBA = metachloroperbenzoic acid, MMPP = monoperoxyphthalic acid, MPPM = monoperoxyphthalic acid, magnesium salt hexahydrate, Ms = methanesulfonyl = mesyl = SOTwoMe, MsO = methanesulfonate = mesylate, NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug, OXONE(R)= 2KHSO5・ KHSOFour・ KTwoSOFour, PCC = pyridinium chlorochromate, PDC = pyridinium dichromate, Ph = phenyl, Phe = benzenediyl, Pye = pyridinediyl, r. t. = Room temperature, rac. = Racemic, SAM = aminosulfonyl or sulfonamide or SOTwoNHTwo, TBAF = tetra-n-butylammonium fluoride, Th = 2- or 3-thienyl, TFAA = trifluoroacetic anhydride, THF = tetrahydrofuran, Thi = thiophenediyl, TLC = thin layer chromatography, TMS-CN = trimethylsilyl cyanide Tz = 1H (or 2H) -tetrazol-5-yl, CThreeH5      = Allyl.Alkyl group abbreviation Me = methyl, Et = ethyl, n-Pr = n-propyl, i-Pr = isopropyl, n-Bu = n-butyl, i-Bu = isobutyl, s-Bu = secondary butyl, t-Bu = tertiary butyl, c-Pr = cyclopropyl, c-Bu = cyclobutyl, c-Pen = cyclopentyl, c-Hex = cyclohexyl.

【０１１５】[0115]

【実施例】実施例１ ３−（４−アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−
フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−プロ
ピル）チオフェン ステップ１ ：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４
−（メチルチオ）フェニル）エタノン １，２−ジクロロエタン（４３．５０ｍＬ）中の４−フ
ルオロベンズアルデヒド（５．４０ｇ）に、ＴＭＳ−Ｃ
Ｎ（４．３２ｇ）とＺｎＩ２（４４ｍｇ）とを加えた。
室温で０．５時間を経過した後に、溶媒を真空で除去し
た。得られたＴＭＳシアノヒドリン（９．２０ｇ）を−
７８℃のＴＨＦ（４２．０ｍＬ）中に溶解し、この溶液
にＴＨＦ中のＬＤＡの０．５１Ｍ溶液（８８．９ｍＬ）
を滴状に加えた。０．５時間後に、４−（クロロメチ
ル）チオアニソール（９．９３ｇ）のＴＨＦ溶液（３
０．０ｍＬ）を０．５時間に亙って滴状に加えた。１８
時間＋５℃に維持した後に、得られた混合物をＴＢＡＦ
（５７．５ｍＬ）で処理し、ＮＨ４ＯＡｃの２５％水溶
液（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍ
Ｌ）で抽出した。蒸発後に、その粗ケトンにＥｔ２Ｏと
ヘキサンの１０：１混合物（２００ｍＬ）を加えた。１
０時間攪拌し濾過した後に、標題生成物を濾過によって
固体として得た（２．４０ｇ）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ２．４５（３
Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２９
（６Ｈ，ｍ），８．１４（２Ｈ，ｑ）。【Example】Example 1 3- (4-aminosulfonyl) phenyl) -2- (4-
Fluorophenyl) -5- (2-hydroxy-2-pro
Pill) thiophene Step 1 :1- (4-fluorophenyl) -2- (4
-(Methylthio) phenyl) ethanone 4-Fluorine in 1,2-dichloroethane (43.50 mL)
To luorobenzaldehyde (5.40 g), TMS-C
N (4.32g) and ZnITwo(44 mg) was added.
After 0.5 h at room temperature the solvent was removed in vacuo.
It was The resulting TMS cyanohydrin (9.20 g)-
This solution was dissolved in THF (42.0 mL) at 78 ° C.
A 0.51 M solution of LDA in THF (88.9 mL)
Was added dropwise. After 0.5 hours, 4- (chloromethyi)
Ru) thioanisole (9.93 g) in THF solution (3
0.0 mL) was added dropwise over 0.5 hour. 18
After maintaining at + 5 ° C for an hour, the resulting mixture is TBAF
(57.5 mL), NHFour25% water soluble in OAc
Treat with liquid (100 mL), EtOAc (2 x 150 m
L). After evaporation, Et was added to the crude ketone.TwoO and
A 10: 1 mixture of hexanes (200 mL) was added. 1
After stirring for 0 h and filtering, the title product was filtered by
Obtained as a solid (2.40 g).1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 2.45 (3
H, s), 4.34 (2H, s), 7.19-7.29.
(6H, m), 8.14 (2H, q).

【０１１６】ステップ２：シス，トランス−３−クロロ
−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチル
チオ）−フェニル）プロペナール １，２−ジクロロエタン（２７．０ｍＬ）中に１−（４
−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェ
ニル）エタノン（２．５０ｇ）を含む溶液に、Ｖｉｌｓ
ｍｅｉｅｒ試薬（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ、１９９２−
１９９３）３．３Ｍ（１１．６ｍＬ）とＤＭＡＰ（１．
１７ｇ）とを注入した。８０℃で４時間を経過した後
に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮＨ４ＯＡｃ２５％水
溶液とで抽出した。真空で蒸発させ、数時間乾燥した後
に、標題生成物をそのまま後続のステップで使用した。[0116]Step two:Cis, trans-3-chloro
-3- (4-fluorophenyl) -2- (4- (methyl
Thio) -phenyl) propenal 1- (4 in 1, 2-dichloroethane (27.0 mL)
-Fluorophenyl) -2- (4- (methylthio) fe
Nil) ethanone (2.50 g) in a solution containing
meier reagent (Aldrich catalog, 1992-
1993) 3.3 M (11.6 mL) and DMAP (1.
17 g) was injected. After 4 hours at 80 ° C
Then, the reaction mixture was diluted with EtOAc and NH.FourOAc 25% water
Extracted with the solution. After evaporating in vacuum and drying for several hours
As such, the title product was used as such in the next step.

【０１１７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
２．４０及び２．４８（３Ｈ、２ｓ），６．９０−７．
８０（８Ｈ，ｍ），９．５５（１Ｈ，ｓ）。 1 H NMR (CD 3 COCD 3 ): δ
2.40 and 2.48 (3H, 2s), 6.90-7.
80 (8H, m), 9.55 (1H, s).

【０１１８】ステップ３：５−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）チオフェン
−２−カルボン酸メチルエステル ピリジン（１２．０ｍＬ）中にシス，トランス３−クロ
ロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチ
ルチオ）−フェニル）プロペナール（３．００ｇ）を含
む溶液に、チオグリコール酸メチル（１．１６ｍＬ）と
Ｅｔ３Ｎ（４．０９ｍＬ）とを加えた。得られた混合物
を、２時間８０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃで抽出し、３
Ｎ ＨＣｌで洗浄した後に、標題生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で
精製した（２．００ｇ）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ２．４８（３
Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，
ｔ），７．２１（４Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｑ），
７．８０（１Ｈ，ｓ）。[0118]Step 3:5- (4-fluorophenyl
) -4- (4- (Methylthio) phenyl) thiophene
-2-carboxylic acid methyl ester Cis, trans 3-chloro in pyridine (12.0 mL)
Ro-3- (4-fluorophenyl) -2- (4- (methyl
Containing ruthio) -phenyl) propenal (3.00 g)
Methyl thioglycolate (1.16 mL) and
EtThreeN (4.09 mL) was added. The resulting mixture
Was heated to 80 ° C. for 2 hours. Extracted with EtOAc, 3
Flush the title product after washing with N HCl.
By chromatography (30% EtOAc in hexane)
Purified (2.00 g).1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 2.48 (3
H, s), 3.88 (3H, s), 7.11 (2H,
t), 7.21 (4H, s), 7.37 (2H, q),
7.80 (1H, s).

【０１１９】ステップ４：５−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）チ
オフェン−２−カルボン酸メチルエステル ０℃のＣＨ２Ｃｌ２（８４．０ｍＬ）中に５−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニ
ル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．
６０ｇ）を含む溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ５０−６０％
（５．３９ｇ）を少しずつ加えた。ＴＬＣ（ヘキサン中
の５０％ＥｔＯＡｃ）が反応の完了を示したら、反応混
合物を飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱
水し、濾過し、蒸発乾固させ、標題化合物を白色の発泡
体（５．００ｇ）として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ２．７５（３
Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，
ｔ），７．４０（２Ｈ，ｑ），７．５２（２Ｈ，ｄ），
７．６６（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ）。[0119]Step 4:5- (4-fluorophenyl
) -4- (4- (Methylsulfinyl) phenyl) thi
Offen-2-carboxylic acid methyl ester CH at 0 ℃TwoClTwo(84.0 mL) in 5- (4-
Luorophenyl) -4- (4- (methylthio) phenyl
) Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (5.
60 g) to a solution containing m-CPBA 50-60%
(5.39 g) was added in small portions. TLC (in hexane
50% EtOAc) indicates the reaction is complete,
Saturated NaHCOThreeExtracted with NaTwoSOFourTake off on
Water, filter and evaporate to dryness to give the title compound as a white foam.
Obtained as a body (5.00 g).1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 2.75 (3
H, s), 3.92 (3H, s), 7.15 (2H,
t), 7.40 (2H, q), 7.52 (2H, d),
7.66 (2H, d), 7.90 (1H, s).

【０１２０】ステップ５：４−（４−（アミノスルホニ
ル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフ
ェン−２−カルボン酸メチルエステル ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス
ルフィニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メ
チルエステル（０．５００ｇ）をＴＦＡＡ（１０．０ｍ
Ｌ）中に溶解し、０．５時間還流させた。溶媒を真空で
除去し、得られた残渣をＥｔ３Ｎ−ＭｅＯＨ溶液（１：
１）（１００．０ｍＬ）で１０回に亙って同時蒸発さ
せ、数時間吸引の後に粘性の油を得た。この油をＨＯＡ
ｃ（１０．０ｍＬ）中に溶解し、＋１０℃でＨＯＡｃ中
のＣｌ２（１．９Ｍ）（３．５ｍＬ）で処理した。２０
分後に、減圧下で溶媒を取り除き、吸引後に得られた生
成物の塊にＴＨＦ（２０．０ｍＬ）を加えた。０℃で数
分間ＮＨ３を通気し、反応混合物を室温で０．５時間攪
拌した。ＥｔＯＡｃ−２５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液で抽出し
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％→
４０％ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、標題生成物を白色
の固体として得た（０．２１０ｇ）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ３．９０（３
Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｂｓ），７．１３（２Ｈ，
ｔ），７．４０（２Ｈ，ｑ），７．４６（２Ｈ，ｄ），
７．８３（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ）。[0120]Step 5:4- (4- (aminosulfoni
Lu) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) thiof
En-2-carboxylic acid methyl ester 5- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methyls
Rufinyl) phenyl) thiophene-2-carboxylic acid
Chill ester (0.500 g) was added to TFAA (10.0 m
L) and refluxed for 0.5 hours. Solvent in vacuum
The residue obtained is removed by Et.ThreeN-MeOH solution (1:
1) (100.0 mL) was co-evaporated over 10 times
And a viscous oil was obtained after suctioning for several hours. This oil is HOA
Dissolve in c (10.0 mL) and in HOAc at + 10 ° C
ClTwoTreated with (1.9 M) (3.5 mL). 20
Minutes later, the solvent was removed under reduced pressure and the raw material obtained after aspiration
THF (20.0 mL) was added to the product mass. Number at 0 ° C
NH for minutesThreeThrough the reaction mixture and stir the reaction mixture at room temperature for 0.5 h.
I stirred. EtOAc-25% NHFourExtracted with OAc solution
Flash chromatography (30% in hexane →
White product after purification with 40% EtOAc)
Obtained as a solid (0.210 g).1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 3.90 (3
H, s), 6.55 (2H, bs), 7.13 (2H,
t), 7.40 (2H, q), 7.46 (2H, d),
7.83 (2H, d), 7.90 (1H, s).

【０１２１】ステップ６：３−（４−（アミノスルホニ
ル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−
（２−ヒドロキシ−２−プロピル）チオフェン ０℃のＴＨＦ（５．７０ｍＬ）中に４−（４−（アミノ
スルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．
４６０ｇ）を含む 溶液に、トルエン−ＴＨＦ溶液
（５．００ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍ）を加え
た。この混合物を室温で数時間攪拌した。２５％ＮＨ４
ＯＡｃ溶液を加えることによって反応停止し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。標題化合物を
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％→
５０％ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、標題生成物を得た
（０．３００ｇ）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ １．６５（６
Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｂ
ｓ），７．０９（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ
ｄ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ），
７．８２（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ３Ｓ２に関する 計算値；Ｃ，５８．３１；Ｈ，４．６０；Ｎ，３．５８ 実測値；Ｃ，５７．９４；Ｈ，４．６６；Ｎ．３．４
４。[0121]Step 6:3- (4- (aminosulfoni
) Phenyl) -2- (4-fluorophenyl) -5-
(2-hydroxy-2-propyl) thiophene 4- (4- (amino) in THF (5.70 mL) at 0 ° C.
Sulfonyl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl)
) Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (0.
Toluene-THF solution
Add MeMgBr (1.4 M) in (5.00 mL)
It was The mixture was stirred at room temperature for several hours. 25% NHFour
The reaction was stopped by adding OAc solution, EtOA
Extract with c, NaTwoSOFourDehydrated above. The title compound
Flash chromatography (40% in hexane →
The title product was obtained after purification with 50% EtOAc)
 (0.300 g).1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 1.65 (6
H, s), 4.52 (1H, s), 6.55 (2H, b)
s), 7.09 (3H, m), 7.34 (2H, d
d), 7.30 (2H, m), 7.43 (2H, d),
7.82 (2H, d). Elemental analysis: C19H18FNOThreeSTwoRegarding Calculated: C, 58.31; H, 4.60; N, 3.58 Found: C, 57.94; H, 4.66; 3.4
4.

【０１２２】実施例２ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）チオフェン ステップ１ ：４−（４−（アミノスルホニル）フェニ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−
カルボン酸 ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に４−（４−（アミノスルホニ
ル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフ
ェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１、ステ
ップ５）（０．２１０ｇ）を含む溶液に、ＭｅＯＨ
（１．０ｍＬ）とＮａＯＨ １Ｎ（１．０ｍＬ）と数滴
のＮａＯＨ １０Ｎとを加えた。得られた混合物を２時
間４５℃に加熱し、反応物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ（３
Ｎ）との間で分配し、標題生成物を白色の固体として得
た（０．２００ｇ）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ６．６０（２
Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ），７．３５（２Ｈ，
ｑ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），
７．８７（１Ｈ，ｓ）。[0122]Example 2 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4
-Fluorophenyl) thiophene Step 1 :4- (4- (aminosulfonyl) phenyl
) -5- (4-Fluorophenyl) thiophene-2-
carboxylic acid 4- (4- (aminosulphonic acid) in THF (2.0 mL).
Lu) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) thiof
En-2-carboxylic acid methyl ester (Example 1,
5) (0.210 g) in a solution containing MeOH
(1.0 mL) and NaOH 1N (1.0 mL) and a few drops
NaOH 10N was added. 2 hours at the resulting mixture
Heat to 45 ° C. for 1 hour and let the reaction react with EtOAc and HCl (3
N) to give the title product as a white solid.
(0.200 g).1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 6.60 (2
H, s), 7.15 (2H, t), 7.35 (2H,
q), 7.45 (2H, d), 7.82 (2H, d),
7.87 (1H, s).

【０１２３】ステップ２：３−（４−（アミノスルホニ
ル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフ
ェン キノリン（４．０ｍＬ）中に４−（４−（アミノスルホ
ニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオ
フェン−２−カルボン酸（０．２８０ｇ）を含む溶液
に、Ｃｕ青銅（０．３００ｇ）を加えた。０．５時間１
８０℃の窒素下に置いた後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ
とＨＣｌ ３Ｎとで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％Ｅ
ｔＯＡｃ）で精製した後に、標題化合物を白色の固体と
して得た（０．１８０ｇ）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ６．６０（２
Ｈ，ｂｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，
ｄ），７．３５（２Ｈ，ｑ），７．４５（２Ｈ，ｄ），
７．６０（１Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＯ２Ｓ２に関する 計算値；Ｃ，５７．６５；Ｈ，３．６０；Ｎ，４．２０ 実測値；Ｃ，５７．６２；Ｈ，３．５９；Ｎ，４．１
５。[0123]Step two:3- (4- (aminosulfoni
Lu) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) thiof
Yen 4- (4- (aminosulfo) in quinoline (4.0 mL)
Nyl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) thio
Solution containing phen-2-carboxylic acid (0.280 g)
To, Cu bronze (0.300 g) was added. 0.5 hours 1
After placing under nitrogen at 80 ° C., the reaction mixture was diluted with EtOAc.
And HCl 3N to extract NaTwoSOFourDehydrated on,
Flash chromatography (30% E in hexane
After purification with tOAc), the title compound was obtained as a white solid.
Obtained (0.180 g).1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 6.60 (2
H, bs), 7.15 (2H, t), 7.29 (1H,
d), 7.35 (2H, q), 7.45 (2H, d),
7.60 (1H, d), 7.83 (2H, d). Elemental analysis: C16H12FNOTwoSTwoRegarding Calculated: C, 57.65; H, 3.60; N, 4.20 Found: C, 57.62; H, 3.59; N, 4.1.
5.

【０１２４】実施例３ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）−５−（２−プロピル）チオフェ
ン １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ １．４０（６
Ｈ，ｄ），３．２５（１Ｈ，七重線），６．５８（２
Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，
ｔ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ），７．４６（２Ｈ，
ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ２Ｓ２に関する 計算値；Ｃ，６０．８０；Ｈ，４．８０；Ｎ，３．７３ 実測値；Ｃ，６０．５９；Ｈ，４．４５；Ｎ，３．６
０。[0124]Example 3 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4
-Fluorophenyl) -5- (2-propyl) thiophene
The 1H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 1.40 (6
H, d), 3.25 (1H, seven lines), 6.58 (2
H, bs), 7.05 (1H, s), 7.15 (2H,
t), 7.32 (2H, dd), 7.46 (2H,
d), 7.80 (2H, d). Elemental analysis: C19H18FNOTwoSTwoRegarding Calculated: C, 60.80; H, 4.80; N, 3.73. Found: C, 60.59; H, 4.45; N, 3.6.
0.

【０１２５】実施例４ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−シク
ロヘキシルチオフェン １ Ｈ ＮＭＲ´（（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ １．２４−
１．４０（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５６（２Ｈ，
ｍ），１．６５−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９０−
２．０（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），６．５８
（２Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．３７（１
Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，
ｄ）。[0125]Example 4 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2-cycl
Lohexylthiophene 1 H NMR '((CDThree)TwoCO): δ 1.24-
1.40 (3H, m), 1.40-1.56 (2H,
m), 1.65-1.85 (3H, m), 1.90-
2.0 (2H, m), 3.18 (1H, m), 6.58
(2H, bs), 7.05 (1H, d), 7.37 (1
H, d), 7.58 (2H, d), 7.97 (2H,
d).

【０１２６】実施例５ ５−（４−カルボキシフェニル）−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸 ステップ１ ：４−（２−（４−メチルチオフェニル）−
１−オキソ−エチル）安息香酸メチルエステル 室温の１，２−ジクロロエタン中の４−ホルミル安息香
酸メチル（１０．３０ｇ）にＴＭＳ−ＣＮ（６．５８ｍ
Ｌ）とＺｎＩ２（２．００ｇ）とを加え、室温で０．５
時間後に、溶媒を真空で取り除いた。−７８℃のＴＨＦ
（２２．０ｍＬ）中の得られたＴＭＳシアノヒドリン
（５．００ｇ）に、ＴＨＦ（２６．２ｍＬ）中のＬＤＡ
０．８７Ｍ溶液を滴状に加えた。０．５時間後に、４−
（クロロメチル）チオアニソールのＴＨＦ溶液（１０．
０ｍＬ）を０．５時間に亙って滴状に加えた。温度を徐
々に−２０℃にし、その後２時間かけて５℃にし、ＴＨ
Ｆ（５０．０ｍＬ）中のＴＢＡＦ １Ｍを加えた。ＮＨ
４ＯＡｃの２５％水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で蒸発さ
せ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０
％→３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、標題化合物を
白色の固体として得た（７．００ｇ）。[0126]Example 5 5- (4-carboxyphenyl) -4- (4- (methyl
Sulfonyl) phenyl) thiophene-2-carboxylic acid Step 1 :4- (2- (4-methylthiophenyl)-
1-oxo-ethyl) benzoic acid methyl ester 4-Formyl benzoate in 1,2-dichloroethane at room temperature
TMS-CN (6.58 m) in methyl acidate (10.30 g)
L) and ZnITwo(2.00 g) and added at room temperature to 0.5
After time, the solvent was removed in vacuo. THF at -78 ° C
The resulting TMS cyanohydrin in (22.0 mL)
(5.00 g) to LDA in THF (26.2 mL)
The 0.87M solution was added dropwise. 0.5 hours later, 4-
THF solution of (chloromethyl) thioanisole (10.
0 mL) was added dropwise over 0.5 hours. Slow down the temperature
Individually to -20 ° C, then to 5 ° C over 2 hours, TH
TBAF 1M in F (50.0 mL) was added. NH
FourA 25% aqueous solution of OAc was added and the reaction mixture was diluted with EtOA.
Extract with c, NaTwoSOFourDehydrated on and evaporated in vacuum
Flash chromatography (20 in hexane)
% → 30% EtOAc) before purification of the title compound.
Obtained as a white solid (7.00 g).

【０１２７】ステップ２：４−（１−オキソ−２−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）安息香酸メ
チルエステル ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（２−（４−メチルチ
オフェニル）−１−オキソ−エチル）安息香酸メチルエ
ステル（７．１０ｇ）に、０℃のＨ２Ｏ（２０．０ｍ
Ｌ）中のオキソン（２１．０ｇ）を加えた。室温で数時
間の後に、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで抽出
し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０
％→１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題生成物を白
色の固体として得た（３．２０ｇ）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ３．１０（３
Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，
ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，ｄ），
８．２０（４Ｈ，ｑ）。[0127]Step two:4- (1-oxo-2- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) ethyl) benzoate
Chill ester 4- (2- (4-methylthio) in MeOH (100 mL).
Ophenyl) -1-oxo-ethyl) methyl benzoate
Stell (7.10 g) with H at 0 ° CTwoO (20.0m
Oxone in L) (21.0 g) was added. Several hours at room temperature
After a period of time, the reaction mixture was diluted with EtOAc and H.TwoExtract with O
Flash chromatography (50 in hexane)
% → 100% EtOAc) to give the title product as white.
Obtained as a colored solid (3.20 g).1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 3.10 (3
H, s), 3.95 (3H, s), 4.65 (2H,
s), 7.60 (2H, d), 7.96 (2H, d),
8.20 (4H, q).

【０１２８】ステップ３：シス，トランス４−（１−ク
ロロ−３−オキソ−２−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−１−プロペニル）安息香酸メチルエステル １，２−ジクロロエタン（１５．０ｍＬ）中に４−（１
−オキソ−２−（（４−メチルスルホニル）フェニル）
エチル）安息香酸（１．７０ｇ）を含む溶液に、Ｖｉｌ
ｓｍｅｉｅｒ試薬３．３Ｍ（６．２ｍＬ）とＤＭＡＰ
（０．６２４ｇ）とを加えた。得られた混合物を４時間
８０℃に加熱した。反応混合物を、２５％ＮＨ４ＯＡｃ
水溶液とＥｔＯＡｃとで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱
水し、標題化合物を油として得、そのまま後続のステッ
プで使用した。[0128]Step 3:Cis, trans 4- (1-ku
Lolo-3-oxo-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl)
Phenyl) -1-propenyl) benzoic acid methyl ester 4- (1 in 1, 2-dichloroethane (15.0 mL)
-Oxo-2-((4-methylsulfonyl) phenyl)
To a solution containing ethyl) benzoic acid (1.70 g), Vil
smmeier reagent 3.3M (6.2mL) and DMAP
(0.624 g) was added. 4 hours for the resulting mixture
Heated to 80 ° C. The reaction mixture is treated with 25% NHFourOAc
It was extracted with aqueous solution and EtOAc. NaTwoSOFourTake off on
Water to give the title compound as an oil, which is used directly in subsequent steps.
Used in

【０１２９】ステップ４：５−（４−（メトキシカルボ
ニル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル 実施例１のステップ３の場合と同様に４−（１−クロロ
−３−オキソ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−プロペニル）安息香酸メチルエステルから調
製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ３．１３（３
Ｈ，ｓ），３．８５及び３．９２（６Ｈ，２ｓ），７．
５０（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．９０
（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．９２（２
Ｈ，ｄ）。[0129]Step 4:5- (4- (methoxycarbo
Nyl) phenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl)
Phenyl) thiophene-2-carboxylic acid methyl ester As with step 3 of Example 1, 4- (1-chloro)
-3-oxo-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl
) -1-propenyl) benzoic acid methyl ester
Made1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 3.13 (3
H, s), 3.85 and 3.92 (6H, 2s), 7.
50 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.90
(2H, d), 7.92 (1H, s), 7.92 (2
H, d).

【０１３０】ステップ５：５−（４−カルボキシフェニ
ル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−チ
オフェン−２−カルボン酸 実施例１のステップ２の場合と同様に５−（４−（メト
キシカルボニル）フェニル）−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
エステルから調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ３．１５（３
Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，
ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），
８．０５（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ１９Ｈ１４Ｏ６Ｓ２・０．１Ｈ２Ｏに関す
る 計算値；Ｃ，５６．４６；Ｈ，３．５１ 実測値；Ｃ，５６．１８；Ｈ，３．５１。[0130]Step 5:5- (4-carboxypheny
) -4- (4- (Methylsulfonyl) phenyl) -thi
Offen-2-carboxylic acid As in step 2 of the first embodiment, 5- (4- (meth)
Xycarbonyl) phenyl) -4- (4- (methylsulfur)
Methyl phenyl) phenyl) thiophene-2-carboxylate
Prepared from ester.1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 3.15 (3
H, s), 7.50 (2H, d), 7.62 (2H,
d), 7.95 (2H, d), 7.98 (1H, s),
8.05 (2H, d). Elemental analysis: C19H14O6STwo・ 0.1HTwoRelated to O
Ru Calculated value; C, 56.46; H, 3.51 Found: C, 56.18; H, 3.51.

【０１３１】実施例６ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール ステップ１ ：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン ０℃のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２７２．０ｍＬ／２
７．０ｍＬ）溶液中の実施例１のステップ１の１−（４
−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェ
ニル）エタノン（１７．９ｇ）に、ＭＰＰＭ（２８．０
ｇ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で
１時間攪拌した。０℃で、追加のＭＰＰＭ（２８．０
ｇ）を加え、反応混合物を１．５時間室温に保った。不
溶性材料を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ
２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。真空での蒸発の後に、得
られた固体をエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄し、
濾過し、標題化合物を得た（１６．８ｇ）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ３．１３（３
Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ）、７．２９（２Ｈ，
ｔ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｄ），
８．２０（２Ｈ，ｄｄ）。[0131]Example 6 4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-5- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) thiazole Step 1 :1- (4-fluorophenyl) -2- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) ethanone CH at 0 ℃TwoClTwo-MeOH (272.0 mL / 2
1- (4) of step 1 of Example 1 in a solution (7.0 mL).
-Fluorophenyl) -2- (4- (methylthio) fe
Nyl) ethanone (17.9 g) and MPPM (28.0
g) was added. Remove the cooling bath and let the reaction mixture stand at room temperature.
Stir for 1 hour. At 0 ° C, additional MPPM (28.0
g) was added and the reaction mixture was kept at room temperature for 1.5 hours. Not
The soluble material is filtered, the solvent evaporated and the residue CHTwoCl
Two-NaHCOThreeIt was extracted with. After evaporation in vacuum, get
The solid obtained was washed with ether-hexane (1: 1),
Filtration gave the title compound (16.8g).1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 3.13 (3
H, s), 3.58 (2H, s), 7.29 (2H,
t), 7.55 (2H, d), 7.88 (2H, d),
8.20 (2H, dd).

【０１３２】ステップ２：２−ブロモ−１−（４−フル
オロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）エタノン ＣＨＣｌ３（１．０ｍＬ）とＣＣｌ４（１．０ｍＬ）と
を含むＣＨ２Ｃｌ２中の１−（４−フルオロフェニル）
−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン
（１．００ｇ）に臭素（０．６１４ｇ）を加えた。１時
間光で照らした後に、反応をＮａ２Ｓ２Ｏ４で停止し、
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４上で脱水し、蒸
発させて標題化合物を得、それをそのまま次のステップ
で使用した（１．１０ｇ）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ３．１０（３
Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，
ｔ），７．８７（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），
８．２５（２Ｈ，ｄｄ）。[0132]Step two:2-bromo-1- (4-full
Orophenyl) -2- (4- (methylsulfonyl) phene
Nil) ethanone CHClThree(1.0 mL) and CClFour(1.0 mL)
Including CHTwoClTwo1- (4-fluorophenyl) in
-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanone
Bromine (0.614 g) was added to (1.00 g). 1 o'clock
After illuminating with bright light, the reaction isTwoSTwoOFourStop at
CHTwoClTwoExtracted with NaTwoSTwoOFourDehydrated and steamed
Evolution gives the title compound, which is used directly in the next step
Used in (1.10 g).1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 3.10 (3
H, s), 7.05 (1H, s), 7.30 (2H,
t), 7.87 (2H, d), 7.95 (2H, d),
8.25 (2H, dd).

【０１３３】ステップ３：４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）チアゾール エタノール（１５．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４
−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）エタノン（１．１０ｇ）に、チオアセト
アミド（０．２６６ｇ）とピリジン（０．３００ｍＬ）
とを加えた。２時間還流させた後に、反応混合物をＥｔ
ＯＡｃと２５％ＮＨ４ＯＡｃで抽出し、フラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、次いで
ヘキサン中９０％Ｅｔ２Ｏ）で精製し、標題化合物
（０．３２０ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ２．７２（３
Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，
ｔ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ），７．６０（２Ｈ，
ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ２Ｓ２に関する 計算値；Ｃ，５８．７８；Ｈ，４．０３；Ｎ，４．０３ 実測値；Ｃ，５８．７１；Ｈ，４．１７；Ｎ，３．８
５。[0133]Step 3:4- (4-fluorophenyl
) -2-Methyl-5- (4- (methylsulfonyl) phenyl)
Thiazole) thiazole 2-Bromo-1- (4 in ethanol (15.0 mL)
-Fluorophenyl) -2- (4- (methylsulfoni)
) Phenyl) ethanone (1.10 g) with thioaceto
Amide (0.266g) and pyridine (0.300mL)
And added. After refluxing for 2 hours, the reaction mixture was Et.
OAc and 25% NHFourExtract with OAc and flash
Matography (50% EtOAc in hexane, then
90% Et in hexaneTwoO) and the title compound
(0.320 g) was obtained.1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 2.72 (3
H, s), 3.15 (3H, s), 7.09 (2H,
t), 7.52 (2H, dd), 7.60 (2H,
d), 7.92 (2H, d). Elemental analysis: C17H14FNOTwoSTwoRegarding Calculated: C, 58.78; H, 4.03; N, 4.03 Found: C, 58.71; H, 4.17; N, 3.8.
5.

【０１３４】実施例７ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン ステップ１ ：１−（４−フルオロフェニル）−５−ヘキ
セン−２−オン ０℃に冷却したエーテル（２００ｍＬ）中にＣｄＣｌ２
（１４．６ｇ，８０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、３−ブ
テン−１−マグネシウムブロミドの１．３Ｍ溶液（１１
５ｍＬ）を滴状に加えた。混合物を１時間還流させ、エ
ーテルを留去した。ベンゼン（５００ｍＬ）を注入し、
４−フルオロフェニルアセチルクロリド（１７．５ｇ、
１００ｍｍｏｌ）の溶液を注入した。１時間還流させた
後に、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）と１Ｎ
ＨＣｌ（５０ｍＬ）とで停止し、１：１ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ
４上で脱水し、濃縮した。４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで残渣を
精製し、標題生成物（１５ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４０（２Ｈ，
ｔ），２．５３（２Ｈ，ｔ），３．６３（２Ｈ，ｓ），
４．９０−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．６７−５．７８
（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｔ），７．１３（２
Ｈ，ｍ）。[0134]Example 7 2- (4-fluorophenyl) -3- (4- (methyls
Rufonyl) phenyl) -2-cyclopenten-1-one Step 1 :1- (4-fluorophenyl) -5-hex
Sen-2-on CdCl in ether (200 mL) cooled to 0 ° CTwo
To a suspension containing (14.6 g, 80 mmol), 3-bu
1.3M solution of ten-1-magnesium bromide (11
5 mL) was added dropwise. The mixture is refluxed for 1 hour and
He distilled away. Inject benzene (500 mL),
4-fluorophenylacetyl chloride (17.5 g,
100 mmol) solution was injected. Refluxed for 1 hour
Later, the reaction was saturated with aqueous NHFourCl (200 mL) and 1N
  Stop with HCl (50 mL), 1: 1 hexane / E
It was extracted with tOAc (200 mL). The organic phase is MgSO
FourDehydrated above and concentrated. 4: 1 hexane / EtOAc
The residue was removed by flash chromatography using
Purification gave the title product (15g).1 1 H NMR (CDClThree): Δ 2.40 (2H,
t), 2.53 (2H, t), 3.63 (2H, s),
4.90-4.98 (2H, m), 5.67-5.78
(1H, m), 6.98 (2H, t), 7.13 (2
H, m).

【０１３５】ステップ２：１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−オキソ−２−ペンタノン ３：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に１−
（４−フルオロフェニル）−５−ヘキセン−２−オン
（１４ｇ）を含む溶液を−７８℃に冷却し、過剰なオゾ
ンで処理した。得られた混合物をトリフェニルホスフィ
ン（１５ｇ）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混
合物を濃縮し、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤と
するフラッシュクロマトグラフィーによって標題のケト
アルデヒド（８ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７２（４Ｈ，
ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ），
７．１４（２Ｈ，ｍ），９．７３（１Ｈ，ｓ）。[0135]Step two:1- (4-fluorophenyl
) -5-oxo-2-pentanone 3: 1CHTwoClTwo/ 1- in MeOH (200 mL)
(4-fluorophenyl) -5-hexen-2-one
The solution containing (14 g) was cooled to −78 ° C.
Processed. The resulting mixture is triphenylphosphine
(15 g) and stirred at room temperature for 1 hour. Reaction mixture
The mixture was concentrated and 3: 1 hexane / EtOAc as eluent
Flash chromatography of the title keto
Aldehyde (8g) was obtained.1 1 H NMR (CDClThree): Δ 2.72 (4H,
s), 3.71 (2H, s), 6.99 (2H, t),
7.14 (2H, m), 9.73 (1H, s).

【０１３６】ステップ３：２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−シクロペンテン−１−オン ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−オキソ−２−ペンタノン（８ｇ）を含む溶液
を、ＮａＯＭｅ（２ｇ）で処理した。混合物を２時間攪
拌し、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）で停止した。溶媒を蒸発さ
せ、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッ
シュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題生
成物（７ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．５７（２Ｈ，
ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，ｔ），７．６７（２Ｈ，Ｊ＝８．８，５．
５Ｈｚ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｍ）。[0136]Step 3:2- (4-fluorophenyl
) -2-Cyclopenten-1-one 1- (4-fluorophenyl) in MeOH (300 mL)
Solution containing 5-)-oxo-2-pentanone (8 g)
Was treated with NaOMe (2 g). Stir the mixture for 2 hours
Stir and stop with HOAc (5 mL). Evaporated solvent
The eluent with 3: 1 hexane / EtOAc.
The residue was purified by chromatography to give the title
A product (7 g) was obtained.1 1 H NMR (CDClThree): Δ 2.57 (2H,
m), 2.68 (2H, m), 7.04 (2H, J =
8.8 Hz, t), 7.67 (2H, J = 8.8, 5.
5 Hz, dd), 7.77 (1 H, m).

【０１３７】ステップ４：１−（４−（メチルチオ）フ
ェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロ
ペンテン１−オール −７８℃に冷却したＥｔ２Ｏ（９０ｍＬ）中に４−ブロ
モチオアニソール（３．８６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含む
溶液に、ペンタン中のｔ−ＢｕＬｉの１．７Ｍ溶液（３
８ｍｍｏｌ）を滴状に加えた。反応混合物を−７８℃で
１５分間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中に２−（４−
フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オン
（２．２３ｇ）を含む溶液を加えた。−７８℃で１５分
間攪拌した後に、反応混合物を０℃に温め、飽和ＮＨ４
Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止した。生成物をＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、４：１
ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、所期の生成物（３．４
ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１２（１Ｈ，
ｓ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），
２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６５
（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｍ），６．８４（２
Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ｔ），７．１７（２Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，ｄ），７．２４−７．３３（４Ｈ，ｍ）。[0137]Step 4:1- (4- (methylthio) fu
Phenyl) -2- (4-fluorophenyl) -2-cyclo
Penten 1-all Et cooled to -78 ° CTwo4-broth in O (90 mL)
Contains mothioanisole (3.86 g, 19 mmol)
To the solution was added a 1.7M solution of t-BuLi in pentane (3
8 mmol) was added dropwise. The reaction mixture at -78 ° C
Stir for 15 minutes, EtTwo2- (4- in O (10 mL)
Fluorophenyl) -2-cyclopenten-1-one
A solution containing (2.23 g) was added. 15 minutes at -78 ° C
After stirring for a while, the reaction mixture was warmed to 0 ° C. and saturated NH.Four
It was stopped with Cl (50 mL). The product was converted to EtOAc (1
00 mL) and extract with NaTwoSOFourDehydrated above, 4: 1
Flash chromatograph with hexane / EtOAc as eluent
The desired product (3.4
g) was obtained.1 1 H NMR (CDClThree): Δ 2.12 (1H,
s), 2.34 (2H, m), 2.44 (3H, s),
2.45-2.52 (1H, m), 2.56-2.65
(1H, m), 6.37 (1H, m), 6.84 (2
H, J = 8.7 Hz, t), 7.17 (2H, J = 8.
3 Hz, d), 7.24-7.33 (4H, m).

【０１３８】ステップ５：２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シク
ロ−ペンテン−１−オン ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中にＰＣＣ（４．５ｇ、２
０．９ｍｍｏｌ）と無水４Å分子篩（１０ｇ）とを含む
懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に１−（４−
（メチルチオ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−シクロペンテン−１−オール（２．２ｇ，
７．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。混合物を室温で
１時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。濾
過と濃縮の後で、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤
とするフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精
製し、標題生成物（１．５ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４５（３Ｈ，
ｓ），２．６８（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），
７．０２（２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｔ），７．１１（２
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｄ），７．１５−７．２３（４
Ｈ，ｍ）。[0138]Step 5: 2- (4-fluorophenyl
) -3- (4- (Methylthio) phenyl) -2-cycl
Low Penten-1-on CHTwoClTwoPCC (4.5 g, 2 in 150 mL)
0.9 mmol) and anhydrous 4Å molecular sieve (10 g)
CH in suspensionTwoClTwo1- (4- in (20 mL)
(Methylthio) phenyl) -2- (4-fluorophenyl)
Ru) -2-cyclopenten-1-ol (2.2 g,
A solution containing 7.3 mmol) was added. The mixture at room temperature
Stir for 1 hour, EtTwoDiluted with O (300 mL). Filter
After elution and concentration, eluent 2: 1 hexane / EtOAc
The residue is purified by flash chromatography.
Prepared to give the title product (1.5 g).1 1 H NMR (CDClThree): Δ 2.45 (3H,
s), 2.68 (2H, m), 3.00 (2H, m),
7.02 (2H, J = 8.6Hz, t), 7.11 (2
H, J = 8.6 Hz, d), 7.15-7.23 (4
H, m).

【０１３９】ステップ６：２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２
−シクロペンテン−１−オン １０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に２−
（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）
フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（５０ｍ
ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＭＰＰＭ（１２
４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温
で２時間攪拌し、１：１ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ（１０
ｍＬ）で希釈した。濾過と濃縮との後で、２：１ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラ
フィーによって残渣を精製し、標題生成物（４５ｍｇ）
を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ ２．６７（２
Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，
ｍ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−
７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．９
３（２Ｈ，ｄ）。[0139]Step 6:2- (4-fluorophenyl
) -3- (4- (Methylsulfonyl) phenyl) -2
-Cyclopenten-1-one 10: 1CHTwoClTwo/ 2- in MeOH (8 mL)
(4-Fluorophenyl) -3- (4- (methylthio)
Phenyl) -2-cyclopenten-1-one (50 m
g, 0.17 mmol) in a solution containing MPPM (12
4 mg, 0.2 mmol) was added. Reaction mixture at room temperature
Stir for 2 h at 1: 1 hexane / EtOAc (10
(mL). 2: 1 EtO after filtration and concentration
Flash chromatograph with Ac / Hexane as eluent
Purify residue by fee to give title product (45 mg)
Got1 1 H NMR (acetone-d6): Δ 2.67 (2
H, m), 3.14 (3H, s), 3.16 (2H,
m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.20-
7.25 (2H, m), 7.63 (2H, d), 7.9
3 (2H, d).

【０１４０】実施例８ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４
−フルオロフェニル）−イソチアゾール アセトン（５ｍＬ）中にシス，トランス３−クロロ−３
−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）プロペナール（３３８ｍｇ，１ｍｍ
ｏｌ）を含む溶液に、ＮＨ４ＳＣＮ（２３０ｍｇ、３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、飽和
ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で停止した。生成物をＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水
し、濃縮し、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とす
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題
生成物（２５０ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７（１Ｈ，
ｓ），７．９３（３Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），
７．３０（２Ｈ，ｔ），７．０８（２Ｈ，ｔ）。[0140]Example 8 4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -5- (4
-Fluorophenyl) -isothiazole Cis, trans 3-chloro-3 in acetone (5 mL)
-(4-fluorophenyl) -2- (4- (methylsulfur
Honyl) phenyl) propenal (338 mg, 1 mm
ol) in a solution containingFourSCN (230mg, 3m
mol) was added. The reaction mixture is refluxed for 3 hours and saturated
NaHCOThreeStopped at (20 mL). The product is EtO
Extract with Ac (100 mL), NaTwoSOFourDehydrated on
And concentrate and elute with 3: 2 hexane / EtOAc
Purified by flash chromatography.
The product (250 mg) was obtained.1 1 H NMR (CDClThree): Δ 8.57 (1H,
s), 7.93 (3H, d), 7.50 (2H, d),
7.30 (2H, t), 7.08 (2H, t).

【０１４１】実施例９ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン ステップ１ ：２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）エタノン ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３５００ｍ
Ｌ）との中に４−（メチルチオ）アセトフェノン（１９
７ｇ）（ＪＡＣＳ，１９５２，７４，ｐ．５４７５を参
照されたい）を含む溶液に、ＭＭＰＰ（８８１ｇ）を３
０分間に亙って加えた。室温で３時間を経た後に、反応
混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２
Ｌ）とブライン（１Ｌ）とで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ
２（２Ｌ）で水性相を更に抽出した。組み合わせた抽出
物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、４−（メチルス
ルホニル）アセトフェノンを白色の固体として得た（２
４０ｇ）。ＣＨＣｌ３（２．５Ｌ）中に４−（メチルス
ルホニル）アセトフェノン（１７４ｇ）を含む冷却溶液
（−５℃）に、ＡｌＣｌ３（２０ｍｇ）を加え、その後
ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中にＢＲ２（４０ｍＬ）を含
む溶液を加えた。反応混合物を水（１．５Ｌ）で処理
し、ＣＨＣｌ３を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（１
Ｌ）で抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上
で脱水し、濃縮した。粗生成物を５０／５０ ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンから再結晶させ、２−ブロモ−１−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）エタノンを白色の固体
として得た（２１０ｇ）。[0141]Example 9 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methyls
Rufonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone Step 1 :2-bromo-1- (4- (methylsulfoni
Le) Phenyl) Ethanone MeOH (700 mL) and CHTwoClTwo(3500m
L) and 4- (methylthio) acetophenone (19
7g) (see JACS, 1952, 74, p. 5475)
3) MMPP (881 g) in a solution containing
Added over 0 minutes. React after 3 hours at room temperature
The mixture is filtered and the filtrate is NaHCO 3.ThreeSaturated aqueous solution (2
L) and brine (1 L). CHTwoCl
TwoThe aqueous phase was further extracted with (2 L). Combined extraction
NaTwoSOFourDehydrated above, concentrated, 4- (methylsulfate
Ruphonyl) acetophenone was obtained as a white solid (2
40 g). CHClThree4- (methyls) in (2.5 L)
A cooled solution containing lefonyl) acetophenone (174 g)
(-5 ° C), AlClThree(20 mg) and then
CHClThreeBR in (300 mL)TwoIncluding (40 mL)
Solution was added. Treat the reaction mixture with water (1.5 L)
And CHClThreeSeparated. The aqueous layer was washed with EtOAc (1
L). The combined extract is NaTwoSOFourUp
It was dehydrated and concentrated. 50/50 EtOA of crude product
Recrystallized from c / hexane to give 2-bromo-1- (4-
(Methylsulfonyl) phenyl) ethanone as a white solid
Obtained as (210 g).

【０１４２】ステップ２：３−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２
−（5H）−フラノン アセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解したステップ１の生
成物（２１６ｍｇ）に対して、Ｅｔ３ Ｎ（０．２６ｍ
Ｌ）を加え、その後４−フルオロフェニル酢酸（１０２
ｍｇ）を加えた。室温で１．５時間を経た後、ＤＢＵ
（０．２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を更に４５分間
攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。生成物を
ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％
ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製し、標題化合物（１５
０ｍｇ）を固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ３．１５（３
Ｈ，ｓ），５．３６（３Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７
（２Ｈ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，ｄ），７．９７（２Ｈ，Ｊ
＝８．６８Ｈｚ，ｄ）。[0142]Step two:3- (4-fluorophenyl
) -4- (4- (Methylsulfonyl) phenyl) -2
-(5H) -furanone Raw Step 1 dissolved in acetonitrile (4 mL)
Et3N (0.26m) to the product (216mg)
L) was added, followed by 4-fluorophenylacetic acid (102
mg) was added. After 1.5 hours at room temperature, DBU
(0.23 mL) was added. The reaction mixture for another 45 minutes
Stir and treat with 1N HCl (5 mL). Product
Extracted with EtOAc, NaTwoSOFourDehydrated on, concentrated
It was Flash chromatography (40% in hexane
The residue was purified by EtOAc) and the title compound (15
0 mg) was obtained as a solid.1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 3.15 (3
H, s), 5.36 (3H, s), 7.18 (2H, J
= 8.9 Hz, t), 7.46 (2H, m), 7.7
(2H, J = 8.65 Hz, d), 7.97 (2H, J
= 8.68 Hz, d).

【０１４３】実施例１０ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（アミノス
ルホニル）フェニル）−２−（2H）−フラノン １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ５．３４（２
Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｂｄ），７．１８（２Ｈ，
ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ），
７．９０（２Ｈ，ｍ）Ｍ．Ｐ．１８７−１８８℃
（ｄ）。[0143]Example 10 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (aminos
Rufonyl) phenyl) -2- (2H) -furanone 1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 5.34 (2
H, s), 6.67 (2H, bd), 7.18 (2H,
m), 7.46 (2H, m), 7.61 (2H, m),
7.90 (2H, m) M. P. 187-188 ° C
(D).

【０１４４】実施例１１ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）フラン ＴＨＦ（５ｍＬ）とトルエン（３ｍＬ）との中の実施例
１０の生成物（０．２ｇ）を使用し、−７８℃で、ＤＩ
ＢＡＬ溶液（０．７２ｍＬ、トルエン中に１Ｍ）を徐々
に加えた。１５分後、溶液を更に１５分間かけて０℃に
温めた。この混合物を、酒石酸カリウムナトリウムの冷
却した水溶液とＥｔＯＡｃとの中に注入した。有機層
を、数片のカンファースルホン酸結晶と共に０．５時間
攪拌した。この溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．１（３Ｈ，
ｓ），７．０２（２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ｔ），７．１
８（２Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
ｄ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），
７．８５（２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｄ）。[0144]Example 11 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methyls
Rufonyl) phenyl) furan Example in THF (5 mL) and toluene (3 mL)
Using 10 products (0.2g) at -78 ° C, DI
Gradually add BAL solution (0.72 mL, 1M in toluene)
Added to. After 15 minutes, bring the solution to 0 ° C. for another 15 minutes.
Warmed up. This mixture is cooled with potassium sodium tartrate.
It was poured into the discarded aqueous solution and EtOAc. Organic layer
With several camphorsulfonic acid crystals for 0.5 hours
It was stirred. The solution is concentrated and flash chromatographed.
Purify by fee to obtain the title compound.1 1 H NMR (CDClThree): Δ 3.1 (3H,
s), 7.02 (2H, J = 8.9 Hz, t), 7.1
8 (2H, m), 7.4 (2H, J = 8.8Hz,
d), 7.58 (1H, s), 7.68 (1H, s),
7.85 (2H, J = 8.8Hz, d).

【０１４５】実施例１２ ５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４
−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（5H）−フ
ラノン ステップ１ ：２−トリメチルシリルオキシイソ酪酸メチ
ル ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に２−ヒドロキシイソ酪酸
メチル（１．２ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を含む溶液
に、イミダゾール（１．２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）とＴ
ＭＳＣｌ（２．１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）とを加え
た。混合物を室温で１．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍ
Ｌ）で停止した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮
し、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤としてシリカ
ゲルの短い栓を通過させた。溶媒の蒸発によって、標題
化合物（１．２７ｇ）を無色の油として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ０．０８（９
Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，
ｓ）。[0145]Example 12 5,5-dimethyl-3- (4-fluorophenyl) -4
-(4-Methylsulfonylphenyl) -2- (5H) -fu
Ranong Step 1 :2-Trimethylsilyloxyisobutyric acid methyl ester
Le CHTwoClTwo2-hydroxyisobutyric acid in (50 mL)
A solution containing methyl (1.2 mL, 10.4 mmol)
And imidazole (1.2 g, 17.6 mmol) and T
Add MSCl (2.1 mL, 16.6 mmol)
It was The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and HTwoO (20m
It stopped at L). The organic layer is MgSOFourDehydrated on and concentrated
Silica with 9: 1 hexane / EtOAc as eluent
A short stopper of gel was passed through. By evaporation of the solvent, the title
The compound (1.27 g) was obtained as a colorless oil.1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 0.08 (9
H, s), 1.38 (6H, s), 3.67 (3H,
s).

【０１４６】ステップ２：２−トリメチルシリルオキシ
−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に４−ブロモチオアニソール
（２０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃
に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液
（０．４２ｍＬ）で処理した。１時間−７８℃で攪拌し
た後に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−トリメチルシリルオ
キシイソ酪酸メチル（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を
含む溶液を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、
ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液で停止した。生成物をＥｔＯＡｃで
抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮した。１９：１ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマト
グラフィーによって残渣を精製し、標題生成物（９５ｍ
ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ０．０５（９
Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，
ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ）。[0146]Step two:2-trimethylsilyloxy
-4 '-(methylthio) isobutyrophenone 4-Bromothioanisole in THF (2.5 mL)
A solution containing (204 mg, 1.0 mmol) is -78 ° C.
Cooled to 2.5 M solution of n-BuLi in hexane.
(0.42 mL). Stir for 1 hour at -78 ° C
After the addition of 2-trimethylsilylio in THF (2 mL).
Methyl xisobutyrate (380 mg, 2.0 mmol)
The containing solution was added. The mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours,
NHFourStopped with OAc buffer. Product with EtOAc
Extract and MgSOFourDehydrated above and concentrated. 19: 1
Flash chromatography using xanthan / EtOAc as eluent
Purify the residue by chromatography to give the title product (95m
g) was obtained.1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 0.05 (9
H, s), 1.52 (6H, s), 2.53 (3H,
s), 7.33 (2H, d), 8.12 (2H, d).

【０１４７】ステップ３：２−ヒドロキシ−４′−（メ
チルチオ）イソブチロフェノン ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−トリメチルシリルオキシ−
４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン（４０ｍｇ、
０．１４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ｎ
−Ｂｕ４ＮＦ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物
を３０分間攪拌し、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（１０ｍＬ）で
停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上
で脱水し、濃縮した。４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶
離剤とするフラッシュクロマト グラフィーによって残
渣を精製し、標題生成物（２５ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ １．５０（６
Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，
ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ）。[0147]Step 3:2-hydroxy-4 '-(me
Tilthio) isobutyrophenone 2-Trimethylsilyloxy-in THF (2 mL)
4 '-(methylthio) isobutyrophenone (40 mg,
0.14 mmol) in 1 M n in THF
-BuFourNF (0.2 mL) was added. The resulting mixture
Is stirred for 30 minutes, NHFourWith OAc buffer (10 mL)
I stopped. The product is extracted with EtOAc, MgSOFourUp
It was dehydrated and concentrated. Dissolve 4: 1 hexane / EtOAc
Remains by flash chromatography as a release agent
The residue was purified to give the title product (25 mg).1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 1.50 (6
H, s), 2.54 (3H, s), 4.68 (1H,
s), 7.30 (2H, d), 8.15 (2H, d).

【０１４８】ステップ４：２−（４−フルオロフェニル
アセトキシ）−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノ
ン ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）中に２−ヒドロキシ−４′
−（メチルチオ）イソブチロフェノン（７２ｍｇ，０．
３４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピリジン（０．２ｍＬ）
と４−フルオロフェニルアセチルクロリド（１４０ｍ
ｇ、０．８１ ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を室温で
一晩攪拌し、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液で停止した。生成物を
ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮し
た。８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッ
シュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、標
題生成物（９５ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ １．６２（３
Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，
ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），７．０−７．３（６Ｈ，
ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ）。[0148]Step 4:2- (4-fluorophenyl
Acetoxy) -4 '-(methylthio) isobutyropheno
The CHTwoClTwo2-hydroxy-4 'in (1.7 mL)
-(Methylthio) isobutyrophenone (72 mg, 0.
34 mmol) in a solution containing pyridine (0.2 mL)
And 4-fluorophenylacetyl chloride (140m
g, 0.81 mmol) was added. The mixture at room temperature
Stir overnight, NHFourStopped with OAc buffer. Product
Extract with EtOAc, MgSOFourDehydrated on, concentrated
It was Eluent with 8: 1 hexane / EtOAc
The crude product was purified by
The title product (95 mg) was obtained.1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 1.62 (3
H, s), 1.67 (3H, s), 2.48 (3H,
s), 3.79 (2H, s), 7.0-7.3 (6H,
m), 7.78 (2H, d).

【０１４９】ステップ５：５，５−ジメチル−３−（４
−フルオロフェニル）−４−（４−メチルチオフェニ
ル）−２−（5H）−フラノン ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に２−（４−フルオロフェニ
ルアセトキシ）−４′−（メチルチオ）イソブチロフェ
ノン（９５ｍｇ）を含む溶液に、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２ｍＬ）を
加えた。混合物を４時間攪拌し、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液で
希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上
で脱水し、濃縮した。２０：１トルエン／ＥｔＯＡｃを
溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残
渣を精製し、標題生成物（７５ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ１．５８（６
Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ
ｄ），７．２５−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４１（２
Ｈ，ｄｄ）。[0149]Step 5:5,5-dimethyl-3- (4
-Fluorophenyl) -4- (4-methylthiophene
Le) -2- (5H) -furanone CHTwoClTwo2- (4-fluorophenyl) in (4 mL)
Luacetoxy) -4 '-(methylthio) isobutyrofe
To a solution containing non (95 mg), 1,8-diazabisic
B [5.4.0] undec-7-ene (0.2 mL)
added. The mixture is stirred for 4 hours, NHFourWith OAc buffer
Diluted. The product is extracted with EtOAc, MgSOFourUp
It was dehydrated and concentrated. 20: 1 toluene / EtOAc
Remained by flash chromatography as eluent
The residue was purified to give the title product (75 mg).1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ1.58 (6
H, s), 2.50 (3H, s), 7.03 (2H, d
d), 7.25-7.35 (4H, m), 7.41 (2
H, dd).

【０１５０】ステップ６：５，５−ジメチル−３−（４
−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフ
ェニル）−２−（5H）−フラノン ＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）
との中に５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−オキソ−
２Ｈ−ジヒドロフラン（８１ｍｇ）を含む溶液に、ＭＰ
ＰＭ（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時
間攪拌した後、水性ＮａＨＣＯ３で停止した。生成物を
ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮し
た。１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッ
シュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、標
題生成物（７３ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ １．６２（６
Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ
ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ），７．６５（２Ｈ，
ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。[0150]Step 6:5,5-dimethyl-3- (4
-Fluorophenyl) -4- (4-methylsulfonyl group
2- (5H) -furanone CHTwoClTwo(1.8 mL) and MeOH (0.2 mL)
And 5,5-dimethyl-3- (4-fluorophenyl)
) -4- (4-Methylthiophenyl) -2-oxo-
To a solution containing 2H-dihydrofuran (81 mg), MP
PM (250 mg) was added. Reaction mixture at room temperature for 1 hour
After stirring for a while, aqueous NaHCO 3ThreeStopped at. Product
Extract with EtOAc, MgSOFourDehydrated on, concentrated
It was A flush with 1: 1 hexane / EtOAc as eluent.
The crude product was purified by
The title product (73 mg) was obtained.1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 1.62 (6
H, s), 3.15 (3H, s), 7.02 (2H, d)
d), 7.40 (2H, dd), 7.65 (2H,
d), 8.03 (2H, d).

【０１５１】実施例１３ ２−（（４−アミノスルホニル）フェニル）−３−（４
−フルオロフェニル）チオフェン １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ６．６０（２
Ｈ，ｂｓ），７．１２（２Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，
ｄ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），
７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８５（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＳ２Ｏ２に関する 計算値； Ｃ，５７．６５；Ｈ，３．６０；Ｎ，４．２０ 実測値；Ｃ，５７．５５；Ｈ，３．７９；Ｎ，４．０３。[0151]Example 13 2-((4-aminosulfonyl) phenyl) -3- (4
-Fluorophenyl) thiophene 1 1 H NMR (CDThreeCOCDThree): Δ 6.60 (2
H, bs), 7.12 (2H, t), 7.25 (1H,
d), 7.35 (2H, m), 7.45 (2H, d),
7.65 (1H, d), 7.85 (2H, d). Elemental analysis: C16H12FNSTwoOTwoRegarding       Calculated; C, 57.65; H, 3.60; N, 4.20.       Found: C5 57.55; H5 3.79; N5 4.03.

【０１５２】実施例１４ ３−（４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）
フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン １ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
７．１５（２Ｈ，ｔ），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．
４５（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．９５
（２Ｈ，ｄ）。[0152]Example 14 3- (4- (trifluoroacetylaminosulfonyl)
Phenyl) -2- (4-fluorophenyl) thiophene 1 1 H NMR (300 MHz, CDThreeCOCDThree): Δ
  7.15 (2H, t), 7.30 (3H, m), 7.
45 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.95
(2H, d).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 7/04 Ａ６１Ｐ 7/04 11/06 11/06 15/00 15/00 17/02 17/02 19/00 19/00 19/02 19/02 21/00 21/00 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 31/16 31/16 35/00 35/00 (72)発明者 ジヤツク・イブ・ゴウシヤー カナダ国、ケベツク・アシユ・７・エ ヌ・５・ズイー・４、ラバル、オデツ ト・オリグニー・540、アパートメン ト・２ (72)発明者 ペピブーン・プラズイツト カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・５・エイ・６、カークランド、アー ガイル・ドライブ・177 (72)発明者 イブ・レブランク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・ジエ イ・３・ワイ・３、カークランド、ラフ オード・８ (72)発明者 ザオイン・ワング カナダ国、ケベツク・アシユ・８・ズイ ー・１・ワイ・５、ピエールフオンズ、 エデイソン・クレセント・13199 (72)発明者 サージ・レガー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・ビ ー・３・イー・５、ダラード・デ・オー ミユー、ラマルシエ・51 (72)発明者 マイケル・ザリエン カナダ国、ケベツク・アシユ・７・アー ル・２・アール・２、ラバル、トウエン テイフアースト・アベニユー・944 (56)参考文献 特表 平８−510718（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/38 A61K 31/341 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued Front Page (51) Int.Cl. 7 Identification Code FI A61P 7/04 A61P 7/04 11/06 11/06 15/00 15/00 17/02 17/02 19/00 19/00 19/02 19/02 21/00 21/00 25/28 25/28 29/00 29/00 101 101 31/12 31/12 31/16 31/16 35/00 35/00 (72) Inventor Jack・ Eve Goushier, Kebetsk Ashiyu, 7 ・ N ・ 5 ・ Zee ・ 4, Laval, Odette Oligny 540, Apartment ・ 2 (72) Inventor Pepibune Plazuit, Kebetsk Ashiyu, Canada・ 9 ・ Ashiyu ・ 5 ・ A ・ 6 ・ Kirkland, Argyle Drive ・ 177 (72) Inventor Eve Leblanc ・ Kevetsk ・ Ashiyu ・ 9 ・ 3 ・ Y ・ 3 ・ 3 ・ Kirkland, Rough Aude・ 8 (72) Inventor Zaoin Wang Canada, Kebetsk Ashiyu 8 Zui 1, 5 5, Pierre Hoons, Edison Crescent 13199 (72) Inventor Serge Leger, Canada Kebetsk Asiyu 9 Bee 3 ・ E ・ 5, Dallard de Auxmieu, Lamarsie ・ 51 (72) Inventor Michael Zaryen Canada, Kebetsk Ashiyu 7 Arl 2, Arr 2, Laval, Twenty Tiff Aust Avenyu 944 (56) References Tokukaihei 8-510718 (JP, A) (58) Fields investigated (Int.Cl. 7 , DB name) C07D 307/38 A61K 31/341 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 医薬上許容可能な基剤と共に、許容可能
な抗炎症性量の下記式Ｉの化合物またはその医薬上許容
可能な塩を含む、非ステロイド性抗炎症医薬組成物。 【化１】 ［式中、Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝であり、 Ｒ１は、 （ａ） Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および （ｂ） Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から成る群から選択され、 Ｒ２は、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロおよびブロモから成る群から選
択されるハロ、 （３）メトキシまたはエトキシ、 （４）メチルまたはエチル から成る群から選択される、単置換または二置換のフェ
ニルである］1. A non-steroidal anti-inflammatory pharmaceutical composition comprising an acceptable anti-inflammatory amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable base. [Chemical 1] Wherein, X-Y-Z- is, = CH-O-CH is =, R 1 consists of (a) S (O) 2 CH 3, and (b) S (O) 2 NH 2 R 2 is selected from the group consisting of (1) hydrogen, (2) halo selected from the group consisting of fluoro, chloro and bromo, (3) methoxy or ethoxy, (4) methyl or ethyl. Mono- or di-substituted phenyl selected from the group] 【請求項２】 式Ｉ中、Ｒ１がＳ（Ｏ）２ＣＨ３であ
る、請求項１に記載の医薬組成物。2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein in formula I, R 1 is S (O) 2 CH 3 . 【請求項３】 式Ｉ中、Ｒ２が、水素、または、フルオ
ロ、クロロおよびブロモから成る群から選択されるハロ
で置換された単置換または二置換のフェニルである、請
求項２に記載の医薬組成物。3. In formula I, R 2 is hydrogen or halo selected from the group consisting of fluoro, chloro and bromo.
The pharmaceutical composition according to claim 2, which is a mono- or di-substituted phenyl substituted with. 【請求項４】 式Ｉの化合物が、３−（４−フルオロフ
ェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
フランである、請求項１に記載の医薬組成物。4. The compound of formula I is 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl)
The pharmaceutical composition according to claim 1, which is furan.
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