JP2000038375A - Phenyl heterocyclic ring as cyclooxygenase-2 inhibitor - Google Patents

Phenyl heterocyclic ring as cyclooxygenase-2 inhibitor

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new compound useful in pharmaceutical compositions for treating inflammatory diseases sensitive to the therapies using nonsteroidal anti-inflammatory agents. SOLUTION: This new compound is shown by formula I [X-Y-Z is such as to be CH2CH2CH2, C(O)CH2CH2, S-N=CH, or the like when side (b) is a double bond and side (a) and side (c) are each a single bond, =N-S-CH=, =N-O-CH=, =N-S-N=, or the like when side (a) and side (c) are each a double bond and side (b) is a single bond; R1 is S(O)2CH3, S(O)2NHC(O)CF3, P(O)(CH3)OH, or the like; R2 is a 1-6C alkyl, 3-7C cycloalkyl, trisubstituted phenyl or the like], e.g. 3-[4-(aminosulfonyl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)-5-(2- hydroxy-2-propyl)thiophene. The compound of formula I is obtained, for example, by using a ketone of formula II (Ra is SMe or the like) as starting material to form a compound of formula III (R4 is H or the like).

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療のため
の化合物及びその医薬組成物と、シクロオキシゲナーゼ
媒介疾病の治療方法とに係る。[0001]Background of the Invention  The present invention relates to the treatment of cyclooxygenase-mediated diseases.
And a pharmaceutical composition thereof, and cyclooxygenase
And a method for treating a mediated disease.

【０００２】非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシ
ゲナーゼとしても知られているプロスタグランジンＧ／
Ｈシンターゼの阻害によって、その抗炎症活性と鎮痛活
性と下熱活性の殆どを及ぼし、ホルモン誘導子宮収縮と
特定のタイプの癌の増殖とを抑制する。最近までのとこ
ろ、シクロオキシゲナーゼは１つの形態だけが確認され
ているにすぎず、この形態は、仔ウシ精嚢中で最初に発
見されたシクロオキシゲナーゼ−１又はその構成酵素に
対応する。最近になって、ニワトリとハツカネズミとヒ
トとから、シクロオキシゲナーゼの第２の誘導形態（シ
クロオキシゲナーゼ−２）に関する遺伝子がクローン化
され、配列決定され、確認されている。この酵素は、ヒ
ツジ、ハツカネズミ、ヒトから同様にクローン化され、
配列決定され、確認されているシクロオキシゲナーゼ−
１とは異なっている。シクロオキシゲナーゼの第２の形
態であるシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、
エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン、成長因子を
含む幾つかの試薬によって容易に且つ迅速に誘導される
ことが可能である。プロスタグランジンは生理学的役割
と病理学的役割の両方を有するので、構成酵素であるシ
クロオキシゲナーゼ−１は、プロスタグランジンの内因
性基礎放出（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｂａｓａｌ ｒｅ
ｌｅａｓｅ）の主要な原因であり、従って、胃腸統合性
（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｔｅｇｒｉ
ｔｙ）と腎血液流との維持のような生理学的機能におい
て重要であると本発明者は結論した。これとは対象的
に、その誘導形態であるシクロオキシゲナーゼ−２は、
主として、その酵素の迅速な誘導が抗炎症薬やホルモン
や成長因子やサイトカインのような薬剤に反応して生じ
るプロスタグランジンの病理学的作用の原因であると本
発明者は考える。従って、シクロオキシゲナーゼ−２に
対する選択的阻害剤は、従来の非ステロイド性抗炎症薬
と同様の抗炎症特性と下熱特性と鎮痛特性とを有し、加
えて、ホルモン誘導子宮収縮を阻害し、強力な抗癌作用
を有する可能性があり、これらの機構に基づく副作用の
あるものは少なくなると考えられる。特に、この化合物
は、胃腸毒性をもたらす可能性が低く、腎臓における副
作用を生じさせる恐れが少なく、出血時間に対する影響
が少なく、アスピリンに敏感な喘息患者の喘息発作を誘
導する可能性が低い。発明の要約 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介され
る疾病の治療に有効な、次式Ｉの新規の化合物を含む。[0002] Non-steroidal anti-inflammatory drugs are
Prostaglandin G, also known as Genase /
Inhibition of H synthase allows its anti-inflammatory and analgesic activities
Exerts most of its sexual and hypothermic activities,
Inhibits the growth of certain types of cancer. Until recently
Of course, only one form of cyclooxygenase has been identified.
This form is the first to appear in calf seminal vesicles.
Cyclooxygenase-1 or its constituent enzymes
Corresponding. Recently, chickens, mice and mice
From the second derived form of cyclooxygenase
Clooxygenase-2) gene cloned
Has been sequenced and confirmed. This enzyme is
Similarly cloned from azaleas, mice and humans,
Cyclooxygenase sequenced and confirmed
Different from 1. Second form of cyclooxygenase
Cyclooxygenase-2 is a mitogen,
Endotoxins, hormones, cytokines, growth factors
Easily and quickly induced by several reagents, including
It is possible. Prostaglandins play a physiological role
Has both a pathological role and
Chromoxygenase-1 is an endogenous prostaglandin
Endogenous basal re
cause) and therefore gastrointestinal integrity
(Gastrointestinal integri
ty) and physiological functions such as maintenance of renal blood flow
The present inventor concluded that it was important. Objective to this
In addition, its derivative, cyclooxygenase-2,
Primarily, the rapid induction of the enzyme is due to anti-inflammatory drugs and hormones.
And in response to drugs like growth factors and cytokines
Book is responsible for the pathological effects of prostaglandins
The inventor thinks. Therefore, cyclooxygenase-2
Selective inhibitors against conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs
It has the same anti-inflammatory, hypothermic and analgesic properties as
In addition, it inhibits hormone-induced uterine contractions and has strong anticancer effects
May have side effects based on these mechanisms.
Some are thought to be less. In particular, this compound
Are less likely to cause gastrointestinal toxicity and
Less likely to cause effects, impact on bleeding time
Causes asthma attacks in aspirin-sensitive asthmatics
Less likely to lead.Summary of the Invention  The invention is mediated by cyclooxygenase-2
And novel compounds of formula I that are effective in treating such diseases.

【０００３】[0003]

【化２５】 更に、本発明は、式Ｉの化合物の使用を含む、シクロオ
キシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療のため
の特定の医薬組成物と上記疾病の治療方法とを含む。発明の詳細な説明 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介され
る疾病の治療に有効な、次式Ｉの新規の化合物又はその
医薬上許容可能な塩に係り、Embedded imageThe present invention further includes the use of a cycloalkyl
For the treatment of diseases mediated by xigenase-2
And a method for treating the above-mentioned diseases.Detailed description of the invention  The invention is mediated by cyclooxygenase-2
Or a new compound of formula I, which is effective for the treatment of
Related to pharmaceutically acceptable salts,

【０００４】[0004]

【化２６】 前式中で、辺ｂが二重結合であり、且つ、辺ａと辺ｃと
が単結合である時には、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、（ａ）−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２−、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）−ＣＲ５（Ｒ
５’）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ
５（Ｒ５’）−、（ｆ）−ＣＨ２−ＮＲ３−ＣＨ２−、
（ｇ）−ＣＲ５（Ｒ５’）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ）−ＣＲ４＝ＣＲ４’−Ｓ−、（ｉ）−Ｓ−ＣＲ４
＝ＣＲ４’−、（ｊ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、（ｋ）−ＣＨ
＝Ｎ−Ｓ−、（ｌ）−Ｎ＝ＣＲ４−Ｏ−、（ｍ）−Ｏ−
ＣＲ４＝Ｎ−、（ｎ）−Ｎ＝ＣＲ４−ＮＨ−、（ｏ）−
Ｎ＝ＣＲ４−Ｓ−、（ｐ）−Ｓ−ＣＲ４＝Ｎ−、（ｑ）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−ＣＲ５（Ｒ５’）−、（ｒ）Ｒ１
が−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅでない場合に限り、−Ｒ３Ｎ−ＣＨ
＝ＣＨ−、（ｓ）Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅでない場合に
限り、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ３−から成るグループから選
択され、辺ａと辺ｃとが二重結合であり、且つ、辺ｂが
単結合である時には、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、（ａ）＝ＣＨ−
Ｏ−ＣＨ＝、（ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ３−ＣＨ＝、（ｃ）＝
Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、（ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、（ｅ）＝Ｎ
−Ｏ−ＣＨ＝、（ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、（ｇ）＝Ｎ−
Ｓ−Ｎ＝、（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝から成るグループから
選択され、Ｒ１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ
（Ｏ）２ＮＨ２、（ｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｆ３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、（ｅ）Ｓ（Ｏ）
（ＮＨ）ＮＨ２、（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）
ＣＦ３、（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、（ｈ）Ｐ
（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２ から成るグループから選択さ
れ、Ｒ２が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ３−７
シクロアルキル、（ｃ）置換基が（１）水素、（２）ハ
ロ、（３）Ｃ１−６アルコキシ、（４）Ｃ１−６アルキ
ルチオ、（５）ＣＮ、（６）ＣＦ３、（７）Ｃ１−６ア
ルキル、（８）Ｎ３、（９）−ＣＯ２Ｈ、（１０）−Ｃ
Ｏ２−Ｃ１−４アルキル、（１１）−Ｃ（Ｒ５）
（Ｒ６）−ＯＨ、（１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−
Ｃ１−４アルキル、（１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ
２−Ｒ５ から成るグループから選択される、単置換、二
置換、もしくは、三置換のフェニルもしくはナフチル、
（ｄ）そのヘテロアリールが５個の原子の単環式芳香環
であり、且つ、上記環が、Ｓ、ＯもしくはＮである１個
のヘテロ原子を有し、これに加えて随意に１個か、２個
か、３個のＮ原子を有するか、もしくは、そのヘテロア
リールが６個の原子の単環式環であり、且つ、上記環
が、Ｎである１個のヘテロ原子を有し、これに加えて随
意に１個か、２個か、３個か、４個のＮ原子を有し、そ
の置換基が、（１）水素、（２）ハロ（フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードを含む）、（３）Ｃ１−６アルキ
ル、（４）Ｃ１−６アルコキシ、（５）Ｃ１−６アルキ
ルチオ、（６）ＣＮ、（７）ＣＦ３、（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、（１０）−Ｃ（Ｒ
５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成るグループ
から選択される、単置換、二置換、もしくは、三置換の
ヘテロアリール、（ｅ）上記（ｄ）のベンゾ縮合類似体
を含むベンゾヘテロアリールから選択され、Ｒ３が、
（ａ）水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）Ｃ
１−６アルキル、（ｅ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、（ｇ）随意に置
換された（１）−Ｃ１−５アルキル−Ｑ、（２）−Ｃ
１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ、（３）−
Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ、（４）
−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ、又は（５）−Ｃ１−５ア
ルキル−Ｓ−Ｑ、（置換基は上記アルキル上にあり、且
つ、置換基がＣ１−３アルキルである）（ｈ）−Ｑから
成るグループから選択され、Ｒ４とＲ４’の各々が、互
いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ
Ｎ、（ｄ）Ｃ１−６アルキル、（ｅ）−Ｑ、（ｆ）−Ｏ
−Ｑ、（ｇ）−Ｓ−Ｑ、（ｈ）随意に置換された（１）
−Ｃ１−５アルキル−Ｑ、（２）−Ｏ−Ｃ１−５アルキ
ル−Ｑ、（３）−Ｓ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ、（４）−
Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ、（５）
−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ、
（６）−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ、（７）−Ｃ１−５
アルキル−Ｓ−Ｑ、（置換基は上記アルキル上にあり、
且つ、置換基がＣ１−３アルキルである）から成るグル
ープから選択され、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の
各々が、互いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６
アルキルから成るグループから選択されるか、又は、Ｒ
５とＲ６、もしくは、Ｒ７とＲ８が、これらが結合して
いる炭素と共に、３個、４個、５個、６個、もしくは７
個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、Ｑが、ＣＯ
２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、テトラゾール−５−
イル、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）（ＯＨ）、又は、Ｃ（Ｒ７）
（Ｒ８）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）であり、ただしＸ−
Ｙ−Ｚが−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ４’である時には、Ｒ４と
Ｒ４’とがＣＦ３以外である。Embedded imageIn the above formula, the side b is a double bond, and the side a and the side c
Is a single bond, X—Y—Z— is (a) —CH
2CH2CH2-, (B) -C (O) CH2CH2−,
(C) -CH2CH2C (O)-, (d) -CR5(R
5 ') -OC (O)-, (e) -C (O) -O-CR
5(R5 ')-, (F) -CH2-NR3-CH2−,
(G) -CR5(R5 ') -NR3-C (O)-,
(H) -CR4= CR4 '-S-, (i) -S-CR4
= CR4 '-, (J) -SN = CH-, (k) -CH
= N-S-, (l) -N = CR4-O-, (m) -O-
CR4= N-, (n) -N = CR4-NH-, (o)-
N = CR4-S-, (p) -S-CR4= N-, (q)
—C (O) —NR3-CR5(R5 ')-, (R) R1
Is -S (O)2-R only if not Me3N-CH
= CH-, (s) R1Is -S (O)2If not Me
As long as -CH = CH-NR3Selected from the group consisting of
Side a and side c are a double bond, and side b is
When it is a single bond, X—Y—Z— is (a) = CH—
O-CH =, (b) = CH-NR3-CH =, (c) =
NS-CH =, (d) = CH-SN =, (e) = N
-O-CH =, (f) = CH-ON =, (g) = N-
From the group consisting of SN =, (h) = NON =
Selected, R1But (a) S (O)2CH3, (B) S
(O)2NH2, (C) S (O)2NHC (O) C
F3, (D) S (O) (NH) CH3, (E) S (O)
(NH) NH2, (F) S (O) (NH) NHC (O)
CF3, (G) P (O) (CH3) OH, (h) P
(O) (CH3) NH2 Selected from the group consisting of
R2But (a) C1-6Alkyl, (b) C3-7
Cycloalkyl, (c) the substituent is (1) hydrogen, (2)
B 、 (3) C1-6Alkoxy, (4) C1-6Archi
Lucio, (5) CN, (6) CF3, (7) C1-6A
Luquil, (8) N3, (9) -CO2H, (10) -C
O2-C1-4Alkyl, (11) -C (R5)
(R6) -OH, (12) -C (R5) (R6) -O-
C1-4Alkyl, (13) -C1-6Alkyl-CO
2-R5 Monosubstituted, selected from the group consisting of
Substituted or trisubstituted phenyl or naphthyl,
(D) the heteroaryl is a monocyclic aromatic ring having 5 atoms
And the ring is S, O or N
And optionally one or two heteroatoms
Or has three N atoms or a heteroatom
The reel is a monocyclic ring of 6 atoms, and
Has one heteroatom, N, and optionally
Have one, two, three or four N atoms,
Is (1) hydrogen, (2) halo (fluoro,
B, bromo, and iodine), (3) C1-6Archi
Le, (4) C1-6Alkoxy, (5) C1-6Archi
Lucio, (6) CN, (7) CF3, (8) N3,
(9) -C (R5) (R6) -OH, (10) -C (R
5) (R6) -OC1-4Group consisting of alkyl
Mono-, di-, or tri-substituted selected from
Heteroaryl, (e) benzo-fused analog of (d) above
R is selected from benzoheteroaryl containing3But,
(A) hydrogen, (b) CF3, (C) CN, (d) C
1-6Alkyl, (e) hydroxy C1-6Alkyl,
(F) -C (O) -C1-6Alkyl, (g) optional
Replaced (1) -C1-5Alkyl-Q, (2) -C
1-3Alkyl-OC1-3Alkyl-Q, (3)-
C1-3Alkyl-SC1-3Alkyl-Q, (4)
-C1-5Alkyl-OQ, or (5) -C1-5A
Alkyl-SQ, wherein the substituent is on the alkyl and
And the substituent is C1-3Alkyl)) from (h) -Q
Selected from the group consisting of4And R4 'Of each other
Regardless, (a) hydrogen, (b) CF3, (C) C
N, (d) C1-6Alkyl, (e) -Q, (f) -O
-Q, (g) -SQ, (h) optionally substituted (1)
-C1-5Alkyl-Q, (2) -OC1-5Archi
Le-Q, (3) -S-C1-5Alkyl-Q, (4)-
C1-3Alkyl-OC1-3Alkyl-Q, (5)
-C1-3Alkyl-SC1-3Alkyl-Q,
(6) -C1-5Alkyl-OQ, (7) -C1-5
Alkyl-SQ, (substituents are on the alkyl,
And the substituent is C1-3A glue consisting of
Selected from the group5, R5 ', R6, R7, R8of
Each independently of one another (a) hydrogen, (b) C1-6
Selected from the group consisting of alkyl, or R
5And R6Or R7And R8But these are combined
3, 4, 5, 6, or 7
To form a saturated monocyclic carbocyclic ring of Q atoms, wherein Q is CO
2H, CO2-C1-4Alkyl, tetrazole-5
Il, C (R7) (R8) (OH) or C (R7)
(R8) (OC1-4Alkyl), provided that X-
YZ is -S-CR4= CR4 'When R4When
R4 'And CF3Other than.

【０００５】本発明の一様態では、次式Ｉの化合物又は
その医薬上許容可能な塩が本発明の具体例の範囲内に含
まれ、In one aspect of the invention, a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included within the scope of embodiments of the invention:

【０００６】[0006]

【化２７】 前式中で、辺ｂが二重結合であり且つ辺ａと辺ｃが単結
合である時には、Ｘ−Ｙ−Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ
５（Ｒ５’）−から成るグループから選択され、Ｒ
１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
２ から成るグループから選択され、Ｒ２が、（ａ）Ｃ
１−６アルキル、（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）ベンゾヘテロアリール、
（ｅ）その置換基が（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ
１−６アルコキシ、（４）Ｃ１−６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、（６）ＣＦ３、（７）Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｎ３、（９）−ＣＯ２Ｈ、（１０）−ＣＯ２−Ｃ
１−４アルキル、（１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ
Ｈ、（１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アル
キル、（１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５ から
成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェ
ニルから成るグループから選択され、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ
６の各々が、互いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ
１−６アルキルから成るグループから選択されるか、又
は、Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、
３個、４個、５個、６個、もしくは７個の原子の飽和単
環式炭素環を形成する。Embedded imageIn the above formula, side b is a double bond and side a and side c are a single bond
And XYZ is -C (O) -O-CR
5(R5 ')-Selected from the group consisting of
1But (a) S (O)2CH3, (B) S (O)2NH
2 Selected from the group consisting of2But (a) C
1-6Alkyl, (b) C3-7Cycloalkyl,
(C) heteroaryl, (d) benzoheteroaryl,
(E) the substituent is (1) hydrogen, (2) halo, (3) C
1-6Alkoxy, (4) C1-6Alkylthio,
(5) CN, (6) CF3, (7) C1-6Alkyl,
(8) N3, (9) -CO2H, (10) -CO2-C
1-4Alkyl, (11) -C (R5) (R6) -O
H, (12) -C (R5) (R6) -OC1-4Al
Kill, (13) -C1-6Alkyl-CO2-R5 From
A mono- or di-substituted group selected from the group consisting of
R is selected from the group consisting of5, R5 ', R
6Each independently, (a) hydrogen, (b) C
1-6Selected from the group consisting of alkyl, or
Is R5And R6But, along with the carbon to which they are attached,
A saturated unit of 3, 4, 5, 6, or 7 atoms
Form a cyclic carbocycle.

【０００７】上記具体例の範囲内に含まれる化合物の１
つの属は、上記式Ｉの化合物であり、前式中で、Ｘ−Ｙ
−Ｚ−が、（ａ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、（ｂ）−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）
−、（ｄ）−ＣＲ５（Ｒ５’）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ５（Ｒ５’）−、（ｆ）−
ＣＨ２−ＮＲ３−ＣＨ２−、（ｇ）−ＣＲ５（Ｒ５’）
−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）−ＣＲ４＝ＣＲ４’−Ｓ
−、（ｉ）−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ４’−、（ｊ）−Ｓ−Ｎ
＝ＣＨ−、（ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、（ｌ）−Ｎ＝ＣＲ
４−Ｏ−、（ｍ）−Ｏ−ＣＲ４＝Ｎ−、（ｎ）−Ｎ＝Ｃ
Ｒ４−ＮＨ−、（ｏ）−Ｎ＝ＣＲ４−Ｓ−、（ｐ）−Ｓ
−ＣＲ４＝Ｎ−、（ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−ＣＲ
５（Ｒ５’）−、（ｒ）Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅでない
場合に限り、−ＮＲ３−ＣＨ＝ＣＨ−、（ｓ）Ｒ１が−
Ｓ（Ｏ）２Ｍｅでない場合に限り、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ
３−から成るグループから選択される。[0007] One of the compounds included within the scope of the above specific examples
One genus is a compound of formula I above, wherein XY is
-Z- is, (a) -CH 2 CH 2 CH 2 -, (b) -C
(O) CH 2 CH 2 - , (c) -CH 2 CH 2 C (O)
-, (d) -CR 5 ( R 5 ') -O-C (O) -,
(E) -C (O) -O -CR 5 (R 5 ') -, (f) -
CH 2 —NR 3 —CH 2 —, (g) —CR 5 (R 5 ′ )
-NR 3 -C (O) -, (h) -CR 4 = CR 4 '-S
-, (i) -S-CR 4 = CR 4 '-, (j) -S-N
= CH-, (k) -CH = N-S-, (l) -N = CR
4 -O -, (m) -O -CR 4 = N -, (n) -N = C
R 4 -NH -, (o) -N = CR 4 -S -, (p) -S
-CR 4 = N -, (q ) -C (O) -NR 3 -CR
5 (R 5 ′ ) —, (r) R 1 is not —S (O) 2 Me, and —NR 3 —CH ＝ CH—, (s) R 1 is —
Only when S (O) is not a 2 Me, -CH = CH-NR
3- selected from the group consisting of:

【０００８】この属の中に式Ｉの化合物の亜属が含ま
れ、この亜属では、Ｒ１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、（ｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ
（Ｏ）ＣＦ３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（ｅ）Ｓ
（Ｏ）ＮＨＮＨ２、（ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｆ３、から成るグループから選択され、Ｒ２が、（ａ）
Ｃ１−４アルキル、（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）その置換基が（１）水素、（２）フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｃ
１−４アルキルチオ、（５）ＣＮ、（６）ＣＦ３、
（７）Ｃ１−４アルキル、（８）Ｎ３、（９）−ＣＯ２
Ｈ、（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、（１１）−
Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、（１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ
６）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、から成るグループから選
択される、単置換又は二置換のフェニル、（ｄ）単置換
又は二置換のヘテロアリールであって、（１）フラニ
ル、（２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、
（３）イミダゾリル、（４）イソオキサゾリル、（５）
イソチアゾリル、（６）オキサジアゾリル、（７）オキ
サゾリル、（８）ピラゾリル、（９）ピロリル、（１
０）チアジアゾリル、（１１）チアゾリル、（１２）チ
エニル、（１３）トリアゾリル、（１４）テトラゾリル
から成るグループから選択され、その置換基が、（ａ）
水素、（ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、（ｃ）Ｃ
１−４アルコキシ、（ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ（５）ＣＦ３、（６）Ｃ１−４アルキル、
（７）Ｎ３、（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルか
ら成るグループから選択されるヘテロアリールから成る
グループから選択される。Included in this genus is a subgenus of compounds of formula I wherein R 1 is (a) S (O) 2 CH 3 ,
(B) S (O) 2 NH 2 , (c) S (O) 2 NHC
(O) CF 3 , (d) S (O) NHCH 3 , (e) S
(O) NHNH 2 , (f) S (O) NHNHC (O) C
F 3 , wherein R 2 is selected from the group consisting of (a)
C 1-4 alkyl, (b) C 3-7 cycloalkyl,
(C) the substituent is (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, bromo, (3) C 1-4 alkoxy, (4) C
1-4 alkylthio, (5) CN, (6) CF 3 ,
(7) C 1-4 alkyl, (8) N 3, ( 9) -CO 2
H, (10) -CO 2 -C 1-3 alkyl, (11) -
C (R 5) (R 6 ) -OH, (12) -C (R 5) (R
6 ) mono- or di-substituted phenyl, (d) mono- or di-substituted heteroaryl selected from the group consisting of -O-C 1-3 alkyl, (1) furanyl, (2) Diazinyl, triazinyl, tetrazinyl,
(3) imidazolyl, (4) isoxazolyl, (5)
Isothiazolyl, (6) oxadiazolyl, (7) oxazolyl, (8) pyrazolyl, (9) pyrrolyl, (1
0) selected from the group consisting of thiadiazolyl, (11) thiazolyl, (12) thienyl, (13) triazolyl, and (14) tetrazolyl, wherein the substituent is (a)
Hydrogen, (b) fluoro, chloro, bromo, (c) C
1-4 alkoxy, (d) C 1-4 alkylthio,
(E) CN (5) CF 3, (6) C 1-4 alkyl,
(7) N 3, (8 ) -C (R 5) (R 6) -OH,
(9) selected from the group consisting of heteroaryl selected from the group consisting of —C (R 5 ) (R 6 ) —O—C 1-4 alkyl.

【０００９】上記の亜属の中に、次の式Ｉの化合物の綱
が含まれ、この類では、式Ｉにおいて、Ｒ２が、（ａ）
シクロヘキシル、（ｂ）置換基が（１）水素、（２）ハ
ロ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｃ１−４アルキ
ルチオ、（５）ＣＮ、（６）ＣＦ３、（７）Ｃ１−４ア
ルキル、（８）Ｎ３、（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ
Ｈから成るグループから選択される、単置換、もしく
は、二置換のフェニルから成るグループから選択され、
Ｒ３が、（ａ）水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ１−３ア
ルキル及びヒドロキシＣ１−３アルキル、（ｄ）ＣＮか
ら成るグループから選択され、Ｒ４とＲ４’の各々が、
互いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ
１−３アルキル、（ｄ）ＣＮ、（ｅ）クロロ及びフルオ
ロから成るグループから選択され、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６
の各々が、互いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）メチル
もしくはエチルから成るグループから選択されるか、又
は、Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、
４個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成す
る。Included within the above sub-genus are the class of compounds of formula I wherein, in formula I, R 2 is (a)
Cyclohexyl, (b) substituent is (1) hydrogen, (2) halo, (3) C 1-4 alkoxy, (4) C 1-4 alkylthio, (5) CN, (6) CF 3 , (7) C 1-4 alkyl, (8) N 3, ( 9) -C (R 5) (R 6) -O
H is selected from the group consisting of monosubstituted or disubstituted phenyl selected from the group consisting of:
R 3 is selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) CF 3 , (c) C 1-3 alkyl and hydroxy C 1-3 alkyl, (d) CN, and each of R 4 and R 4 ′ But,
Independently of each other, (a) hydrogen, (b) CF 3 , (c) C
1-3 alkyl, (d) CN, it is selected from the group consisting of (e) chloro and fluoro, R 5, R 5 ', R 6
Is independently selected from the group consisting of: (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl, or R 5 and R 6 together with the carbon to which they are attached,
Form a saturated carbocyclic ring of 4, 5, or 6 atoms.

【００１０】この綱の中に、次の亜綱の化合物が含ま
れ、この亜綱の化合物では、上記式Ｉにおいて、Ｘ−Ｙ
−Ｚ−が、（ａ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｂ）−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、（ｃ）−ＣＨ２−ＮＲ３−Ｃ
（Ｏ）−から成るグループから選択され、Ｒ１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ２
から成るグループから選択され、Ｒ２が、その置換基が
（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、ブロモから選択
されるハロ、（３）Ｃ１−３アルコキシ、（４）Ｃ
１−３アルキルチオ、（５）ＣＮ、（６）Ｃ１−３アル
キルから成るグループから選択される、単置換、もしく
は、二置換のフェニルから成るグループから選択され、
Ｒ３が、（ａ）水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ１−３ア
ルキル及びヒドロキシＣ１−３アルキルから成るグルー
プから選択される。The class includes the following subclasses of compounds:
In this subclass of compounds, in the above formula I, XY
-Z- is (a) -CH2-OC (O)-, (b)-
C (O) -O-CH2-, (C) -CH2-NR3-C
(O)-selected from the group consisting of:1But,
(A) S (O)2CH3, (B) S (O)2NH2,
(C) S (O) NHCH3, (D) S (O) NHNH2
Selected from the group consisting of2Has the substituent
(1) Select from hydrogen, (2) fluoro, chloro, bromo
Halo, (3) C1-3Alkoxy, (4) C
1-3Alkylthio, (5) CN, (6) C1-3Al
Single permutation or selected from the group consisting of kills
Is selected from the group consisting of disubstituted phenyl;
R3Is (a) hydrogen, (b) CF3, (C) C1-3A
Alkyl and hydroxy C1-3Glue made of alkyl
Selected from the group.

【００１１】この亜綱の中に、式Ｉの化合物の次の群が
含まれ、この群では、上記式Ｉにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚ−
が、（ａ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｂ）−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−から成るグループから選択され、
Ｒ１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ
Ｈ２、（ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨ
ＮＨ２ から成るグループから選択され、Ｒ２が、その置
換基が（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、ブロモか
ら選択されるハロ、（３）メトキシ、（４）メチルから
成るグループから選択される、単置換、又は、二置換の
フェニルから成るグループから選択される。Within this subclass, the following group of compounds of formula I
This group includes, in the above formula I, XYZ-
Is (a) -CH2-OC (O)-, (b) -C
(O) -O-CH2Selected from the group consisting of:
R1But (a) S (O)2CH3, (B) S (O)2N
H2, (C) S (O) NHCH3, (E) S (O) NH
NH2 Selected from the group consisting of2But that place
Whether the substituent is (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, or bromo
Halo selected from (3) methoxy, (4) methyl
Mono- or di-substituted selected from the group consisting of
Selected from the group consisting of phenyl.

【００１２】この群は、更に特に、上記式Ｉにおいて、
Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、（ａ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−から成るグループから
選択され、Ｒ１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ
（Ｏ）２ＮＨ２ から成るグループから選択され、Ｒ
２が、その置換基が（１）水素、（２）フルオロ、クロ
ロ、ブロモから成るグループから選択されるハロから成
るグループから選択される、単置換、又は、二置換のフ
ェニルである式Ｉの化合物として定義される。This group is more particularly a compound of the formula I
XYZ- is (a) -CH2-OC (O)-,
(B) -C (O) -O-CH2From the group consisting of
Selected, R1But (a) S (O)2CH3, (B) S
(O)2NH2 Selected from the group consisting of
2Has a substituent (1) hydrogen, (2) fluoro,
B) a halo selected from the group consisting of bromo
Mono- or di-substituted
Is defined as a compound of formula I which is phenyl.

【００１３】上記の亜属の中に、式Ｉにおいて、Ｒ
２が、単置換、もしくは、二置換のヘテロアリールであ
って、このヘテロアリールが（１）フラニル、（２）ジ
アジニル、トリアジニル、テトラジニル、（３）イミダ
ゾリル、（４）イソオキサゾリル、（５）イソチアゾリ
ル、（６）オキサジアゾリル、（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、（９）ピロリル、（１０）チアジア
ゾリル、（１１）チアゾリル、（１２）チエニル、（１
３）トリアゾリル、（１４）テトラゾリルから成るグル
ープから選択され、その置換基が、（ａ）水素、（ｂ）
フルオロもしくはクロロ、（ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（５）ＣＦ
３、（６）Ｃ１−３アルキル、（７）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ
６）−ＯＨ、（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ
１−４アルキルから成るグループから選択される式Ｉの
化合物の綱が存在する。In the above sub-genus, in formula I, R
2 is a monosubstituted or disubstituted heteroaryl, wherein the heteroaryl is (1) furanyl, (2) diazinyl, triazinyl, tetrazinyl, (3) imidazolyl, (4) isoxazolyl, (5) isothiazolyl, (6) oxdiazolyl, (7) oxazolyl,
(8) pyrazolyl, (9) pyrrolyl, (10) thiadiazolyl, (11) thiazolyl, (12) thienyl, (1
3) selected from the group consisting of triazolyl and (14) tetrazolyl, wherein the substituents are (a) hydrogen, (b)
Fluoro or chloro, (c) C 1-3 alkoxy,
(D) C 1-6 alkylthio, (e) CN, (5) CF
3, (6) C 1-3 alkyl, (7) -C (R 5 ) (R
6) -OH, (8) -C (R 5) (R 6) -O-C
There is a class of compounds of formula I selected from the group consisting of 1-4 alkyl.

【００１４】この綱の中には、式Ｉにおいて、Ｒ２が、
単置換又は二置換のヘテロアリールであって、このヘテ
ロアリールが、（１）２−フラニル、（２）３−フラニ
ル、（３）２−チエニル、（４）３−チエニル、（５）
３−イソオキサゾリル、（６）４−イソオキサゾリル、
（７）５−イソオキサゾリル、（８）３−イソチアゾリ
ル、（９）４−イソチアゾリル、（１０）５−イソチア
ゾリル、（１１）２−オキサゾリル、（１２）４−オキ
サゾリル、（１３）５−オキサゾリル、（１４）２−チ
アゾリル、（１５）４−チアゾリル、（１６）５−チア
ゾリル、（１７）１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル、（１８）１，２，３−チアジアゾール−５−イル、
（１９）１，２，４−チアジアゾール−３−イル、（２
０）１，２，４−チアジアゾール−５−イル、（２１）
１，３，４−チアジアゾール−２−イル、（２２）１，
２，５−チアジアゾール−３−イル、（２３）１，２，
３−オキサジアゾール−４−イル、（２４）１，２，３
−オキサジアゾール−５−イル、（２５）１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル、（２６）１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル、（２７）１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル、（２８）１，２，５−オキサ
ジアゾール−３−イル、（２９）ピラゾール−４−イ
ル、（３０）ピラゾール−５−イル、（３１）１，２，
３−トリアジアゾール−４−イル、（３２）１，２，３
−トリアジアゾール−５−イル、（３３）１，２，４−
トリアジアゾール−３−イル、（３４）１，２，４−ト
リアジアゾール−５−イル、（３５）１，２−ジアジニ
ル、（３６）１，３−ジアジニル、（３７）１，４−ジ
アジニル、（３８）１，２，３，４−テトラジン−５−
イル、（３９）１，２，４，５−テトラジン−４−イ
ル、（４０）１，３，４，５−テトラジン−２−イル、
（４１）１，２，３，５−テトラジン−４−イルから成
るグループから選択される、式Ｉの化合物の亜綱が存在
する。In this class, in formula I, R 2 is
A mono- or di-substituted heteroaryl, wherein the heteroaryl is (1) 2-furanyl, (2) 3-furanyl, (3) 2-thienyl, (4) 3-thienyl, (5)
3-isoxazolyl, (6) 4-isoxazolyl,
(7) 5-isoxazolyl, (8) 3-isothiazolyl, (9) 4-isothiazolyl, (10) 5-isothiazolyl, (11) 2-oxazolyl, (12) 4-oxazolyl, (13) 5-oxazolyl, 14) 2-thiazolyl, (15) 4-thiazolyl, (16) 5-thiazolyl, (17) 1,2,3-thiadiazol-4-yl, (18) 1,2,3-thiadiazol-5-yl,
(19) 1,2,4-thiadiazol-3-yl, (2
0) 1,2,4-thiadiazol-5-yl, (21)
1,3,4-thiadiazol-2-yl, (22) 1,
2,5-thiadiazol-3-yl, (23) 1,2,2
3-oxadiazol-4-yl, (24) 1,2,3
-Oxadiazol-5-yl, (25) 1,2,4-
Oxadiazol-3-yl, (26) 1,2,4-oxadiazol-5-yl, (27) 1,3,4-oxadiazol-2-yl, (28) 1,2,5 -Oxadiazol-3-yl, (29) pyrazol-4-yl, (30) pyrazol-5-yl, (31) 1,2,2
3-triadiazol-4-yl, (32) 1,2,3
-Triadiazol-5-yl, (33) 1,2,4-
Triadiazol-3-yl, (34) 1,2,4-triadiazol-5-yl, (35) 1,2-diazinyl, (36) 1,3-diazinyl, (37) 1,4- Diazinyl, (38) 1,2,3,4-tetrazin-5
Yl, (39) 1,2,4,5-tetrazin-4-yl, (40) 1,3,4,5-tetrazin-2-yl,
(41) There is a subclass of compounds of formula I selected from the group consisting of 1,2,3,5-tetrazin-4-yl.

【００１５】この亜綱の中には、式Ｉにおいて、上記ヘ
テロアリールが、（１）３−イソオキサゾリル、（２）
４−イソオキサゾリル、（３）５−イソオキサゾリル、
（４）３−イソチアゾリル、（５）４−イソチアゾリ
ル、（６）５−イソチアゾリル、（７）２−オキサゾリ
ル、（８）４−オキサゾリル、（９）５−オキサゾリ
ル、（１０）２−チアゾリル、（１１）４−チアゾリ
ル、（１２）５−チアゾリル、（１３）１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル、（１４）１，２，３−チアジ
アゾール−５−イル、（１５）１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル、（１６）１，２，４−チアジアゾール
−５−イル、（１７）１，３，４−チアジアゾール−２
−イル、（１８）１，２，５−チアジアゾール−３−イ
ル、（１９）１，２，３−オキサジアゾール−４−イ
ル、（２０）１，２，３−オキサジアゾール−５−イ
ル、（２１）１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル、（２２）１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル、（２３）１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル、（２４）１，２，５−オキサジアゾール−３−イ
ル、（２５）１，２−ジアジニル、（２６）１，３−ジ
アジニル、（２７）１，４−ジアジニルから成るグルー
プから選択される、式Ｉの化合物の類が存在する。In this subclass, in formula I, the heteroaryl is (1) 3-isoxazolyl, (2)
4-isoxazolyl, (3) 5-isoxazolyl,
(4) 3-isothiazolyl, (5) 4-isothiazolyl, (6) 5-isothiazolyl, (7) 2-oxazolyl, (8) 4-oxazolyl, (9) 5-oxazolyl, (10) 2-thiazolyl, 11) 4-thiazolyl, (12) 5-thiazolyl, (13) 1,2,3-thiadiazol-4-yl, (14) 1,2,3-thiadiazol-5-yl, (15) 1,2,2 4-thiadiazol-3-yl, (16) 1,2,4-thiadiazol-5-yl, (17) 1,3,4-thiadiazol-2
-Yl, (18) 1,2,5-thiadiazol-3-yl, (19) 1,2,3-oxadiazol-4-yl, (20) 1,2,3-oxadiazole-5- Yl, (21) 1,2,4-oxadiazol-3-yl, (22) 1,2,4-oxadiazol-5-yl, (23) 1,3,4-oxadiazole-2 -Yl, (24) 1,2,5-oxadiazol-3-yl, (25) 1,2-diazinyl, (26) 1,3-diazinyl, (27) 1,4-diazinyl There are a class of compounds of formula I that are selected.

【００１６】これらのヘテロアリールは、更に特に、
（１）３−イソチアゾリル、（２）４−イソチアゾリ
ル、（３）５−イソチアゾリル、（４）２−オキサゾリ
ル、（５）４−オキサゾリル、（６）５−オキサゾリ
ル、（７）２−チアゾリル、（８）４−チアゾリル、
（９）５−チアゾリル、（１０）１，２−ジアジニル、
（１１）１，３−ジアジニル、（１２）１，４−ジアジ
ニルから成るグループから選択され、その置換基が、
（１）水素、（２）フルオロ又はクロロ、（３）Ｃ
１−３アルコキシ、（４）Ｃ１−３アルキルチオ、
（５）ＣＮ、（６）Ｃ１−３アルキル、（７）−Ｃ（Ｒ
５）（Ｒ６）−ＯＨ（Ｒ５とＲ６の各々が、互いに無関
係に、水素、メチル、又は、エチルである）から成るグ
ループから選択される、ヘテルアリールとして定義され
ることも可能である。These heteroaryls are more particularly
(1) 3-isothiazolyl, (2) 4-isothiazolyl, (3) 5-isothiazolyl, (4) 2-oxazolyl, (5) 4-oxazolyl, (6) 5-oxazolyl, (7) 2-thiazolyl, ( 8) 4-thiazolyl,
(9) 5-thiazolyl, (10) 1,2-diazinyl,
(11) 1,3-diazinyl, (12) selected from the group consisting of 1,4-diazinyl, wherein the substituent is
(1) hydrogen, (2) fluoro or chloro, (3) C
1-3 alkoxy, (4) C 1-3 alkylthio,
(5) CN, (6) C 1-3 alkyl, (7) -C (R
5) (each R 6) -OH (R 5 and R 6, independently of one another, hydrogen, methyl, or is selected from the group consisting of ethyl), it can also be defined as Heteruariru .

【００１７】こうした更に詳細に定義されたヘテロアリ
ールの定義によれば、式Ｉの化合物は、式Ｉにおいて、
Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、（ａ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、（ｃ）−ＣＨ２−Ｎ
Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−から成るグループから選択され、Ｒ１
が、（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ
Ｈ２、（ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨ
ＮＨ２ から成るグループから選択され、Ｒ３が、（ａ）
水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ１−３アルキル及びヒド
ロキシＣ１−３アルキル、（ｄ）ＣＮから成るグループ
から選択される、化合物の類を含む。[0017] Such more specifically defined heteroants
According to the definition of the formula, the compounds of the formula I
XYZ- is (a) -CH2-OC (O)-,
(B) -C (O) -O-CH2-, (C) -CH2-N
R3Selected from the group consisting of -C (O)-1
But (a) S (O)2CH3, (B) S (O)2N
H2, (C) S (O) NHCH3, (D) S (O) NH
NH2 Selected from the group consisting of3But (a)
Hydrogen, (b) CF3, (C) C1-3Alkyl and hydride
Roxy C1-3A group consisting of alkyl and (d) CN
And a class of compounds selected from:

【００１８】上記具体例に含まれる第２の属は、式Ｉに
おいて、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、（ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ３−ＣＨ＝、（ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ
＝、（ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、（ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ
＝、（ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、（ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝から成るグループから選択され
る、式Ｉの化合物である。The second genus included in the above specific examples is that, in the formula I, XYZ- is represented by (a) = CH-O-CH =,
(B) = CH-NR 3 -CH =, (c) = N-S-CH
=, (D) = CH-SN =, (e) = NO-CH
=, (F) = CH-ON =, (g) = N-SN =,
(H) = a compound of formula I selected from the group consisting of NON =.

【００１９】この属の中に、次の化合物の亜属が含ま
れ、この亜属では、式Ｉにおいて、Ｒ１が、（ａ）Ｓ
（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、（ｃ）Ｓ
（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）
ＣＨ３、（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、（ｆ）Ｓ
（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、から成るグループ
から選択され、Ｒ２が、（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｃ）その置換基が
（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、ブロモ、（３）
Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｃ１−４アルキルチオ、
（５）ＣＮ、（６）ＣＦ３、（７）Ｃ１−４アルキル、
（８）Ｎ３、（９）−ＣＯ２Ｈ、（１０）−ＣＯ２−Ｃ
１−３アルキル、（１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ
Ｈ、（１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−３アル
キルから成るグループから選択される、単置換又は二置
換のフェニル、（ｄ）単置換、もしくは、二置換のヘテ
ロアリールであって、このヘテロアリールが（１）フラ
ニル、（２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニ
ル、（３）イミダゾリル、（４）イソオキサゾリル、
（５）イソチアゾリル、（６）オキサジアゾリル、
（７）オキサゾリル、（８）ピラゾリル、（９）ピロリ
ル、（１０）チアジアゾリル、（１１）チアゾリル、
（１２）チエニル、（１３）トリアゾリル、（１４）テ
トラゾリルから成るグループから選択され、その置換基
が、（ａ）水素、（ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、（ｄ）Ｃ１−４アルキルチ
オ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）Ｃ１−４アルキ
ル、（ｈ）Ｎ３、（ｉ）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（ｊ）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルか
ら成るグループから選択されるヘテロアリールから成る
グループから選択される。Within this genus, there is a sub-genus of the following compounds in which in formula I R 1 is (a) S
(O) 2 CH 3 , (b) S (O) 2 NH 2 , (c) S
(O) 2 NHC (O) CF 3 , (d) S (O) (NH)
CH 3 , (e) S (O) (NH) NH 2 , (f) S
(O) (NH) NHC (O) CF 3 , wherein R 2 is (a) C 1-4 alkyl,
(B) C 3-7 cycloalkyl, (c) the substituent (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, bromo, (3)
C 1-4 alkoxy, (4) C 1-4 alkylthio,
(5) CN, (6) CF 3 , (7) C 1-4 alkyl,
(8) N 3, (9 ) -CO 2 H, (10) -CO 2 -C
1-3 alkyl, (11) -C (R 5 ) (R 6) -O
H, (12) -C (R 5) (R 6) is selected from the group consisting of -O-C 1-3 alkyl, the mono- or di-substituted phenyl, monosubstituted, or disubstituted (d) A heteroaryl, wherein the heteroaryl is (1) furanyl, (2) diazinyl, triazinyl, tetrazinyl, (3) imidazolyl, (4) isoxazolyl,
(5) isothiazolyl, (6) oxadiazolyl,
(7) oxazolyl, (8) pyrazolyl, (9) pyrrolyl, (10) thiadiazolyl, (11) thiazolyl,
Selected from the group consisting of (12) thienyl, (13) triazolyl, (14) tetrazolyl, wherein the substituents are (a) hydrogen, (b) fluoro, chloro, bromo,
(C) C 1-4 alkoxy, (d) C 1-4 alkylthio, (e) CN, (f) CF 3 , (g) C 1-4 alkyl, (h) N 3 , (i) -C ( R 5) (R 6) -OH ,
(J) selected from the group consisting of heteroaryl selected from the group consisting of —C (R 5 ) (R 6 ) —O—C 1-4 alkyl.

【００２０】本明細書のために、上記亜属のヘテロアリ
ールが、更に特に、上記のいずれかの形で説明されるこ
とも可能である。For the purposes of this specification, heteroaryls of the above subgenus may be more particularly described in any of the above forms.

【００２１】この亜属の中には、式Ｉの化合物の綱が含
まれ、この綱では、式Ｉにおいて、Ｒ２が、（ａ）シク
ロヘキシル、（ｂ）置換基が（１）水素、（２）ハロ、
（３）Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｃ１−４アルキルチ
オ、（５）ＣＮ、（６）ＣＦ３、（７）Ｃ１−４アルキ
ル、（８）Ｎ３、（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨか
ら成るグループから選択される、単置換、もしくは、二
置換のフェニルから成るグループから選択され、Ｒ
３が、（ａ）水素、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）Ｃ１−３アル
キル及びヒドロキシＣ１−３アルキル、（ｄ）ＣＮから
成るグループから選択され、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６の各々
が、互いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）メチルもしく
はエチルから成るグループから選択されるか、又は、Ｒ
５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、４個、
５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成する。Included within this subgenus are the classes of compounds of formula I wherein R 2 is (a) cyclohexyl, (b) the substituent is (1) hydrogen, ( 2) halo,
(3) C 1-4 alkoxy, (4) C 1-4 alkylthio, (5) CN, (6) CF 3 , (7) C 1-4 alkyl, (8) N 3 , (9) -C ( R 5 ) (R 6 ) —OH selected from the group consisting of monosubstituted or disubstituted phenyl;
3 is selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) CF 3 , (c) C 1-3 alkyl and hydroxy C 1-3 alkyl, (d) CN, and R 5 , R 5 ′ , R 6 Is independently selected from the group consisting of: (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl, or R
5 and R 6 together with the carbon to which they are attached, 4
Form a saturated carbocyclic ring of 5 or 6 atoms.

【００２２】この綱の中には、式Ｉの化合物の亜綱が含
まれ、この亜綱では、式Ｉにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
（ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、（ｂ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｃ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝から成るグループから選択され、
Ｒ１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ
Ｈ２ から成るグループから選択され、Ｒ２が、その置換
基が（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、ブロモから
成るグループから選択されるハロ、（３）Ｃ１−３アル
コキシ、（４）Ｃ１−３アルキルチオ、（５）ＣＦ３、
（６）Ｃ１−３アルキルから成るグループから選択され
る、単置換、もしくは、二置換のフェニルから成るグル
ープから選択され、Ｒ３が、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ
Ｆ３、（ｃ）Ｃ１−３アルキル及びヒドロキシＣ１−３
アルキルから成るグループから選択され、Ｒ５とＲ６の
各々が、互いに無関係に、（ａ）水素、（ｂ）メチルも
しくはエチルから成るグループから選択されるか、又
は、Ｒ５とＲ５’とＲ６が、これらが結合している炭素
と共に、５個、６個、もしくは７個の原子の飽和炭素環
を形成する。Included in this class are subclasses of compounds of Formula I.
Rarely, in this subclass, in Formula I, XYZ-
(A) = CH-O-CH =, (b) = NSN =,
(C) selected from the group consisting of = N-O-N =,
R1But (a) S (O)2CH3, (B) S (O)2N
H2 Selected from the group consisting of2But its replacement
Groups derived from (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, bromo
Halo selected from the group consisting of: (3) C1-3Al
Koxy, (4) C1-3Alkylthio, (5) CF3,
(6) C1-3Selected from the group consisting of alkyl
A mono- or disubstituted phenyl group
Selected from the group3Is (a) hydrogen, (b) C
F3, (C) C1-3Alkyl and hydroxy C1-3
R is selected from the group consisting of alkyl5And R6of
Each independently of one another (a) hydrogen, (b) methyl
Or from the group consisting of ethyl, or
Is R5And R5 'And R6Is the carbon to which they are attached
Together with a saturated carbocyclic ring of 5, 6, or 7 atoms
To form

【００２３】本明細書では、アルキルは線状構造と枝分
れ構造と環状構造を含むと定義され、Ｃ１−６アルキル
は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、第二ブ
チル、第三ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，
１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。同様に、Ｃ
１−６アルコキシは、線状形状、枝分れ形状、又は、環
状形状の、１個から６個の炭素原子を含むアルコキシ基
を含むことが意図されている。低級アルコキシ基の例
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を
含む。同様に、Ｃ１−６アルキルチオは、線状形状、枝
分れ形状、又は、環状形状の、１個から６個の炭素原子
を含むアルキルチオ基を含むことが意図されている。低
級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、シクロへプチルチオ等を含むことが
意図されている。プロピルチオ基は、式として、−ＳＣ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３を意味する。As used herein, alkyl refers to linear structures and branches.
And a cyclic structure1-6Alkyl
Is methyl, ethyl, propyl, 2-propyl,
Chill, tert-butyl, butyl, pentyl, hexyl, 1,
1-dimethylethyl, cyclopropyl, cyclobutyl,
Including cyclopentyl and cyclohexyl. Similarly, C
1-6Alkoxy has a linear shape, a branched shape, or a ring.
Alkoxy groups containing from 1 to 6 carbon atoms in the shape of
It is intended to include: Examples of lower alkoxy groups
Is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy
, Cyclopropyloxy, cyclohexyloxy, etc.
Including. Similarly, C1-6Alkylthio, linear, branch
1 to 6 carbon atoms in split or ring shape
It is intended to include alkylthio groups including Low
Examples of lower alkylthio groups are methylthio, propylthio,
May contain isopropylthio, cycloheptylthio, etc.
Is intended. A propylthio group has the formula -SC
H2CH2CH3Means

【００２４】ヘテロアリールは、フラン、チオフェン、
ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾ
ール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，
２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾー
ル、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−オキサジ
アゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，４−
トリアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，
２，５−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，
５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン等を含
む。Heteroaryl is furan, thiophene,
Pyrrole, isoxazole, isothiazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazole, 1,
2,3-oxadiazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,3,4-
Triazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,
2,5-thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1,2,4-triazine, 1,3
5-triazine, 1,2,4,5-tetrazine and the like are included.

【００２５】ベンゾヘテロアリールは、ベンゼン環をそ
れに縮合させることが可能な上記のヘテロアリール環を
含む。Benzoheteroaryl includes the above heteroaryl rings to which a benzene ring can be fused.

【００２６】本発明の化合物の例は、次のものを含む。 （ａ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−
２−プロピル）チオフェン、（ｂ）３−（４−（アミノ
スルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）チオフェン、（ｃ）３−（４−（アミノスルホニ
ル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−
（２−プロピル）チオフェン、（ｄ）３−（４−（アミ
ノスルホニル）フェニル）−２−シクロヘキシルチオフ
ェン、（ｅ）５−（４−カルボキシフェニル）−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２
−カルボン酸、（ｆ）４−（４−フルオロフェニル）−
２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）チアゾール、（ｇ）２−（４−フルオロフェニル）
−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シ
クロペンテン−１−オン、（ｈ）４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）
−イソチアゾール、（ｉ）３−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２
−（5H）−フラノン、（ｊ）３−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２
−（5H）−フラノン、（ｋ）３−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フラ
ン、（ｌ）５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２
−（5H）−フラノン、（ｍ）２−（４−（アミノスルホ
ニル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）チオ
フェン、（ｎ）３−（４−（トリフルオロアセチルアミ
ノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）チオフェン、（ｏ）３−（３−フルオロフェニル）
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−
（5H）−フラノン、（ｐ）５，５−ジメチル−３−（３
−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）
フェニル）−２−（5H）−フラノン、（ｑ）５，５−ジ
メチル−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−メチ
ルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｒ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン、（ｓ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−
フラノン、（ｔ）５，５−ジメチル−３−（３，４−ジ
フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−２−（5H）−フラノン、（ｕ）５，５−ジ
メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン、（ｖ）５，５−ジメチル−３−（４−クロロフェ
ニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
２−（5H）−フラノン、（ｗ）３−（２−ナフチル）−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5
H）−フラノン、（ｘ）５，５−ジメチル−３−（２−
ナフチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−２−（5H）−フラノン、（ｙ）３−フェニル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
−フラノン。Examples of compounds of the present invention include: (A) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2
-(4-fluorophenyl) -5- (2-hydroxy-
2-propyl) thiophene, (b) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) thiophene, (c) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4 -Fluorophenyl) -5-
(2-propyl) thiophene, (d) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2-cyclohexylthiophene, (e) 5- (4-carboxyphenyl) -4-
(4- (methylsulfonyl) phenyl) thiophene-2
-Carboxylic acid, (f) 4- (4-fluorophenyl)-
2-methyl-5- (4- (methylsulfonyl) phenyl) thiazole, (g) 2- (4-fluorophenyl)
-3- (4- (Methylsulfonyl) phenyl) -2-cyclopenten-1-one, (h) 4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl)
-Isothiazole, (i) 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2
-(5H) -furanone, (j) 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2
-(5H) -furanone, (k) 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) furan, (l) 5,5-dimethyl-3- (4-fluorophenyl)- 4- (4-methylsulfonyl) phenyl) -2
-(5H) -furanone, (m) 2- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -3- (4-fluorophenyl) thiophene, (n) 3- (4- (trifluoroacetylaminosulfonyl) phenyl)- 2- (4-fluorophenyl) thiophene, (o) 3- (3-fluorophenyl)
-4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2-
(5H) -furanone, (p) 5,5-dimethyl-3- (3
-Fluorophenyl) -4- (4-methylsulfonyl)
Phenyl) -2- (5H) -furanone, (q) 5,5-dimethyl-3- (3-chlorophenyl) -4- (4-methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone,
(R) 3- (3,4-difluorophenyl) -4- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, (s) 3- (3,4-dichlorophenyl) -4-
(4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H)-
Furanone, (t) 5,5-dimethyl-3- (3,4-difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl)
Phenyl) -2- (5H) -furanone, (u) 5,5-dimethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -4- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, (v) 5,5-dimethyl-3- (4-chlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl)-
2- (5H) -furanone, (w) 3- (2-naphthyl)-
4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5
H) -furanone, (x) 5,5-dimethyl-3- (2-
Naphthyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, (y) 3-phenyl-4
-(4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H)
-Furanone.

【００２７】本発明の化合物の更に別の例は、次の通り
である。 （ａ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン、（ｂ）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、又は、これ
らの医薬上許容可能な塩。Still another example of the compound of the present invention is as follows. (A) 3- (3,4-difluorophenyl) -4- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, (b) 3-phenyl-4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, or a pharmaceutically acceptable thereof. Possible salt.

【００２８】本明細書で説明する化合物の幾つかは、１
つ以上の不斉中心を有し、従って、ジアステレオマーと
光学異性体を生じさせる可能性がある。本発明は、こう
した発生可能なジアステレオマーと、これらの対掌体と
して純粋なラセミ体形態と分割形態と、これらの医薬上
許容可能な塩とを含むことが意図されている。Some of the compounds described herein include 1
It has more than one asymmetric center and may therefore give rise to diastereomers and optical isomers. The present invention is intended to include such possible diastereomers, their enantiomerically pure racemic and resolved forms, and their pharmaceutically acceptable salts.

【００２９】本明細書で説明される化合物の幾つかはオ
レフィン性二重結合を含み、特に明示しない限り、Ｅ幾
何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されて
いる。Some of the compounds described herein contain olefinic double bonds and, unless otherwise specified, are intended to include both E and Z geometric isomers.

【００３０】第２の態様では、本発明は、本明細書で開
示される通りに医薬上許容可能な基剤と上記に通りの無
毒の治療有効量の式Ｉの化合物とを含む、シクロオキシ
ゲナーゼを阻害するための及びシクロオキシゲナーゼ媒
介疾病を治療するための医薬組成物を含む。In a second aspect, the present invention provides a cyclooxygenase comprising a pharmaceutically acceptable carrier as disclosed herein and a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as described above. Pharmaceutical compositions for inhibiting and treating cyclooxygenase-mediated diseases.

【００３１】この態様では、本発明は、本明細書で開示
される通りに医薬上許容可能な基剤と上記の通りの無毒
の治療有効量の式Ｉの化合物とを含む、シクロオキシゲ
ナーゼ−２を阻害するための及びシクロオキシゲナーゼ
−２媒介疾病を治療するための医薬組成物を含む。In this aspect, the present invention provides a cyclooxygenase-2 comprising a pharmaceutically acceptable carrier as disclosed herein and a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as described above. And pharmaceutical compositions for inhibiting and treating cyclooxygenase-2-mediated diseases.

【００３２】第３の態様では、本発明は、本明細書で開
示される通りに、シクロオキシゲナーゼを阻害し、ＣＯ
Ｘ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤に
よって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾病
の治療のための方法を含み、この方法は、上記の通りの
無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を、上記治療を必要と
する患者に投与することを含む。In a third aspect, the invention relates to a method for inhibiting cyclooxygenase, comprising the steps of:
A method for the treatment of a cyclooxygenase-mediated disease that is advantageously treated with an active agent that selectively inhibits COX-2 over X-1, comprising a nontoxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as described above. In a patient in need of such treatment.

【００３３】この明細書では、化合物が、「ＣＯＸ−２
阻害を生じさせるためのＩＣ５０濃度」に対する「ＣＯ
Ｘ−１阻害を生じさせるためのＩＣ５０濃度」の比率が
１００以上である場合に、その化合物がＣＯＸ−１より
もＣＯＸ−２を選択的に阻害すると表現される。In this specification, the compound is referred to as “COX-2
"CO 50 concentration to produce inhibition"
When the ratio of "IC 50 concentration for causing X-1 inhibition" is 100 or more, it is expressed that the compound selectively inhibits COX-2 over COX-1.

【００３４】本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物又は
その医薬上許容可能な塩を活性成分として含み、更に、
医薬上許容可能な基剤と随意に他の治療成分とを含むこ
とが可能である。術語「医薬上許容可能な塩」とは、有
機塩基と無機塩基を含む医薬上許容可能な無毒の塩基か
ら調製された塩を意味する。無機塩基から得られる塩
は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、
銅塩、鉄（III）塩、鉄（II）塩、リチウム塩、マグネ
シウム塩、マンガン（III）塩、亜マンガン塩、カリウ
ム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等を含む。特に好ましい塩
は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
カリウム塩、ナトリウム塩である。調剤上許容可能な無
毒の有機塩基から得られる塩は、第１アミン塩、第２ア
ミン塩、第３アミン塩、置換アミン（自然発生置換アミ
ンを含む）塩、環状アミン塩、塩基性イオン交換樹脂の
塩であり、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイ
ン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジ
エチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジ
メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレン
ジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン
樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
ロメタミン等を含む。The pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
It is possible to include a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients. The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including organic and inorganic bases. Salts obtained from inorganic bases include aluminum salts, ammonium salts, calcium salts,
Includes copper salts, iron (III) salts, iron (II) salts, lithium salts, magnesium salts, manganese (III) salts, manganese salts, potassium salts, sodium salts, zinc salts and the like. Particularly preferred salts are ammonium salts, calcium salts, magnesium salts,
Potassium salt and sodium salt. Salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases include primary amine salts, secondary amine salts, tertiary amine salts, substituted amine (including naturally occurring substituted amine) salts, cyclic amine salts, basic ion exchange Resin salts such as arginine, betaine, caffeine, choline, N, N-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N- Ethyl piperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydravamin, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resin, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, toro Including the glutamic and the like.

【００３５】下記に示す治療方法の説明において式Ｉの
化合物に言及する場合に、この式Ｉの化合物がその医薬
上許容可能な塩も含むことを意図されているということ
を理解されたい。It is to be understood that when reference to a compound of Formula I in the description of the therapeutic methods given below is intended that the compound of Formula I also includes its pharmaceutically acceptable salts.

【００３６】式Ｉの化合物は、リウマチ性熱、インフル
エンザ又は他のウイルス性感染に関連した症状、風邪、
腰や頸の痛み、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫、疲労、筋
炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（リウマチ様関節炎変性関
節疾患（骨関節炎）を含む）、通風、癒着性脊椎炎、滑
液包炎、熱傷、外傷、外科処置後や歯科処置後の痛みと
熱と炎症のような、様々な疾病における痛みと熱と炎症
の改善に有効である。これに加えて、こうした化合物
は、細胞新成形変形と転移腫瘍増殖とを抑制することも
可能であり、従って、癌の治療にも使用可能である。式
Ｉの化合物は、早老性痴呆、老年性痴呆、特に、アルツ
ハイマー病に関連した痴呆（アルツハイマー性痴呆）を
含む痴呆の治療にも有効である。 式Ｉの化合物は、更
に、収縮性プロスタノイドの合成を妨げることによって
プロスタノイド媒介平滑筋収縮を抑制し、従って、月経
困難と早産と喘息の治療に使用可能である。The compounds of formula I are useful for the treatment of rheumatic fever, symptoms associated with influenza or other viral infections, colds,
Lower back and neck pain, dysmenorrhea, headache, toothache, sprain, fatigue, myositis, neuralgia, synovitis, arthritis (including rheumatoid arthritis degenerative joint disease (osteoarthritis)), gout, adherent spondylitis, synovial fluid It is effective in improving pain, fever, and inflammation in various diseases, such as folliculitis, burns, trauma, and post-surgical and dental pain. In addition, such compounds can also inhibit cell neoplasia and metastatic tumor growth, and can therefore be used in the treatment of cancer. The compounds of formula I are also effective in the treatment of dementia, including senile dementia, senile dementia, and in particular dementia associated with Alzheimer's disease (Alzheimer's dementia). The compounds of formula I further inhibit prostanoid-mediated smooth muscle contraction by interfering with the synthesis of contractile prostanoids and can therefore be used in the treatment of dysmenorrhea and preterm birth and asthma.

【００３７】式Ｉの化合物は、その高いシクロオキシゲ
ナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性によって、及び／又は、
上記定義の通りにシクロオキシゲナーゼ−１よりもシク
ロオキシゲナーゼ−２に対して選択的であることによっ
て、特に、潰瘍、胃炎、局所腸炎、潰瘍状大腸炎、憩室
炎の患者、又は、胃腸疾病の再発病歴を有する患者、Ｇ
Ｉ出血、凝固異常（例えば、低プロトロンビン血症）、
血友病、又は、他の出血障害（血小板機能の低下又は弱
体化に関連した出血障害）のある患者、腎臓疾病（例え
ば、腎機能の低下）の患者、手術前の患者、抗凝固薬を
摂取する患者、ＮＳＡＩＤ誘発喘息を被り易い患者の場
合のように、従来の非ステロイド性抗炎症薬が禁忌であ
るような場合に、従来の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳ
ＡＩＤ）に代わる抗炎症薬として有効であるだろう。The compounds of the formula I can be obtained by virtue of their high cyclooxygenase-2 (COX-2) activity and / or
By being selective for cyclooxygenase-2 over cyclooxygenase-1 as defined above, in particular, patients with ulcer, gastritis, local enteritis, ulcerative colitis, diverticulitis, or a history of recurrent gastrointestinal illness Patient with G
I bleeding, coagulation abnormalities (eg hypoprothrombinemia),
Patients with hemophilia or other bleeding disorders (bleeding disorders associated with reduced or weakened platelet function), patients with renal disease (eg, reduced renal function), pre-operative patients, anticoagulants When conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs are contraindicated, such as in patients who ingest or who are susceptible to NSAID-induced asthma, the use of conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NS
(AID) would be an effective anti-inflammatory drug.

【００３８】同様に、式Ｉの化合物は、他の薬剤又は成
分と共にＮＳＡＩＤが同時投与される場合に、調合薬中
の従来のＮＳＡＩＤの部分的又は完全な代替物として使
用可能である。従って、本発明は、その更に別の側面と
して、上記定義の通りの無毒の治療有効量の上記定義の
通りの式Ｉの化合物と１つ以上の他の成分を含む、上記
定義の通りのシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾病を治療
するための医薬組成物を含み、上記１つ以上の他の成分
は、例えば、アセトミノフェン又はフェナセチンを含む
別の鎮痛薬、増強剤（カフェインを含む）、Ｈ２−アン
タゴニスト、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウ
ム、シメチコン、充血除去薬（フェニルエフリン、フェ
ニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシ
メタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメ
タゾリン、プロピルヘキセドリン、又は、レボ−デスオ
キシエフェドリンを含む）、咳止め薬（コデイン、ヒド
ロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキスト
ラメトルファンを含む）、利尿薬、鎮痛性抗ヒスタミン
薬、非鎮痛性抗ヒスタミン薬を含む。これに加えて、本
発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療方法を含
み、この治療方法は、無毒の治療有効量の式Ｉの化合物
を、随意に上記の通りの１つ以上の成分と共に、上記疾
病の治療を要する患者に投与することを含む。Similarly, the compounds of formula I can be used as a partial or complete replacement for conventional NSAIDs in pharmaceuticals when the NSAID is co-administered with other drugs or ingredients. Accordingly, the present invention relates in a further aspect thereof to a cyclooxygenase as defined above comprising a nontoxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as defined above and one or more other components. -2 comprising a pharmaceutical composition for treating a 2-mediated disease, wherein the one or more other ingredients include, for example, another analgesic, including acetinophen or phenacetin, an enhancer (including caffeine), H2- Antagonists, aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, simethicone, decongestants (phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudofedrine, oxymetazoline, epinephrine, naphazoline, xylometazoline, propylhexedrine, or levo-desoxyephedrine ), Cough medicines (codeine, hydrocodone, caramiphen, carbeta) Pentane, including dextranase dextromethorphan), diuretics, analgesic antihistamines, including non-analgesic antihistamine. In addition, the present invention includes a method of treating a cyclooxygenase-mediated disease, comprising treating a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of Formula I, optionally with one or more components as described above, in the disease. Administration to patients in need of treatment.

【００３９】本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−
２の阻害剤であり、従って、上記の通りのシクロオキシ
ゲナーゼ−２媒介疾病の治療に有効である。この活性
は、シクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナ
ーゼ−２を選択的に阻害する上記化合物の能力によって
示される。従って、１つの検定では、シクロオキシゲナ
ーゼ媒介疾病を治療する本発明の化合物の能力は、アラ
キドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１、又は、シクロオ
キシゲナーゼ−２と、式Ｉの化合物との存在下において
合成されたプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量を
測定することによって実証できる。ＩＣ５０値は、非阻
害の対照試料と比較して得られた、ＰＧＥ ２合成を５０
％分だけ元に戻すのに必要な阻害剤の濃度を表す。この
側面を示すものとして、本発明者は、本発明の実施例の
化合物が、ＣＯＸ−１の阻害の場合に比べてＣＯＸ−２
の阻害において１００倍以上有効であることを発見して
いる。これに加えて、本発明の実施例の化合物全てが、
ＣＯＸ−２に関して１ｎＭから１μＭのＩＣ５０を有す
る。比較のために示すと、イブプロフェンはＣＯＸ−２
に関して１μＭのＩＣ５０を有し、インドメタシンはＣ
ＯＸ−２に関して約１００ｎＭのＩＣ５０を有する。上
記のシクロオキシゲナーゼ媒介疾病のいずれかを治療す
るためには、式Ｉの化合物の投与は、従来通りの無毒の
医薬上許容可能な基剤や添加剤や賦形剤を含む投与単位
調合物の形で、経口的投与、局所的投与、非経口的投
与、吸入噴霧による投与、又は、直腸投与によって行わ
れることが可能である。本明細書で使用される術語「非
経口的」は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨
内注射、又は、注入法（ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を含む。
温血動物（マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イ
ヌ、ネコ等）の治療に加えて、本発明の化合物は、人間
の治療にも有効である。The compound of the present invention is cyclooxygenase-
2 and therefore cyclooxyalkyl as described above.
It is effective for treating a genease-2-mediated disease. This activity
Is more cyclooxygenase than cyclooxygenase-1
By the ability of the compound to selectively inhibit
Is shown. Therefore, in one assay, cyclooxygena
The ability of the compounds of the invention to treat protease-mediated diseases
Chidonic acid, cyclooxygenase-1,
In the presence of xigenase-2 and a compound of formula I
Synthetic prostaglandin E2(PGE2) Amount
It can be demonstrated by measuring. IC50Value is non-blocking
PGE obtained in comparison with a harm control sample 250 synthesis
Represents the concentration of inhibitor required to revert by%. this
As an illustration of the aspect, the inventor has
The compound has COX-2 compared to the case of inhibition of COX-1.
To be more than 100 times more effective in inhibiting
I have. In addition, all of the compounds of the Examples of the present invention
1 nM to 1 μM IC for COX-250Have
You. For comparison, ibuprofen is COX-2
1μM IC50And indomethacin has C
About 100 nM IC for OX-250Having. Up
Treating any of the above cyclooxygenase-mediated diseases
To achieve this, the administration of the compound of the formula I can be carried out in a conventional, non-toxic manner.
Dosage unit including pharmaceutically acceptable bases, additives and excipients
Oral, topical, parenteral administration in the form of a formulation
Administration by inhalation spray or rectal administration
It is possible to be. The term "non-
Oral "means subcutaneous, intravenous, intramuscular, sternum
Includes internal injection or technique.
Warm-blooded animals (mouse, rat, horse, cow, sheep,
In addition to the treatment of humans, cats, etc., the compounds of the present invention
It is also effective for the treatment of.

【００４０】上記のように、上記定義の通りのシクロオ
キシゲナーゼ−２媒介疾病の治療のための医薬組成物
は、上記の１つ以上の成分を随意に含むことが可能であ
る。As mentioned above, a pharmaceutical composition for the treatment of a cyclooxygenase-2-mediated disease as defined above may optionally comprise one or more of the above-mentioned components.

【００４１】上記活性成分を含む医薬組成物は経口的使
用に適した形態であってよく、例えば、錠剤、トロー
チ、丸薬、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末又は顆
粒、乳剤、ハードカプセル、ソフトカプセル、シロッ
プ、エリキジールの形態であることが可能である。経口
投与に使用することが意図された組成物は、医薬組成物
の製造のための当業界で公知の任意の方法によって調製
されることが可能であり、こうした組成物は、医薬的に
外観が良く且つ口当たりが良い調合物を提供するため
の、甘味料、香味料、着色料、防腐剤から成るグループ
から選択された１つ以上の材料を含むことも可能であ
る。錠剤は、錠剤製造に適した無毒の医薬上許容可能な
佐薬との混合物の形で活性成分を含む。こうした佐薬
は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン
酸ナトリウム）、粒状化剤と崩解剤（例えば、コーンス
ターチ、アルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼ
ラチン、アカシア）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、タルク）である。錠剤は被
覆なしであってもよく、又は、胃腸経路内での崩解と吸
収を遅延させて長時間に亙って作用を持続させるために
公知の方法によって被覆されることも可能である。モノ
ステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル
のような時間遅延材料を使用することも可能である。上
記錠剤は、薬剤の放出を調節する浸透性治療錠剤を形成
するための米国特許第４，２５６，１０８号と同第４，
１６６，４５２号と同第４，２６５，８７４号とに開示
されている方法で被覆されることも可能である。Pharmaceutical compositions containing the above active ingredients may be in a form suitable for oral use, for example, tablets, troches, pills, aqueous suspensions, oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, It can be in the form of a hard capsule, soft capsule, syrup, elixir. Compositions intended for use in oral administration can be prepared by any of the methods known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions have a pharmaceutically appearance. It can also include one or more ingredients selected from the group consisting of sweeteners, flavors, colorants, and preservatives to provide a good and palatable formulation. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable adjuvants suitable for tablet manufacture. Such adjuvants include, for example, inert diluents (eg, calcium carbonate,
Sodium carbonate, lactose, calcium phosphate, sodium phosphate), granulating and disintegrating agents (eg, corn starch, alginic acid), binders (eg, starch, gelatin, acacia), lubricants (eg, magnesium stearate, stearic acid) , Talc). The tablets may be uncoated or they may be coated by known methods to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and maintain the effect over an extended period of time. It is also possible to use a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate. The tablets are disclosed in U.S. Pat.
It is also possible to coat by the methods disclosed in 166,452 and 4,265,874.

【００４２】経口的使用のための調合物は、活性成分が
不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、カオリン）と混合されているハードゼラチンカプ
セルとして、又は、活性成分が水又は油性溶媒（落花生
油、液体パラフィン、オリーブ油）と混合されているソ
フトゼラチンカプセルとして提供されることも可能であ
る。Formulations for oral use include hard gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert diluent (eg, calcium carbonate, calcium phosphate, kaolin), or the active ingredient is dissolved in a water or oily solvent (e.g. It can also be provided as a soft gelatin capsule which has been mixed with peanut oil, liquid paraffin, olive oil).

【００４３】水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した
佐薬との混合物の形で活性材料を含む。こうした佐薬
は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピ
ロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム）、分散剤
又は湿潤剤（例えば、レシチンのような自然発生ホスフ
ァチド、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアル
キレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエ
チレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長
鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレ
ンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシ
トールから得られた部分エステルとエチレンオキシドと
の縮合生成物、ポリエチレンソルビタンモノオレエート
のような脂肪酸と無水ヘキシトールから得られた部分エ
ステルとエチレンオキシドとの縮合生成物）である。水
性懸濁液は、１つ以上の防腐剤（例えば、エチル、ｎ−
プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１つ以上の
着色剤、１つ以上の香味料、１つ以上の甘味料（蔗糖、
サッカリン、アスパルテーム）を含むことも可能であ
る。Aqueous suspensions contain the active materials in a mixture with adjuvants suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such adjuvants include suspending agents (eg, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxy-propylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth, gum acacia), dispersing or wetting agents (eg, naturally occurring phosphatides such as lecithin). , Condensation products of alkylene oxides and fatty acids such as polyoxyethylene stearate, condensation products of ethylene oxide and long chain aliphatic alcohols such as heptadecaethyleneoxycetanol, and polyoxyethylene sorbitol monooleate Condensation products of ethylene oxide with partial esters obtained from fatty acids and hexitol, partial esters obtained from fatty acids such as polyethylene sorbitan monooleate and anhydrous hexitol It is a condensation product of ethylene oxide). Aqueous suspensions may contain one or more preservatives (eg, ethyl, n-
Propyl, p-hydroxybenzoate), one or more colorants, one or more flavors, one or more sweeteners (sucrose,
Saccharin, aspartame).

【００４４】油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生
油、オリーブ油、ごま油、やし油）又は鉱油（例えば、
液体パラフィン）の中に活性成分を懸濁させることによ
って調合可能である。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、
みつろう、硬質パラフィン、セチルアルコール）を含む
ことも可能である。上記の通りの甘味料と香味料が、口
当たりの良い経口調合物を提供するために添加されるこ
とも可能である。これらの組成物は、アスコルビン酸の
ような酸化防止剤を添加することによって保存処理され
ることも可能である。The oily suspensions may be vegetable oils (eg, peanut oil, olive oil, sesame oil, coconut oil) or mineral oils (eg,
It can be prepared by suspending the active ingredient in liquid paraffin). Oily suspensions are thickeners (e.g.,
Beeswax, hard paraffin, cetyl alcohol). Sweetening agents such as those set forth above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions can be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.

【００４５】水の添加によって水性懸濁液を調製するの
に適した分散性粉末と分散性顆粒にあっては、分散剤又
は湿潤剤や懸濁剤や１つ以上の防腐剤との混合物の形で
活性成分を含む。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤との
例は、上記で既に言及している。例えば甘味料や香味料
や着香料のような更に別の佐薬が含まれてもよい。In the case of dispersible powders and dispersible granules which are suitable for preparing aqueous suspensions by the addition of water, dispersants or mixtures of wetting agents, suspending agents and one or more preservatives with Contains the active ingredient in form. Examples of suitable dispersing or wetting agents and suspending agents have already been mentioned above. Additional adjuvants such as, for example, sweeteners, flavors, and flavors may be included.

【００４６】本発明の調剤組成物は、水中油型の乳剤の
形態であってもよい。その油性相は、植物油（例えば、
落花生油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）、又は、
これらの混合物であることが可能である。適切な乳化剤
は、自然発生ホスファチド（例えば、大豆レシチン）
と、脂肪酸と無水ヘキシトールから得られたエステル又
は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエー
ト）、上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生
成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エート）であってよい。上記乳剤は甘味料と香味料を含
むことも可能である。The preparation composition of the present invention may be in the form of an oil-in-water emulsion. The oily phase is a vegetable oil (eg,
Peanut oil), mineral oil (eg, liquid paraffin), or
It can be a mixture of these. Suitable emulsifiers include naturally occurring phosphatides (eg, soy lecithin)
And an ester or a partial ester (for example, sorbitan monooleate) obtained from a fatty acid and anhydrous hexitol, or a condensation product of the above partial ester and ethylene oxide (for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate). The emulsions can also contain sweetening and flavoring agents.

【００４７】シロップとエリキジールを、甘味料（例え
ば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー
ル、蔗糖）と共に調合することが可能である。こうした
調合物は、粘滑剤、防腐剤、香味料、着色料も含むこと
が可能である。こうした医薬組成物は、無菌注射可能な
水性又は油状の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁
液は、上記で説明した適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤
とを使用して従来技術によって調合されることが可能で
ある。こうした無菌注射用調合物は、非経口的に使用可
能な無毒の稀釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁
液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）である
ことも可能である。許容可能な稀釈剤又は溶媒の例は、
水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液を含む。これ
に加えて、溶媒又は懸濁媒質として無菌の不揮発性油が
一般的に使用される。この目的のためには、合成モノグ
リセリド又は合成ジグリセリドを含む任意の無菌の不揮
発性油が使用可能である。これに加えて、オレイン酸の
ような脂肪酸を注射液の調製に使用することが可能であ
る。Syrups and elixirs can be formulated with sweetening agents, for example, glycerol, propylene glycol, sorbitol, sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative, flavoring and coloring agents. Such pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleagenous suspension. This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above. Such sterile injectable preparations may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. is there. Examples of acceptable diluents or solvents are:
Contains water, Ringer's solution, isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or di-glycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid can be used in the preparation of injectables.

【００４８】更に、式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与の
ための坐薬の形態で投与されることも可能である。こう
した組成物は、通常の温度では固体であるが直腸温度で
は液体であり従って直腸内で溶融して薬剤を放出する適
切な非刺激性佐薬と薬剤を混合することによって調合さ
れることが可能である。こうした材料はココアバターと
ポリエチレングリコールである。In addition, the compounds of formula I can be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. Such compositions can be formulated by mixing the drug with a suitable nonirritating adjuvant that is solid at normal temperatures but liquid at rectal temperatures and thus melts and releases the drug in the rectum. It is. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycol.

【００４９】局所的使用のためには、式Ｉの化合物を含
むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液が使用され
る。（この用途のためには、局所用の組成物には口腔洗
浄水とうがい剤とを含むものとする。）１日当たり体重
１ｋｇにつき約０．０１ｍｇから約１４０ｍｇの用量レ
ベル、即ち、１日当たり患者１人につき約０．５ｍｇか
ら約７ｇの用量レベルが、上記疾病の治療に有効であ
る。例えば、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍ
ｇから５０ｍｇの上記化合物、即ち、１日当たり患者１
人につき約０．５ｍｇから約３．５ｇ、好ましくは１日
当たり患者１人につき２．５ｍｇから約１ｇの上記化合
物の投与によって、炎症を効果的に治療することが可能
である。For topical use, creams, ointments, jellies, solutions and suspensions containing the compounds of the formula I are employed. (For this use, the topical composition should include a mouthwash and a mouthwash.) Dose levels of about 0.01 mg / kg to about 140 mg / kg body weight per day, ie, one patient per day Dose levels of from about 0.5 mg to about 7 g per day are effective in treating
You. For example, about 0.01m / kg body weight per day
g to 50 mg of the compound, ie 1 patient per day
The administration of about 0.5 mg to about 3.5 g of the compound per person, preferably 2.5 mg to about 1 g per patient per day, can effectively treat inflammation.

【００５０】単一投与形態を形成するために基剤材料と
組み合わされることが可能な活性成分の量は、被治療対
象と個々の投与形態とに応じて様々である。例えば、人
間の経口投与に使用することが意図された調合物は、適
切且つ便利な量の基剤材料と共に活性薬剤化合物を０．
５ｍｇから５ｇ含むことが可能であり、この基剤材料の
量は組成物全体の約５％から約９５％の範囲内で変化し
てよい。投与単位形態は、一般的に、約１ｍｇから約５
００ｍｇの活性成分を含み、典型的には２５ｍｇ、５０
ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍ
ｇ、５００ｍｇ，６００ｍｇ，８００ｍｇ、又は、１０
００ｍｇの活性成分を含む。The amount of active ingredient that can be combined with the base materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular dosage form. For example, formulations intended for use in oral administration to humans may contain an active drug compound in an amount suitable for convenient and convenient amounts of the base material.
It can contain from 5 mg to 5 g, and the amount of this base material can vary from about 5% to about 95% of the total composition. Dosage unit forms will generally be between about 1 mg to about 5 mg.
Contains 00 mg of active ingredient, typically 25 mg, 50
mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400m
g, 500 mg, 600 mg, 800 mg, or 10
Contains 00 mg of active ingredient.

【００５１】しかし、個々の患者に関する具体的な用量
レベルは、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食餌、
投与時刻、投与経路、排出率、薬剤の組み合わせ、治療
を受ける特定の疾病の重軽度を含む様々なファクターに
よって決まるということを理解されたい。合成の方法 本発明の化合物は次の方法によって調製されることが可
能である。方法Ａ Ｗｅｉｓｓｅｎｆｅｌｓ（Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９６６，
６， ４７１）によって説明されている一般的方法を使
用して、ケトンIIとＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（ＤＭＦ−
ＰＯＣｌ３）からβ−クロロビニルアルデヒドIIIを得
ることが可能である。Ｗｅｉｓｓｅｎｆｅｌｓ（Ｚ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９７３，１３，５７）によって説明されて
いる一般的方法を使用して、上記IIIからチオフェン化
合物IVを得ることが可能である。１当量のｍ−ＣＰＢＡ
を使用して化合物IV（Ｒａ＝−ＳＭｅ）を酸化し、その
結果得られたスルホキシドを還流状態でＴＦＡＡで処理
した後に、チオール化合物Ｖを得ることが可能である。
その後で、Ｋｈａｒａｓｈ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９５１，７３，３２４０）の方法によってス
ルホンアミド基（VI）を形成することが可能である。化
合物VIの加水分解と、キノリン中のＣｕ青銅による脱炭
酸とによって、化合物VIIが得られる。５−ブロモチオ
フェン（VII、Ｒ４＝Ｂｒ）の調製を可能にするため
に、化合物VII（Ｒ ４＝Ｈ）を酢酸中の臭素のようなハ
ロゲン化剤で処理することが可能である。ニトリル基を
Ｃ−５に持つことが必要である時には、Ｗｅｉｎｒｅｂ
の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１
９７７，４１７１）を使用するアミド形成と、その後で
のＴＦＡＡによる脱水とによって、これをVIから得るこ
とが可能である。Ｇｉｒａｒｄの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８３，４８，３２２０）によって、ＣＦ３
基をVIIのＣ−５に導入することが可能である。However, specific doses for individual patients
Levels include age, weight, general health, gender, diet,
Administration time, administration route, elimination rate, drug combination, treatment
Various factors, including the severity of the specific disease
It should be understood that it depends on it.Method of synthesis  The compounds of the present invention can be prepared by the following methods.
Noh.Method A  Weissenfelds (Z. Chem. 1966,
6, 471) using the general method.
Using ketone II and Vilsmeier reagent (DMF-
POCl3)) To obtain β-chlorovinylaldehyde III
It is possible to Weissenfelds (ZC)
hem. , 1973, 13, 57)
Thiophenation from above III using general methods
It is possible to obtain compound IV. 1 equivalent of m-CPBA
Using a compound IV (Ra= -SMe) to oxidize
Treating the resulting sulfoxide with TFAA at reflux
After that, it is possible to obtain the thiol compound V.
Thereafter, Kharash (J. Amer. Chem.
Soc. 1951, 73, 3240).
It is possible to form a rufonamide group (VI). Conversion
Hydrolysis of compound VI and decarburization with Cu bronze in quinoline
Compound VII is obtained with the acid. 5-bromothio
Fen (VII, R4= Br) to allow the preparation of
In addition, compound VII (R 4= H) is replaced by bromine in acetic acid.
It is possible to treat with a logenizing agent. A nitrile group
When it is necessary to have C-5, Weinreb
Method (Tetrahedron Letters, 1
977,4171), followed by amide formation
This can be obtained from VI by dehydration with TFAA.
And it is possible. Gird's method (J. Org. C
hem. 1983, 48, 3220).3
A group can be introduced at C-5 of VII.

【００５２】Ｃ−５におけるアルキル基の導入は、VII
（Ｒ４＝Ｈ）と塩化アシルＣｌ−ＣＯ−低級アルキル、
及び触媒（例えばＴｉＣｌ４）の間のＦｒｉｅｄｅｌ−
Ｃｒａｆｔｓ反応によって得られることが可能である。
Ｒ４＝Ｍｅの場合には、ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元とその後で
のＬａｕの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５
１，３０３８）を用いた脱酸素とによってエステル（Ｒ
４＝ＣＯ２Ｍｅ）から行うことが可能である。第三アル
コール（Ｒ４＝−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）を、VIとＭｅＭ
ｇＢｒとから得ることが可能である。こうした第三アル
コールも、Ｌａｕの方法を使用して脱酸素することが可
能である。同様に、チオフェンIXをケトンVIIIから調製
することが可能である。The introduction of an alkyl group at C-5 can be carried out according to VII
(R 4 ＨH) and acyl chloride Cl—CO—lower alkyl,
And a catalyst (eg, TiCl 4 )
It can be obtained by the Crafts reaction.
When R 4 = Me, DIBAL-H reduction followed by Lau's method (J. Org. Chem. 1986, 5).
1,3038) to give the ester (R
4 = CO 2 Me). Tertiary alcohol (R 4 = -C (CH 3 ) 2 OH), VI and MeM
gBr. Such tertiary alcohols can also be deoxygenated using the method of Lau. Similarly, thiophene IX can be prepared from ketone VIII.

【００５３】[0053]

【化２８】 Embedded image

【００５４】[0054]

【化２９】 方法Ｂ 方法Ａで既に説明した一般的方法を使用してケトンＸを
チオフェン化合物XIに転換することが可能である。チオ
フェンXIIを、ｎ−ＢｕＬｉによるXIの金属化と、メチ
ルホスホン酸ジクロリドによる停止と、水又はアンモニ
アの添加（Ｘ’＝ＯＨ又はＮＨ２）とによって、チオフ
ェンXIIを調製可能である。同様に、他の位置異性体XIV
をケトンXIIから調製可能である。Embedded image Method B  The ketone X is converted using the general method already described in Method A.
It is possible to convert to thiophene compound XI. Thio
Fen XII was prepared by metallizing XI with n-BuLi and
Termination with diphosphonic dichloride and water or ammonia
(X '= OH or NH2) And by
Gene XII can be prepared. Similarly, the other regioisomers XIV
Can be prepared from ketone XII.

【００５５】[0055]

【化３０】 方法Ｃ ケトンIIの臭素化によってα−ブロモケトンXVを得、そ
の後で、チオアミドによる処理後にチアゾールXVIに転
換させる。同様にケトンIIIをチアゾールXVIIに転換さ
せることが可能である。Embedded image Method C  The α-bromoketone XV is obtained by bromination of ketone II,
Later, after treatment with thioamide, converted to thiazole XVI
Exchange. Similarly, ketone III was converted to thiazole XVII.
Is possible.

【００５６】[0056]

【化３1】 方法Ｄ Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ他の調製法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１
９５３，ｐ．８８）を使用してホルムアミドで処理した
後に、ケトンXＶをイミダゾール化合物XVIIIに転換する
ことが可能である。[Formula 31] Method D  Brederick et al. (Chem. Ber. 1)
953, p. 88) using formamide
Later, ketone XV is converted to imidazole compound XVIII
It is possible.

【００５７】[0057]

【化３２】 方法Ｅ ピロール化合物XXを、Ｆｒｉｅｄｍａｎ他（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０，ｐ．８５４）、Ｋ．Ｄ
ｉｍｒｏｔｈ他（Ｂｅｒ．１９５６，５６，２６０
２）、Ｋ．Ｄｉｍｒｏｔｈ他（Ａｎｎ．１９６１，６３
４，１０２）の方法を使用して、ジケトンXIXから得る
ことが可能である。ピロールの遊 離ＮＨを、Ｅｔ３Ｎ
のような塩基の存在下でＣｌ−ＣＯ−低級アルキルでア
シル化することが可能である。ＮａＨのような塩基と共
にハロゲン化アルキルを試薬として使用してアルキル化
生成物を調製することも可能である。Embedded image Method E  The pyrrole compound XX was prepared according to Friedman et al. (J. Or.
g. Chem. 1965, 30, p. 854); D
imroth et al. (Ber. 1956, 56, 260
2), K. Dimroth et al. (Ann. 1961, 63)
4,102) from diketone XIX
It is possible. The dissociated NH of pyrrole is converted to Et3N
With Cl-CO-lower alkyl in the presence of a base such as
It can be silylated. With bases such as NaH
Using alkyl halides as reagents
It is also possible to prepare the product.

【００５８】[0058]

【化３３】 方法Ｆ タイプXXVの化合物を、容易に得ることが可能な４−置
換フェニルアセチルクロリドXXIａから調製することが
可能である。ジ（３−ブテニル）カドミウムを４−置換
フェニルアセチルクロリドと反応させることによって、
ケトンXXIが得られる。XXIのオゾン分解によって、ケト
アルデヒドXXIｂが得られ、このケトアルデヒドを塩基
によって環化し、シクロペンテノンXXIIが得られる。ア
リールマグネシウムブロミド又はアリールリチウムをXX
IIに付加することによって、アリル型アルコールXXIVが
得られる。ピリジニウムクロロクロメートでXXIVを酸化
させることによって所期の２，３−二置換シクロペンテ
ノンXXVが得られる。化合物XXV（Ｒ１＝ＳＯ２Ｍｅ）の
調製のために、４−メチルチオフェニルリチウムを使用
し、その後で、モノペルオキシフタル酸のマグネシウム
塩（ＭＭＰＰ）又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ
ＣＰＢＡ）を使用する酸化によって、XXV内に所期のメ
チルスルホニル基を導入する。Embedded image Method F  A 4-position in which a compound of type XXV can be easily obtained
Can be prepared from the substituted phenylacetyl chloride XXIa
It is possible. 4-substituted di (3-butenyl) cadmium
By reacting with phenylacetyl chloride,
The ketone XXI is obtained. XXI ozonolysis allows keto
Aldehyde XXIb is obtained and this ketoaldehyde is converted to a base
To give cyclopentenone XXII. A
Reel magnesium bromide or aryl lithium
By adding to II, the allylic alcohol XXIV is
can get. Oxidation of XXIV with pyridinium chlorochromate
The desired 2,3-disubstituted cyclopentene
Non-XXV is obtained. Compound XXV (R1= SO2Me)
Use 4-methylthiophenyllithium for preparation
And then magnesium monoperoxyphthalate
Salt (MMPP) or m-chloroperoxybenzoic acid (m
By oxidation using CPBA), the desired
A tylsulfonyl group is introduced.

【００５９】[0059]

【化３４】 方法Ｇ 方法Ｇのシーケンスは、酸塩化物を含むＲ１を開始材料
として使用することを除いて方法Ｆの場合と同様であ
る。その後続の段階で、カルボニル付加反応とその後で
のＰＣＣ酸化とによってＲ２を導入する。Embedded image Method G  The sequence of Method G is an R1The starting material
As in method F except that it is used as
You. In the subsequent stage, the carbonyl addition reaction and then
PCC oxidation and R2Is introduced.

【００６０】[0060]

【化３５】 方法Ｈ ４，５−二置換イソチアゾールとイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドとを、Ｂ．Ｓｃｈ
ｕｌｚｅ他（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａ
ｃｔａ，１９９１，７４，１０５９）が述べている一般
的方法を使用して調製することが可能である。こうし
て、アルデヒドIII（Ｒａ＝ＳＯ２Ｍｅ）又はXXVIIを、
還流アセトン中で過剰量のＮＨ４ＳＣＮで処理すること
によって、対応する４，５−二置換イソチアゾールXXX
及びXXVIIIが得られ、これらの４，５−二置換イソチア
ゾールXXX及びXXVIIIの酸化によってXXXIとXXIXとが得
られる。Embedded image Method H  4,5-disubstituted isothiazole and isothiazole-3
(2H) -one-1,1-dioxide with B.I. Sch
ulze et al. (Helvetica Chimica A
cta, 1991, 74, 1059)
It can be prepared using standard methods. Like this
Aldehyde III (Ra= SO2Me) or XXVII,
Excess NH in refluxing acetone4Treating with SCN
Corresponding to the corresponding 4,5-disubstituted isothiazole XXX
And XXVIII are obtained, and these 4,5-disubstituted isothia
The oxidation of sols XXX and XXVIII gives XXXI and XXIX
Can be

【００６１】[0061]

【化３６】 方法Ｉ アセトニトリルのような溶媒中で、トリエチルアミンの
ような塩基の存在下で、適切に置換したアリールブロモ
メチルケトンを適切に置換したアリール酢酸と反応さ
せ、その後で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）で処理し、ラクトンXXXI
II又はXXXVのどちらかが得られる。Embedded image Method I  In a solvent such as acetonitrile, triethylamine
An appropriately substituted aryl bromo in the presence of such a base
Reaction of methyl ketone with an appropriately substituted aryl acetic acid
Followed by 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
Treated with undec-7-ene (DBU), lactone XXXI
Either II or XXXV is obtained.

【００６２】[0062]

【化３７】 （Ｒ２は、単置換もしくは二置換フェニル、又は、単置
換もしくは二置換ヘテロアリールである。）方法Ｊ ＴＨＦのような溶媒中のラクトンXXXIII又はXXXVのどち
らかを、−７８℃で、ジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド又は水素化ホウ素リチウムのような還元剤と反応さ
せ、フランXXXVIが得られる。Embedded image(R2Is mono- or disubstituted phenyl, or
Is a substituted or disubstituted heteroaryl. )Method J  Lactone XXXIII or XXXV in a solvent such as THF
Is dried at -78 ° C with diisobutylaluminum hydride.
Reacted with reducing agents such as lithium or lithium borohydride
To obtain the furan XXXVI.

【００６３】[0063]

【化３８】 方法Ｋ ラクタムXXXVIIとラクタムXXXIXとの調製を、適切なア
ミドXXXVIIIを使用することを除いて、方法Ｉで説明し
た反応と同じ反応によって行うことが可能である。Embedded image Method K  Preparation of lactam XXXVII and lactam XXXIX
Explained in Method I, except using Mid XXXVIII
The reaction can be carried out by the same reaction as described above.

【００６４】[0064]

【化３９】 方法Ｌ ＴＭＳＣｌで２−ヒドロキシイソ酪酸メチルをシリル化
してＴＭＳエーテルXLIを得、このＴＭＳエーテルを４
−メチルチオフェニルリチウムで処理し、ケトンXLIIが
得られる。脱シリル化とその後のアシル化とによってケ
トエステルXLIVを得、このケトエステルは塩基触媒によ
ってラクトンXLVに環化することが可能である。ＭＭＰ
Ｐ又はｍＣＰＢＡでXLＶを酸化することによって、所期
の生成物XLVIが得られる。Embedded image Method L  Silylation of methyl 2-hydroxyisobutyrate with TMSCl
To obtain TMS ether XLI.
Treated with methylthiophenyllithium to give ketone XLII
can get. Desilylation followed by acylation
Toluate XLIV is obtained and this ketoester is catalyzed by a base catalyst.
Can be cyclized to lactone XLV. MMP
By oxidizing XLV with P or mCPBA,
XLVI is obtained.

【００６５】[0065]

【化４０】 方法Ｍ Embedded image Method M

【００６６】[0066]

【化４１】 ヒドロキシケトンXLIIIの別の調製手順は、公知の
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１ ５６，５９５５−
８；Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．１９９１，１２，１２３
−３２）ケトンXLVIIの酸化である。XLVIIと水性塩基
（例えば、ＮａＯＨ）と有機溶媒（例えば、四塩化炭素
／トルエン）と相間移動触媒（例えば、ＡＬＩＱＵＡＴ
３３６）との混合物を、室温で空気中で攪拌し、XVII
Iを得る。化合物XLIIIについては、米国特許第４，３２
１，１１８号とＯｒｇ．Ｃｏａｔ．１９８６，６，１７
５−９５とにも説明されている。方法Ｎ Embedded image Another procedure for preparing hydroxyketone XLIII is known in the art.
(J. Org. Chem. 1991 56 , 5955-
8; Sulfur Lett. 1991 , 12 , 123
-32) Oxidation of ketone XLVII. XLVII, an aqueous base (eg, NaOH), an organic solvent (eg, carbon tetrachloride / toluene) and a phase transfer catalyst (eg, ALIQUAT)
336) is stirred in air at room temperature and XVII
Get i. For compound XLIII, see US Pat.
No. 1,118 and Org. Coat. 1986 , 6 , 17
5-95. Method N

【００６７】[0067]

【化４２】 適切な触媒の存在下でアセチレンXLVIIIを一酸化炭素と
水とに反応させることによって、化合物XXXIIIとその異
性体XXXVとの混合物が得られる。これらの異性体は、ク
ロマトグラフィー又は結晶化のような当業界で公知の標
準的な手順によって分離可能である。使用可能な触媒と
条件は、「水性ＨＣｌ及びＥｔＯＨ中のＰｄＣｌ２、５
０℃から１５０℃での加熱、５０気圧から１５０気圧」
又は「トリアルキルアミンを含む水性ＴＨＦ（もしく
は、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、
ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ）中のＲｈ４（ＣＯ）１２（もしく
はＲｈ６（ＣＯ）１６）、５０℃から１５０℃での加
熱、２０気圧から３００気圧」である。Ｔａｋａｈａｓ
ｈｉ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔｔａｌｌｉｃｓ １９９
１，１０，２４９３−２４９８と、Ｔｓｕｊｉ他、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６６，８８，１２８９−
１２９２を参照されたい。方法Ｏ Embedded image Reaction of acetylene XLVIII with carbon monoxide and water in the presence of a suitable catalyst gives a mixture of compound XXXIII and its isomer XXXV. These isomers can be separated by standard procedures known in the art, such as chromatography or crystallization. Catalysts and conditions that can be used are described in PdCl 2 , 5 in aqueous HCl and EtOH.
Heating from 0 ° C to 150 ° C, 50 to 150 atm ”
Or "aqueous THF containing a trialkylamine (or acetone, acetonitrile, benzene, toluene,
Rh 4 (CO) 12 (or Rh 6 (CO) 16 ) in EtOH, MeOH) at 50 ° C. to 150 ° C.
Heat, 20 to 300 atmospheres ". Takahas
hi et al., Organometallics 199
1, 10, 2493-2498; Tsuji et al.
Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1289-
See 1292. Method O

【００６８】[0068]

【化４３】 銅塩の存在下での４−メチルチオフェニル有機金属試薬
ＬのXLIXへの１，４−付加と、得られたエノレートをト
リアルキルシリルクロリド（例えば、ＴＭＳＣｌ又はＴ
ＩＰＳＣｌ）で捕捉することとによって、ケテンアセタ
ールLIが得られる。その後、ＭｅＯＨ中の触媒量のＰｄ
２（ＯＡｃ）２とＣｕ（ＯＡｃ）２とＯ ２とを使用する
Ｉｔｏの方法によって、又は、ＭｅＯＨ中のＣｕ（ＯＡ
ｃ）２とＯ２とを使用するＭａｇｕｓの方法によって、
又は、ＰｈＩＯ／ＴＭＳＮ３とＢｕ４ＮＦとを使用する
Ｍａｇｕｓの方法によって、ケテンアセタールLIを酸化
して置換ブテノリドLIIにすることが可能である。ヨウ
素の導入は、ピリジンの存在下でＩ２でLIIを処理する
ことによって行われることが可能であり、これによって
LIIIが得られる。適切なアリール又はアルキル（例え
ば、ボロン酸LIV）とのLIIIのパラジウム触媒Ｓｕｓｕ
ｋｉ結合又はＳｔｉｌｌｅ結合によって、ブテノリドL
Ｖが得られる。様々な酸化剤（例えば、過酢酸、ＭＰＰ
Ｍ，ＭＭＰＰ，又は、Ｈ２Ｏ２）によってスルフィドを
酸化してスルホンにし、所期の化合物LVIが得られる。
Ｙ．Ｉｔｏ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７
９，１０１，４９４と、Ｐ．Ｍａｇｎｕｓ他、Ｔｅｔ．
Ｌｅｔｔ．１９９２，２９３３とを参照されたい。Embedded image4-Methylthiophenyl organometallic reagent in the presence of a copper salt
1,4-addition of L to XLIX and the resulting enolate
Lialkylsilyl chloride (for example, TMSCl or T
Ketene aceta by capturing with IPSCl)
LI is obtained. Then, a catalytic amount of Pd in MeOH
2(OAc)2And Cu (OAc)2And O 2And use
By the method of Ito or Cu (OA) in MeOH
c)2And O2By the method of Magus using
Or PhIO / TMSN3And Bu4Use with NF
Oxidizes ketene acetal LI by Magus' method
Into substituted butenolide LII. You
The introduction of iodine is carried out in the presence of pyridine with I2Process LII with
Can be done by
LIII is obtained. Suitable aryl or alkyl (eg,
For example, palladium catalyst Susu of LIII with boronic acid LIV)
Butenolide L by ki bond or Stille bond
V is obtained. Various oxidizing agents (eg, peracetic acid, MPP
M, MMPP or H2O2) By the sulfide
Oxidation to sulfone gives the desired compound LVI.
Y. Ito et al. Am. Chem. Soc. 197
9, 101, 494; Magnus et al., Tet.
Lett. 1992, 2933.

【００６９】従って、本発明の更に別の側面では、本発
明は、次式XXXIIIの化合物を調製する方法に係り、Accordingly, in yet another aspect of the present invention, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula XXXIII

【００７０】[0070]

【化４４】 上記方法は、（ａ１）次式XXXII’の化合物を有機溶媒
中で臭素試薬と反応させ、Embedded image The method comprises the steps of: (a1) reacting a compound of the following formula XXXII ′ with a bromine reagent in an organic solvent;

【００７１】[0071]

【化４５】 次式XXXIIの化合物を得ることと、Embedded image Obtaining a compound of the following formula XXXII:

【００７２】[0072]

【化４６】 （本明細書では、上記有機溶媒は、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、酢酸を非限定的に含むものと定
義される。同様に、上記臭素試薬は、臭素、ピリジニウ
ムペルブロミドヒドロブロミド、ＣｕＢｒ２、Ｎ−ブロ
モスクシンイミドを非限定的に含むと定義される。） （ａ２）式XXXIIの化合物を非水性極性溶媒中で塩基の
存在下で次式の化合物と反応させ、Embedded image (As used herein, the organic solvent is defined to include, but is not limited to, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, acetic acid. Similarly, the bromine reagent is bromine, pyridinium perbromide hydrobromide, CuBr 2 , defined as, but not limited to, N-bromosuccinimide.) (A2) reacting a compound of formula XXXII with a compound of the following formula in a non-aqueous polar solvent in the presence of a base:

【００７３】[0073]

【化４７】 式Ａの化合物を得ることと、Embedded image Obtaining a compound of formula A;

【００７４】[0074]

【化４８】 （ａ３）非水性極性溶媒中で強塩基で処理することによ
って、式XXXIIIの化合物を得ることとを含む。Embedded image (A3) treating with a strong base in a non-aqueous polar solvent to obtain a compound of formula XXXIII.

【００７５】本明細書においては、上記非水性極性溶媒
は、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、２
−ブタノン、テトラヒドロフランを非限定的に含むと定
義される。同様に、上記塩基は、トリエチルアミンのよ
うなトリ−Ｃ１−３アルキルアミンを非限定的に含むと
定義される。更に、上記強塩基は、アミジン、グアニジ
ン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス−
（トリメチルシリル）アミドを非限定的に含むと定義さ
れる。In the present specification, the non-aqueous polar solvent includes acetonitrile, propionitrile, acetone,
-Butanone, defined as including but not limited to tetrahydrofuran. Similarly, the base is defined to include, but is not limited to, a tri-C 1-3 alkylamine such as triethylamine. Further, the strong base may be amidine, guanidine, lithium diisopropylamide, potassium bis-
It is defined to include, but is not limited to, (trimethylsilyl) amide.

【００７６】本発明の１つの変形例では、本発明は、次
式XXXIIIの化合物を調製するための方法に係り、In one variation of the invention, the invention relates to a method for preparing a compound of formula XXXIII

【００７７】[0077]

【化４９】 上記方法が、（ｂ１）次式XLVIIIのアセチレン化合物
を、適切な触媒の存在下で一酸化炭素と水とに反応さ
せ、Embedded image The method comprises reacting (b1) an acetylene compound of the formula XLVIII with carbon monoxide and water in the presence of a suitable catalyst,

【００７８】[0078]

【化５０】 XXXIIIの化合物と次式XXXVの化合物を得ることEmbedded image Obtaining a compound of XXXIII and a compound of the following formula XXXV

【００７９】[0079]

【化５１】 を含む。Embedded image including.

【００８０】本明細書においては、適切な触媒は、水性
ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエ
ン、メチルアルコール、又は、エチルアルコール中の、
Ｒｕ ４（ＣＯ）１２、ＣＯ２（ＣＯ）８又はＰｄＣｌ２
を含む。As used herein, suitable catalysts are aqueous
THF, acetone, acetonitrile, benzene, toluene
In methyl alcohol or ethyl alcohol,
Ru 4(CO)12, CO2(CO)8Or PdCl2
including.

【００８１】本発明の第２の変形例では、本発明は、次
式XXXIIIの化合物を調製するための方法に係り、In a second variant of the invention, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula XXXIII

【００８２】[0082]

【化５２】 上記方法が、（ｃ１）次式LIIIの化合物を、適切な水性
溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭｅＯ
Ｈ、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ）中で、適切なパラジウム触媒の
存在下で、式（ＨＯ）２ＢＲ２の試薬と反応させて、Embedded image The above method comprises the steps of (c1) converting a compound of the formula LIII into a suitable aqueous solvent (eg, benzene, toluene, THF, MeO
H, DME, EtOH) in the presence of a suitable palladium catalyst with a reagent of formula (HO) 2 BR 2

【００８３】[0083]

【化５３】 次式LVの化合物を得ることと、Embedded image Obtaining a compound of the formula LV:

【００８４】[0084]

【化５４】 （ｃ２）式LVの化合物を酸化して式XXXIIIの化合物を得
ることとを含む。Embedded image (C2) oxidizing the compound of formula LV to obtain a compound of formula XXXIII.

【００８５】本明細書においては、上記触媒は、パラジ
ウム触媒を非限定的に含むと定義される。同様に、上記
溶媒は、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭ
Ｅ、ＥｔＯＨを非限定的に含むと定義される。As used herein, the catalyst is defined as including, but not limited to, a palladium catalyst. Similarly, the solvent is benzene, toluene, THF, MeOH, DM
It is defined to include, but not be limited to, E, EtOH.

【００８６】上記変形例の方法の全てでは、Ｒ１とＲ２
は、式Ｉの化合物に関する詳細な説明の一部とクレーム
とに関して上記で定義されている通りである。代表的な化合物 式Ｉの化合物の例が表Ｉと表IIとに示されている。In all of the above-described modified examples, R1And R2
Is part of the detailed description relating to compounds of formula I and claims
And as defined above forRepresentative compounds  Examples of compounds of Formula I are shown in Tables I and II.

【００８７】[0087]

【表１】 [Table 1]

【００８８】[0088]

【表２】 [Table 2]

【００８９】[0089]

【表３】 [Table 3]

【００９０】[0090]

【表４】 [Table 4]

【００９１】[0091]

【表５】 [Table 5]

【００９２】[0092]

【表６】 [Table 6]

【００９３】[0093]

【表７】 [Table 7]

【００９４】[0094]

【表８】 [Table 8]

【００９５】[0095]

【表９】 [Table 9]

【００９６】[0096]

【表１０】 [Table 10]

【００９７】[0097]

【表１１】 [Table 11]

【００９８】[0098]

【表１２】 [Table 12]

【００９９】[0099]

【表１３】 生物活性を測定するための検定 式Ｉの化合物のシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性を定
量するために、式Ｉの化合物を次の検定を使用して試験
することが可能である。シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 全細胞シクロオキシゲナーゼ検定とミクロソームシクロ
オキシゲナーゼ検定を使用し、シクロオキシゲナーゼ活
性の阻害剤としての上記化合物の性能を試験した。これ
らの検定の両方で、放射線免疫検定法を使用して、アラ
キドン酸に反応するプロスタグランジンＥ２（ＰＥ
Ｇ２）合成を測定した。全細胞検定のために使用し、さ
らにミクロソーム検定用のミクロソームをそれから調製
した細胞は、（特異的にシクロオキシゲナーゼ−２を発
現する）ヒト骨肉腫１４３細胞と、（特異的にシクロオ
キシゲナーゼ−１を発現する）ヒトＵ−９３７細胞とで
あった。これらの検定では、アラキドン酸付加の有無で
のプロスタグランジンＥ２合成の間の差を１００％活性
として定義する。ＩＣ５０値は、非阻害の対照試料に比
較して、得られるべきＰＧＥ２合成を５０％戻すために
必要な推定上の阻害剤の濃度を表す。代表的な試験結果
が表IIIに示されている。代表的なラット足浮腫検定手順 オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０−
２００ｇ）を一晩絶食させ、午前９時から午前１０時
に、ベヒクル（５％ｔｗｅｅｎ８０又は１％メトセル）
と試験化合物とのどちらかを与えた。１時間後に、監視
すべきラットの足の区域を確定するために、ラットの片
方の後足の踝の上の高さの位置にパーマネントマーカー
を使用して線を書き込んだ。水置換の原理に基づくプレ
シスモメーター（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）
を使用して、足の体積（ＶＯｈ）を測定した。その後、
２５−ゲージ針付きのインシュリン注射器を使用して、
食塩水中１％カラゲーナン溶液（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ、Ｍ
ａｉｎｅ）５０μｌをラットの足底内に注射した（即
ち、ラットの足１本当たり５００μｇのカラゲーナ
ン）。３時間後に、足の体積（Ｖ３ｈ）を測定し、足の
体積増大（Ｖ３ｈ−ＶＯｈ）を計算した。これらの動物
を、ＣＯ２吸入によって安楽死させ、胃損傷の有無を記
録した。胃の評価得点を全損傷の合計（ｍｍ単位）とし
て表した。足浮腫データをベヒクル対照グループと比較
し、阻害パーセントを、対照グループにおけるその値を
１００％として計算した。標準的なＮＳＡＩＤでは最大
で６０−７０％の阻害（足浮腫）が得られるので、ＥＤ
３０値を比較用に使用した。観測者による偏りを排除す
るために、全ての処理グループをコード化した。この手
順を使用する場合に、インドメタシンのＥＤ３０値は、
１．０ｍｇ／ｋｇである。代表的な検定結果を表IVに示
す。[Table 13] Assays for measuring biological activity  Determine cyclooxygenase-2 inhibitory activity of compounds of formula I
To quantify the compound of formula I, test using the following assay
It is possible toInhibition of cyclooxygenase activity  Whole-cell cyclooxygenase assay and microsomal cyclo
The oxygenase assay is used to determine the cyclooxygenase activity.
The performance of the above compounds as sex inhibitors was tested. this
In both of these assays, radioimmunoassays are used to
Prostaglandin E reacting with chidonic acid2(PE
G2) The synthesis was measured. Used for whole cell assays
And then prepare microsomes for microsome assays
The cells that have undergone (specifically express cyclooxygenase-2)
143 cells of human osteosarcoma (shown)
Human U-937 cells (expressing xigenase-1)
there were. In these assays, the presence or absence of arachidonic acid
Prostaglandin E2100% active difference between synthesis
Is defined as IC50Values are relative to uninhibited control samples.
PGE to be obtained by comparison2To bring back the composition by 50%
Represents the concentration of putative inhibitor required. Representative test results
Are shown in Table III.Typical rat paw edema assay procedure  Male Sprague-Dawley rats (150-
200g) fasted overnight from 9am to 10am
And vehicle (5% tween 80 or 1% methocel)
And test compound. One hour later, monitoring
To determine the area of the rat's foot that should be
Permanent marker at the level above the ankle
The line was written using. Pre-press based on the principle of water displacement
Sysmometer (Ugo-Basile, Italy)
Using the foot volume (VOh) Was measured. afterwards,
Using an insulin syringe with a 25-gauge needle,
1% carrageenan solution in saline (FMC Corp, M
aine) 50 μl was injected into the plantar of the rat (immediately
And 500 μg of carrageena per rat paw
). After 3 hours, the foot volume (V3h) Measure the foot
Volume increase (V3h-VOh) Was calculated. These animals
To CO2Euthanized by inhalation and documented for gastric damage
Recorded. The stomach evaluation score is the sum of all injuries (in mm).
Expressed. Paw edema data compared to vehicle control group
And the percent inhibition is compared to its value in the control group.
Calculated as 100%. Maximum for standard NSAIDs
Can provide 60-70% inhibition (foot edema) with ED
30The values were used for comparison. Eliminate observer bias
In order to do this, all treatment groups were coded. This hand
In order to use the ED of indomethacin30value is,
1.0 mg / kg. Representative test results are shown in Table IV.
You.

【０１００】[0100]

【表１４】 ＊ 全細胞検定においては、イブプロフェンは、ＣＯＸ
−１に関して１０００ｎＭのＩＣ５０を有し、ＣＯＸ−
２に関して３０００ｎＭのＩＣ５０を有した。同様に、
インドメタシンは、ＣＯＸ−１に関して１００ｎＭのＩ
Ｃ５０を有し、ＣＯＸ−２に関して１０ｎＭのＩＣ５０
を有した。[Table 14] * In whole cell assays, ibuprofen is COX
-1 with an IC 50 of 1000 nM and COX-
It had an IC 50 of 3000 nM for 2. Similarly,
Indomethacin has 100 nM I of COX-1
Has a C 50, IC 50 of 10nM respect COX-2
It had.

【０１０１】[0101]

【表１５】 [Table 15]

【０１０２】[0102]

【表１６】 [Table 16]

【０１０３】[0103]

【表１７】 [Table 17]

【０１０４】[0104]

【表１８】 [Table 18]

【０１０５】[0105]

【表１９】 [Table 19]

【０１０６】[0106]

【表２０】 本発明を、以下の非限定的な実施例によって例示する。
これらの実施例においては、特別に指摘しない限り、
（ｉ）全ての操作は、室温又は外界温度、即ち、１８−
２５℃の温度で行った。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴
温度で減圧（６００パスカルから４０００パスカル、
４．５ｍｍＨｇから３０ｍｍＨｇ）下で回転減圧蒸発器
を使用して行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）で追跡しており、反応時間は単に例とし
て示したにすぎない。融点は未補正であり、「ｄ」は分
解を示す。実施例で示した融点は、説明の通りに調製し
た材料に関して得られた融点である。多形性に由来し
て、幾つかの調製においては異なった融点を有する材料
の単離をもたらすことがある。最終生成物全ての構造と
純度は、ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分
析、微量分析データの中の少なくとも１つの方法によっ
て確認される。収量は単に例として示されているにすぎ
ない。ＮＭＲデータが示される場合には、実施例に示さ
れている溶媒を使用して３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ
で測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）を基準として１００万分の１（ｐｐｍ）で表
された主要な特徴的プロトンに関するデルタ（δ）値
の形であり、信号形状に関して使用される慣用の略語
は、「ｓ」が一重線を表し、「ｄ」が二重線を表し、
「ｔ」が三重線を表し、「ｍ」が多重線を表し、「ｂ
ｒ」が広幅を表し、他の略語も従来通りであり、これに
加えて、「Ａｒ」が芳香族信号を表し、化学記号は各々
に通常の意味を有する。更に、ｖ（体積）、ｗ（重
量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リッ
トル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ
（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモ
ル）、ｅｑ（当量）といった略語も使用されている。[Table 20] The present invention is illustrated by the following non-limiting examples.
In these examples, unless otherwise noted.
(I) All operations are performed at room temperature or ambient temperature, ie, 18-
Performed at a temperature of 25 ° C. Evaporation of the solvent is carried out at a bath temperature up to 60 ° C. and reduced pressure (600 Pas
4.5 to 30 mmHg) using a rotary vacuum evaporator. The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (TLC) and the reaction times are only given as examples. Melting points are uncorrected and "d" indicates decomposition. The melting points given in the examples are those obtained for the materials prepared as described. Due to polymorphism, some preparations may result in the isolation of materials with different melting points. The structure and purity of all final products are confirmed by at least one of TLC, mass spectrometry, nuclear magnetic resonance (NMR) analysis, and microanalysis data. The yields are given only as examples. Where NMR data is shown, 300 MHz or 400 MHz using the solvents shown in the examples
Is the delta (δ) value for the major characteristic proton, expressed in parts per million (ppm) with respect to tetramethylsilane (TMS) as internal standard, measured in Some common abbreviations are "s" for singlet, "d" for doublet,
“T” represents a triplet, “m” represents a multiplet, “b”
"r" stands for broad, other abbreviations are conventional, in addition, "Ar" stands for aromatic signal, and the chemical symbols each have their usual meaning. Further, v (volume), w (weight), b. p. (Boiling point), m.p. p. (Melting point), L (liter), mL (milliliter), g (gram), mg
Abbreviations such as (milligram), mol (mole), mmol (mmol), eq (equivalent) are also used.

【０１０７】次の略語は次の通りの意味を有する。 Ａｃ ＝ アセチル、 Ｂｎ ＝ ベンジル、 ＤＢＵ ＝ １，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン、 ＤＩＢＡＬ ＝ ジイソブチルアルミニウムヒドリド、 ＤＭＡＰ ＝ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン、 ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｅｔ３Ｎ ＝ トリエチルアミン、 ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド、 ｍ−ＣＰＢＡ＝ メタクロロ過安息香酸、 ＭＭＰＰ ＝ モノペルオキシフタル酸、 ＭＰＰＭ ＝ モノペルオキシフタル酸，マグネシウ
ム塩六水和物、 Ｍｓ ＝ メタンスルホニル＝メシル＝ＳＯ２Ｍ
ｅ、 ＭｓＯ ＝ メタンスルホネート＝メシレート、 ＮＳＡＩＤ ＝ 非ステロイド性抗炎症薬、 ＯＸＯＮＥ（Ｒ）＝ ２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２
ＳＯ４、 ＰＣＣ ＝ ピリジニウムクロロクロメート、 ＰＤＣ ＝ ピリジニウムジクロメート、 Ｐｈ ＝ フェニル、 Ｐｈｅ ＝ ベンゼンジイル、 Ｐｙｅ ＝ ピリジンジイル、 ｒ．ｔ． ＝ 室温、 ｒａｃ． ＝ ラセミ体、 ＳＡＭ ＝ アミノスルホニル又はスルホンアミド
又はＳＯ２ＮＨ２、 ＴＢＡＦ ＝ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリド、 Ｔｈ ＝ ２−又は３−チエニル、 ＴＦＡＡ ＝ 無水トリフルオロ酢酸、 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン、 Ｔｈｉ ＝ チオフェンジイル、 ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー、 ＴＭＳ−ＣＮ＝ トリメチルシリルシアニド Ｔｚ ＝ １Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５
−イル、 Ｃ３Ｈ５ ＝ アリル。アルキル基略語 Ｍｅ ＝ メチル、 Ｅｔ ＝ エチル、 ｎ−Ｐｒ ＝ ｎ−プロピル、 ｉ−Ｐｒ ＝ イソプロピル、 ｎ−Ｂｕ ＝ ｎ−ブチル、 ｉ−Ｂｕ ＝ イソブチル、 ｓ−Ｂｕ ＝ 第二ブチル、 ｔ−Ｂｕ ＝ 第三ブチル、 ｃ−Ｐｒ ＝ シクロプロピル、 ｃ−Ｂｕ ＝ シクロブチル、 ｃ−Ｐｅｎ ＝ シクロペンチル、 ｃ−Ｈｅｘ ＝ シクロヘキシル。The following abbreviations have the following meanings. Ac = acetyl, Bn = benzyl, DBU = 1,8-diazabicyclo [5.4.
0] undec-7-ene, DIBAL = diisobutylaluminum hydride, DMAP = 4- (dimethylamino) pyridine, DMF = N, N-dimethylformamide, Et3N = triethylamine, LDA = lithium diisopropylamide, m-CPBA = metachloroperbenzoic acid, MMPP = monoperoxyphthalic acid, MPPM = monoperoxyphthalic acid, magnesium
Salt hexahydrate, Ms = methanesulfonyl = mesyl = SO2M
e, MsO = methanesulfonate = mesylate, NSAID = non-steroidal anti-inflammatory, OXONE(R)= 2KHSO5・ KHSO4・ K2
SO4PCC = pyridinium chlorochromate, PDC = pyridinium dichromate, Ph = phenyl, Phe = benzenediyl, Pye = pyridinediyl, r. t. = Room temperature, rac. = Racemic, SAM = aminosulfonyl or sulfonamide
Or SO2NH2TBAF = tetra-n-butylammonium fur
Oride, Th = 2- or 3-thienyl, TFAA = trifluoroacetic anhydride, THF = tetrahydrofuran, Thi = thiophenediyl, TLC = thin layer chromatography, TMS-CN = trimethylsilyl cyanide Tz = 1H (or 2H) -tetrazole -5
-Ill, C3H5 = Allyl.Alkyl group abbreviation  Me = methyl, Et = ethyl, n-Pr = n-propyl, i-Pr = isopropyl, n-Bu = n-butyl, i-Bu = isobutyl, s-Bu = secondary butyl, t-Bu = third Butyl, c-Pr = cyclopropyl, c-Bu = cyclobutyl, c-Pen = cyclopentyl, c-Hex = cyclohexyl.

【０１０８】[0108]

【実施例】実施例１ ３−（４−アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−
フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−プロ
ピル）チオフェン ステップ１ ：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４
−（メチルチオ）フェニル）エタノン １，２−ジクロロエタン（４３．５０ｍＬ）中の４−フ
ルオロベンズアルデヒド（５．４０ｇ）に、ＴＭＳ−Ｃ
Ｎ（４．３２ｇ）とＺｎＩ２（４４ｍｇ）とを加えた。
室温で０．５時間を経過した後に、溶媒を真空で除去し
た。得られたＴＭＳシアノヒドリン（９．２０ｇ）を−
７８℃のＴＨＦ（４２．０ｍＬ）中に溶解し、この溶液
にＴＨＦ中のＬＤＡの０．５１Ｍ溶液（８８．９ｍＬ）
を滴状に加えた。０．５時間後に、４−（クロロメチ
ル）チオアニソール（９．９３ｇ）のＴＨＦ溶液（３
０．０ｍＬ）を０．５時間に亙って滴状に加えた。１８
時間＋５℃に維持した後に、得られた混合物をＴＢＡＦ
（５７．５ｍＬ）で処理し、ＮＨ４ＯＡｃの２５％水溶
液（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍ
Ｌ）で抽出した。蒸発後に、その粗ケトンにＥｔ２Ｏと
ヘキサンの１０：１混合物（２００ｍＬ）を加えた。１
０時間攪拌し濾過した後に、標題生成物を濾過によって
固体として得た（２．４０ｇ）。【Example】Example 1 3- (4-aminosulfonyl) phenyl) -2- (4-
Fluorophenyl) -5- (2-hydroxy-2-pro
Pill) thiophene Step 1 :1- (4-fluorophenyl) -2- (4
-(Methylthio) phenyl) ethanone  4-F in 1,2-dichloroethane (43.50 mL)
Fluorobenzaldehyde (5.40 g) added to TMS-C
N (4.32 g) and ZnI2(44 mg).
After 0.5 hour at room temperature, the solvent was removed in vacuo.
Was. The obtained TMS cyanohydrin (9.20 g) was
This solution was dissolved in THF (42.0 mL) at 78 ° C.
0.51 M solution of LDA in THF (88.9 mL)
Was added dropwise. After 0.5 hour, 4- (chloromethy
Lu) Thioanisole (9.93 g) in THF solution (3
0.0 mL) was added dropwise over 0.5 hour. 18
After maintaining at + 5 ° C. for hours, the resulting mixture was treated with TBAF
(57.5 mL) and treated with NH425% water solubility of OAc
Solution (100 mL) and EtOAc (2 × 150 m
L). After evaporation, the crude ketone is added to Et2O and
A 10: 1 mixture of hexanes (200 mL) was added. 1
After stirring for 0 h and filtering, the title product is filtered off.
Obtained as a solid (2.40 g).

【０１０９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
２．４５（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），７．１
９−７．２９（６Ｈ，ｍ），８．１４（２Ｈ，ｑ）。ステップ２ ：シス，トランス−３−クロロ−３−（４−
フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）−フェ
ニル）プロペナール １，２−ジクロロエタン（２７．０ｍＬ）中に１−（４
−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェ
ニル）エタノン（２．５０ｇ）を含む溶液に、Ｖｉｌｓ
ｍｅｉｅｒ試薬（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ、１９９２−
１９９３）３．３Ｍ（１１．６ｍＬ）とＤＭＡＰ（１．
１７ｇ）とを注入した。８０℃で４時間を経過した後
に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮＨ４ＯＡｃ２５％水
溶液とで抽出した。真空で蒸発させ、数時間乾燥した後
に、標題生成物をそのまま後続のステップで使用した。[0109]1H NMR (CD3COCD3): Δ
2.45 (3H, s), 4.34 (2H, s), 7.1
9-7.29 (6H, m), 8.14 (2H, q).Step 2 :Cis, trans-3-chloro-3- (4-
Fluorophenyl) -2- (4- (methylthio) -fe
Nyl) propenal  1- (4) in 1,2-dichloroethane (27.0 mL)
-Fluorophenyl) -2- (4- (methylthio) fe
Nils) Ethanone (2.50 g) in solution
Meier reagent (Aldrich catalog, 1992-
1993) 3.3M (11.6 mL) and DMAP (1.
17g). After 4 hours at 80 ° C
The reaction mixture was washed with EtOAc and NH4OAc 25% water
Extracted with the solution. After evaporating in vacuum and drying for several hours
The title product was used as is in the subsequent step.

【０１１０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
２．４０及び２．４８（３Ｈ、２ｓ），６．９０−７．
８０（８Ｈ，ｍ），９．５５（１Ｈ，ｓ）。ステップ３ ：５−（４−フルオロフェニル）−４−（４
−（メチルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボン
酸メチルエステル ピリジン（１２．０ｍＬ）中にシス，トランス３−クロ
ロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチ
ルチオ）−フェニル）プロペナール（３．００ｇ）を含
む溶液に、チオグリコール酸メチル（１．１６ｍＬ）と
Ｅｔ３Ｎ（４．０９ｍＬ）とを加えた。得られた混合物
を、２時間８０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃで抽出し、３
Ｎ ＨＣｌで洗浄した後に、標題生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で
精製した（２．００ｇ）。[0110]1H NMR (CD3COCD3): Δ
2.40 and 2.48 (3H, 2s), 6.90-7.
80 (8H, m), 9.55 (1H, s).Step 3 :5- (4-fluorophenyl) -4- (4
-(Methylthio) phenyl) thiophene-2-carvone
Acid methyl ester  Cis, trans 3-chloro in pyridine (12.0 mL)
B-3- (4-Fluorophenyl) -2- (4- (methyl
Ruthio) -phenyl) propenal (3.00 g).
The solution was mixed with methyl thioglycolate (1.16 mL).
Et3N (4.09 mL) was added. The resulting mixture
Was heated to 80 ° C. for 2 hours. Extract with EtOAc, 3
After washing with N HCl, flush the title product
Chromatography (30% EtOAc in hexane)
Purified (2.00 g).

【０１１１】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
２．４８（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．１
１（２Ｈ，ｔ），７．２１（４Ｈ，ｓ），７．３７（２
Ｈ，ｑ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。ステップ４ ：５−（４−フルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルフィニル）フェニル）チオフェン−２−
カルボン酸メチルエステル ０℃のＣＨ２Ｃｌ２（８４．０ｍＬ）中に５−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニ
ル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．
６０ｇ）を含む溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ５０−６０％
（５．３９ｇ）を少しずつ加えた。ＴＬＣ（ヘキサン中
の５０％ＥｔＯＡｃ）が反応の完了を示したら、反応混
合物を飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱
水し、濾過し、蒸発乾固させ、標題化合物を白色の発泡
体（５．００ｇ）として得た。[0111]1H NMR (CD3COCD3): Δ
2.48 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.1
1 (2H, t), 7.21 (4H, s), 7.37 (2
H, q), 7.80 (1H, s).Step 4 :5- (4-fluorophenyl) -4- (4
-(Methylsulfinyl) phenyl) thiophen-2-
Carboxylic acid methyl ester  CH at 0 ° C2Cl2(84.0 mL).
Fluorophenyl) -4- (4- (methylthio) phenyl
M) thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (5.
M-CPBA 50-60% to the solution containing
(5.39 g) was added in small portions. TLC (in hexane
50% EtOAc) indicated the reaction was complete.
NaHCO3Extracted with Na2SO4Prolapse on
Water, filter and evaporate to dryness to give the title compound as a white foam
Obtained as a body (5.00 g).

【０１１２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
２．７５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１
５（２Ｈ，ｔ），７．４０（２Ｈ，ｑ），７．５２（２
Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，
ｓ）。ステップ５ ：４−（４−（アミノスルホニル）フェニ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−
カルボン酸メチルエステル ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス
ルフィニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メ
チルエステル（０．５００ｇ）をＴＦＡＡ（１０．０ｍ
Ｌ）中に溶解し、０．５時間還流させた。溶媒を真空で
除去し、得られた残渣をＥｔ３Ｎ−ＭｅＯＨ溶液（１：
１）（１００．０ｍＬ）で１０回に亙って同時蒸発さ
せ、数時間吸引の後に粘性の油を得た。この油をＨＯＡ
ｃ（１０．０ｍＬ）中に溶解し、＋１０℃でＨＯＡｃ中
のＣｌ２（１．９Ｍ）（３．５ｍＬ）で処理した。２０
分後に、減圧下で溶媒を取り除き、吸引後に得られた生
成物の塊にＴＨＦ（２０．０ｍＬ）を加えた。０℃で数
分間ＮＨ３を通気し、反応混合物を室温で０．５時間攪
拌した。ＥｔＯＡｃ−２５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液で抽出し
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％→
４０％ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、標題生成物を白色
の固体として得た（０．２１０ｇ）。[0112]1H NMR (CD3COCD3): Δ
2.75 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.1
5 (2H, t), 7.40 (2H, q), 7.52 (2
H, d), 7.66 (2H, d), 7.90 (1H,
s).Step 5 :4- (4- (aminosulfonyl) phenyi
) -5- (4-Fluorophenyl) thiophen-2-
Carboxylic acid methyl ester  5- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methyls
Rufinyl) phenyl) thiophene-2-carboxylic acid
The butyl ester (0.500 g) was added to TFAA (10.0 m
L) and refluxed for 0.5 h. Solvent in vacuum
And the residue obtained is Et.3N-MeOH solution (1:
1) Coevaporate 10 times with (100.0 mL)
To obtain a viscous oil after several hours of suction. This oil is HOA
c (10.0 mL) and in HOAc at + 10 ° C
Cl2(1.9 M) (3.5 mL). 20
After a minute, the solvent was removed under reduced pressure and the raw material obtained after suction was removed.
THF (20.0 mL) was added to the resulting mass. Number at 0 ° C
Minute NH3And the reaction mixture is stirred at room temperature for 0.5 hour.
Stirred. EtOAc-25% NH4Extract with OAc solution
Flash chromatography (30% in hexane →
The title product was white after purification with 40% EtOAc).
(0.210 g) as a solid.

【０１１３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
３．９０（３Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｂｓ），７．
１３（２Ｈ，ｔ），７．４０（２Ｈ，ｑ），７．４６
（２Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ，ｄ），７．９０（１
Ｈ，ｓ）。ステップ６ ：３−（４−（アミノスルホニル）フェニ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒド
ロキシ−２−プロピル）チオフェン ０℃のＴＨＦ（５．７０ｍＬ）中に４−（４−（アミノ
スルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．
４６０ｇ）を含む 溶液に、トルエン−ＴＨＦ溶液
（５．００ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍ）を加え
た。この混合物を室温で数時間攪拌した。２５％ＮＨ４
ＯＡｃ溶液を加えることによって反応停止し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。標題化合物を
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％→
５０％ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、標題生成物を得た
（０．３００ｇ）。[0113]1H NMR (CD3COCD3): Δ
3.90 (3H, s), 6.55 (2H, bs), 7.
13 (2H, t), 7.40 (2H, q), 7.46
(2H, d), 7.83 (2H, d), 7.90 (1
H, s).Step 6 :3- (4- (aminosulfonyl) pheni
) -2- (4-Fluorophenyl) -5- (2-hydr)
Roxy-2-propyl) thiophene  4- (4- (amino) in THF (5.70 mL) at 0 ° C.
Sulfonyl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl
M) thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (0.
460 g) in a toluene-THF solution
Add MeMgBr (1.4 M) in (5.00 mL)
Was. The mixture was stirred at room temperature for several hours. 25% NH4
The reaction was quenched by adding OAc solution and adding EtOA
c and extracted with Na2SO4Dehydrated above. The title compound
Flash chromatography (40% in hexane →
The title product was obtained after purification on (50% EtOAc)
 (0.300 g).

【０１１４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
１．６５（６Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓ），６．５
５（２Ｈ，ｂｓ），７．０９（３Ｈ，ｍ），７．３４
（２Ｈ，ｄｄ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４３（２
Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ３Ｓ２に関する 計算値；Ｃ，５８．３１；Ｈ，４．６０；Ｎ，３．５８ 実測値；Ｃ，５７．９４；Ｈ，４．６６；Ｎ．３．４
４。 1 H NMR (CD 3 COCD 3 ): δ
1.65 (6H, s), 4.52 (1H, s), 6.5
5 (2H, bs), 7.09 (3H, m), 7.34
(2H, dd), 7.30 (2H, m), 7.43 (2
H, d), 7.82 (2H, d). Elemental analysis: Calculated for C 19 H 18 FNO 3 S 2 ; C, 58.31; H, 4.60; N, 3.58 Found; C, 57.94; H, 4.66 ; N. 3.4
4.

【０１１５】実施例２ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）チオフェン ステップ１ ：４−（４−（アミノスルホニル）フェニ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−
カルボン酸 ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に４−（４−（アミノスルホニ
ル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフ
ェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１、ステ
ップ５）（０．２１０ｇ）を含む溶液に、ＭｅＯＨ
（１．０ｍＬ）とＮａＯＨ １Ｎ（１．０ｍＬ）と数滴
のＮａＯＨ １０Ｎとを加えた。得られた混合物を２時
間４５℃に加熱し、反応物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ（３
Ｎ）との間で分配し、標題生成物を白色の固体として得
た（０．２００ｇ）。[0115]Example 2 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4
-Fluorophenyl) thiophene Step 1 :4- (4- (aminosulfonyl) phenyi
) -5- (4-Fluorophenyl) thiophen-2-
carboxylic acid  4- (4- (Aminosulfonate) in THF (2.0 mL)
Phenyl) -5- (4-fluorophenyl) thiof
Methyl 2-carboxylate (Example 1, Step
Step 5) MeOH was added to the solution containing (0.210 g).
(1.0 mL), NaOH 1N (1.0 mL) and several drops
NaOH 10N was added. 2 hours
The reaction to EtOAc and HCl (3.
N) to give the title product as a white solid.
(0.200 g).

【０１１６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
６．６０（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ），７．３
５（２Ｈ，ｑ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．８２（２
Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｓ）。ステップ２ ：３−（４−（アミノスルホニル）フェニ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン キノリン（４．０ｍＬ）中に４−（４−（アミノスルホ
ニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオ
フェン−２−カルボン酸（０．２８０ｇ）を含む溶液
に、Ｃｕ青銅（０．３００ｇ）を加えた。０．５時間１
８０℃の窒素下に置いた後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ
とＨＣｌ ３Ｎとで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％Ｅ
ｔＯＡｃ）で精製した後に、標題化合物を白色の固体と
して得た（０．１８０ｇ）。[0116]1H NMR (CD3COCD3): Δ
6.60 (2H, s), 7.15 (2H, t), 7.3
5 (2H, q), 7.45 (2H, d), 7.82 (2
H, d), 7.87 (1H, s).Step 2 :3- (4- (aminosulfonyl) pheni
Ru) -2- (4-fluorophenyl) thiophene  4- (4- (Aminosulfo) in quinoline (4.0 mL)
Nil) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) thio
Solution containing phen-2-carboxylic acid (0.280 g)
Was added with Cu bronze (0.300 g). 0.5 hours 1
After placing under nitrogen at 80 ° C., the reaction mixture was
And HCl 3N to extract2SO4Dehydrate on top,
Flash chromatography (30% E in hexane)
After purification on tOAc), the title compound is converted to a white solid.
(0.180 g).

【０１１７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
６．６０（２Ｈ，ｂｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ），７．
２９（１Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｑ），７．４５
（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．８３（２
Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＯ２Ｓ２に関する 計算値；Ｃ，５７．６５；Ｈ，３．６０；Ｎ，４．２０ 実測値；Ｃ，５７．６２；Ｈ，３．５９；Ｎ，４．１
５。 1 H NMR (CD 3 COCD 3 ): δ
6.60 (2H, bs), 7.15 (2H, t), 7.
29 (1H, d), 7.35 (2H, q), 7.45
(2H, d), 7.60 (1H, d), 7.83 (2
H, d). Elemental analysis: Calculated for C 16 H 12 FNO 2 S 2 ; C, 57.65; H, 3.60; N, 4.20 Found; C, 57.62; H, 3.59 ; N, 4 .1
5.

【０１１８】実施例３ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）−５−（２−プロピル）チオフェ
ン １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ １．４０（６
Ｈ，ｄ），３．２５（１Ｈ，七重線），６．５８（２
Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，
ｔ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ），７．４６（２Ｈ，
ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ２Ｓ２に関する 計算値；Ｃ，６０．８０；Ｈ，４．８０；Ｎ，３．７３ 実測値；Ｃ，６０．５９；Ｈ，４．４５；Ｎ，３．６
０。[0118]Example 3 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4
-Fluorophenyl) -5- (2-propyl) thiophene
N  1H NMR (CD3COCD3): Δ 1.40 (6
H, d), 3.25 (1H, sevenfold line), 6.58 (2
H, bs), 7.05 (1H, s), 7.15 (2H,
t), 7.32 (2H, dd), 7.46 (2H,
d), 7.80 (2H, d). Elemental analysis: C19H18FNO2S2H, 4.80; N, 3.73 Found; C, 60.59; H, 4.45; N, 3.6.
0.

【０１１９】実施例４ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−シク
ロヘキシルチオフェン １ Ｈ ＮＭＲ´（（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ １．２４−
１．４０（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５６（２Ｈ，
ｍ），１．６５−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９０−
２．０（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），６．５８
（２Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．３７（１
Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，
ｄ）。[0119]Example 4 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2-cycl
Rohexylthiophene 1 H NMR ′ ((CD3)2CO): δ 1.24
1.40 (3H, m), 1.40-1.56 (2H,
m), 1.65-1.85 (3H, m), 1.90-
2.0 (2H, m), 3.18 (1H, m), 6.58
(2H, bs), 7.05 (1H, d), 7.37 (1
H, d), 7.58 (2H, d), 7.97 (2H,
d).

【０１２０】実施例５ ５−（４−カルボキシフェニル）−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸 ステップ１ ：４−（２−（４−メチルチオフェニル）−
１−オキソ−エチル）安息香酸メチルエステル 室温の１，２−ジクロロエタン中の４−ホルミル安息香
酸メチル（１０．３０ｇ）にＴＭＳ−ＣＮ（６．５８ｍ
Ｌ）とＺｎＩ２（２．００ｇ）とを加え、室温で０．５
時間後に、溶媒を真空で取り除いた。−７８℃のＴＨＦ
（２２．０ｍＬ）中の得られたＴＭＳシアノヒドリン
（５．００ｇ）に、ＴＨＦ（２６．２ｍＬ）中のＬＤＡ
０．８７Ｍ溶液を滴状に加えた。０．５時間後に、４−
（クロロメチル）チオアニソールのＴＨＦ溶液（１０．
０ｍＬ）を０．５時間に亙って滴状に加えた。温度を徐
々に−２０℃にし、その後２時間かけて５℃にし、ＴＨ
Ｆ（５０．０ｍＬ）中のＴＢＡＦ １Ｍを加えた。ＮＨ
４ＯＡｃの２５％水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で蒸発さ
せ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０
％→３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、標題化合物を
白色の固体として得た（７．００ｇ）。ステップ２ ：４−（１−オキソ−２−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）エチル）安息香酸メチルエステル ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（２−（４−メチルチ
オフェニル）−１−オキソ−エチル）安息香酸メチルエ
ステル（７．１０ｇ）に、０℃のＨ２Ｏ（２０．０ｍ
Ｌ）中のオキソン（２１．０ｇ）を加えた。室温で数時
間の後に、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで抽出
し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０
％→１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題生成物を白
色の固体として得た（３．２０ｇ）。[0120]Example 5 5- (4-carboxyphenyl) -4- (4- (methyl
Sulfonyl) phenyl) thiophene-2-carboxylic acid Step 1 :4- (2- (4-methylthiophenyl)-
1-oxo-ethyl) benzoic acid methyl ester  4-Formylbenzo in 1,2-dichloroethane at room temperature
TMS-CN (6.58 m) was added to methyl acid salt (10.30 g).
L) and ZnI2(2.00 g) at room temperature for 0.5
After time, the solvent was removed in vacuo. THF at −78 ° C.
TMS cyanohydrin obtained in (22.0 mL)
(5.00 g) to LDA in THF (26.2 mL)
The 0.87M solution was added dropwise. 0.5 hours later, 4-
THF solution of (chloromethyl) thioanisole (10.
0 mL) was added dropwise over 0.5 hour. Slow down temperature
Each time to -20 ° C, then to 5 ° C over 2 hours, TH
TBAF 1M in F (50.0 mL) was added. NH
4A 25% aqueous solution of OAc was added and the reaction mixture was
c and extracted with Na2SO4Dehydrated on and evaporated in vacuum
And flash chromatography (20 in hexane)
% → 30% EtOAc) after purification of the title compound.
Obtained as a white solid (7.00 g).Step 2 :4- (1-oxo-2- (4- (methyls
Ruphonyl) phenyl) ethyl) benzoic acid methyl ester  4- (2- (4-Methylthio) in MeOH (100 mL)
Ophenyl) -1-oxo-ethyl) methyl benzoate
Steal (7.10 g) in H at 0 ° C2O (20.0m
Oxone in L) (21.0 g) was added. Several hours at room temperature
After between, the reaction mixture is taken up with EtOAc and H2Extract with O
Flash chromatography (50 in hexane)
% → 100% EtOAc) to give the title product as a white solid.
Obtained as a color solid (3.20 g).

【０１２１】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．６
５（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．９６（２
Ｈ，ｄ），８．２０（４Ｈ，ｑ）。ステップ３ ：シス，トランス４−（１−クロロ−３−オ
キソ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１
−プロペニル）安息香酸メチルエステル １，２−ジクロロエタン（１５．０ｍＬ）中に４−（１
−オキソ−２−（（４−メチルスルホニル）フェニル）
エチル）安息香酸（１．７０ｇ）を含む溶液に、Ｖｉｌ
ｓｍｅｉｅｒ試薬３．３Ｍ（６．２ｍＬ）とＤＭＡＰ
（０．６２４ｇ）とを加えた。得られた混合物を４時間
８０℃に加熱した。反応混合物を、２５％ＮＨ４ＯＡｃ
水溶液とＥｔＯＡｃとで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱
水し、標題化合物を油として得、そのまま後続のステッ
プで使用した。ステップ４ ：５−（４−（メトキシカルボニル）フェニ
ル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオ
フェン−２−カルボン酸メチルエステル 実施例１のステップ３の場合と同様に４−（１−クロロ
−３−オキソ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−プロペニル）安息香酸メチルエステルから調
製した。[0121]1H NMR (CD3COCD3): Δ
3.10 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.6
5 (2H, s), 7.60 (2H, d), 7.96 (2
H, d), 8.20 (4H, q).Step 3 :Cis, trans 4- (1-chloro-3-O
Oxo-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -1
-Propenyl) methyl benzoate  4- (1) in 1,2-dichloroethane (15.0 mL)
-Oxo-2-((4-methylsulfonyl) phenyl)
Ethyl) benzoic acid (1.70 g) in a solution containing Vil
Smeier reagent 3.3M (6.2mL) and DMAP
(0.624 g). Allow the resulting mixture for 4 hours
Heated to 80 ° C. The reaction mixture is brought to 25% NH4OAc
Extracted with aqueous solution and EtOAc. Na2SO4Prolapse on
Water to give the title compound as an oil, which
Used in theStep 4 :5- (4- (methoxycarbonyl) phenyl
) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) thio
Phen-2-carboxylic acid methyl ester  In the same manner as in Step 3 of Example 1, 4- (1-chloro
-3-oxo-2- (4- (methylsulfonyl) phenyi
) -1-propenyl) benzoic acid methyl ester
Made.

【０１２２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８５及び３．９２（６Ｈ，
２ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，
ｄ），７．９０（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），
７．９２（２Ｈ，ｄ）。ステップ５ ：５−（４−カルボキシフェニル）−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−チオフェン−
２−カルボン酸 実施例１のステップ２の場合と同様に５−（４−（メト
キシカルボニル）フェニル）−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
エステルから調製した。[0122]1H NMR (CD3COCD3): Δ
3.13 (3H, s), 3.85 and 3.92 (6H,
2s), 7.50 (2H, d), 7.55 (2H,
d), 7.90 (2H, d), 7.92 (1H, s),
7.92 (2H, d).Step 5 :5- (4-carboxyphenyl) -4-
(4- (methylsulfonyl) phenyl) -thiophene-
2-carboxylic acid  As in the case of step 2 of the first embodiment, 5- (4- (meth
(Xycarbonyl) phenyl) -4- (4- (methylsul
(Honyl) phenyl) methyl thiophene-2-carboxylate
Prepared from esters.

【０１２３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
３．１５（３Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．６
２（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），７．９８（１
Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ１９Ｈ１４Ｏ６Ｓ２・０．１Ｈ２Ｏに関す
る 計算値；Ｃ，５６．４６；Ｈ，３．５１実測値；Ｃ，５
６．１８；Ｈ，３．５１。 1 H NMR (CD 3 COCD 3 ): δ
3.15 (3H, s), 7.50 (2H, d), 7.6
2 (2H, d), 7.95 (2H, d), 7.98 (1
H, s), 8.05 (2H, d). Elemental analysis: C 19 H 14 O 6 S 2 · 0.1H Calculated for 2 O; C, 56.46; H , 3.51 Found; C, 5
6.18; H, 3.51.

【０１２４】実施例６ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール ステップ１ ：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン ０℃のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２７２．０ｍＬ／２
７．０ｍＬ）溶液中の実施例１のステップ１の１−（４
−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェ
ニル）エタノン（１７．９ｇ）に、ＭＰＰＭ（２８．０
ｇ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で
１時間攪拌した。０℃で、追加のＭＰＰＭ（２８．０
ｇ）を加え、反応混合物を１．５時間室温に保った。不
溶性材料を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ
２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。真空での蒸発の後に、得
られた固体をエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄し、
濾過し、標題化合物を得た（１６．８ｇ）。[0124]Example 6 4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-5- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) thiazole Step 1 :1- (4-fluorophenyl) -2- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) ethanone  CH at 0 ° C2Cl2-MeOH (272.0 mL / 2
7.0 mL) Step 1 of Example 1 in solution (1- (4
-Fluorophenyl) -2- (4- (methylthio) fe
Nyl) ethanone (17.9 g) was added to MPPM (28.0 g).
g) was added. Remove the cooling bath and allow the reaction mixture to
Stir for 1 hour. At 0 ° C., additional MPPM (28.0
g) was added and the reaction mixture was kept at room temperature for 1.5 hours. Unfortunate
Filter the soluble material, evaporate the solvent and remove the residue in CH2Cl
2-NaHCO3Extracted. After evaporation in vacuo, the
The solid obtained is washed with ether-hexane (1: 1),
Filtration provided the title compound (16.8 g).

【０１２５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
３．１３（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ）、７．２
９（２Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．８８（２
Ｈ，ｄ），８．２０（２Ｈ，ｄｄ）。ステップ２ ：２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタ
ノン ＣＨＣｌ３（１．０ｍＬ）とＣＣｌ４（１．０ｍＬ）と
を含むＣＨ２Ｃｌ２中の１−（４−フルオロフェニル）
−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン
（１．００ｇ）に臭素（０．６１４ｇ）を加えた。１時
間光で照らした後に、反応をＮａ２Ｓ２Ｏ４で停止し、
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４上で脱水し、蒸
発させて標題化合物を得、それをそのまま次のステップ
で使用した（１．１０ｇ）。[0125]1H NMR (CD3COCD3): Δ
3.13 (3H, s), 3.58 (2H, s), 7.2
9 (2H, t), 7.55 (2H, d), 7.88 (2
H, d), 8.20 (2H, dd).Step 2 :2-bromo-1- (4-fluorophenyl
) -2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) eta
Non  CHCl3(1.0 mL) and CCl4(1.0 mL) and
CH containing2Cl21- (4-fluorophenyl) in
-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanone
(1.00 g) and bromine (0.614 g) were added. 1 o'clock
After being illuminated with light, the reaction is2S2O4Stop at
CH2Cl2Extracted with Na2S2O4Dehydrate on and steam
To give the title compound, which is used as such in the next step.
(1.10 g).

【０１２６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
３．１０（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３
０（２Ｈ，ｔ），７．８７（２Ｈ，ｄ），７．９５（２
Ｈ，ｄ），８．２５（２Ｈ，ｄｄ）。ステップ３ ：４−（４−フルオロフェニル）−２−メチ
ル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾ
ール エタノール（１５．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４
−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）エタノン（１．１０ｇ）に、チオアセト
アミド（０．２６６ｇ）とピリジン（０．３００ｍＬ）
とを加えた。２時間還流させた後に、反応混合物をＥｔ
ＯＡｃと２５％ＮＨ４ＯＡｃで抽出し、フラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、次いで
ヘキサン中９０％Ｅｔ２Ｏ）で精製し、標題化合物
（０．３２０ｇ）を得た。[0126]1H NMR (CD3COCD3): Δ
3.10 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.3
0 (2H, t), 7.87 (2H, d), 7.95 (2
H, d), 8.25 (2H, dd).Step 3 :4- (4-fluorophenyl) -2-methyl
Ru-5- (4- (methylsulfonyl) phenyl) thiazo
Rule  2-Bromo-1- (4) in ethanol (15.0 mL)
-Fluorophenyl) -2- (4- (methylsulfoni
Phenyl) ethanone (1.10 g), thioacetate
Amide (0.266 g) and pyridine (0.300 mL)
And added. After refluxing for 2 hours, the reaction mixture was
OAc and 25% NH4Extract with OAc and flash
Matography (50% EtOAc in hexane, then
90% Et in hexane2O) to give the title compound
(0.320 g).

【０１２７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
２．７２（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０
９（２Ｈ，ｔ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ），７．６０
（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ２Ｓ２に関する 計算値；Ｃ，５８．７８；Ｈ，４．０３；Ｎ，４．０３ 実測値；Ｃ，５８．７１；Ｈ，４．１７；Ｎ，３．８
５。 1 H NMR (CD 3 COCD 3 ): δ
2.72 (3H, s), 3.15 (3H, s), 7.0
9 (2H, t), 7.52 (2H, dd), 7.60
(2H, d), 7.92 (2H, d). Elemental analysis: Calculated for C 17 H 14 FNO 2 S 2 ; C, 58.78; H, 4.03; N, 4.03 Found; C, 58.71; H, 4.17 ; N, 3 .8
5.

【０１２８】実施例７ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン ステップ１ ：１−（４−フルオロフェニル）−５−ヘキ
セン−２−オン ０℃に冷却したエーテル（２００ｍＬ）中にＣｄＣｌ２
（１４．６ｇ，８０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、３−ブ
テン−１−マグネシウムブロミドの１．３Ｍ溶液（１１
５ｍＬ）を滴状に加えた。混合物を１時間還流させ、エ
ーテルを留去した。ベンゼン（５００ｍＬ）を注入し、
４−フルオロフェニルアセチルクロリド（１７．５ｇ、
１００ｍｍｏｌ）の溶液を注入した。１時間還流させた
後に、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）と１Ｎ
ＨＣｌ（５０ｍＬ）とで停止し、１：１ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ
４上で脱水し、濃縮した。４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで残渣を
精製し、標題生成物（１５ｇ）を得た。[0128]Example 7 2- (4-fluorophenyl) -3- (4- (methyls
Ruphonyl) phenyl) -2-cyclopenten-1-one Step 1 :1- (4-fluorophenyl) -5-hex
Sen-2-one  CdCl in ether (200 mL) cooled to 0 ° C2
(14.6 g, 80 mmol) in a suspension.
1.3M solution of Ten-1-magnesium bromide (11
5 mL) was added dropwise. The mixture was refluxed for 1 hour,
The ether was distilled off. Inject benzene (500 mL)
4-fluorophenylacetyl chloride (17.5 g,
100 mmol) was injected. Refluxed for 1 hour
Later, the reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl (200 mL) and 1N
 HCl (50 mL) and 1: 1 hexane / E
Extracted with tOAc (200 mL). MgSO 4
4Dehydrated above and concentrated. 4: 1 hexane / EtOAc
The residue was purified by flash chromatography
Purification afforded the title product (15 g).

【０１２９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４
０（２Ｈ，ｔ），２．５３（２Ｈ，ｔ），３．６３（２
Ｈ，ｓ），４．９０−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．６７
−５．７８（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｔ），７．
１３（２Ｈ，ｍ）。ステップ２ ：１−（４−フルオロフェニル）−５−オキ
ソ−２−ペンタノン ３：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に１−
（４−フルオロフェニル）−５−ヘキセン−２−オン
（１４ｇ）を含む溶液を−７８℃に冷却し、過剰なオゾ
ンで処理した。得られた混合物をトリフェニルホスフィ
ン（１５ｇ）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混
合物を濃縮し、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤と
するフラッシュクロマトグラフィーによって標題のケト
アルデヒド（８ｇ）を得た。[0129]1H NMR (CDCl3): Δ 2.4
0 (2H, t), 2.53 (2H, t), 3.63 (2
H, s), 4.90-4.98 (2H, m), 5.67.
-5.78 (1H, m), 6.98 (2H, t), 7.
13 (2H, m).Step 2 :1- (4-fluorophenyl) -5-oxo
So-2-pentanone  3: 1CH2Cl2/ 1- in MeOH (200 mL)
(4-Fluorophenyl) -5-hexen-2-one
(14 g) was cooled to -78 ° C and excess oz.
Processed. The resulting mixture is triphenylphosphine
(15 g) and stirred at room temperature for 1 hour. Reaction mixture
Concentrate the mixture and elute with 3: 1 hexane / EtOAc
Title keto by flash chromatography
The aldehyde (8 g) was obtained.

【０１３０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７
２（４Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），６．９９（２
Ｈ，ｔ），７．１４（２Ｈ，ｍ），９．７３（１Ｈ，
ｓ）。ステップ３ ：２−（４−フルオロフェニル）−２−シク
ロペンテン−１−オン ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−オキソ−２−ペンタノン（８ｇ）を含む溶液
を、ＮａＯＭｅ（２ｇ）で処理した。混合物を２時間攪
拌し、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）で停止した。溶媒を蒸発さ
せ、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッ
シュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題生
成物（７ｇ）を得た。[0130]1H NMR (CDCl3): Δ 2.7
2 (4H, s), 3.71 (2H, s), 6.99 (2
H, t), 7.14 (2H, m), 9.73 (1H,
s).Step 3 :2- (4-fluorophenyl) -2-cycl
Lopenten-1-one  1- (4-Fluorophenyl) in MeOH (300 mL)
A) Solution containing 5-oxo-2-pentanone (8 g)
Was treated with NaOMe (2 g). The mixture is stirred for 2 hours.
Stir and stop with HOAc (5 mL). Solvent evaporated
With 3: 1 hexane / EtOAc as eluent.
Purify the residue by chromatography, and
A product (7 g) was obtained.

【０１３１】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．５
７（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），７．０４（２
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｔ），７．６７（２Ｈ，Ｊ＝８．
８，５．５Ｈｚ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｍ）。ステップ４ ：１−（４−（メチルチオ）フェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン１−
オール −７８℃に冷却したＥｔ２Ｏ（９０ｍＬ）中に４−ブロ
モチオアニソール（３．８６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含む
溶液に、ペンタン中のｔ−ＢｕＬｉの１．７Ｍ溶液（３
８ｍｍｏｌ）を滴状に加えた。反応混合物を−７８℃で
１５分間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中に２−（４−
フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オン
（２．２３ｇ）を含む溶液を加えた。−７８℃で１５分
間攪拌した後に、反応混合物を０℃に温め、飽和ＮＨ４
Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止した。生成物をＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、４：１
ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、所期の生成物（３．４
ｇ）を得た。[0131]1H NMR (CDCl3): Δ 2.5
7 (2H, m), 2.68 (2H, m), 7.04 (2
H, J = 8.8 Hz, t), 7.67 (2H, J = 8.
8, 5.5 Hz, dd), 7.77 (1H, m).Step 4 :1- (4- (methylthio) phenyl) -2
-(4-fluorophenyl) -2-cyclopentene 1-
Oar  Et cooled to -78 ° C24-Bro in O (90 mL)
Contains mothioanisole (3.86 g, 19 mmol)
To the solution was added a 1.7 M solution of t-BuLi in pentane (3
8 mmol) was added dropwise. Reaction mixture at -78 ° C
Stir for 15 minutes, Et22- (4-) in O (10 mL)
Fluorophenyl) -2-cyclopenten-1-one
(2.23 g) was added. 15 minutes at -78 ° C
After stirring for a while, the reaction mixture was warmed to 0 ° C.4
Stopped with Cl (50 mL). The product was treated with EtOAc (1
00 mL) and extract with Na2SO4Dehydrate on top, 4: 1
Flash chromatography with hexane / EtOAc as eluent
Purification by chromatography and the expected product (3.4)
g) was obtained.

【０１３２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１
２（１Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４４（３
Ｈ，ｓ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５６
−２．６５（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｍ），６．
８４（２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ｔ），７．１７（２Ｈ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｄ），７．２４−７．３３（４Ｈ，
ｍ）。ステップ５：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４
−（メチルチオ）フェニル）−２−シクロ−ペンテン−
１−オン ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中にＰＣＣ（４．５ｇ、２
０．９ｍｍｏｌ）と無水４Å分子篩（１０ｇ）とを含む
懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に１−（４−
（メチルチオ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−シクロペンテン−１−オール（２．２ｇ，
７．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。混合物を室温で
１時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。濾
過と濃縮の後で、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤
とするフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精
製し、標題生成物（１．５ｇ）を得た。[0132]1H NMR (CDCl3): Δ 2.1
2 (1H, s), 2.34 (2H, m), 2.44 (3
H, s), 2.45-2.52 (1H, m), 2.56
-2.65 (1H, m), 6.37 (1H, m), 6.
84 (2H, J = 8.7 Hz, t), 7.17 (2H,
J = 8.3 Hz, d), 7.24-7.33 (4H,
m).Step 5: 2- (4-fluorophenyl) -3- (4
-(Methylthio) phenyl) -2-cyclo-pentene-
1-on  CH2Cl2PCC (4.5 g, 2
0.9 mmol) and anhydrous 4 molecular sieve (10 g)
CH into suspension2Cl2(20 mL) in 1- (4-
(Methylthio) phenyl) -2- (4-fluorophenyl
Ru) -2-cyclopenten-1-ol (2.2 g,
7.3 mmol). Mix at room temperature
Stir for 1 hour, Et2Diluted with O (300 mL). Filtration
After filtration and concentration, elute with 2: 1 hexane / EtOAc
The residue is purified by flash chromatography.
To give the title product (1.5 g).

【０１３３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４
５（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｍ），３．００（２
Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｔ），
７．１１（２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｄ），７．１５−
７．２３（４Ｈ，ｍ）。ステップ６ ：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテ
ン−１−オン １０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に２−
（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）
フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（５０ｍ
ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＭＰＰＭ（１２
４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温
で２時間攪拌し、１：１ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ（１０
ｍＬ）で希釈した。濾過と濃縮との後で、２：１ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラ
フィーによって残渣を精製し、標題生成物（４５ｍｇ）
を得た。[0133]1H NMR (CDCl3): Δ 2.4
5 (3H, s), 2.68 (2H, m), 3.00 (2
H, m), 7.02 (2H, J = 8.6 Hz, t),
7.11 (2H, J = 8.6 Hz, d), 7.15-
7.23 (4H, m).Step 6 :2- (4-fluorophenyl) -3- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) -2-cyclopente
N-1-ON  10: 1 CH2Cl2/ 2- in MeOH (8 mL)
(4-fluorophenyl) -3- (4- (methylthio)
Phenyl) -2-cyclopenten-1-one (50 m
g, 0.17 mmol) in a solution containing MPPM (12
(4 mg, 0.2 mmol). Bring the reaction mixture to room temperature
For 2 hours and then 1: 1 hexane / EtOAc (10
mL). After filtration and concentration, 2: 1 EtO
Flash chromatography using Ac / hexane as eluent
Purify the residue by filtration and give the title product (45 mg)
I got

【０１３４】１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ
２．６７（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．１
６（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），
７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，
ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ）。 1 H NMR (acetone-d 6 ): δ
2.67 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.1
6 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m),
7.20-7.25 (2H, m), 7.63 (2H,
d), 7.93 (2H, d).

【０１３５】実施例８ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４
−フルオロフェニル）−イソチアゾール アセトン（５ｍＬ）中にシス，トランス３−クロロ−３
−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）プロペナール（３３８ｍｇ，１ｍｍ
ｏｌ）を含む溶液に、ＮＨ４ＳＣＮ（２３０ｍｇ、３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、飽和
ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で停止した。生成物をＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水
し、濃縮し、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とす
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題
生成物（２５０ｍｇ）を得た。[0135]Example 8 4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -5- (4
-Fluorophenyl) -isothiazole  Cis, trans 3-chloro-3 in acetone (5 mL)
-(4-fluorophenyl) -2- (4- (methylsulfur
(Honyl) phenyl) propenal (338 mg, 1 mm
ol) is added to the solution containing NH.4SCN (230mg, 3m
mol) was added. The reaction mixture is refluxed for 3 hours and saturated
NaHCO3(20 mL). The product is treated with EtO
Extract with Ac (100 mL), Na2SO4Dehydration on
And concentrated, using 3: 2 hexane / EtOAc as eluent.
Purify by flash chromatography
The product (250 mg) was obtained.

【０１３６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．５
７（１Ｈ，ｓ），７．９３（３Ｈ，ｄ），７．５０（２
Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｔ），７．０８（２Ｈ，
ｔ）。 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.5
7 (1H, s), 7.93 (3H, d), 7.50 (2
H, d), 7.30 (2H, t), 7.08 (2H,
t).

【０１３７】実施例９ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン ステップ１ ：２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）エタノン ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３５００ｍ
Ｌ）との中に４−（メチルチオ）アセトフェノン（１９
７ｇ）（ＪＡＣＳ，１９５２，７４，ｐ．５４７５を参
照されたい）を含む溶液に、ＭＭＰＰ（８８１ｇ）を３
０分間に亙って加えた。室温で３時間を経た後に、反応
混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２
Ｌ）とブライン（１Ｌ）とで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ
２（２Ｌ）で水性相を更に抽出した。組み合わせた抽出
物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、４−（メチルス
ルホニル）アセトフェノンを白色の固体として得た（２
４０ｇ）。ＣＨＣｌ３（２．５Ｌ）中に４−（メチルス
ルホニル）アセトフェノン（１７４ｇ）を含む冷却溶液
（−５℃）に、ＡｌＣｌ３（２０ｍｇ）を加え、その後
ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中にＢＲ２（４０ｍＬ）を含
む溶液を加えた。反応混合物を水（１．５Ｌ）で処理
し、ＣＨＣｌ３を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（１
Ｌ）で抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上
で脱水し、濃縮した。粗生成物を５０／５０ ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンから再結晶させ、２−ブロモ−１−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）エタノンを白色の固体
として得た（２１０ｇ）。ステップ２ ：３−（４−フルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン アセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解したステップ１の生
成物（２１６ｍｇ）に対して、Ｅｔ３ Ｎ（０．２６ｍ
Ｌ）を加え、その後４−フルオロフェニル酢酸（１０２
ｍｇ）を加えた。室温で１．５時間を経た後、ＤＢＵ
（０．２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を更に４５分間
攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。生成物を
ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％
ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製し、標題化合物（１５
０ｍｇ）を固体として得た。[0137]Example 9 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methyls
Ruphonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone Step 1 :2-bromo-1- (4- (methylsulfoni
Le) phenyl) ethanone  MeOH (700 mL) and CH2Cl2(3500m
L) and 4- (methylthio) acetophenone (19)
7g) (See JACS, 1952, 74, p. 5475)
MMPP (881 g) in a solution containing
Added over 0 minutes. After 3 hours at room temperature, the reaction
The mixture is filtered and the filtrate is washed with NaHCO3Saturated aqueous solution (2
L) and brine (1 L). CH2Cl
2The aqueous phase was further extracted with (2 L). Combined extraction
Na2SO4Dehydrated above, concentrated and concentrated to 4- (methyls
(Rufonyl) acetophenone was obtained as a white solid (2
40 g). CHCl34- (methyls) in (2.5 L)
Cooled solution containing (ruphonyl) acetophenone (174 g)
(−5 ° C.)3(20 mg) and then
CHCl3(300mL) in BR2(40 mL)
Solution was added. Treat reaction mixture with water (1.5 L)
And CHCl3Was isolated. The aqueous layer was washed with EtOAc (1
L). Extract the combined extracts with Na2SO4Up
And concentrated. Crude product is 50/50 EtOA
recrystallized from c / hexane to give 2-bromo-1- (4-
(Methylsulfonyl) phenyl) ethanone as white solid
(210 g).Step 2 :3- (4-fluorophenyl) -4- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -fura
Non  Step 1 raw material dissolved in acetonitrile (4 mL)
Et3N (0.26m
L), followed by 4-fluorophenylacetic acid (102
mg) was added. After 1.5 hours at room temperature, DBU
(0.23 mL) was added. Allow the reaction mixture for another 45 minutes
Stir and treat with 1N HCl (5 mL). The product
Extract with EtOAc, Na2SO4Dehydrate and concentrate on
Was. Flash chromatography (40% in hexane
Purify the residue by EtOAc) to give the title compound (15
0 mg) was obtained as a solid.

【０１３８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
３．１５（３Ｈ，ｓ），５．３６（３Ｈ，ｓ），７．１
８（２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ｔ），７．４６（２Ｈ，
ｍ），７．７（２Ｈ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，ｄ），７．９
７（２Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，ｄ）。 1 H NMR (CD 3 COCD 3 ): δ
3.15 (3H, s), 5.36 (3H, s), 7.1
8 (2H, J = 8.9 Hz, t), 7.46 (2H,
m), 7.7 (2H, J = 8.65 Hz, d), 7.9
7 (2H, J = 8.68 Hz, d).

【０１３９】実施例１０ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（アミノス
ルホニル）フェニル）−２−（2H）−フラノン １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ５．３４（２
Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｂｄ），７．１８（２Ｈ，
ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ），
７．９０（２Ｈ，ｍ）Ｍ．Ｐ．１８７−１８８℃
（ｄ）。[0139]Example 10 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (aminos
Ruphonyl) phenyl) -2- (2H) -furanone 1 H NMR (CD3COCD3): Δ 5.34 (2
H, s), 6.67 (2H, bd), 7.18 (2H,
m), 7.46 (2H, m), 7.61 (2H, m),
7.90 (2H, m) M.P. P. 187-188 ° C
(D).

【０１４０】実施例１１ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）フラン ＴＨＦ（５ｍＬ）とトルエン（３ｍＬ）との中の実施例
１０の生成物（０．２ｇ）を使用し、−７８℃で、ＤＩ
ＢＡＬ溶液（０．７２ｍＬ、トルエン中に１Ｍ）を徐々
に加えた。１５分後、溶液を更に１５分間かけて０℃に
温めた。この混合物を、酒石酸カリウムナトリウムの冷
却した水溶液とＥｔＯＡｃとの中に注入した。有機層
を、数片のカンファースルホン酸結晶と共に０．５時間
攪拌した。この溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、標題化合物を得た。[0140]Example 11 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methyls
Ruphonyl) phenyl) furan  Example in THF (5 mL) and toluene (3 mL)
Using the product of Example 10 (0.2 g) at -78 ° C, DI
Gradually add BAL solution (0.72 mL, 1 M in toluene)
Added. After 15 minutes, bring the solution to 0 ° C. for another 15 minutes
Warmed up. The mixture is cooled with potassium sodium tartrate.
Poured into the cooled aqueous solution and EtOAc. Organic layer
For 0.5 hours with several pieces of camphorsulfonic acid crystals
Stirred. The solution is concentrated and flash chromatographed.
Purification by filtration afforded the title compound.

【０１４１】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．１
（３Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，
ｔ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１
Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｄ）。 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.1
(3H, s), 7.02 (2H, J = 8.9 Hz,
t), 7.18 (2H, m), 7.4 (2H, J = 8.
8Hz, d), 7.58 (1H, s), 7.68 (1
H, s), 7.85 (2H, J = 8.8 Hz, d).

【０１４２】実施例１２ ５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４
−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（5H）−フ
ラノン ステップ１ ：２−トリメチルシリルオキシイソ酪酸メチ
ル ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に２−ヒドロキシイソ酪酸
メチル（１．２ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を含む溶液
に、イミダゾール（１．２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）とＴ
ＭＳＣｌ（２．１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）とを加え
た。混合物を室温で１．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍ
Ｌ）で停止した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮
し、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤としてシリカ
ゲルの短い栓を通過させた。溶媒の蒸発によって、標題
化合物（１．２７ｇ）を無色の油として得た。[0142]Example 12 5,5-dimethyl-3- (4-fluorophenyl) -4
-(4-methylsulfonylphenyl) -2- (5H) -f
Rannon Step 1 :Methyl 2-trimethylsilyloxyisobutyrate
Le  CH2Cl2(50 mL) in 2-hydroxyisobutyric acid
Solution containing methyl (1.2 mL, 10.4 mmol)
In addition, imidazole (1.2 g, 17.6 mmol) and T
MSCl (2.1 mL, 16.6 mmol) was added.
Was. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours,2O (20m
L). Organic layer4Dehydrate and concentrate on
Using silica with 9: 1 hexane / EtOAc as eluent.
The gel was passed through a short stopper. By evaporation of the solvent, the title
The compound (1.27 g) was obtained as a colorless oil.

【０１４３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
０．０８（９Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｓ），３．６
７（３Ｈ，ｓ）。ステップ２ ：２−トリメチルシリルオキシ−４′−（メ
チルチオ）イソブチロフェノン ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に４−ブロモチオアニソール
（２０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃
に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液
（０．４２ｍＬ）で処理した。１時間−７８℃で攪拌し
た後に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−トリメチルシリルオ
キシイソ酪酸メチル（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を
含む溶液を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、
ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液で停止した。生成物をＥｔＯＡｃで
抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮した。１９：１ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマト
グラフィーによって残渣を精製し、標題生成物（９５ｍ
ｇ）を得た。[0143]1H NMR (CD3COCD3): Δ
0.08 (9H, s), 1.38 (6H, s), 3.6
7 (3H, s).Step 2 :2-trimethylsilyloxy-4 '-(me
Tylthio) isobutyrophenone  4-Bromothioanisole in THF (2.5 mL)
(204 mg, 1.0 mmol) at −78 ° C.
And a 2.5 M solution of n-BuLi in hexane
(0.42 mL). Stir at -78 ° C for 1 hour
After that, 2-trimethylsilylamine was added to THF (2 mL).
Methyl xyisobutyrate (380 mg, 2.0 mmol)
The solution containing was added. The mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours,
NH4Stopped with OAc buffer. Product in EtOAc
Extract and MgSO4Dehydrated above and concentrated. 19: 1
Flash chromatography using xan / EtOAc as eluent
Purify the residue by chromatography to give the title product (95m
g) was obtained.

【０１４４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
０．０５（９Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ），２．５
３（３Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），８．１２（２
Ｈ，ｄ）。ステップ３ ：２−ヒドロキシ−４′−（メチルチオ）イ
ソブチロフェノン ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−トリメチルシリルオキシ−
４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン（４０ｍｇ、
０．１４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ｎ
−Ｂｕ４ＮＦ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物
を３０分間攪拌し、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（１０ｍＬ）で
停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上
で脱水し、濃縮した。４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶
離剤とするフラッシュクロマト グラフィーによって残
渣を精製し、標題生成物（２５ｍｇ）を得た。[0144]1H NMR (CD3COCD3): Δ
0.05 (9H, s), 1.52 (6H, s), 2.5
3 (3H, s), 7.33 (2H, d), 8.12 (2
H, d).Step 3 :2-hydroxy-4 '-(methylthio) i
Sobutyrophenone  2-trimethylsilyloxy- in THF (2 mL)
4 '-(methylthio) isobutyrophenone (40 mg,
0.14 mmol) in 1M n in THF
-Bu4NF (0.2 mL) was added. The resulting mixture
Is stirred for 30 minutes and NH4With OAc buffer (10 mL)
Stopped. The product was extracted with EtOAc and extracted with MgSO4Up
And concentrated. Dissolve 4: 1 hexane / EtOAc
Flash chromatography
The residue was purified to give the title product (25 mg).

【０１４５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
１．５０（６Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），４．６
８（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），８．１５（２
Ｈ，ｄ）。ステップ４ ：２−（４−フルオロフェニルアセトキシ）
−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）中に２−ヒドロキシ−４′
−（メチルチオ）イソブチロフェノン（７２ｍｇ，０．
３４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピリジン（０．２ｍＬ）
と４−フルオロフェニルアセチルクロリド（１４０ｍ
ｇ、０．８１ ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を室温で
一晩攪拌し、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液で停止した。生成物を
ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮し
た。８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッ
シュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、標
題生成物（９５ｍｇ）を得た。[0145]1H NMR (CD3COCD3): Δ
1.50 (6H, s), 2.54 (3H, s), 4.6
8 (1H, s), 7.30 (2H, d), 8.15 (2
H, d).Step 4 :2- (4-fluorophenylacetoxy)
-4 '-(methylthio) isobutyrophenone  CH2Cl2(1.7 mL) in 2-hydroxy-4 '
-(Methylthio) isobutyrophenone (72 mg, 0.
Pyridine (0.2 mL)
And 4-fluorophenylacetyl chloride (140m
g, 0.81 mmol). Mix at room temperature
Stir overnight and add NH4Stopped with OAc buffer. The product
Extract with EtOAc, MgSO4Dehydrate and concentrate on
Was. 8: 1 hexane / EtOAc
The crude product is purified by chromatography
The title product (95 mg) was obtained.

【０１４６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
１．６２（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），２．４
８（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），７．０−７．
３（６Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ）。ステップ５ ：５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフ
ェニル）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−（5
H）−フラノン ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に２−（４−フルオロフェニ
ルアセトキシ）−４′−（メチルチオ）イソブチロフェ
ノン（９５ｍｇ）を含む溶液に、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２ｍＬ）を
加えた。混合物を４時間攪拌し、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液で
希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上
で脱水し、濃縮した。２０：１トルエン／ＥｔＯＡｃを
溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残
渣を精製し、標題生成物（７５ｍｇ）を得た。[0146]1H NMR (CD3COCD3): Δ
1.62 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.4
8 (3H, s), 3.79 (2H, s), 7.0-7.
3 (6H, m), 7.78 (2H, d).Step 5 :5,5-dimethyl-3- (4-fluorofuran
Enyl) -4- (4-methylthiophenyl) -2- (5
H) -Furanone  CH2Cl22- (4-fluorophenyl) in (4 mL)
Lucacetoxy) -4 '-(methylthio) isobutyrofe
Non- (95mg) in a solution containing 1,8-diazabi
B [5.4.0] undec-7-ene (0.2 mL)
added. The mixture was stirred for 4 hours and NH4With OAc buffer
Diluted. The product was extracted with EtOAc and extracted with MgSO4Up
And concentrated. 20: 1 toluene / EtOAc
Residue by flash chromatography as eluent
The residue was purified to give the title product (75 mg).

【０１４７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
１．５８（６Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．０
３（２Ｈ，ｄｄ），７．２５−７．３５（４Ｈ，ｍ），
７．４１（２Ｈ，ｄｄ）。ステップ６ ：５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフ
ェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−（5H）−フラノン ＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）
との中に５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−オキソ−
２Ｈ−ジヒドロフラン（８１ｍｇ）を含む溶液に、ＭＰ
ＰＭ（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時
間攪拌した後、水性ＮａＨＣＯ３で停止した。生成物を
ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮し
た。１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッ
シュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、標
題生成物（７３ｍｇ）を得た。[0147]1H NMR (CD3COCD3): Δ
1.58 (6H, s), 2.50 (3H, s), 7.0
3 (2H, dd), 7.25-7.35 (4H, m),
7.41 (2H, dd).Step 6 :5,5-dimethyl-3- (4-fluorofuran
Enyl) -4- (4-methylsulfonylphenyl) -2
-(5H) -furanone  CH2Cl2(1.8 mL) and MeOH (0.2 mL)
And 5,5-dimethyl-3- (4-fluorophenyl)
) -4- (4-methylthiophenyl) -2-oxo-
To a solution containing 2H-dihydrofuran (81 mg) was added MP
PM (250 mg) was added. Reaction mixture at room temperature for 1 hour
After stirring for a while, aqueous NaHCO3Stopped at The product
Extract with EtOAc, MgSO4Dehydrate and concentrate on
Was. 1: 1 hexane / EtOAc
The crude product is purified by chromatography
The title product (73 mg) was obtained.

【０１４８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
１．６２（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０
２（２Ｈ，ｄｄ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ），７．６５
（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。 1 H NMR (CD 3 COCD 3 ): δ
1.62 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.0
2 (2H, dd), 7.40 (2H, dd), 7.65
(2H, d), 8.03 (2H, d).

【０１４９】実施例１３ ２−（（４−アミノスルホニル）フェニル）−３−（４
−フルオロフェニル）チオフェン １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ６．６０（２
Ｈ，ｂｓ），７．１２（２Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，
ｄ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），
７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８５（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＳ２Ｏ２に関する 計算値； Ｃ，５７．６５；Ｈ，３．６０；Ｎ，４．２
０ 実測値；Ｃ，５７．５５；Ｈ，３．７９；Ｎ，４．０
３。[0149]Example 13 2-((4-aminosulfonyl) phenyl) -3- (4
-Fluorophenyl) thiophene 1 H NMR (CD3COCD3): Δ 6.60 (2
H, bs), 7.12 (2H, t), 7.25 (1H,
d), 7.35 (2H, m), 7.45 (2H, d),
7.65 (1H, d), 7.85 (2H, d). Elemental analysis: C16H12FNS2O2Calculated for C; 57.65; H, 3.60; N, 4.2.
0 found: C, 57.55; H, 3.79; N, 4.0.
3.

【０１５０】実施例１４ ３−（４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）
フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン １ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ
７．１５（２Ｈ，ｔ），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．
４５（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．９５
（２Ｈ，ｄ）。[0150]Example 14 3- (4- (trifluoroacetylaminosulfonyl)
Phenyl) -2- (4-fluorophenyl) thiophene 1 1 H NMR (300 MHz, CD3COCD3): Δ
 7.15 (2H, t), 7.30 (3H, m), 7.
45 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.95
(2H, d).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/38 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/38 ６０１ Ｃ０７Ｄ 307/58 Ｃ０７Ｄ 307/58 333/18 333/18 333/40 333/40 (72)発明者 ジヤツク・イブ・ゴウシヤー カナダ国、ケベツク・アシユ・７・エヌ・ ５・ズイー・４、ラバル、オデツト・オリ グニー・540、アパートメント・２ (72)発明者 ペピブーン・プラズイツト カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・５・エイ・６、カークランド、アーガ イル・ドライブ・177 (72)発明者 イブ・レブランク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・ジエ イ・３・ワイ・３、カークランド、ラフオ ード・８ (72)発明者 ザオイン・ワング カナダ国、ケベツク・アシユ・８・ズイ ー・１・ワイ・５、ピエールフオンズ、エ デイソン・クレセント・13199 (72)発明者 サージ・レガー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・ビー・ ３・イー・５、ダラード・デ・オーミユ ー、ラマルシエ・51 (72)発明者 マイケル・ザリエン カナダ国、ケベツク・アシユ・７・アー ル・２・アール・２、ラバル、トウエンテ イフアースト・アベニユー・944──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61K 31/38 601 A61K 31/38 601 C07D 307/58 C07D 307/58 333/18 333/18 333/40 333/40 (72) Inventor Jacques Eve Goushiya, Quebec Ashyu 7, N5, Zui 4, Canada, Laval, Odette Origny 540, Apartment 2 (72) Inventor Pepiboon Prazit 177 (72) Inventor Eve Leblanc, Quebec Ashyu 9, J3, Y3, W3, Kirkland, Argyll Drive, Canada 3, Kirkland, Roughord / 8 (72) Inventor Zaoin Wang Cana Kebesk Ashyu 8Z1Y5, Pierre-Fonds, Edison Crescent 13199 (72) Inventor Surge Leger Canada Quebec Ashyu 9B3E・ 5, Dardard de Aumieu, Lamarcier 51 (72) Inventor Michael Sarien, Quebec Ashyu 7, Art 2 Art 2, Canada 2, Laval, Touente, First Avenue 944

Claims (31)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 次式Ｉの化合物、又は、その医薬上許容
可能な塩であって、 【化１】 前式中、辺ｂが二重結合であり、且つ、辺ａと辺ｃとが
単結合である時には、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、 （ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、 （ｄ）−ＣＲ５（Ｒ５’）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ５（Ｒ５’）−、 （ｆ）−ＣＨ２−ＮＲ３−ＣＨ２−、 （ｇ）−ＣＲ５（Ｒ５’）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、 （ｈ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、 （ｊ）−Ｎ＝ＣＲ４−Ｏ−、 （ｋ）−Ｏ−ＣＲ４＝Ｎ−、 （ｌ）−Ｎ＝ＣＲ４−ＮＨ−、 （ｍ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−ＣＲ５（Ｒ５’）−、 （ｎ）Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅでない場合に限り、−Ｎ
Ｒ３−ＣＨ＝ＣＨ−、及び、 （ｏ）Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅでない場合に限り、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＮＲ３−から成るグループから選択され、 辺ａと辺ｃとが二重結合であり、且つ、辺ｂが単結合で
ある時には、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｄ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、 （ｅ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｆ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択され、Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、 （ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２ から成るグループから選択され、Ｒ２が、 （ａ）Ｃ１−６アルキル、 （ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、 （ｃ）その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルコキシ、 （４）Ｃ１−６アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、 （７）Ｃ１−６アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−ＣＯ２Ｈ、 （１０）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキ
ル、 （１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５ から成るグループから選択される、単置換、二置換、又
は、三置換のフェニル、 （ｄ）そのヘテロアリールが５個の原子の単環式芳香環
であり、且つ、上記環が、Ｓ、ＯもしくはＮである１個
のヘテロ原子を有し、これに加えて随意に１個か、２個
か、３個のＮ原子を有するか、又は、 そのヘテロアリールが６個の原子の単環式環であり、且
つ、上記環が、Ｎである１個のヘテロ原子を有し、これ
に加えて随意に１個か、２個か、３個か、４個のＮ原子
を有し、 その置換基が、 （１）水素、 （２）ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを含
む）、 （３）Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｃ１−６アルコキシ、 （５）Ｃ１−６アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ３、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から成るグループから選択される、単置換、二置換、又
は、三置換のヘテロアリールから成るグループから選択
されＲ３が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ３、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）Ｃ１−６アルキル、 （ｅ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、 （ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、 （ｇ）随意に置換された （１）−Ｃ１−５アルキル−Ｑ、 （２）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−
Ｑ、 （３）−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−
Ｑ、 （４）−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ、又は （５）−Ｃ１−５アルキル−Ｓ−Ｑ （置換基はアルキル上にあり、且つ、置換基がＣ１−３
アルキルである）、 （ｈ）−Ｑ から成るグループから選択され、 Ｒ４とＲ４'の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ３、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）Ｃ１−６アルキル、 （ｅ）−Ｑ、 （ｆ）−Ｏ−Ｑ、 （ｇ）−Ｓ−Ｑ、 （ｈ）随意に置換された （１）−Ｃ１−５アルキル−Ｑ、 （２）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ、 （３）−Ｓ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ、 （４）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−
Ｑ、 （５）−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−
Ｑ、 （６）−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ、 （７）−Ｃ１−５アルキル−Ｓ−Ｑ （置換基はアルキル上にあり、且つ、置換基がＣ１−３
アルキルである）から成るグループから選択され、 Ｒ５とＲ５'とＲ６とＲ７とＲ８との各々が、互いに無
関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ５とＲ６、もしくは、Ｒ７とＲ８が、これらが結合し
ている炭素と共に、３個、４個、５個、６個、もしくは
７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｑが、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、テトラゾ
ール−５−イル、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）（ＯＨ）、又は、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）である化
合物。1. A compound of the following formula I: or a pharmaceutically acceptable compound thereof.
A possible salt,In the above formula, the side b is a double bond, and the side a and the side c are
When it is a single bond, X—Y—Z— is represented by (a) —CH2CH2CH2-, (B) -C (O) CH2CH2-, (C) -CH2CH2C (O)-, (d) -CR5(R5 ') -OC (O)-, (e) -C (O) -O-CR5(R5 ')-, (F) -CH2-NR3-CH2-, (G) -CR5(R5 ') -NR3-C (O)-, (h) -SN = CH-, (i) -CH = N-S-, (j) -N = CR4-O-, (k) -O-CR4= N-, (l) -N = CR4-NH-, (m) -C (O) -NR3-CR5(R5 ')-, (N) R1Is -S (O)2-N only if not Me
R3-CH = CH-, and (o) R1Is -S (O)2-C only if not Me
H = CH-NR3And the side a and the side c are a double bond, and the side b is a single bond.
In some cases, XYZ- is: (a) = NS-CH =, (b) = CH-SN =, (c) = NO-CH =, (d) = CH- Selected from the group consisting of: ON =, (e) = NSN =, (f) = NON =1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2, (C) S (O)2NHC (O) CF3(D) S (O) (NH) CH3(E) S (O) (NH) NH2(F) S (O) (NH) NHC (O) CF3, (G) P (O) (CH3) OH, (h) P (O) (CH3) NH2  Selected from the group consisting of2But (a) C1-6Alkyl, (b) C3-7Cycloalkyl, (c) the substituent is (1) hydrogen, (2) halo, (3) C1-6Alkoxy, (4) C1-6Alkylthio, (5) CN, (6) CF3, (7) C1-6Alkyl, (8) N3, (9) -CO2H, (10) -CO2-C1-4Alkyl, (11) -C (R5) (R6) -OH, (12) -C (R5) (R6) -OC1-4Archi
(13) -C1-6Alkyl-CO2-R5  Monosubstituted, disubstituted, or selected from the group consisting of
Is a trisubstituted phenyl, (d) a monocyclic aromatic ring having 5 atoms of the heteroaryl.
And the ring is S, O or N
And optionally one or two heteroatoms
Or has 3 N atoms, or the heteroaryl is a monocyclic ring of 6 atoms, and
Wherein the ring has one heteroatom, N,
And optionally one, two, three or four N atoms
Wherein the substituents include (1) hydrogen, (2) halo (fluoro, chloro, bromo, iodo)
(3) C1-6Alkyl, (4) C1-6Alkoxy, (5) C1-6Alkylthio, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C (R5) (R6) -OH, (10) -C (R5) (R6) -OC1-4Alkyl
Monosubstituted, disubstituted, or selected from the group consisting of
Is selected from the group consisting of trisubstituted heteroaryl
R3(A) hydrogen, (b) CF3, (C) CN, (d) C1-6Alkyl, (e) hydroxy C1-6Alkyl, (f) -C (O) -C1-6Alkyl, (g) optionally substituted (1) -C1-5Alkyl-Q, (2) -C1-3Alkyl-OC1-3Alkyl-
Q, (3) -C1-3Alkyl-SC1-3Alkyl-
Q, (4) -C1-5Alkyl-OQ, or (5) -C1-5Alkyl-SQ (substituent is on alkyl and substituent is C1-3
Rh is selected from the group consisting of: (h) -Q;4And R4 'Each independently of one another (a) hydrogen, (b) CF3, (C) CN, (d) C1-6Alkyl, (e) -Q, (f) -OQ, (g) -SQ, (h) optionally substituted (1) -C1-5Alkyl-Q, (2) -OC1-5Alkyl-Q, (3) -SC1-5Alkyl-Q, (4) -C1-3Alkyl-OC1-3Alkyl-
Q, (5) -C1-3Alkyl-SC1-3Alkyl-
Q, (6) -C1-5Alkyl-OQ, (7) -C1-5Alkyl-SQ (substituent is on alkyl and substituent is C1-3
R is selected from the group consisting of:5And R5 'And R6And R7And R8Are each other
In relation, (a) hydrogen, (b) C1-6Selected from the group consisting of alkyl, or R5And R6Or R7And R8But these are combined
With 3, 4, 5, 6, or
Forming a saturated monocyclic carbocyclic ring of 7 atoms, wherein Q is CO2H, CO2-C1-4Alkyl, tetrazo
R-5-yl, C (R7) (R8) (OH) or
C (R7) (R8) (OC1-4Alkyl)
Compound. 【請求項２】 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、 （ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、 （ｄ）−ＣＲ５（Ｒ５'）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ５（Ｒ５'）−、 （ｆ）−ＣＨ２−ＮＲ３−ＣＨ２−、 （ｇ）−ＣＲ５（Ｒ５'）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、 （ｈ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、 （ｊ）−Ｎ＝ＣＲ４−Ｏ−、 （ｋ）−Ｏ−ＣＲ４＝Ｎ−、 （ｌ）−Ｎ＝ＣＲ４−ＮＨ−、 （ｍ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−ＣＲ５（Ｒ５'）−、 （ｎ）Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅでない場合に限り、−Ｎ
Ｒ３−ＣＨ＝ＣＨ−、 及び、（ｏ）Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅでない場合に限
り、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ３−から成るグループから選択
され、 Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３ から成るグループから選択され、 Ｒ２が、 （ａ）Ｃ１−４アルキル、 （ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、 （ｃ）その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （３）Ｃ１−４アルコキシ、 （４）Ｃ１−４アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、 （７）Ｃ１−４アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−ＣＯ２Ｈ、 （１０）−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル
から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニル、 （ｄ）単置換又は二置換のヘテロアリールであって、こ
のヘテロアリールが（１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）ＣＦ３、 （ｇ）Ｃ１−４アルキル、 （ｈ）Ｎ３、 （ｉ）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （ｊ）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル から成るグループから選択されるヘテロアリール から成るグループから選択される請求項１に記載の化合
物。2. XYZ— is (a) —CH2CH2CH2-, (B) -C (O) CH2CH2-, (C) -CH2CH2C (O)-, (d) -CR5(R5 ') -OC (O)-, (e) -C (O) -O-CR5(R5 ')-, (F) -CH2-NR3-CH2-, (G) -CR5(R5 ') -NR3-C (O)-, (h) -SN = CH-, (i) -CH = N-S-, (j) -N = CR4-O-, (k) -O-CR4= N-, (l) -N = CR4-NH-, (m) -C (O) -NR3-CR5(R5 ')-, (N) R1Is -S (O)2-N only if not Me
R3-CH = CH- and (o) R1Is -S (O)2Only if not Me
, -CH = CH-NR3Selected from the group consisting of
And R1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2, (C) S (O)2NHC (O) CF3(D) S (O) NHCH3(E) S (O) NHNH2(F) S (O) NHNHC (O) CF3  Selected from the group consisting of: R2But (a) C1-4Alkyl, (b) C3-7Cycloalkyl, (c) the substituent is (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, bromo, (3) C1-4Alkoxy, (4) C1-4Alkylthio, (5) CN, (6) CF3, (7) C1-4Alkyl, (8) N3, (9) -CO2H, (10) -CO2-C1-3Alkyl, (11) -C (R5) (R6) -OH, (12) -C (R5) (R6) -OC1-3Alkyl
Mono- or di-substituted selected from the group consisting of
Phenyl, (d) mono- or di-substituted heteroaryl,
(1) furanyl, (2) diazinyl, triazinyl, tetrazinyl, (3) imidazolyl, (4) isoxazolyl, (5) isothiazolyl, (6) oxadiazolyl, (7) oxazolyl, (8) pyrazolyl, (9) ) Pyrrolyl, (10) thiadiazolyl, (11) thiazolyl, (12) thienyl, (13) triazolyl, (14) tetrazolyl, wherein the substituents are (a) hydrogen, (b) fluoro, chloro , Bromo, (c) C1-4Alkoxy, (d) C1-4Alkylthio, (e) CN, (f) CF3, (G) C1-4Alkyl, (h) N3, (I) -C (R5) (R6) -OH, (j) -C (R5) (R6) -OC1-4The compound of claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of heteroaryl selected from the group consisting of alkyl.
object. 【請求項３】 Ｒ２が、 （ａ）シクロヘキシル、 （ｂ）置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルコキシ、 （４）Ｃ１−４アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、 （７）Ｃ１−４アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルから成るグループから選択され、 Ｒ３が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ３、 （ｃ）Ｃ１−３アルキル及びヒドロキシＣ１−３アルキ
ル、 （ｄ）ＣＮ から成るグループから選択され、 Ｒ４とＲ４'の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ３、 （ｃ）Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ＣＮ、 （ｅ）クロロ及びフルオロ から成るグループから選択され、 Ｒ５、Ｒ６の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択され、 Ｒ５'がメチル又はエチルである請求項２に記載の化合
物。R 2 is (a) cyclohexyl, (b) a substituent is (1) hydrogen, (2) halo, (3) C 1-4 alkoxy, (4) C 1-4 alkylthio, (5) ) CN, (6) CF 3 , (7) C 1-4 alkyl, (8) N 3, is selected from the group consisting of (9) -C (H) ( R 6) -OH, mono- or di R 3 is selected from the group consisting of: (a) hydrogen, (b) CF 3 , (c) C 1-3 alkyl and hydroxy C 1-3 alkyl, and (d) CN. Wherein each of R 4 and R 4 ′ independently of the other consists of (a) hydrogen, (b) CF 3 , (c) C 1-3 alkyl, (d) CN, (e) chloro and fluoro Wherein each of R 5 and R 6 is, independently of one another, 3. The compound according to claim 2, wherein the compound is selected from the group consisting of: a) hydrogen, (b) methyl or ethyl, and R5 ' is methyl or ethyl. 【請求項４】 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ
２−であり、従って、式Ｉが次式の通りであり、 【化２】 Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ２ から成るグループから選択され、 Ｒ２が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから
選択されるハロ、 （３）メトキシ、 （４）メチル から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルである請求項３に記載の化合物。4. X—Y—Z— is —C (O) —O—CH
2And therefore Formula I is as follows:R1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2(C) S (O) NHCH3(D) S (O) NHNH2  Selected from the group consisting of: R2From the group consisting of (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, and bromo
Mono- or di-substituted halo selected from the group consisting of: (3) methoxy, (4) methyl
4. The compound according to claim 3, which is phenyl. 【請求項５】 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ
２−であり、従って、式Ｉが次式の通りであり、 【化３】 Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ から成るグループから選択され、 Ｒ２が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから
選択されるハロから成るグループから選択される、単置
換又は二置換のフェニルである請求項４に記載の化合
物。5. XYZ- is -C (O) -O-CH
2And therefore Formula I is as follows:R1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2  Selected from the group consisting of: R2From the group consisting of (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, and bromo
Single, selected from the group consisting of selected halos
5. The compound according to claim 4, which is a substituted or disubstituted phenyl.
object. 【請求項６】 Ｒ２が、単置換又は二置換のヘテロアリ
ールであって、このヘテロアリールが （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ又はクロロ、 （ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）ＣＦ３、 （ｇ）Ｃ１−３アルキル、 （ｈ）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （ｉ）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル から成るグループから選択される請求項２に記載の化合
物。6. R 2 is a mono- or di-substituted heteroaryl, wherein the heteroaryl is (1) furanyl, (2) diazinyl, triazinyl, tetrazinyl, (3) imidazolyl, (4) isoxazolyl, 5) isothiazolyl, (6) oxadiazolyl, (7) oxazolyl, (8) pyrazolyl, (9) pyrrolyl, (10) thiadiazolyl, (11) thiazolyl, (12) thienyl, (13) triazolyl, (14) tetrazolyl is selected from the group, the substituent is, (a) hydrogen, (b) fluoro or chloro, (c) C 1-3 alkoxy, (d) C 1-6 alkylthio, (e) CN, (f ) CF 3 , (g) C 1-3 alkyl, (h) -C (R 5 ) (R 6) -OH, (i) -C (R 5) (R 6) - A compound according to claim 2 which is selected from the group consisting of -C 1-4 alkyl. 【請求項７】 前記ヘテロアリールが、 （１）３−イソチアゾリル、 （２）４−イソチアゾリル、 （３）５−イソチアゾリル、 （４）２−オキサゾリル、 （５）４−オキサゾリル、 （６）５−オキサゾリル、 （７）２−チアゾリル、 （８）４−チアゾリル、 （９）５−チアゾリル、 （１０）１，２−ジアジニル、 （１１）１，３−ジアジニル、 （１２）１，４−ジアジニル から成るグループから選択され、その置換基が、 （１）水素、 （２）フルオロ又はクロロ、 （３）Ｃ１−３アルコキシ、 （４）Ｃ１−３アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ１−３アルキル、 （７）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ （Ｒ５とＲ６の各々が、互いに無関係に、水素、メチ
ル、又は、エチルである）から成るグループから選択さ
れる請求項６に記載の化合物。7. The method of claim 7, wherein the heteroaryl is (1) 3-isothiazolyl, (2) 4-isothiazolyl, (3) 5-isothiazolyl, (4) 2-oxazolyl, (5) 4-oxazolyl, (6) 5- Oxazolyl, (7) 2-thiazolyl, (8) 4-thiazolyl, (9) 5-thiazolyl, (10) 1,2-diazinyl, (11) 1,3-diazinyl, (12) 1,4-diazinyl Selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) fluoro or chloro, (3) C1-3 alkoxy, (4) C1-3 alkylthio, (5) CN, (6) C 1-3 alkyl, (each of R 5 and R 6, independently of one another, hydrogen, methyl, or ethyl) (7) -C (R 5 ) (R 6) -OH is selected from the group consisting of Claim 6 The compound according to the above. 【請求項８】 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、 （ｃ）−ＣＨ２−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）− から成るグループから選択され、 Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ２ から成るグループから選択され、Ｒ３が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ３、 （ｃ）Ｃ１−３アルキル及びヒドロキシＣ１−３アルキ
ル、 （ｄ）ＣＮ から成るグループから選択され、前記ヘテロアリール
が、 （１）３−イソチアゾリル、 （２）４−イソチアゾリル、 （３）５−イソチアゾリル、 （４）２−オキサゾリル、 （５）４−オキサゾリル、 （６）５−オキサゾリル、 （７）２−チアゾリル、 （８）４−チアゾリル、 （９）５−チアゾリル、 （１０）１，２−ジアジニル、 （１１）１，３−ジアジニル、 （１２）１，４−ジアジニル から成るグループから選択され、前記置換基が、 （１）水素、 （２）フルオロ又はクロロ、 （３）メトキシ、 （４）メチルチオ、 （５）ＣＦ３、 （６）メチル から成るグループから選択される請求項７に記載の化合
物。8. XYZ— is (a) —CH2-OC (O)-, (b) -C (O) -O-CH2-, (C) -CH2-NR3-C (O)-selected from the group consisting of: R1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2(C) S (O) NHCH3(E) S (O) NHNH2  Selected from the group consisting of3(A) hydrogen, (b) CF3, (C) C1-3Alkyl and hydroxy C1-3Archi
(D) the heteroaryl selected from the group consisting of CN
(1) 3-isothiazolyl, (2) 4-isothiazolyl, (3) 5-isothiazolyl, (4) 2-oxazolyl, (5) 4-oxazolyl, (6) 5-oxazolyl, (7) 2-thiazolyl (8) 4-thiazolyl, (9) 5-thiazolyl, (10) 1,2-diazinyl, (11) 1,3-diazinyl, (12) 1,4-diazinyl; Groups represented by (1) hydrogen, (2) fluoro or chloro, (3) methoxy, (4) methylthio, (5) CF3The compound of claim 7, wherein the compound is selected from the group consisting of: (6) methyl.
object. 【請求項９】 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｄ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、 （ｅ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｆ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択され、Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３ から成るグループから選択され、 Ｒ２が、 （ａ）Ｃ１−４アルキル、 （ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、 （ｃ）その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （３）Ｃ１−４アルコキシ、 （４）Ｃ１−４アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、 （７）Ｃ１−４アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−ＣＯ２Ｈ、 （１０）−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル
から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニル、 （ｄ）単置換又は二置換のヘテロアリールであって、こ
のヘテロアリールが（１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （５）ＣＦ３、 （６）Ｃ１−４アルキル、 （７）Ｎ３、 （８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル から成るグループから選択されるヘテロアリールから成
るグループから選択される請求項１に記載の化合物。9. XYZ-: (a) = NS-CH =, (b) = CH-SN =, (c) = NO-CH =, (d) = CH-ON =, (e) = NSN =, (f) = NON =1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2, (C) S (O)2NHC (O) CF3(D) S (O) (NH) CH3(E) S (O) (NH) NH2(F) S (O) (NH) NHC (O) CF3  Selected from the group consisting of: R2But (a) C1-4Alkyl, (b) C3-7Cycloalkyl, (c) the substituent is (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, bromo, (3) C1-4Alkoxy, (4) C1-4Alkylthio, (5) CN, (6) CF3, (7) C1-4Alkyl, (8) N3, (9) -CO2H, (10) -CO2-C1-3Alkyl, (11) -C (R5) (R6) -OH, (12) -C (R5) (R6) -OC1-3Alkyl
Mono- or di-substituted selected from the group consisting of
Phenyl, (d) mono- or di-substituted heteroaryl,
(1) furanyl, (2) diazinyl, triazinyl, tetrazinyl, (3) imidazolyl, (4) isoxazolyl, (5) isothiazolyl, (6) oxadiazolyl, (7) oxazolyl, (8) pyrazolyl, (9) ) Pyrrolyl, (10) thiadiazolyl, (11) thiazolyl, (12) thienyl, (13) triazolyl, (14) tetrazolyl, wherein the substituents are (a) hydrogen, (b) fluoro, chloro , Bromo, (c) C1-4Alkoxy, (d) C1-4Alkylthio, (e) CN, (5) CF3, (6) C1-4Alkyl, (7) N3, (8) -C (R5) (R6) -OH, (9) -C (R5) (R6) -OC1-4A heteroaryl selected from the group consisting of alkyl
2. The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: 【請求項１０】 Ｒ２が、 （ａ）シクロヘキシル、 （ｂ）置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルコキシ、 （４）Ｃ１−４アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、 （７）Ｃ１−４アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルから成るグループから選択され、 Ｒ３が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ３、 （ｃ）Ｃ１−３アルキル及びヒドロキシＣ１−３アルキ
ル、 （ｄ）ＣＮ から成るグループから選択され、 Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、４
個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成する
請求項９に記載の化合物。10. R 2 is (a) cyclohexyl, (b) a substituent is (1) hydrogen, (2) halo, (3) C 1-4 alkoxy, (4) C 1-4 alkylthio, (5) ) CN, (6) CF 3 , (7) C 1-4 alkyl, (8) N 3 , monosubstituted or selected from the group consisting of (9) —C (R 5 ) (R 6 ) —OH R 3 is selected from the group consisting of: (a) hydrogen, (b) CF 3 , (c) C 1-3 alkyl and hydroxy C 1-3 alkyl, (d) CN R 5 , R 5 ′ , R 6 are each independently selected from the group consisting of: (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl, or R 5 and R 6 are selected from the group consisting of: Together with the carbon to which
10. A compound according to claim 9 which forms a saturated carbocycle of 1, 5, or 6 atoms. 【請求項１１】 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択され、 Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ から成るグループから選択され、 Ｒ２が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから
選択されるハロ、 （３）Ｃ１−３アルコキシ、 （４）Ｃ１−３アルキルチオ、 （５）ＣＦ３、 （６）Ｃ１−３アルキル から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルから成るグループから選択され、 Ｒ３が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ３、 （ｃ）Ｃ１−３アルキル及びヒドロキシＣ１−３アルキ
ル から成るグループから選択され、 Ｒ５とＲ６の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ５とＲ５’とＲ６が、これらが結合している炭素と共
に、５個、６個、もしくは７個の原子の飽和炭素環を形
成する請求項１０に記載の化合物。11. XYZ- is selected from the group consisting of: (a) = CH-O-CH =, (b) = NSN =, and (c) = NON = And R1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2  Selected from the group consisting of: R2From the group consisting of (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, and bromo
Halo selected, (3) C1-3Alkoxy, (4) C1-3Alkylthio, (5) CF3, (6) C1-3Monosubstituted or disubstituted selected from the group consisting of alkyl
R is selected from the group consisting of phenyl3(A) hydrogen, (b) CF3, (C) C1-3Alkyl and hydroxy C1-3Archi
Selected from the group consisting of5And R6Is independently selected from the group consisting of: (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl, or R5And R5 'And R6Are shared with the carbon to which they are attached.
Form a saturated carbocyclic ring of 5, 6, or 7 atoms
The compound according to claim 10, which is formed. 【請求項１２】 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝
であり、 Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ から成るグループから選択され、 Ｒ２が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから
選択されるハロ、 （３）メトキシ又はエトキシ、 （４）メチル又はエチル から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルから成るグループから選択される請求項１１に
記載の化合物。12. XYZ- is ＝ CH—O—CH =
And R1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2  Selected from the group consisting of: R2From the group consisting of (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, and bromo
Mono- or di-substituted halo selected from the group consisting of: (3) methoxy or ethoxy; (4) methyl or ethyl.
12. The method of claim 11, wherein the group is selected from the group consisting of phenyl.
A compound as described. 【請求項１３】 Ｒ２が、 単置換又は二置換のヘテロアリールであって、このヘテ
ロアリールが （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）ピリジル、 （１５）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ又はクロロ、 （ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）ＣＦ３、 （ｇ）Ｃ１−３アルキル、 （ｈ）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （ｉ）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル から成るグループから選択される請求項９に記載の化合
物。13. R 2 is a mono- or di-substituted heteroaryl, wherein the heteroaryl is (1) furanyl, (2) diazinyl, triazinyl, tetrazinyl, (3) imidazolyl, (4) isoxazolyl, 5) isothiazolyl, (6) oxadiazolyl, (7) oxazolyl, (8) pyrazolyl, (9) pyrrolyl, (10) thiadiazolyl, (11) thiazolyl, (12) thienyl, (13) triazolyl, (14) pyridyl, ( 15) tetrazolyl, wherein the substituents are: (a) hydrogen, (b) fluoro or chloro, (c) C 1-3 alkoxy, (d) C 1-6 alkylthio, (e) CN, (f) CF 3, (g ) C 1-3 alkyl, (h) -C (R 5 ) (R 6) -OH, (i) -C (R 5) (R 6) A compound according to claim 9 which is selected from the group consisting of -O-C 1-4 alkyl. 【請求項１４】 Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ から成るグループから選択され、前記ヘテロアリール
が、 （１）３−イソチアゾリル、 （２）４−イソチアゾリル、 （３）５−イソチアゾリル、 （４）２−オキサゾリル、 （５）４−オキサゾリル、 （６）５−オキサゾリル、 （７）２−チアゾリル、 （８）４−チアゾリル、 （９）５−チアゾリル、 （１０）１，２−ジアジニル、 （１１）１，３−ジアジニル、 （１２）１，４−ジアジニル から成るグループから選択され、前記置換基が、 （１）水素、 （２）フルオロ又はクロロ、 （３）メトキシ、 （４）メチルチオ、 （５）ＣＦ３、 （６）メチル から成るグループから選択される請求項１３に記載の化
合物。14. R1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2  The heteroaryl selected from the group consisting of
(1) 3-isothiazolyl, (2) 4-isothiazolyl, (3) 5-isothiazolyl, (4) 2-oxazolyl, (5) 4-oxazolyl, (6) 5-oxazolyl, (7) 2-thiazolyl (8) 4-thiazolyl, (9) 5-thiazolyl, (10) 1,2-diazinyl, (11) 1,3-diazinyl, (12) 1,4-diazinyl; Groups represented by (1) hydrogen, (2) fluoro or chloro, (3) methoxy, (4) methylthio, (5) CF314. The compound according to claim 13, which is selected from the group consisting of: (6) methyl.
Compound. 【請求項１５】 （１）３−（４−（アミノスルホニ
ル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−
（２−ヒドロキシ−２−プロピル）チオフェン、（２）
３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）チオフェン、（３）３−（４−
（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−５−（２−プロピル）チオフェン、（４）
３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−シク
ロヘキシルチオフェン、（５）５−（４−カルボキシフ
ェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
チオフェン−２−カルボン酸、（６）４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）チアゾール、（７）２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−２−シクロペンテン−１−オン、（８）４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオ
ロフェニル）−イソチアゾール、（９）３−（４−フル
オロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−（5H）−フラノン、（１０）３−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フ
ェニル）−２−（5H）−フラノン、（１１）３−（４−
フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）フラン、（１２）５，５−ジメチル−３−
（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、（１３）２−
（４−（アミノスルホニル）フェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）チオフェン、（１４）３−（４−（ト
リフルオロアセチルアミノスルホニル）フェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）チオフェン、から選択され
る請求項１に記載の化合物。15. (1) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) -5
(2-hydroxy-2-propyl) thiophene, (2)
3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4
-Fluorophenyl) thiophene, (3) 3- (4-
(Aminosulfonyl) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) -5- (2-propyl) thiophene, (4)
3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2-cyclohexylthiophene, (5) 5- (4-carboxyphenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl)
Thiophene-2-carboxylic acid, (6) 4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-5- (4- (methylsulfonyl) phenyl) thiazole, (7) 2- (4-fluorophenyl) -3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2-cyclopenten-1-one, (8) 4- (4
-(Methylsulfonyl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -isothiazole, (9) 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H)- Furanone, (10) 3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, (11) 3- (4-
Fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl)
Phenyl) furan, (12) 5,5-dimethyl-3-
(4-fluorophenyl) -4- (4-methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, (13) 2-
(4- (aminosulfonyl) phenyl) -3- (4-fluorophenyl) thiophene, (14) 3- (4- (trifluoroacetylaminosulfonyl) phenyl) -2
The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from-(4-fluorophenyl) thiophene. 【請求項１６】 無毒の治療有効量の請求項１〜１５の
いずれかに記載の化合物を含む、非ステロイド性抗炎症
薬による治療に感受性がある炎症性疾病を治療するため
の医薬組成物。16. A pharmaceutical composition for treating an inflammatory disease susceptible to treatment with a non-steroidal anti-inflammatory drug, comprising a nontoxic therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 15. 【請求項１７】 次式XXXIIIの化合物、又は、その医薬
上許容可能な塩を調製するための方法であって、 【化４】 前記式中、 Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３ から成るグループから選択され、 Ｒ２が、 その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルコキシ、 （４）Ｃ１−４アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、 （７）Ｃ１−４アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルから成るグループから選択され、 Ｒ５、Ｒ６の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、４
個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成して
おり、 前記方法が、 次式Ａの化合物を非水性極性溶媒中で強塩基の存在下で
処理し、 【化５】 次式XXXIIIの化合物を得ることを含む 【化６】 前記方法。17. A compound of the following formula XXXIII, or a medicament thereof:
A method for preparing a pharmaceutically acceptable salt, comprising:In the above formula, R1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2, (C) S (O)2NHC (O) CF3(D) S (O) (NH) CH3(E) S (O) (NH) NH2(F) S (O) (NH) NHC (O) CF3  Selected from the group consisting of: R2Wherein the substituents are (1) hydrogen, (2) halo, (3) C1-4Alkoxy, (4) C1-4Alkylthio, (5) CN, (6) CF3, (7) C1-4Alkyl, (8) N3, (9) -C (R5) (R6Mono- or di-substituted selected from the group consisting of
R is selected from the group consisting of phenyl5, R6Is independently selected from the group consisting of: (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl, or R5And R6Together with the carbon to which they are attached
, 5, or 6 atoms to form a saturated carbocycle
Wherein said method comprises reacting a compound of formula A in a non-aqueous polar solvent in the presence of a strong base
Processing, andIncluding obtaining a compound of formula XXXIIIThe method. 【請求項１８】 （ａ）次式XXXIIの化合物を、 【化７】 非水性極性溶媒中で塩基の存在下で次式の化合物と反応
させ、 【化８】 次式Ａの化合物を得ることと、 【化９】 （ｂ）前式Ａの化合物を、非水性極性溶媒中で強塩基の
存在下で処理し、次式XXXIIIの化合物を得ること 【化１０】 とを含む請求項１７に記載の方法。(A) A compound of the following formula XXXII: Reacting with a compound of the following formula in a non-aqueous polar solvent in the presence of a base: Obtaining a compound of the following formula A: (B) treating a compound of formula A in a non-aqueous polar solvent in the presence of a strong base to obtain a compound of formula XXXIII 18. The method of claim 17, comprising: 【請求項１９】 （ａ１）次式XXXII’の化合物を、 【化１１】 有機溶媒中で臭素試薬と反応させ、次式XXXIIの化合物
を得ることと、 【化１２】 （ａ２）前式XXXIIの化合物を、非水性極性溶媒中で塩
基の存在下で次式の化合物と反応させ、 【化１３】 次式Ａの化合物を得ることと、 【化１４】 （ａ３）前式Ａの化合物を、非水性極性溶媒中で強塩基
で処理し、次式XXXIIIの化合物を得ること 【化１５】 とを含む請求項１８に記載の方法。(A1) A compound represented by the following formula XXXII ′: Reacting with a bromine reagent in an organic solvent to obtain a compound of the following formula XXXII: (A2) reacting a compound of the formula XXXII with a compound of the formula in a non-aqueous polar solvent in the presence of a base, Obtaining a compound of formula A: (A3) treating the compound of formula A with a strong base in a non-aqueous polar solvent to give the compound of formula XXXIII 19. The method of claim 18, comprising: 【請求項２０】 Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ２ から成るグループから選択され、 Ｒ２が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから
選択されるハロ、 （３）メトキシ、 （４）メチル から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルから成るグループから選択される請求項１９記
載の方法。20. R1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2(C) S (O) NHCH3(D) S (O) NHNH2  Selected from the group consisting of: R2From the group consisting of (1) hydrogen, (2) fluoro, chloro, and bromo
Mono- or di-substituted halo selected from the group consisting of: (3) methoxy, (4) methyl
20. The method according to claim 19, wherein the group is selected from the group consisting of phenyl.
The method described. 【請求項２１】 次式Ａの化合物であって、 【化１６】 前式中、 Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３ から成るグループから選択され、 Ｒ２が、 その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルコキシ、 （４）Ｃ１−４アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、 （７）Ｃ１−４アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルから成るグループから選択され、 Ｒ５、Ｒ６の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、４
個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成する
前記化合物。21. A compound of the following formula A,In the previous formula, R1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2, (C) S (O)2NHC (O) CF3(D) S (O) (NH) CH3(E) S (O) (NH) NH2(F) S (O) (NH) NHC (O) CF3  Selected from the group consisting of: R2Wherein the substituents are (1) hydrogen, (2) halo, (3) C1-4Alkoxy, (4) C1-4Alkylthio, (5) CN, (6) CF3, (7) C1-4Alkyl, (8) N3, (9) -C (R5) (R6Mono- or di-substituted selected from the group consisting of
R is selected from the group consisting of phenyl5, R6Is independently selected from the group consisting of: (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl, or R5And R6Together with the carbon to which they are attached
Form a saturated carbocyclic ring of 1, 5, or 6 atoms
The compound. 【請求項２２】 次式XXXIIIの化合物を調製するための
方法であって、 【化１７】 前式中、 Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３ から成るグループから選択され、 Ｒ２が、 その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルコキシ、 （４）Ｃ１−４アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、 （７）Ｃ１−４アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルから成るグループから選択され、 Ｒ５、Ｒ６の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、４
個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成して
おり、 前記方法が、 （ｂ１）次式XLVIIIのアセチレン化合物を、適切な触媒
の存在下で一酸化炭素と水とに反応させ、 【化１８】 次式XXXIIIとXXXVの化合物を得ること 【化１９】 を含む前記方法。22. A method for preparing a compound of formula XXXIII
A method comprising:In the previous formula, R1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2, (C) S (O)2NHC (O) CF3(D) S (O) (NH) CH3(E) S (O) (NH) NH2(F) S (O) (NH) NHC (O) CF3  Selected from the group consisting of: R2Wherein the substituents are (1) hydrogen, (2) halo, (3) C1-4Alkoxy, (4) C1-4Alkylthio, (5) CN, (6) CF3, (7) C1-4Alkyl, (8) N3, (9) -C (R5) (R6Mono- or di-substituted selected from the group consisting of
R is selected from the group consisting of phenyl5, R6Is independently selected from the group consisting of: (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl, or R5And R6Together with the carbon to which they are attached
, 5, or 6 atoms to form a saturated carbocycle
(B1) converting an acetylene compound represented by the following formula XLVIII into a suitable catalyst:
Reacting with carbon monoxide and water in the presence ofObtaining compounds of the following formulas XXXIII and XXXVThe method comprising: 【請求項２３】 次式XXXIIIの化合物を調製するための
方法であって、 【化２０】 Ｒ１が、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であって、 Ｒ２が、 その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−４アルコキシ、 （４）Ｃ１−４アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、 （７）Ｃ１−４アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルから成るグループから選択され、 Ｒ５、Ｒ６の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、４
個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成して
おり、 前記方法が、 （ｃ１）次式LIIIの化合物を、水性溶媒中で、適切な触
媒の存在下で、式（ＨＯ）２ＢＲ２の試薬と反応させ
て、 【化２１】 式LVの化合物を得ること 【化２２】 （ｃ２）式LVの化合物を酸化して、式XXXIIIの化合物を
得ることとを含む前記方法。23. A method for preparing a compound of the following formula XXXIII, comprising: R 1 is S (O) 2 CH 3 , wherein R 2 has a substituent (1) hydrogen, (2) halo, (3) C 1-4 alkoxy, (4) C 1-4 alkylthio , (5) CN, (6) CF 3 , (7) C 1-4 alkyl, (8) N 3 , (9) —C (R 5 ) (R 6 ) —OH. R 5 , R 6 are each independently selected from the group consisting of: (a) hydrogen, (b) methyl or ethyl, or R 5 and R 6 together with the carbon to which they are attached
, 5, or 6 atoms forming a saturated carbocycle, comprising: (c1) converting a compound of formula LIII in an aqueous solvent in the presence of a suitable catalyst to a compound of formula (HO ) 2 BR 2 by reacting with the reagent Obtaining a compound of formula LV (C2) oxidizing a compound of formula LV to obtain a compound of formula XXXIII. 【請求項２４】 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ
Ｒ５（Ｒ５'）−である、次式によって表される 【化２３】 請求項１に記載の化合物。24. XYZ- is -C (O) -OC
R 5 (R 5 ′ ) — represented by the following formula: A compound according to claim 1. 【請求項２５】 Ｒ５とＲ５'が各々Ｃ１−６アルキル
である請求項２４に記載の化合物。25. The compound of claim 24, wherein R 5 and R 5 ′ are each C 1-6 alkyl. 【請求項２６】 Ｒ５とＲ５'が各々Ｃ１アルキルであ
る請求項２５に記載の化合物。26. The compound according to claim 25, wherein R 5 and R 5 ′ are each C 1 alkyl. 【請求項２７】 次式Ｉの化合物、又は、その医薬上許
容可能な塩であって、 【化２４】 前式中、辺ｂが二重結合であり、且つ、辺ａと辺ｃとが
単結合である時には、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−ＣＲ５（Ｒ５'）−であり、 Ｒ１が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ から成るグループから選択され、 Ｒ２が、 （ａ）Ｃ１−６アルキル、 （ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、 （ｃ）ヘテロアリール、 （ｄ）ベンゾヘテロアリール、 （ｅ）その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルコキシ、 （４）Ｃ１−６アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、 （７）Ｃ１−６アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−ＣＯ２Ｈ、 （１０）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキ
ル、 （１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５ から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルから成るグループから選択され、 Ｒ５とＲ５'とＲ６の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、３
個、４個、５個、６個、もしくは７個の原子の飽和単環
式炭素環を形成する前記化合物。27. A compound of the following formula I: or a pharmaceutically acceptable compound thereof.
A tolerable salt, whereinIn the above formula, the side b is a double bond, and the side a and the side c are
When it is a single bond, X—Y—Z— is —C (O) —O
-CR5(R5 ')-And R1But (a) S (O)2CH3(B) S (O)2NH2  Selected from the group consisting of: R2But (a) C1-6Alkyl, (b) C3-7(C) heteroaryl, (d) benzoheteroaryl, (e) the substituent is (1) hydrogen, (2) halo, (3) C1-6Alkoxy, (4) C1-6Alkylthio, (5) CN, (6) CF3, (7) C1-6Alkyl, (8) N3, (9) -CO2H, (10) -CO2-C1-4Alkyl, (11) -C (R5) (R6) -OH, (12) -C (R5) (R6) -OC1-4Archi
(13) -C1-6Alkyl-CO2-R5  Mono- or di-substituted selected from the group consisting of
R is selected from the group consisting of phenyl5And R5 'And R6Each independently of one another (a) hydrogen, (b) C1-6Selected from the group consisting of alkyl, or R5And R6Together with the carbon to which they are attached
, 4, 5, 6, or 7 atom saturated monocyclic ring
Such compounds forming a carbocycle of the formula: 【請求項２８】 Ｒ２が、 その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１−６アルコキシ、 （４）Ｃ１−６アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ３、 （７）Ｃ１−６アルキル、 （８）Ｎ３、 （９）−ＣＯ２Ｈ、 （１０）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキ
ル、 （１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５ から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルから成るグループから選択され、 Ｒ５とＲ６の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素と共に、３
個、４個、５個、６個、もしくは７個の原子の飽和単環
式炭素環を形成する請求項２７に記載の化合物。28. R2Wherein the substituents are (1) hydrogen, (2) halo, (3) C1-6Alkoxy, (4) C1-6Alkylthio, (5) CN, (6) CF3, (7) C1-6Alkyl, (8) N3, (9) -CO2H, (10) -CO2-C1-4Alkyl, (11) -C (R5) (R6) -OH, (12) -C (R5) (R6) -OC1-4Archi
(13) -C1-6Alkyl-CO2-R5  Mono- or di-substituted selected from the group consisting of
R is selected from the group consisting of phenyl5And R6Each independently of one another (a) hydrogen, (b) C1-6Selected from the group consisting of alkyl, or R5And R6Together with the carbon to which they are attached
, 4, 5, 6, or 7 atom saturated monocyclic ring
28. The compound of claim 27 which forms a carbocycle of the formula. 【請求項２９】 請求項１〜１５、２４〜２８のいずれ
かに記載の式Ｉの化合物の医薬上許容可能な塩。29. A pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 15, 24 to 28. 【請求項３０】 非ステロイド性抗炎症薬による治療に
感受性がある炎症性疾病の治療に使用するための、請求
項１〜１５、２４〜２８のいずれかに記載の式Ｉの化合
物、又は、その医薬上許容可能な塩。30. A compound of formula I according to any of claims 1 to 15, 24 to 28 for use in the treatment of an inflammatory disease susceptible to treatment with a nonsteroidal anti-inflammatory drug, or Its pharmaceutically acceptable salts. 【請求項３１】 医薬上許容可能な基剤と共に、許容可
能な抗炎症性量の請求項１〜１５、２４〜２８のいずれ
かに記載の式Ｉの化合物、又は、その医薬上許容可能な
塩を含む、非ステロイド性抗炎症医薬組成物。31. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 15, 24 to 28, or a pharmaceutically acceptable thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable base in an acceptable anti-inflammatory amount. A non-steroidal anti-inflammatory pharmaceutical composition comprising a salt.
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