JP3380864B6 - 医薬製剤からの薬物の溶解曲線を予測するための検出系および方法における改良 - Google Patents
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Description
発明の背景
所望の治療効果を達成するためには薬物の吸収を必要とする全ての固形経口医薬製剤について、溶解試験が求められる。米国薬局方(USP)は、そのような製剤に関する論文の大多数において溶解および薬物放出試験を提供する周知の標準的情報源の1つである。溶解の安全性、または可溶性もしくは放射性標識化薬物についての迅速な(10〜15分)崩壊のための要件を満たす錠剤については例外がある。溶解試験の装置および手順は、例えばUSP第23版711章(溶解)第1791〜1793頁に記載の要件および明細に従う。溶解試験は品質管理、安定性および均一性の尺度として、ならびにin vitro薬物放出特性をin vivo薬物放出特性と相関させる手段として役立つ。
現在のUSP溶解試験は最も一般的には、中にサンプル容器を有する、約37℃に維持された、温度をプログラム管理できる水浴を使用する。これらのサンプル容器は、あらかじめ定められた容量の溶解媒質および容器の内容物を攪拌するための手段を含んでいる。これは、シャフトに取り付けた回転バスケット、またはこれもシャフトに取り付けたパドル(paddle、かい)によって達成することができる。両手段ともUSP第23版711章(溶解)第1791〜1793頁に概要が記述されている。0(ゼロ)時点で媒質を満たした容器に固形製剤を入れ、特定の容器温度および混合速度を維持する。一定の間隔(例えば2、4、8時間等)で各容器からサンプルを少量取り(通常は多チャンネルポンプ系(multi channeled pumping system)により行なう)、次に行なう分光測光による分析または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析のためにそれぞれキュベットまたはサンプルバイアルに移す。経時的に固形製剤の溶解パーセントをプロットすることにより溶解曲線(dissolution profile)が得られる。
上記の2つの方法のうち、通常HPLC法は分光測光法よりも好都合である。HPLC溶解は特異性、許容できる正確さ、精度および感度という有利な点を提供するが、現状での不利な点はむしろ膨大な数のシーケンスおよびデータファイルを作製し、操作し、そして保存するという固有の重荷にある。HPLC、カラム、移動相、および排出された溶剤の処分、等の費用は相当なものであり、また測定できるデータポイントが少ないことは固形製剤の決して理想的とは言えない経時放出曲線をもたらしうる。さらに、HPLC分析は連続的な時間のかかるプロセスである。一般に、典型的な24時間溶解は、溶解曲線を作製するのに60時間を要する。
現在使用できる系には上記の不利な点があるので、in situ溶解法が望ましい。
発明の概略
本発明は、溶解媒質を含む1または複数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するのに使用される検出系における改良に関する。該改良は混合シャフトおよび該シャフト内または各溶解容器外に配置したプローブを使用することからなり、該プローブは紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法、蛍光分光法、電気化学的技法、核磁気共鳴(NMR)分光法およびラマン分光法を用いて溶解特性を測定することができるものである。
本発明はまた、徐放性(controlled release)医薬製剤によってもたらされる溶解曲線を予測する方法に関する。該方法は、薬物が放出されると予想される時間のうち一部分について該製剤から放出される薬物の量を連続的に測定し、そして得られた数値に基づいて溶解曲線の残りの部分を予測することからなる。
本発明は、医薬組成物の溶解特性を評価し、試験するためのin situ溶解法に関する。この方法は、光ファイバー、紫外分光法、蛍光分光法、NMR、等を含む系を使用する。
本発明は特に、紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法およびラマン分光法ならびにポーラログラフィ等の電気化学的技法、およびNMRを用いて医薬製剤の溶解特性を測定するための検出系に関する。
本発明が提供する詳細な説明および方法を読むことによって、当業者は本発明のこれらの、およびその他の態様を理解することができる。
【図面の簡単な説明】
以下の図面は本発明を説明するものであって、請求の範囲を限定するものではない。
図1は、4つの異なる濃度のトラマドール(tramadol)標準溶液の紫外可視スペクトルを示す。
図2は、実施例1の塩酸トラマドール溶液の直線性プロットである。
図3は、実施例2の塩酸トラマドール200mg錠剤(1日1回用)について、25時間にわたって30分間隔で繰り返した紫外可視スキャンをグラフに表したものである。
図4は、実施例2の塩酸トラマドール錠剤(1日1回用)3個の平均溶解をプロットしたもの、およびHPLCの結果を示す。
図5は、実施例3のトラマドール錠剤の溶解を45分間にわたってプロットしたものである。
図6は、表1の平均溶解結果を用いて、TableCurve 2Dプログラムを用いることによって最も適した式(equation)(実施例4に記述)を用いた、トラマドール徐放性錠剤の溶解曲線のグラフである。
図7は、最も適した式(実施例4に記述)を用いて、1時間間隔で12時間サンプリングしたデータから得た実施例4に記載のトラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラフである。
図8は、最も適した式(実施例4に記述)を用いて、1時間間隔で16時間サンプリングしたデータから得たトラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラフである。
図9は、30分間隔で16時間サンプリングしたデータを用いて最も適した曲線(実施例4に記述)を見いだした場合の、トラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラフである。
図10は、光ファイバー法およびHPLC法で得た溶解データ(実施例6に記載)のプロットの比較を示す。
図11は、本発明の好ましい配置を示す。
図12は、本発明の閉鎖容器実施態様を示し;そして
図13は、本発明のシャフト内に納めたUVプローブの実施態様を示す。
発明の詳細な説明
本発明の1つの態様は、溶解媒質を含む溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するための検出系における改良に関する。該改良は、蛍光分光法、紫外(UV)分光法、赤外(IR)分光法、近赤外(IR)分光法、電気化学的技法、およびラマン分光法を用いて該薬物の放出を測定することができるプローブを内臓する混合シャフトの使用を含む。
本発明はさらに、プローブが紫外分光法、電気化学的技法、赤外(IR)分光法、近赤外(IR)分光法またはラマン分光法を用いる改良を提供する。
本発明の別の態様は、徐法性医薬製剤によってもたらされる溶解曲線を予測する方法であって、薬物が放出されると予想される期間の一部分について該製剤から放出される薬物の量を連続的に測定し、そして得られた数値に基づいて溶解曲線の残りの部分を予測することを含んでなる該方法を提供する。
本発明による方法は、溶解媒質を含む1または多数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる検出系を使用する。この検出系における改良は、混合シャフトおよび該シャフト内または各溶解容器の外に配置したプローブの使用を含み、該プローブはUV分光法、IR分光法、近IR分光法、蛍光分光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて該薬物の放出特性を測定することができるものである。
本発明のさらに別の態様は、溶解媒質を含む複数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するための検出系における改良に関する。該改良は、蛍光分光法、紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて該薬物の放出を測定することができるプローブを内臓する混合シャフトの使用を含む。
本発明のこの態様においては、場合により溶解媒質またはベースライン補正のためのプラシーボ組成物を含む少なくとも2つの容器を用いることが、さらに提供される。
本発明はまた、溶解媒質を含む1または多数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するための検出系における改良に関する。該改良は、混合シャフトを配置し、かつ各溶解容器の外にプローブを配置することからなり、該プローブは紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法、蛍光分光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて該薬物の溶解特性を測定することができるものである。
さらに、本発明の系の少なくとも2つの容器が場合により溶解媒質またはベースライン補正のためのプラシーボ組成物を含むことが提供される。
本発明は特に、紫外分光法、IR分光法、近IR分光法およびラマン分光法ならびにポーラログラフィ等の電気化学的技法を用いて医薬製剤の溶解特性を測定する検出系に関する。
本発明はまた、放出可能な量の治療上活性な作用物質を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための溶解装置に関し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬されており、該溶解装置は、該治療上活性な作用物質の1以上の物理的および/または化学的特性を定量するための検出器であって、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は機能しうる形で溶解媒質に接触させた該検出器;および、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は、生成されるデータを連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得るデータプロセッサーを含む。
本発明はまた、放出可能な量の治療上活性な作用物質を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための方法に関し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬されており、該方法は少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、検出器を機能しうる形で該溶解媒質に接触させることにより該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および/または化学的データを連続的に生成させる工程;および、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、データプロセッサーを用いて生成されたデータを連続的に処理し、該製剤の溶解曲線を得る工程を含む。
本発明の別の好ましい実施態様は、活性作用物質を含む製剤からの該作用物質のin vitro放出を測定するための溶解装置(dissolution arrangement)に関し、該溶解装置は各容器が溶解媒質および測定すべき活性作用物質を含有する製剤を含む複数の容器;該容器のそれぞれに接触した光ファイバープローブであって、それぞれが溶解媒質中の活性作用物質の濃度を同時かつ連続的に測定する検出器を含む該光ファイバープローブ;および該光ファイバープローブに連結したデータプロセッサーであって、該プローブから受け取った該薬物の濃度に関する情報を連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得る該データプロセッサーを含む。
より好ましい実施態様においては、溶解装置はデータプロセッサーを用いて活性作用物質の将来の濃度を予測することをさらに含む。別の好ましい実施態様においては、溶解装置は全所望溶解時間枠の50%が経過した後にデータプロセッサーを用いて活性作用物質の全溶解曲線を予測することをさらに含む。例えば、溶解装置は16時間の溶解時間が経過した後にデータプロセッサーを用いて24時間溶解曲線を予測することをさらに含む。
放出可能な量という用語は、本発明の目的上、溶解試験期間に医薬製剤から放出されうる治療上活性な作用物質の最大量と定義される。当業者には、この放出可能な量とは医薬製剤に含まれる作用物質の全量の100%未満であってよいことが理解されるであろう。溶解試験期間は、好ましくは少なくとも1時間であり、ある実施態様においては8〜24時間、またはそれ以上、例えば48、72または96時間である。
物理的および/または化学的特性という用語は、本発明の目的上、特定の治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および/または化学的特性を意味する。物理的および/または化学的特性の非限定的例は、紫外吸収または紫外線スペクトル;赤外吸収または赤外線スペクトル;α、βまたはγ線;電子状態;極性;磁気共鳴;濃度電気化学特性等を含む。ある作用物質の物理的および/または化学的特性とは、該作用物質の例えば存在、不在、量、物理的状態または化学的状態を検出するのに用いることのできる、該作用物質または作用物質の群に特徴的な任意の特性である。
本発明の目的上、作用物質という用語は、検出器によって検出可能な任意の化学的または物理的存在物、または存在物、微粒子または生物の組合せと定義される。作用物質の具体例は、化学薬品、治療上活性な作用物質、放射線粒子(例:β粒子);細菌、ウイルス等の微生物;多細胞器官由来の個々の細胞(例:血液細胞);等を含む。
本発明の目的上、検出器という用語は、作用物質の物理的および/または化学的特性を検出し、その物理化学的特性に関するデータを生成する装置と定義される。検出器の例は、紫外分光測光計、ガイガー計数管、蛍光透視法装置等を含む。検出器によって検出される物理的および/または化学的特性、および検出器によって生成されるデータの種類は本発明にとって重大ではない。
「機能しうる形で接触させた」という用語は、本発明の目的上、対象の作用物質に特徴的な所望の物理的および/または化学的特性を検出器が定量でき、そのデータをデータプロセッサーに送ることができるように、該作用物質を含む容器に近接して検出器を配置することと定義される。
発明の詳細な説明
本発明の溶解装置は、放出可能な量の治療上活性な作用物質を含む、容器内の溶解媒質中に浸漬されている医薬製剤の溶解曲線を測定するのに特に有用である。該溶解装置は、該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および/または化学的データを生成するための検出器であって、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は機能しうる形で該溶解媒質に接触させてある該検出器;および、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は生成されるデータを連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得るデータプロセッサーを含むものである。
上記検出器は、被験作用物質の物理的および/または化学的データを生成する、当分野で公知の任意の検出器、例えば紫外分光測光計などであってよい。好ましくは、検出器は伝達しうる形で(communicably)取り付けられたプローブを有する。好ましい実施態様においては、サンプル容器1個につき少なくとも1つの検出器がある。すなわち、検出器:サンプル容器の比は少なくとも1:1である。つまり、分析すべき各サンプルについて、分析すべき作用物質に特徴的な物理的および/または化学的データを連続的に生成することができる対応する検出器が1個ある。
データプロセッサーは、検出器によって生成されたデータを連続的に処理することができる任意の装置であってよい。好ましい実施態様においては、データプロセッサーはコンピュータである。検出器によって生成されたデータは好ましくはコンピュータによって保存および/または分析される。特に好ましい実施態様においては、データ収集体はデータ処理ソフトウエア、例えばMicrosoft Excel 5.0またはTablecurveを有するコンピュータである。検出器によって生成されたデータは上記ソフトウエアによって処理され、好ましい形、例えばグラフまたは表に再編成される。好ましくは、データは検出器から受け取られたら、そのまますぐにソフトウエアで連続的に処理される。
別の実施態様においては、上記装置はさらにシャフトを含む。シャフトは少なくとも1つの開口部を有し、この開口部は検出器が上記作用物質の必要な物理的および/または化学的特性を検出し、そして必要な物理的および/または化学的データを生成するのを可能とする。シャフト上の開口部の大きさおよび位置は、用いられる検出器の種類、および検出すべき物理的および/または化学的特性を含むがそれらだけに限定されない種々の因子に依存する。
好ましい実施態様においては、シャフトは検出器を受け入れるための穴を有する。シャフトがコネクターによって支えられる場合は、検出器をシャフトに取り付けることが好ましい。好ましい実施態様においては、溶接、接着剤、はんだ付け、ねじ、摩擦等を含むがこれらだけに限定されない当分野で公知の任意の取り付け手段によって検出器をシャフトに取り付ける。
好ましい実施態様においては、検出器は、例えばはんだ付けによって、永久的にシャフトに固定される。別の好ましい実施態様においては、検出器がシャフト内に入れられた時に、シャフトが検出器の回りを自由に回転して検出器と関係なく他の機能を果たすことができるように、検出器は回転可能にシャフトに取り付けられる。次に、例えばシャフトを回転させた時にパドル(paddle、かい)またはバスケットもまた回転して、これらが外部環境(例えば溶解媒質)に接触した時に例えば攪拌をもたらすように、パドルまたはバスケットをシャフトの少なくとも一端に取り付けてもよい。
本発明の特定の好ましい実施態様においては、検出器は製剤を取り巻く媒質(例えば模造胃液または模造腸液)中の作用物質(例えば治療上活性な作用物質)の濃度を測定する。媒質中の作用物質の濃度を測定することによって製剤から放出された作用物質の量を計算することができる。
本発明はまた、放出可能な量の治療上活性な作用物質を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための方法に関し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬されており、該方法は少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、検出器を機能しうる形で該溶解媒質に接触させることにより該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および/または化学的データを連続的に生成させる工程;および少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、データプロセッサーを用いて生成されたデータを連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得る工程を含む。
好ましい実施態様では、本発明は従来の溶解装置と紫外線検出ユニット並びにウインドウズ95(Windows 95)およびエクセル5.0(Excel 5.0)ソフトウエアを稼働させるペンティアム(Pentium)コンピューターの3つの構成部品を含む。この従来の溶解装置、Distek 5100バスレスユニット(または同等ユニット)はファイバーオプテック伝送浸漬プローブ(fiber optic transmission dip probes)を備えた紫外線放射源、およびペンティアムコンピューターに内蔵されている一連の電荷結合検出(chargecoupled detector,CCD)分光計にインターフェースで連結されている。コンピューターはシステムの運用のためのウインドウズ95およびエクセル5.0に合わせて構成し、データ保存用のNovellファイルサーバーに連結する。内部のエクセルソフトウエアは本システムを稼働するのに用いられるテンプレートである。溶解装置は、容器が電気抵抗性の素材(Distek Premiere 5100 Bathless Unit)からなる薄い外装で急速に加熱されるところで使用される。各パドルの回転軸に存在する熱電対は各容器の温度を絶えずモニターする。該ユニットでは、特定の高さでファイバーオプティックプローブをしっかりと保持するように工作された容器カバーが使用される。
また、バスレスユニットの代わりに水浴を利用する溶解装置を用いてもよい。伝導装置に使用されるファイバーオプティック浸漬プローブは、外装ファイバーを介してジューテリウムランプへとインターフェースで連結し、分析用紫外線放射源とする。浸漬プローブはCCD分光計に連結する。放射はプローブからCCD分光計へと戻り、そこで分析、定量される。ファイバー内部の心材(core)は、紫外線放射を効果的に伝搬する溶融ケイ素からなることが好ましい。紫外線放射は光源から(プローブへと延長する)ファイバーを通じて、またフローセルの上に直接設置された石英レンズを通じて伝わる。紫外線放射はフローセルを通じて進み、そのプローブの末端に設置された鏡で反射される。次いで、その放射はフローセルおよび石英レンズを通って後戻りする。それは第二のファイバーへと導かれ、そこで分析用分光計へと進む。薬物の定量は、フローセルを通じて伝えられた際の紫外線放射の強度の変化を求めることにより達成される。分光計自体は、コンピューターシステム内に設置された印刷配線回路板上に取り付けられた密閉光学ベンチからなる。紫外線放射は、分光計に入った際、光学スリットを通じ、さらに鏡を介して回折格子へと伝搬される。次いで、放射は第二の鏡で反射し、さらに電荷結合検出器へと映し出される。各々のファイバーオプティックプローブは、一般的なSMA取付部品を用い、独自の分光計にインターフェースで連結する。このCCD分光計は、波長精度、また定量精度および精密度の双方に関して校正される。二次多項式を用いて波長精度を求める。この方程式は、CCDに当たる各波長の光を配列上の離散画素に合わせる。制御ユニットは、Novellネットワークにインターフェースで連結され、いくつかのCCD分光計に適合したペンティアム級コンピューターからなる。この分光計は、複数のシートからなるマイクロソフト・エクセル5.0テンプレートを通じて完全に制御される。エクセルはディバイス・ドライバー・ライブラリーを介して分光計と交信する。システムパラメーターは、エクセル・ワークシート内のデータ捕捉パラメーターとアクセスすることにより調節できる。分光計制御に関するパラメーターは、マウスかまたはキー入力のいずれかを用いることにより設定できる。ロット番号やパッケージタイプなどの適宜の情報は、試験開始前にスプレッドシートに手動で入力される。次いで、溶解中、実時間データを提示するワークシートにアクセス可能である。データは収集されて、ネットワーク上に保存される。
一般に、薬剤は溶媒に溶解させるが、本発明の目的のためには、薬剤は固形または半固形媒質中の溶媒中に分散、もしくは懸濁していてもよい。かくして、本発明の目的のためには、薬剤は溶媒に溶解している必要はなく、代わりにその薬剤用の分散もしくは懸濁媒質を提供するものである。
本発明の好ましい実施態様では、装置は薬剤の化学的および/または物理的特性をモニターする検出器を含み、検出器は該検出手段を受信することができる中空部分を有する回転軸に取り付けられ、該回転軸は、該検出手段がその中空部分によって受信される場合に、外部環境との交信を可能にする装置を有する。この検出手段は回転軸に固定して永久的に取り付けてもよいし、また好ましくは、回転軸と検出手段の無限に近い組み合わせを可能にするよう、回転軸に着脱可能なように取り付ける。容易に交換できるようにするためには、取付台(mount)は検出手段と回転軸のほとんど無限の組み合わせを可能にする万能取付台であることが好ましい。
好ましい具体例では、検出手段は、紫外線放射、赤外線放射、核磁気共鳴、Raman分光学、電気化学、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される方法により、特定の薬剤のデータ特性を得ることができ、ここでは紫外線放射検出が特に好ましい。
特に好ましい実施態様では、回転軸はこの検出手段に回転可能なように取り付けられ、その結果、検出手段は、回転軸の中空部分に設置されている場合には、回転手段の周辺端部の周りを自在に回転できるようになる。この実施態様では、所望のように、検出手段は、回転軸の中空部分内の軸の周りを独立して回転させるようにして取り付けられてもよいし、またそのように取り付けられなくともよい。
本発明の他の実施態様では、装置はデータ収集手段、例えばコンピューターを含む。特に好ましい実施態様では、コンピューターは検出手段によって作製されるデータの解析はまた収集を容易にするデータ収集ソフトウエアを稼働させることができる。例えば、このソフトウエアは単にデータの保存にのみ働けばよく、または対照標準との比較解析を提供するものであってもよいし、データ(例えば時間に対する溶解曲線)または当該技術分野で公知の他の分類ファンクションのグラフ表示を提供するものであってもよい。該ソフトウエアは検出手段からのデータを連続的に受信できることが好ましく、このことにより所与の試験から得られたデータにほとんど即時的にアクセスできるようになる。
本発明は、また、外部環境、例えば溶解媒質中の薬剤を連続的にモニターする方法であって、検出手段を受信できる中空部分を有する回転軸(該回転軸は検出手段を外部環境と交信させる装置を有する)に取り付けられた、外部環境中の薬剤を検出するための検出手段を含む、外部環境中の薬剤を連続的にモニターする装置を、外部環境から有効な距離をおいて配置することによって、外部環境中の特定の薬剤に対するデータ特性を収集し、次いで、装置が外部環境に曝されている間、検出手段から得られたデータを連続的に受信する工程を含む方法に関する。
本発明に用いられる電気化学技術は、所望により、標的分析物の濃度変化を定量するよう、変換器を生物素子に連結したバイオセンサーを含み得ることが理解されるはずである。
好ましい実施態様の詳説
以下の実施態様は、本発明の種々の局面を例示するものである。それらは決して請求の範囲を限定するものではない。
1. 方法
1.1 材料
医薬製剤、例えば、塩酸トラマドールQD錠およびヒドロモルホンカプセルなどの鎮痛製剤の溶解特性を試験するために、新規溶解システムを適用した。
1.2 装置
1.2.1 ファイバーオプティックス/紫外線分光学
紫外線プローブと共にOcean Optics社製のPC Plug−In Fiber Optic Miniature Spectrometerを検出法として用いた。このプローブはLS−1ジューテリウム光源と連結し、S1000分光計を用いて検出を行った。データは、SpectraScopeおよびマイクロソフト・エクセル5.0ソフトウエアを用いて処理した。この検出器は全紫外線および可視スペクトルを2秒以内にスキャンすることができる。固形製剤の溶解分析の現行法との比較を行った。
また、より強い光量が必要とされる時には、LS−1ジューテリウムランプの代わりにOriel Corporation,Stratford,CTのより強力なジューテリウム光源を用いることもできる。この光源はまた、ファイバーオプテックス・インターフェースに当たる光質を操作するための集光レンズを用いるという利点を有する。また、ヒドロモルホンおよびヒドロコドン徐放製剤など、感度を増大させることが要求される適用には、Oriel社製のキセノンアーク光源を使用することもできる。加えて、Albuquerque NMのCIC Photonics社製の種々の光路長の浸漬プローブを、所与の製剤についての最適なフローセル光路長を決定する方法開発目的のために使用することができる。
1.2.2 蛍光分光学
パーキン・エルマーモデルLS5蛍光分光計(Perkin Elmer model LS5 Luminescence Spectrometer)を用いて蛍光試験を行った。励起スペクトルは220nmないし500nmが得られ、蛍光スペクトルは300nmないし800nmが得られた。
1.2.3 溶解装置
溶解槽は、II型(パドル)攪拌を備えたハンセン・リサーチモデルSR5(Hansen Research model SR5)であった。溶解槽の温度は37+/−0.5℃に維持し、溶液は100rpmで攪拌した。
1.2.4 ソフトウエア・モジュール
Ocean Optics製のスペクトラ・スコープソフトウエアおよびマイクロソフト・エクセル5.0をデータ収集に使用した。Jandel Scientific Software社製のTable Curve 2DおよびTable Curve 3Dを用いて、表にされたデータを数学的にモデル化し、実験結果を予測した。一般にJandel Scientific Software社製の前記ソフトウエアを記載する開示は別紙添付書類Iに含まれ、それは参考として本明細書に取り込まれる。
実施例
実施例1
紫外線−可視分光計を用いるin−situ系:
図1は4つの異なる濃度におけるトラマドール(Tramadol)標準溶液のUV−可視スペクトルを示す。図1のスペクトルの調査により、十分明確なスペクトル特性を有する、比較的ノイズのないデータが示された。極大吸収(272nm)での濃度に対するトラマドールの吸光度は下記表1に示されている。回帰直線の相関係数は0.999825であり、これは濃度と吸光度との間の直線関係を示すものである。直線性のプロットは図2に示されている。
これは、分光計としてのファイバーオプテックスプローブの使用が実施可能であることを示すものである。
実施例2
トラマドール200mgQD錠の溶解:
in−situ系において、3個のトラマドール200mgQD錠を溶解媒質中に置き、異なる3日間にわたってその放出速度を調べた。錠剤1個につき、25時間にわたって30分間隔で繰り返したUV−可視スキャンを図3に示している。これら錠剤の溶解データを表2に示す。表2はまた、この3個の平均値および比較のための既存の批准HPLC法により得られた溶解結果も示す。
表は明らかに、in−situ溶解系が正確、かつ現行のHPLC法とよく相関するという結果となることを証明している。図4は3個の錠剤の平均溶解のプロットおよびHPLC法による結果を示す。
実施例3
実時間で作製された溶解プロフィール:
トラマドール200mgのQD錠を、in−situ溶解システムに置き、放出されたトラマドールの量を実時間でモニターした。これは、分析物の紫外線−可視スキャンが約2.5秒おきに得られる、いわゆるヒストリーチャンネル評価(history channel evaluation)という方法によって得られた。あらかじめ選択した波長における吸収を時間に対してプロットして、溶解プロフィールを作製した。図5は、45分にわたるトラマドール錠の溶解のプロットを示す。この例は、実時間で溶解プロフィールを作製するためのin−situシステムの適用が実施可能であることを示すものである。FDAはますますこのような情報を要求しており、従って、これは即時放出製剤用に発案されたシステムの最も重要な適用例の1つである。
実施例4
適合する曲線による溶解プロフィールの予測:
徐放性医薬製剤は一般に、マトリックスの物理的および化学的特性によって制御されたある放出パターンに従う。これらの放出パターンを、数学的に予測することが可能である。
例えば、TableCurve 2Dプログラムを用いることにより、表1から得られた平均溶解結果を用いて、この溶解データを図6に示す式に当てはめることができる。図6の一番上に、このデータに最も適合した式を示す。
1時間間隔、12時間のデータを用い、それらを最も適合した式に当てはめれば、作製される溶解プロフィールは図7に示されたものとなるであろう。1時間間隔、16時間のデータを用い、最も適合した式を見つける場合には、図8の曲線が得られる。この曲線は、図7で作製されたデータよりも実際の実験データにより近いということに注目して欲しい。
最後に、30分おきに作製された16時間のデータを用いて最も適合した曲線を見つける場合には、図9に示されたような式が得られ、それはまさに図6に示された24時間の実験で得られるものそのものである。
この実施例は、短時間にさらに頻繁にデータを取ることによって実験を短縮し、数学的モデリングを用いて後の結果を予測することが可能であることを明らかに実証するものである。このin−situシステムは、実時間で即時データを作製するので、この目的を果たすことができる。従って、より短時間で、処方者に対して予測された結果を得ることが可能となる。
実施例5
低投与濃度を有する製剤の検出:
徐放性塩酸ヒドロモルホン12mgカプセルのような、低投与濃度製剤に対する従来の分光学的方法による溶解試験は、溶解槽中の有効薬剤が低濃度であるために困難であると考えられる。強力なランプと比較的長い光路長(20mm)を有するプローブチップとを併用し、公認のHPLC法から得られたものに匹敵する塩酸ヒドロモルホン12mgについて24時間の溶解プロフィールを作製した。結果を表3および図10に示す。
本発明はまた、一般に以下に記載する技術および装置を用いて実施することができる。
II.1.検出システム
II.1.1.他のファイバーオプテックスシステム
回折格子システムまたは干渉計システムのいずれかを用いる、Glazier,S.A.ら,Analytical Letters(1995)28,2607−24により刊行物に記載された蛍光、Krska,R.ら、Appl.Phys.Lett.(1993)63,1868−70により記載された赤外線技術、Cram,D.J.およびHammond,G.S.,Organic Chemistry,McGraw−Hill(1959)により記載された近赤外線およびRaman分光技術(これらすべては参考として本明細書中に取り込まれる)は、溶解試験に有用な、潜在的効力を持つ技術である。この技術は、紫外線の場合と同様のファイバーオプテックス分光計と併用することができる。これらの技術は、紫外線検出の場合と同様のin−situシステムに組み込み取み得る。
II.1.2.電気化学的検出システム
Differential Pulse Voltametry,Current Polarography and Osteryoung Square Wave Voltametryを含むCooper,J.C.およびHall,E.A.,Journal of Biomedical Engineering,(1988)10,210−219により記載された定量的電気化学的技術を応用して、溶解媒質中に溶解した分析物をモニターすることができる。これらの技術を、異なる製剤を評価するためのプラチナまたはガラス炭素電極などの種々の電極設計を備えたin−situシステムに適用されるであろう。
II.1.3.バイオセンサー
トランスデューサーを生物素子に連結したバイオセンサーを用いて、参考として本明細書中に取り込まれる、Buerk,D.G.,Biosensors:Theory and Applications,Technomic Publishing,(1993)により記載された標的分析物の濃度変化を定量することができる。酵素および抗原/抗体は、参考として本明細書中に取り込まれる、LoweらのJournal of Chromatography(1990)510,347−354により記載された選択の生物素子として優位を占めるが、生物素子は酵素または酵素系、抗原/抗体、レクチン、タンパク質、細胞小器官、細胞、または組織であってもよい。生物素子は一般に、参考として本明細書中に取り込まれる、CouletらのJournal of Pharmaceutical and Biomedical Engineering(1988)10,210−219により記載された支持体に固定化されている。トランスデューサーは、オプティックまたはファイバーオプティック(吸収または発光の変化を最も一般的に測定する)、または電気化学であってよい。優れた特異性は、バイオセンサーの利点の1つである。本発明者らのシステムでは、このようなセンサーを用いる。
II.2.プローブ設計
II.2.1.回転軸のプローブ
各々の溶解槽の混合回転軸内に全体が含まれるプローブのデザインの明瞭な構成については、現行技術ではまだ調べられていない。このシステムの利点は、もはやプローブを溶解媒質中に浸漬する必要がないので、流量の乱れがないということである。
II.2.2.槽外部のプローブ
上記とは別の設計では、溶解槽の外部にプローブを配置する。ガラス槽などの容器からの干渉を制限された近赤外線は、このような検出プローブの良い候補となる。
III.温度制御
in−situシステムにおける溶解槽の温度は、適切な温度を維持するために槽を浸漬する水浴か、または各槽の周りを加熱素子で囲んだバスレス構成のいずれかによって制御することができる。後者の構成は、装置およびそれに続く作業空間の大きさを縮小し、同時に維持装置を最小にする。それはまた、各槽の温度制御を可能にし、また熱循環に伴う振動を最小にする一助となる。これは、Distek社から市販されている。
IV.システム設計
上記構成を用い、これによってシステムを図11のように設計する。図には7つの槽が示され、うち6つはサンプルであり、1つは溶解媒質そのもの、またはベースライン補正用の偽薬処方であり得る。実際のシステムは、もちろんシステムの中にいくつの槽があってもよい。
このシステム設計では、図12に示すように「密閉槽」設計と共に組み込んでよい。この密閉設計の主要な利点は、溶解媒質の損失を最小にすることである。図13は、本発明の実施態様の回転軸内の紫外線プローブを示す。
前掲のすべての参考文献は、参考として本明細書中に取り込まれる。先に供された実施例は、限定を意味するものではない。本発明の多くの他の変形や変更は、当業者ならば容易に理解するであろうし、添付の請求の範囲に包含されるものである。
所望の治療効果を達成するためには薬物の吸収を必要とする全ての固形経口医薬製剤について、溶解試験が求められる。米国薬局方(USP)は、そのような製剤に関する論文の大多数において溶解および薬物放出試験を提供する周知の標準的情報源の1つである。溶解の安全性、または可溶性もしくは放射性標識化薬物についての迅速な(10〜15分)崩壊のための要件を満たす錠剤については例外がある。溶解試験の装置および手順は、例えばUSP第23版711章(溶解)第1791〜1793頁に記載の要件および明細に従う。溶解試験は品質管理、安定性および均一性の尺度として、ならびにin vitro薬物放出特性をin vivo薬物放出特性と相関させる手段として役立つ。
現在のUSP溶解試験は最も一般的には、中にサンプル容器を有する、約37℃に維持された、温度をプログラム管理できる水浴を使用する。これらのサンプル容器は、あらかじめ定められた容量の溶解媒質および容器の内容物を攪拌するための手段を含んでいる。これは、シャフトに取り付けた回転バスケット、またはこれもシャフトに取り付けたパドル(paddle、かい)によって達成することができる。両手段ともUSP第23版711章(溶解)第1791〜1793頁に概要が記述されている。0(ゼロ)時点で媒質を満たした容器に固形製剤を入れ、特定の容器温度および混合速度を維持する。一定の間隔(例えば2、4、8時間等)で各容器からサンプルを少量取り(通常は多チャンネルポンプ系(multi channeled pumping system)により行なう)、次に行なう分光測光による分析または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析のためにそれぞれキュベットまたはサンプルバイアルに移す。経時的に固形製剤の溶解パーセントをプロットすることにより溶解曲線(dissolution profile)が得られる。
上記の2つの方法のうち、通常HPLC法は分光測光法よりも好都合である。HPLC溶解は特異性、許容できる正確さ、精度および感度という有利な点を提供するが、現状での不利な点はむしろ膨大な数のシーケンスおよびデータファイルを作製し、操作し、そして保存するという固有の重荷にある。HPLC、カラム、移動相、および排出された溶剤の処分、等の費用は相当なものであり、また測定できるデータポイントが少ないことは固形製剤の決して理想的とは言えない経時放出曲線をもたらしうる。さらに、HPLC分析は連続的な時間のかかるプロセスである。一般に、典型的な24時間溶解は、溶解曲線を作製するのに60時間を要する。
現在使用できる系には上記の不利な点があるので、in situ溶解法が望ましい。
発明の概略
本発明は、溶解媒質を含む1または複数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するのに使用される検出系における改良に関する。該改良は混合シャフトおよび該シャフト内または各溶解容器外に配置したプローブを使用することからなり、該プローブは紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法、蛍光分光法、電気化学的技法、核磁気共鳴(NMR)分光法およびラマン分光法を用いて溶解特性を測定することができるものである。
本発明はまた、徐放性(controlled release)医薬製剤によってもたらされる溶解曲線を予測する方法に関する。該方法は、薬物が放出されると予想される時間のうち一部分について該製剤から放出される薬物の量を連続的に測定し、そして得られた数値に基づいて溶解曲線の残りの部分を予測することからなる。
本発明は、医薬組成物の溶解特性を評価し、試験するためのin situ溶解法に関する。この方法は、光ファイバー、紫外分光法、蛍光分光法、NMR、等を含む系を使用する。
本発明は特に、紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法およびラマン分光法ならびにポーラログラフィ等の電気化学的技法、およびNMRを用いて医薬製剤の溶解特性を測定するための検出系に関する。
本発明が提供する詳細な説明および方法を読むことによって、当業者は本発明のこれらの、およびその他の態様を理解することができる。
【図面の簡単な説明】
以下の図面は本発明を説明するものであって、請求の範囲を限定するものではない。
図1は、4つの異なる濃度のトラマドール(tramadol)標準溶液の紫外可視スペクトルを示す。
図2は、実施例1の塩酸トラマドール溶液の直線性プロットである。
図3は、実施例2の塩酸トラマドール200mg錠剤(1日1回用)について、25時間にわたって30分間隔で繰り返した紫外可視スキャンをグラフに表したものである。
図4は、実施例2の塩酸トラマドール錠剤(1日1回用)3個の平均溶解をプロットしたもの、およびHPLCの結果を示す。
図5は、実施例3のトラマドール錠剤の溶解を45分間にわたってプロットしたものである。
図6は、表1の平均溶解結果を用いて、TableCurve 2Dプログラムを用いることによって最も適した式(equation)(実施例4に記述)を用いた、トラマドール徐放性錠剤の溶解曲線のグラフである。
図7は、最も適した式(実施例4に記述)を用いて、1時間間隔で12時間サンプリングしたデータから得た実施例4に記載のトラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラフである。
図8は、最も適した式(実施例4に記述)を用いて、1時間間隔で16時間サンプリングしたデータから得たトラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラフである。
図9は、30分間隔で16時間サンプリングしたデータを用いて最も適した曲線(実施例4に記述)を見いだした場合の、トラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラフである。
図10は、光ファイバー法およびHPLC法で得た溶解データ(実施例6に記載)のプロットの比較を示す。
図11は、本発明の好ましい配置を示す。
図12は、本発明の閉鎖容器実施態様を示し;そして
図13は、本発明のシャフト内に納めたUVプローブの実施態様を示す。
発明の詳細な説明
本発明の1つの態様は、溶解媒質を含む溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するための検出系における改良に関する。該改良は、蛍光分光法、紫外(UV)分光法、赤外(IR)分光法、近赤外(IR)分光法、電気化学的技法、およびラマン分光法を用いて該薬物の放出を測定することができるプローブを内臓する混合シャフトの使用を含む。
本発明はさらに、プローブが紫外分光法、電気化学的技法、赤外(IR)分光法、近赤外(IR)分光法またはラマン分光法を用いる改良を提供する。
本発明の別の態様は、徐法性医薬製剤によってもたらされる溶解曲線を予測する方法であって、薬物が放出されると予想される期間の一部分について該製剤から放出される薬物の量を連続的に測定し、そして得られた数値に基づいて溶解曲線の残りの部分を予測することを含んでなる該方法を提供する。
本発明による方法は、溶解媒質を含む1または多数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる検出系を使用する。この検出系における改良は、混合シャフトおよび該シャフト内または各溶解容器の外に配置したプローブの使用を含み、該プローブはUV分光法、IR分光法、近IR分光法、蛍光分光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて該薬物の放出特性を測定することができるものである。
本発明のさらに別の態様は、溶解媒質を含む複数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するための検出系における改良に関する。該改良は、蛍光分光法、紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて該薬物の放出を測定することができるプローブを内臓する混合シャフトの使用を含む。
本発明のこの態様においては、場合により溶解媒質またはベースライン補正のためのプラシーボ組成物を含む少なくとも2つの容器を用いることが、さらに提供される。
本発明はまた、溶解媒質を含む1または多数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するための検出系における改良に関する。該改良は、混合シャフトを配置し、かつ各溶解容器の外にプローブを配置することからなり、該プローブは紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法、蛍光分光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて該薬物の溶解特性を測定することができるものである。
さらに、本発明の系の少なくとも2つの容器が場合により溶解媒質またはベースライン補正のためのプラシーボ組成物を含むことが提供される。
本発明は特に、紫外分光法、IR分光法、近IR分光法およびラマン分光法ならびにポーラログラフィ等の電気化学的技法を用いて医薬製剤の溶解特性を測定する検出系に関する。
本発明はまた、放出可能な量の治療上活性な作用物質を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための溶解装置に関し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬されており、該溶解装置は、該治療上活性な作用物質の1以上の物理的および/または化学的特性を定量するための検出器であって、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は機能しうる形で溶解媒質に接触させた該検出器;および、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は、生成されるデータを連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得るデータプロセッサーを含む。
本発明はまた、放出可能な量の治療上活性な作用物質を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための方法に関し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬されており、該方法は少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、検出器を機能しうる形で該溶解媒質に接触させることにより該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および/または化学的データを連続的に生成させる工程;および、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、データプロセッサーを用いて生成されたデータを連続的に処理し、該製剤の溶解曲線を得る工程を含む。
本発明の別の好ましい実施態様は、活性作用物質を含む製剤からの該作用物質のin vitro放出を測定するための溶解装置(dissolution arrangement)に関し、該溶解装置は各容器が溶解媒質および測定すべき活性作用物質を含有する製剤を含む複数の容器;該容器のそれぞれに接触した光ファイバープローブであって、それぞれが溶解媒質中の活性作用物質の濃度を同時かつ連続的に測定する検出器を含む該光ファイバープローブ;および該光ファイバープローブに連結したデータプロセッサーであって、該プローブから受け取った該薬物の濃度に関する情報を連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得る該データプロセッサーを含む。
より好ましい実施態様においては、溶解装置はデータプロセッサーを用いて活性作用物質の将来の濃度を予測することをさらに含む。別の好ましい実施態様においては、溶解装置は全所望溶解時間枠の50%が経過した後にデータプロセッサーを用いて活性作用物質の全溶解曲線を予測することをさらに含む。例えば、溶解装置は16時間の溶解時間が経過した後にデータプロセッサーを用いて24時間溶解曲線を予測することをさらに含む。
放出可能な量という用語は、本発明の目的上、溶解試験期間に医薬製剤から放出されうる治療上活性な作用物質の最大量と定義される。当業者には、この放出可能な量とは医薬製剤に含まれる作用物質の全量の100%未満であってよいことが理解されるであろう。溶解試験期間は、好ましくは少なくとも1時間であり、ある実施態様においては8〜24時間、またはそれ以上、例えば48、72または96時間である。
物理的および/または化学的特性という用語は、本発明の目的上、特定の治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および/または化学的特性を意味する。物理的および/または化学的特性の非限定的例は、紫外吸収または紫外線スペクトル;赤外吸収または赤外線スペクトル;α、βまたはγ線;電子状態;極性;磁気共鳴;濃度電気化学特性等を含む。ある作用物質の物理的および/または化学的特性とは、該作用物質の例えば存在、不在、量、物理的状態または化学的状態を検出するのに用いることのできる、該作用物質または作用物質の群に特徴的な任意の特性である。
本発明の目的上、作用物質という用語は、検出器によって検出可能な任意の化学的または物理的存在物、または存在物、微粒子または生物の組合せと定義される。作用物質の具体例は、化学薬品、治療上活性な作用物質、放射線粒子(例:β粒子);細菌、ウイルス等の微生物;多細胞器官由来の個々の細胞(例:血液細胞);等を含む。
本発明の目的上、検出器という用語は、作用物質の物理的および/または化学的特性を検出し、その物理化学的特性に関するデータを生成する装置と定義される。検出器の例は、紫外分光測光計、ガイガー計数管、蛍光透視法装置等を含む。検出器によって検出される物理的および/または化学的特性、および検出器によって生成されるデータの種類は本発明にとって重大ではない。
「機能しうる形で接触させた」という用語は、本発明の目的上、対象の作用物質に特徴的な所望の物理的および/または化学的特性を検出器が定量でき、そのデータをデータプロセッサーに送ることができるように、該作用物質を含む容器に近接して検出器を配置することと定義される。
発明の詳細な説明
本発明の溶解装置は、放出可能な量の治療上活性な作用物質を含む、容器内の溶解媒質中に浸漬されている医薬製剤の溶解曲線を測定するのに特に有用である。該溶解装置は、該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および/または化学的データを生成するための検出器であって、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は機能しうる形で該溶解媒質に接触させてある該検出器;および、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は生成されるデータを連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得るデータプロセッサーを含むものである。
上記検出器は、被験作用物質の物理的および/または化学的データを生成する、当分野で公知の任意の検出器、例えば紫外分光測光計などであってよい。好ましくは、検出器は伝達しうる形で(communicably)取り付けられたプローブを有する。好ましい実施態様においては、サンプル容器1個につき少なくとも1つの検出器がある。すなわち、検出器:サンプル容器の比は少なくとも1:1である。つまり、分析すべき各サンプルについて、分析すべき作用物質に特徴的な物理的および/または化学的データを連続的に生成することができる対応する検出器が1個ある。
データプロセッサーは、検出器によって生成されたデータを連続的に処理することができる任意の装置であってよい。好ましい実施態様においては、データプロセッサーはコンピュータである。検出器によって生成されたデータは好ましくはコンピュータによって保存および/または分析される。特に好ましい実施態様においては、データ収集体はデータ処理ソフトウエア、例えばMicrosoft Excel 5.0またはTablecurveを有するコンピュータである。検出器によって生成されたデータは上記ソフトウエアによって処理され、好ましい形、例えばグラフまたは表に再編成される。好ましくは、データは検出器から受け取られたら、そのまますぐにソフトウエアで連続的に処理される。
別の実施態様においては、上記装置はさらにシャフトを含む。シャフトは少なくとも1つの開口部を有し、この開口部は検出器が上記作用物質の必要な物理的および/または化学的特性を検出し、そして必要な物理的および/または化学的データを生成するのを可能とする。シャフト上の開口部の大きさおよび位置は、用いられる検出器の種類、および検出すべき物理的および/または化学的特性を含むがそれらだけに限定されない種々の因子に依存する。
好ましい実施態様においては、シャフトは検出器を受け入れるための穴を有する。シャフトがコネクターによって支えられる場合は、検出器をシャフトに取り付けることが好ましい。好ましい実施態様においては、溶接、接着剤、はんだ付け、ねじ、摩擦等を含むがこれらだけに限定されない当分野で公知の任意の取り付け手段によって検出器をシャフトに取り付ける。
好ましい実施態様においては、検出器は、例えばはんだ付けによって、永久的にシャフトに固定される。別の好ましい実施態様においては、検出器がシャフト内に入れられた時に、シャフトが検出器の回りを自由に回転して検出器と関係なく他の機能を果たすことができるように、検出器は回転可能にシャフトに取り付けられる。次に、例えばシャフトを回転させた時にパドル(paddle、かい)またはバスケットもまた回転して、これらが外部環境(例えば溶解媒質)に接触した時に例えば攪拌をもたらすように、パドルまたはバスケットをシャフトの少なくとも一端に取り付けてもよい。
本発明の特定の好ましい実施態様においては、検出器は製剤を取り巻く媒質(例えば模造胃液または模造腸液)中の作用物質(例えば治療上活性な作用物質)の濃度を測定する。媒質中の作用物質の濃度を測定することによって製剤から放出された作用物質の量を計算することができる。
本発明はまた、放出可能な量の治療上活性な作用物質を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための方法に関し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬されており、該方法は少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、検出器を機能しうる形で該溶解媒質に接触させることにより該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および/または化学的データを連続的に生成させる工程;および少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、データプロセッサーを用いて生成されたデータを連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得る工程を含む。
好ましい実施態様では、本発明は従来の溶解装置と紫外線検出ユニット並びにウインドウズ95(Windows 95)およびエクセル5.0(Excel 5.0)ソフトウエアを稼働させるペンティアム(Pentium)コンピューターの3つの構成部品を含む。この従来の溶解装置、Distek 5100バスレスユニット(または同等ユニット)はファイバーオプテック伝送浸漬プローブ(fiber optic transmission dip probes)を備えた紫外線放射源、およびペンティアムコンピューターに内蔵されている一連の電荷結合検出(chargecoupled detector,CCD)分光計にインターフェースで連結されている。コンピューターはシステムの運用のためのウインドウズ95およびエクセル5.0に合わせて構成し、データ保存用のNovellファイルサーバーに連結する。内部のエクセルソフトウエアは本システムを稼働するのに用いられるテンプレートである。溶解装置は、容器が電気抵抗性の素材(Distek Premiere 5100 Bathless Unit)からなる薄い外装で急速に加熱されるところで使用される。各パドルの回転軸に存在する熱電対は各容器の温度を絶えずモニターする。該ユニットでは、特定の高さでファイバーオプティックプローブをしっかりと保持するように工作された容器カバーが使用される。
また、バスレスユニットの代わりに水浴を利用する溶解装置を用いてもよい。伝導装置に使用されるファイバーオプティック浸漬プローブは、外装ファイバーを介してジューテリウムランプへとインターフェースで連結し、分析用紫外線放射源とする。浸漬プローブはCCD分光計に連結する。放射はプローブからCCD分光計へと戻り、そこで分析、定量される。ファイバー内部の心材(core)は、紫外線放射を効果的に伝搬する溶融ケイ素からなることが好ましい。紫外線放射は光源から(プローブへと延長する)ファイバーを通じて、またフローセルの上に直接設置された石英レンズを通じて伝わる。紫外線放射はフローセルを通じて進み、そのプローブの末端に設置された鏡で反射される。次いで、その放射はフローセルおよび石英レンズを通って後戻りする。それは第二のファイバーへと導かれ、そこで分析用分光計へと進む。薬物の定量は、フローセルを通じて伝えられた際の紫外線放射の強度の変化を求めることにより達成される。分光計自体は、コンピューターシステム内に設置された印刷配線回路板上に取り付けられた密閉光学ベンチからなる。紫外線放射は、分光計に入った際、光学スリットを通じ、さらに鏡を介して回折格子へと伝搬される。次いで、放射は第二の鏡で反射し、さらに電荷結合検出器へと映し出される。各々のファイバーオプティックプローブは、一般的なSMA取付部品を用い、独自の分光計にインターフェースで連結する。このCCD分光計は、波長精度、また定量精度および精密度の双方に関して校正される。二次多項式を用いて波長精度を求める。この方程式は、CCDに当たる各波長の光を配列上の離散画素に合わせる。制御ユニットは、Novellネットワークにインターフェースで連結され、いくつかのCCD分光計に適合したペンティアム級コンピューターからなる。この分光計は、複数のシートからなるマイクロソフト・エクセル5.0テンプレートを通じて完全に制御される。エクセルはディバイス・ドライバー・ライブラリーを介して分光計と交信する。システムパラメーターは、エクセル・ワークシート内のデータ捕捉パラメーターとアクセスすることにより調節できる。分光計制御に関するパラメーターは、マウスかまたはキー入力のいずれかを用いることにより設定できる。ロット番号やパッケージタイプなどの適宜の情報は、試験開始前にスプレッドシートに手動で入力される。次いで、溶解中、実時間データを提示するワークシートにアクセス可能である。データは収集されて、ネットワーク上に保存される。
一般に、薬剤は溶媒に溶解させるが、本発明の目的のためには、薬剤は固形または半固形媒質中の溶媒中に分散、もしくは懸濁していてもよい。かくして、本発明の目的のためには、薬剤は溶媒に溶解している必要はなく、代わりにその薬剤用の分散もしくは懸濁媒質を提供するものである。
本発明の好ましい実施態様では、装置は薬剤の化学的および/または物理的特性をモニターする検出器を含み、検出器は該検出手段を受信することができる中空部分を有する回転軸に取り付けられ、該回転軸は、該検出手段がその中空部分によって受信される場合に、外部環境との交信を可能にする装置を有する。この検出手段は回転軸に固定して永久的に取り付けてもよいし、また好ましくは、回転軸と検出手段の無限に近い組み合わせを可能にするよう、回転軸に着脱可能なように取り付ける。容易に交換できるようにするためには、取付台(mount)は検出手段と回転軸のほとんど無限の組み合わせを可能にする万能取付台であることが好ましい。
好ましい具体例では、検出手段は、紫外線放射、赤外線放射、核磁気共鳴、Raman分光学、電気化学、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される方法により、特定の薬剤のデータ特性を得ることができ、ここでは紫外線放射検出が特に好ましい。
特に好ましい実施態様では、回転軸はこの検出手段に回転可能なように取り付けられ、その結果、検出手段は、回転軸の中空部分に設置されている場合には、回転手段の周辺端部の周りを自在に回転できるようになる。この実施態様では、所望のように、検出手段は、回転軸の中空部分内の軸の周りを独立して回転させるようにして取り付けられてもよいし、またそのように取り付けられなくともよい。
本発明の他の実施態様では、装置はデータ収集手段、例えばコンピューターを含む。特に好ましい実施態様では、コンピューターは検出手段によって作製されるデータの解析はまた収集を容易にするデータ収集ソフトウエアを稼働させることができる。例えば、このソフトウエアは単にデータの保存にのみ働けばよく、または対照標準との比較解析を提供するものであってもよいし、データ(例えば時間に対する溶解曲線)または当該技術分野で公知の他の分類ファンクションのグラフ表示を提供するものであってもよい。該ソフトウエアは検出手段からのデータを連続的に受信できることが好ましく、このことにより所与の試験から得られたデータにほとんど即時的にアクセスできるようになる。
本発明は、また、外部環境、例えば溶解媒質中の薬剤を連続的にモニターする方法であって、検出手段を受信できる中空部分を有する回転軸(該回転軸は検出手段を外部環境と交信させる装置を有する)に取り付けられた、外部環境中の薬剤を検出するための検出手段を含む、外部環境中の薬剤を連続的にモニターする装置を、外部環境から有効な距離をおいて配置することによって、外部環境中の特定の薬剤に対するデータ特性を収集し、次いで、装置が外部環境に曝されている間、検出手段から得られたデータを連続的に受信する工程を含む方法に関する。
本発明に用いられる電気化学技術は、所望により、標的分析物の濃度変化を定量するよう、変換器を生物素子に連結したバイオセンサーを含み得ることが理解されるはずである。
好ましい実施態様の詳説
以下の実施態様は、本発明の種々の局面を例示するものである。それらは決して請求の範囲を限定するものではない。
1. 方法
1.1 材料
医薬製剤、例えば、塩酸トラマドールQD錠およびヒドロモルホンカプセルなどの鎮痛製剤の溶解特性を試験するために、新規溶解システムを適用した。
1.2 装置
1.2.1 ファイバーオプティックス/紫外線分光学
紫外線プローブと共にOcean Optics社製のPC Plug−In Fiber Optic Miniature Spectrometerを検出法として用いた。このプローブはLS−1ジューテリウム光源と連結し、S1000分光計を用いて検出を行った。データは、SpectraScopeおよびマイクロソフト・エクセル5.0ソフトウエアを用いて処理した。この検出器は全紫外線および可視スペクトルを2秒以内にスキャンすることができる。固形製剤の溶解分析の現行法との比較を行った。
また、より強い光量が必要とされる時には、LS−1ジューテリウムランプの代わりにOriel Corporation,Stratford,CTのより強力なジューテリウム光源を用いることもできる。この光源はまた、ファイバーオプテックス・インターフェースに当たる光質を操作するための集光レンズを用いるという利点を有する。また、ヒドロモルホンおよびヒドロコドン徐放製剤など、感度を増大させることが要求される適用には、Oriel社製のキセノンアーク光源を使用することもできる。加えて、Albuquerque NMのCIC Photonics社製の種々の光路長の浸漬プローブを、所与の製剤についての最適なフローセル光路長を決定する方法開発目的のために使用することができる。
1.2.2 蛍光分光学
パーキン・エルマーモデルLS5蛍光分光計(Perkin Elmer model LS5 Luminescence Spectrometer)を用いて蛍光試験を行った。励起スペクトルは220nmないし500nmが得られ、蛍光スペクトルは300nmないし800nmが得られた。
1.2.3 溶解装置
溶解槽は、II型(パドル)攪拌を備えたハンセン・リサーチモデルSR5(Hansen Research model SR5)であった。溶解槽の温度は37+/−0.5℃に維持し、溶液は100rpmで攪拌した。
1.2.4 ソフトウエア・モジュール
Ocean Optics製のスペクトラ・スコープソフトウエアおよびマイクロソフト・エクセル5.0をデータ収集に使用した。Jandel Scientific Software社製のTable Curve 2DおよびTable Curve 3Dを用いて、表にされたデータを数学的にモデル化し、実験結果を予測した。一般にJandel Scientific Software社製の前記ソフトウエアを記載する開示は別紙添付書類Iに含まれ、それは参考として本明細書に取り込まれる。
実施例
実施例1
紫外線−可視分光計を用いるin−situ系:
図1は4つの異なる濃度におけるトラマドール(Tramadol)標準溶液のUV−可視スペクトルを示す。図1のスペクトルの調査により、十分明確なスペクトル特性を有する、比較的ノイズのないデータが示された。極大吸収(272nm)での濃度に対するトラマドールの吸光度は下記表1に示されている。回帰直線の相関係数は0.999825であり、これは濃度と吸光度との間の直線関係を示すものである。直線性のプロットは図2に示されている。
これは、分光計としてのファイバーオプテックスプローブの使用が実施可能であることを示すものである。
実施例2
トラマドール200mgQD錠の溶解:
in−situ系において、3個のトラマドール200mgQD錠を溶解媒質中に置き、異なる3日間にわたってその放出速度を調べた。錠剤1個につき、25時間にわたって30分間隔で繰り返したUV−可視スキャンを図3に示している。これら錠剤の溶解データを表2に示す。表2はまた、この3個の平均値および比較のための既存の批准HPLC法により得られた溶解結果も示す。
表は明らかに、in−situ溶解系が正確、かつ現行のHPLC法とよく相関するという結果となることを証明している。図4は3個の錠剤の平均溶解のプロットおよびHPLC法による結果を示す。
実施例3
実時間で作製された溶解プロフィール:
トラマドール200mgのQD錠を、in−situ溶解システムに置き、放出されたトラマドールの量を実時間でモニターした。これは、分析物の紫外線−可視スキャンが約2.5秒おきに得られる、いわゆるヒストリーチャンネル評価(history channel evaluation)という方法によって得られた。あらかじめ選択した波長における吸収を時間に対してプロットして、溶解プロフィールを作製した。図5は、45分にわたるトラマドール錠の溶解のプロットを示す。この例は、実時間で溶解プロフィールを作製するためのin−situシステムの適用が実施可能であることを示すものである。FDAはますますこのような情報を要求しており、従って、これは即時放出製剤用に発案されたシステムの最も重要な適用例の1つである。
実施例4
適合する曲線による溶解プロフィールの予測:
徐放性医薬製剤は一般に、マトリックスの物理的および化学的特性によって制御されたある放出パターンに従う。これらの放出パターンを、数学的に予測することが可能である。
例えば、TableCurve 2Dプログラムを用いることにより、表1から得られた平均溶解結果を用いて、この溶解データを図6に示す式に当てはめることができる。図6の一番上に、このデータに最も適合した式を示す。
1時間間隔、12時間のデータを用い、それらを最も適合した式に当てはめれば、作製される溶解プロフィールは図7に示されたものとなるであろう。1時間間隔、16時間のデータを用い、最も適合した式を見つける場合には、図8の曲線が得られる。この曲線は、図7で作製されたデータよりも実際の実験データにより近いということに注目して欲しい。
最後に、30分おきに作製された16時間のデータを用いて最も適合した曲線を見つける場合には、図9に示されたような式が得られ、それはまさに図6に示された24時間の実験で得られるものそのものである。
この実施例は、短時間にさらに頻繁にデータを取ることによって実験を短縮し、数学的モデリングを用いて後の結果を予測することが可能であることを明らかに実証するものである。このin−situシステムは、実時間で即時データを作製するので、この目的を果たすことができる。従って、より短時間で、処方者に対して予測された結果を得ることが可能となる。
実施例5
低投与濃度を有する製剤の検出:
徐放性塩酸ヒドロモルホン12mgカプセルのような、低投与濃度製剤に対する従来の分光学的方法による溶解試験は、溶解槽中の有効薬剤が低濃度であるために困難であると考えられる。強力なランプと比較的長い光路長(20mm)を有するプローブチップとを併用し、公認のHPLC法から得られたものに匹敵する塩酸ヒドロモルホン12mgについて24時間の溶解プロフィールを作製した。結果を表3および図10に示す。
本発明はまた、一般に以下に記載する技術および装置を用いて実施することができる。
II.1.検出システム
II.1.1.他のファイバーオプテックスシステム
回折格子システムまたは干渉計システムのいずれかを用いる、Glazier,S.A.ら,Analytical Letters(1995)28,2607−24により刊行物に記載された蛍光、Krska,R.ら、Appl.Phys.Lett.(1993)63,1868−70により記載された赤外線技術、Cram,D.J.およびHammond,G.S.,Organic Chemistry,McGraw−Hill(1959)により記載された近赤外線およびRaman分光技術(これらすべては参考として本明細書中に取り込まれる)は、溶解試験に有用な、潜在的効力を持つ技術である。この技術は、紫外線の場合と同様のファイバーオプテックス分光計と併用することができる。これらの技術は、紫外線検出の場合と同様のin−situシステムに組み込み取み得る。
II.1.2.電気化学的検出システム
Differential Pulse Voltametry,Current Polarography and Osteryoung Square Wave Voltametryを含むCooper,J.C.およびHall,E.A.,Journal of Biomedical Engineering,(1988)10,210−219により記載された定量的電気化学的技術を応用して、溶解媒質中に溶解した分析物をモニターすることができる。これらの技術を、異なる製剤を評価するためのプラチナまたはガラス炭素電極などの種々の電極設計を備えたin−situシステムに適用されるであろう。
II.1.3.バイオセンサー
トランスデューサーを生物素子に連結したバイオセンサーを用いて、参考として本明細書中に取り込まれる、Buerk,D.G.,Biosensors:Theory and Applications,Technomic Publishing,(1993)により記載された標的分析物の濃度変化を定量することができる。酵素および抗原/抗体は、参考として本明細書中に取り込まれる、LoweらのJournal of Chromatography(1990)510,347−354により記載された選択の生物素子として優位を占めるが、生物素子は酵素または酵素系、抗原/抗体、レクチン、タンパク質、細胞小器官、細胞、または組織であってもよい。生物素子は一般に、参考として本明細書中に取り込まれる、CouletらのJournal of Pharmaceutical and Biomedical Engineering(1988)10,210−219により記載された支持体に固定化されている。トランスデューサーは、オプティックまたはファイバーオプティック(吸収または発光の変化を最も一般的に測定する)、または電気化学であってよい。優れた特異性は、バイオセンサーの利点の1つである。本発明者らのシステムでは、このようなセンサーを用いる。
II.2.プローブ設計
II.2.1.回転軸のプローブ
各々の溶解槽の混合回転軸内に全体が含まれるプローブのデザインの明瞭な構成については、現行技術ではまだ調べられていない。このシステムの利点は、もはやプローブを溶解媒質中に浸漬する必要がないので、流量の乱れがないということである。
II.2.2.槽外部のプローブ
上記とは別の設計では、溶解槽の外部にプローブを配置する。ガラス槽などの容器からの干渉を制限された近赤外線は、このような検出プローブの良い候補となる。
III.温度制御
in−situシステムにおける溶解槽の温度は、適切な温度を維持するために槽を浸漬する水浴か、または各槽の周りを加熱素子で囲んだバスレス構成のいずれかによって制御することができる。後者の構成は、装置およびそれに続く作業空間の大きさを縮小し、同時に維持装置を最小にする。それはまた、各槽の温度制御を可能にし、また熱循環に伴う振動を最小にする一助となる。これは、Distek社から市販されている。
IV.システム設計
上記構成を用い、これによってシステムを図11のように設計する。図には7つの槽が示され、うち6つはサンプルであり、1つは溶解媒質そのもの、またはベースライン補正用の偽薬処方であり得る。実際のシステムは、もちろんシステムの中にいくつの槽があってもよい。
このシステム設計では、図12に示すように「密閉槽」設計と共に組み込んでよい。この密閉設計の主要な利点は、溶解媒質の損失を最小にすることである。図13は、本発明の実施態様の回転軸内の紫外線プローブを示す。
前掲のすべての参考文献は、参考として本明細書中に取り込まれる。先に供された実施例は、限定を意味するものではない。本発明の多くの他の変形や変更は、当業者ならば容易に理解するであろうし、添付の請求の範囲に包含されるものである。
Claims (18)
- 放出可能な量の治療上の活性剤を含み、容器中の溶解媒質に浸されている医薬製剤からの溶出状況を検出する装置であって、
溶解媒質中の医薬製剤を浸すための容器;
該容器内の回転混合軸中に配置され、該溶解媒質と作動可能な関係にある光ファイバープローブ;および
該光ファイバープローブに結ばれているプロセッサーであって、溶解媒質中の製剤の溶出が進行するに応じ該光ファイバープローブから連続的に情報を入手し、該情報を解析して溶解媒質中の製剤の溶出が進行するに応じた製剤の溶出状況を連続的に示すプロセッサー
を含む装置。 - 前記プロセッサーが、コンピューター及び紫外分光計を含む、請求項1に記載した装置。
- 放出可能な量の治療上の活性剤を含み、容器中の溶解媒質に浸されている医薬製剤からの溶出状況を検出する装置であって、
複数の溶解媒質中にある複数の医薬製剤を浸すための複数の容器;
複数の光ファイバープローブであって、個々の光プローブが該当する個別容器内の回転混合軸中に配置され、前記個別容器内の溶解媒質と作動可能な関係にあるプローブ;および
該光ファイバープローブに結ばれているプロセッサーであって、複数の紫外分光計に結ばれていて、個々の光ファイバープローブは該当する個別紫外分光計に結ばれており、溶解媒質中の各製剤の溶出が進行するに応じ対応する光ファイバープローブから連続的に情報を入手し、該情報を解析して対応する溶解媒質中の各製剤の溶出が進行するに応じた製剤ごとの溶出状況を連続的に示すプロセッサー
を含む装置。 - 所望の溶出時間の経過前で、所望の溶出時間の少なくとも50%の後に、所望の溶出時間中の前記活性剤の溶出状況をプロセッサーが予知する、請求項1に記載した装置。
- 16時間の溶出時間の経過後に、24時間の溶出時間中の前記活性剤の溶出状況をプロセッサーが予知する、請求項1に記載した装置。
- 前記プロセッサーに連結されているディスプレー装置であって、前記プロセッサーが該ディスプレー装置に時間ごとの活性剤百分率として活性剤の溶出状況を出力するディスプレー装置をさらに含む、請求項1に記載した装置。
- 薬剤からの活性剤の最大可能溶出量が溶出する前に、ゼロから最大可能溶出量までの前記活性剤の溶出状況をプロセッサーが予知する、請求項1に記載した装置。
- 放出可能な量の治療上の活性剤を含み、容器中の溶解媒質に浸されている医薬製剤からの溶出状況を検出する方法であって、
医薬製剤を溶解媒質中に浸し、該製剤及び該溶解媒質は容器内に収納されており;
光ファイバープローブから溶解媒質中の製剤の溶出が進行するに応じ連続的に情報を入手し、該光ファイバープローブは容器内の回転混合軸中に配置され、溶解媒質中の製剤の溶出が進行する間該溶解媒質と作動可能な関係にあり;そして
前記情報を解析して、溶解媒質中の製剤の溶出が進行するに応じた該製剤の溶出状況を連続的に示す
段階を含む方法。 - ディスプレー装置に時間ごとの活性剤百分率として活性剤の溶出状況を出力する段階をさらに含む、請求項8に記載した方法。
- 所望の溶出時間の経過前で、所望の溶出時間の少なくとも50%の後に、所望の溶出時間中の前記活性剤の溶出状況を予知する段階をさらに含む、請求項8に記載した方法。
- 16時間の溶出時間の経過後に、24時間の溶出時間中の前記活性剤の溶出状況を予知する段階をさらに含む、請求項8に記載した方法。
- 薬剤からの活性剤の最大可能溶出量が溶出する前に、ゼロから最大可能溶出量までの前記活性剤の溶出状況を予知する段階をさらに含む、請求項8に記載した方法。
- 放出可能な量の治療上の活性剤を含み、容器中の溶解媒質に浸されている医薬製剤からの溶出状況を検出する装置であって、
溶解媒質中の医薬製剤を浸すための容器;
該容器内にあって、回転可能で溶解媒質を攪拌でき、該溶解媒質と作動可能な関係にある光ファイバープローブを収納している混合軸;および
該光ファイバープローブに結ばれているプロセッサーであって、溶解媒質中の製剤の溶出が進行するに応じ該光ファイバープローブから情報を入手し、該情報を解析して製剤の溶出状況を示すプロセッサー
を含む装置。 - 前記混合軸が前記光ファイバープローブを収納するための中空部分を有し、さらに光ファイバープローブが溶解媒質と接触可能なように設けられた空隙を有する、請求項13に記載した装置。
- 前記プロセッサーが、コンピューター及び紫外分光計を含む、請求項13に記載した装置。
- 前記プロセッサーが溶解媒質中の製剤の溶出が進行するに応じ光ファイバープローブから連続的に情報を入手し、該情報を解析して溶解媒質中の製剤の溶出が進行するに応じ製剤の溶出状況を連続的に示す、請求項13に記載した装置。
- 前記装置が複数の容器を含み、各容器がそれぞれの光ファイバープローブを収納しており、前記プロセッサーが複数の紫外分光計に結ばれたコンピューターを含み、個々の光ファイバープローブは該当する個別紫外分光計に結ばれている、請求項13に記載した装置。
- 前記プロセッサーが溶解媒質中の製剤の溶出が進行するに応じ光ファイバープローブから連続的に情報を入手し、該情報を解析して溶解媒質中の製剤の溶出が進行するに応じ製剤の溶出状況を連続的に示す、請求項13に記載した装置。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1894496P | 1996-06-04 | 1996-06-04 | |
US60/018,944 | 1996-06-04 | ||
PCT/US1997/011791 WO1997046860A2 (en) | 1996-06-04 | 1997-06-04 | Improvements in detection systems and methods for predicting the dissolution curve of a drug from a pharmaceutical dosage form |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11514088A JPH11514088A (ja) | 1999-11-30 |
JP3380864B2 JP3380864B2 (ja) | 2003-02-24 |
JP3380864B6 true JP3380864B6 (ja) | 2006-01-11 |
Family
ID=
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