JP3380864B2 - 医薬製剤からの薬物の溶解曲線を予測するための検出系および方法における改良 - Google Patents
医薬製剤からの薬物の溶解曲線を予測するための検出系および方法における改良Info
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- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
所望の治療効果を達成するためには薬物の吸収を必要
とする全ての固形経口医薬製剤について、溶解試験が求
められる。米国薬局方（USP）は、そのような製剤に関
する論文の大多数において溶解および薬物放出試験を提
供する周知の標準的情報源の１つである。溶解の安全
性、または可溶性もしくは放射性標識化薬物についての
迅速な（10〜15分）崩壊のための要件を満たす錠剤につ
いては例外がある。溶解試験の装置および手順は、例え
ばUSP第23版711章（溶解）第1791〜1793頁に記載の要件
および明細に従う。溶解試験は品質管理、安定性および
均一性の尺度として、ならびにin vitro薬物放出特性を
in vivo薬物放出特性と相関させる手段として役立つ。
とする全ての固形経口医薬製剤について、溶解試験が求
められる。米国薬局方（USP）は、そのような製剤に関
する論文の大多数において溶解および薬物放出試験を提
供する周知の標準的情報源の１つである。溶解の安全
性、または可溶性もしくは放射性標識化薬物についての
迅速な（10〜15分）崩壊のための要件を満たす錠剤につ
いては例外がある。溶解試験の装置および手順は、例え
ばUSP第23版711章（溶解）第1791〜1793頁に記載の要件
および明細に従う。溶解試験は品質管理、安定性および
均一性の尺度として、ならびにin vitro薬物放出特性を
in vivo薬物放出特性と相関させる手段として役立つ。
現在のUSP溶解試験は最も一般的には、中にサンプル
容器を有する、約37℃に維持された、温度をプログラム
管理できる水浴を使用する。これらのサンプル容器は、
あらかじめ定められた容量の溶解媒質および容器の内容
物を攪拌するための手段を含んでいる。これは、シャフ
トに取り付けた回転バスケット、またはこれもシャフト
に取り付けたパドル（paddle、かい）によって達成する
ことができる。両手段ともUSP第23版711章（溶解）第17
91〜1793頁に概要が記述されている。０（ゼロ）時点で
媒質を満たした容器に固形製剤を入れ、特定の容器温度
および混合速度を維持する。一定の間隔（例えば２、
４、８時間等）で各容器からサンプルを少量取り（通常
は多チャンネルポンプ系（multi channeled pumping sy
stem）により行なう）、次に行なう分光測光による分析
または高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析のため
にそれぞれキュベットまたはサンプルバイアルに移す。
経時的に固形製剤の溶解パーセントをプロットすること
により溶解曲線（dissolution profile）が得られる。
容器を有する、約37℃に維持された、温度をプログラム
管理できる水浴を使用する。これらのサンプル容器は、
あらかじめ定められた容量の溶解媒質および容器の内容
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トに取り付けた回転バスケット、またはこれもシャフト
に取り付けたパドル（paddle、かい）によって達成する
ことができる。両手段ともUSP第23版711章（溶解）第17
91〜1793頁に概要が記述されている。０（ゼロ）時点で
媒質を満たした容器に固形製剤を入れ、特定の容器温度
および混合速度を維持する。一定の間隔（例えば２、
４、８時間等）で各容器からサンプルを少量取り（通常
は多チャンネルポンプ系（multi channeled pumping sy
stem）により行なう）、次に行なう分光測光による分析
または高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析のため
にそれぞれキュベットまたはサンプルバイアルに移す。
経時的に固形製剤の溶解パーセントをプロットすること
により溶解曲線（dissolution profile）が得られる。
上記の２つの方法のうち、通常HPLC法は分光測光法よ
りも好都合である。HPLC溶解は特異性、許容できる正確
さ、精度および感度という有利な点を提供するが、現状
での不利な点はむしろ膨大な数のシーケンスおよびデー
タファイルを作製し、操作し、そして保存するという固
有の重荷にある。HPLC、カラム、移動相、および排出さ
れた溶剤の処分、等の費用は相当なものであり、また測
定できるデータポイントが少ないことは固形製剤の決し
て理想的とは言えない経時放出曲線をもたらしうる。さ
らに、HPLC分析は連続的な時間のかかるプロセスであ
る。一般に、典型的な24時間溶解は、溶解曲線を作製す
るのに60時間を要する。
りも好都合である。HPLC溶解は特異性、許容できる正確
さ、精度および感度という有利な点を提供するが、現状
での不利な点はむしろ膨大な数のシーケンスおよびデー
タファイルを作製し、操作し、そして保存するという固
有の重荷にある。HPLC、カラム、移動相、および排出さ
れた溶剤の処分、等の費用は相当なものであり、また測
定できるデータポイントが少ないことは固形製剤の決し
て理想的とは言えない経時放出曲線をもたらしうる。さ
らに、HPLC分析は連続的な時間のかかるプロセスであ
る。一般に、典型的な24時間溶解は、溶解曲線を作製す
るのに60時間を要する。
現在使用できる系には上記の不利な点があるので、in
situ溶解法が望ましい。
situ溶解法が望ましい。
発明の概略
本発明は、溶解媒質を含む１または複数の溶解容器お
よび放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装
置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に
測定するのに使用される検出系における改良に関する。
該改良は混合シャフトおよび該シャフト内または各溶解
容器外に配置したプローブを使用することからなり、該
プローブは紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法、蛍
光分光法、電気化学的技法、核磁気共鳴（NMR）分光法
およびラマン分光法を用いて溶解特性を測定することが
できるものである。
よび放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装
置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に
測定するのに使用される検出系における改良に関する。
該改良は混合シャフトおよび該シャフト内または各溶解
容器外に配置したプローブを使用することからなり、該
プローブは紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法、蛍
光分光法、電気化学的技法、核磁気共鳴（NMR）分光法
およびラマン分光法を用いて溶解特性を測定することが
できるものである。
本発明はまた、徐放性（controlled release）医薬製
剤によってもたらされる溶解曲線を予測する方法に関す
る。該方法は、薬物が放出されると予想される時間のう
ち一部分について該製剤から放出される薬物の量を連続
的に測定し、そして得られた数値に基づいて溶解曲線の
残りの部分を予測することからなる。
剤によってもたらされる溶解曲線を予測する方法に関す
る。該方法は、薬物が放出されると予想される時間のう
ち一部分について該製剤から放出される薬物の量を連続
的に測定し、そして得られた数値に基づいて溶解曲線の
残りの部分を予測することからなる。
本発明は、医薬組成物の溶解特性を評価し、試験する
ためのin situ溶解法に関する。この方法は、光ファイ
バー、紫外分光法、蛍光分光法、NMR、等を含む系を使
用する。
ためのin situ溶解法に関する。この方法は、光ファイ
バー、紫外分光法、蛍光分光法、NMR、等を含む系を使
用する。
本発明は特に、紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光
法およびラマン分光法ならびにポーラログラフィ等の電
気化学的技法、およびNMRを用いて医薬製剤の溶解特性
を測定するための検出系に関する。
法およびラマン分光法ならびにポーラログラフィ等の電
気化学的技法、およびNMRを用いて医薬製剤の溶解特性
を測定するための検出系に関する。
本発明が提供する詳細な説明および方法を読むことに
よって、当業者は本発明のこれらの、およびその他の態
様を理解することができる。
よって、当業者は本発明のこれらの、およびその他の態
様を理解することができる。
図面の簡単な説明
以下の図面は本発明を説明するものであって、請求の
範囲を限定するものではない。
範囲を限定するものではない。
図１は、４つの異なる濃度のトラマドール（tramado
l）標準溶液の紫外可視スペクトルを示す。
l）標準溶液の紫外可視スペクトルを示す。
図２は、実施例１の塩酸トラマドール溶液の直線性プ
ロットである。
ロットである。
図３は、実施例２の塩酸トラマドール200mg錠剤（１
日１回用）について、25時間にわたって30分間隔で繰り
返した紫外可視スキャンをグラフに表したものである。
日１回用）について、25時間にわたって30分間隔で繰り
返した紫外可視スキャンをグラフに表したものである。
図４は、実施例２の塩酸トラマドール錠剤（１日１回
用）３個の平均溶解をプロットしたもの、およびHPLCの
結果を示す。
用）３個の平均溶解をプロットしたもの、およびHPLCの
結果を示す。
図５は、実施例３のトラマドール錠剤の溶解を45分間
にわたってプロットしたものである。
にわたってプロットしたものである。
図６は、表１の平均溶解結果を用いて、TableCurve 2
Dプログラムを用いることによって最も適した式（equat
ion）（実施例４に記述）を用いた、トラマドール徐放
性錠剤の溶解曲線のグラフである。
Dプログラムを用いることによって最も適した式（equat
ion）（実施例４に記述）を用いた、トラマドール徐放
性錠剤の溶解曲線のグラフである。
図７は、最も適した式（実施例４に記述）を用いて、
１時間間隔で12時間サンプリングしたデータから得た実
施例４に記載のトラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示
すグラフである。
１時間間隔で12時間サンプリングしたデータから得た実
施例４に記載のトラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示
すグラフである。
図８は、最も適した式（実施例４に記述）を用いて、
１時間間隔で16時間サンプリングしたデータから得たト
ラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラフである。
１時間間隔で16時間サンプリングしたデータから得たト
ラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラフである。
図９は、30分間隔で16時間サンプリングしたデータを
用いて最も適した曲線（実施例４に記述）を見いだした
場合の、トラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラ
フである。
用いて最も適した曲線（実施例４に記述）を見いだした
場合の、トラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラ
フである。
図10は、光ファイバー法およびHPLC法で得た溶解デー
タ（実施例６に記載）のプロットの比較を示す。
タ（実施例６に記載）のプロットの比較を示す。
図11は、本発明の好ましい配置を示す。
図12は、本発明の閉鎖容器実施態様を示し；そして
図13は、本発明のシャフト内に納めたUVプローブの実
施態様を示す。
施態様を示す。
発明の詳細な説明
本発明の１つの態様は、溶解媒質を含む溶解容器およ
び放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置
を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測
定するための検出系における改良に関する。該改良は、
蛍光分光法、紫外（UV）分光法、赤外（IR）分光法、近
赤外（IR）分光法、電気化学的技法、およびラマン分光
法を用いて該薬物の放出を測定することができるプロー
ブを内臓する混合シャフトの使用を含む。
び放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置
を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測
定するための検出系における改良に関する。該改良は、
蛍光分光法、紫外（UV）分光法、赤外（IR）分光法、近
赤外（IR）分光法、電気化学的技法、およびラマン分光
法を用いて該薬物の放出を測定することができるプロー
ブを内臓する混合シャフトの使用を含む。
本発明はさらに、プローブが紫外分光法、電気化学的
技法、赤外（IR）分光法、近赤外（IR）分光法またはラ
マン分光法を用いる改良を提供する。
技法、赤外（IR）分光法、近赤外（IR）分光法またはラ
マン分光法を用いる改良を提供する。
本発明の別の態様は、徐法性医薬製剤によってもたら
される溶解曲線を予測する方法であって、薬物が放出さ
れると予想される期間の一部分について該製剤から放出
される薬物の量を連続的に測定し、そして得られた数値
に基づいて溶解曲線の残りの部分を予測することを含ん
でなる該方法を提供する。
される溶解曲線を予測する方法であって、薬物が放出さ
れると予想される期間の一部分について該製剤から放出
される薬物の量を連続的に測定し、そして得られた数値
に基づいて溶解曲線の残りの部分を予測することを含ん
でなる該方法を提供する。
本発明による方法は、溶解媒質を含む１または多数の
溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出
する測定装置を含んでなる検出系を使用する。この検出
系における改良は、混合シャフトおよび該シャフト内ま
たは各溶解容器の外に配置したプローブの使用を含み、
該プローブはUV分光法、IR分光法、近IR分光法、蛍光分
光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて該薬
物の放出特性を測定することができるものである。
溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出
する測定装置を含んでなる検出系を使用する。この検出
系における改良は、混合シャフトおよび該シャフト内ま
たは各溶解容器の外に配置したプローブの使用を含み、
該プローブはUV分光法、IR分光法、近IR分光法、蛍光分
光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて該薬
物の放出特性を測定することができるものである。
本発明のさらに別の態様は、溶解媒質を含む複数の溶
解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出す
る測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を
連続的に測定するための検出系における改良に関する。
該改良は、蛍光分光法、紫外分光法、赤外分光法、近赤
外分光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて
該薬物の放出を測定することができるプローブを内臓す
る混合シャフトの使用を含む。
解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出す
る測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を
連続的に測定するための検出系における改良に関する。
該改良は、蛍光分光法、紫外分光法、赤外分光法、近赤
外分光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて
該薬物の放出を測定することができるプローブを内臓す
る混合シャフトの使用を含む。
本発明のこの態様においては、場合により溶解媒質ま
たはベースライン補正のためのプラシーボ組成物を含む
少なくとも２つの容器を用いることが、さらに提供され
る。
たはベースライン補正のためのプラシーボ組成物を含む
少なくとも２つの容器を用いることが、さらに提供され
る。
本発明はまた、溶解媒質を含む１または多数の溶解容
器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測
定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続
的に測定するための検出系における改良に関する。該改
良は、混合シャフトを配置し、かつ各溶解容器の外にプ
ローブを配置することからなり、該プローブは紫外分光
法、赤外分光法、近赤外分光法、蛍光分光法、電気化学
的技法およびラマン分光法を用いて該薬物の溶解特性を
測定することができるものである。
器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測
定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続
的に測定するための検出系における改良に関する。該改
良は、混合シャフトを配置し、かつ各溶解容器の外にプ
ローブを配置することからなり、該プローブは紫外分光
法、赤外分光法、近赤外分光法、蛍光分光法、電気化学
的技法およびラマン分光法を用いて該薬物の溶解特性を
測定することができるものである。
さらに、本発明の系の少なくとも２つの容器が場合に
より溶解媒質またはベースライン補正のためのプラシー
ボ組成物を含むことが提供される。
より溶解媒質またはベースライン補正のためのプラシー
ボ組成物を含むことが提供される。
本発明は特に、紫外分光法、IR分光法、近IR分光法お
よびラマン分光法ならびにポーラログラフィ等の電気化
学的技法を用いて医薬製剤の溶解特性を測定する検出系
に関する。
よびラマン分光法ならびにポーラログラフィ等の電気化
学的技法を用いて医薬製剤の溶解特性を測定する検出系
に関する。
本発明はまた、放出可能な量の治療上活性な作用物質
を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための溶解装置に
関し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬さ
れており、該溶解装置は、該治療上活性な作用物質の１
以上の物理的および／または化学的特性を定量するため
の検出器であって、少なくとも該製剤が最大放出可能量
の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は
機能しうる形で溶解媒質に接触させた該検出器；およ
び、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性
な作用物質を放出するのに必要な期間は、生成されるデ
ータを連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得るデータ
プロセッサーを含む。
を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための溶解装置に
関し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬さ
れており、該溶解装置は、該治療上活性な作用物質の１
以上の物理的および／または化学的特性を定量するため
の検出器であって、少なくとも該製剤が最大放出可能量
の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は
機能しうる形で溶解媒質に接触させた該検出器；およ
び、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性
な作用物質を放出するのに必要な期間は、生成されるデ
ータを連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得るデータ
プロセッサーを含む。
本発明はまた、放出可能な量の治療上活性な作用物質
を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための方法に関
し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬され
ており、該方法は少なくとも該製剤が最大放出可能量の
該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、検
出器を機能しうる形で該溶解媒質に接触させることによ
り該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および／ま
たは化学的データを連続的に生成させる工程；および、
少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作
用物質を放出するのに必要な期間、データプロセッサー
を用いて生成されたデータを連続的に処理し、該製剤の
溶解曲線を得る工程を含む。
を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための方法に関
し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬され
ており、該方法は少なくとも該製剤が最大放出可能量の
該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、検
出器を機能しうる形で該溶解媒質に接触させることによ
り該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および／ま
たは化学的データを連続的に生成させる工程；および、
少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作
用物質を放出するのに必要な期間、データプロセッサー
を用いて生成されたデータを連続的に処理し、該製剤の
溶解曲線を得る工程を含む。
本発明の別の好ましい実施態様は、活性作用物質を含
む製剤からの該作用物質のin vitro放出を測定するため
の溶解装置（dissolution arrangement）に関し、該溶
解装置は各容器が溶解媒質および測定すべき活性作用物
質を含有する製剤を含む複数の容器；該容器のそれぞれ
に接触した光ファイバープローブであって、それぞれが
溶解媒質中の活性作用物質の濃度を同時かつ連続的に測
定する検出器を含む該光ファイバープローブ；および該
光ファイバープローブに連結したデータプロセッサーで
あって、該プローブから受け取った該薬物の濃度に関す
る情報を連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得る該デ
ータプロセッサーを含む。
む製剤からの該作用物質のin vitro放出を測定するため
の溶解装置（dissolution arrangement）に関し、該溶
解装置は各容器が溶解媒質および測定すべき活性作用物
質を含有する製剤を含む複数の容器；該容器のそれぞれ
に接触した光ファイバープローブであって、それぞれが
溶解媒質中の活性作用物質の濃度を同時かつ連続的に測
定する検出器を含む該光ファイバープローブ；および該
光ファイバープローブに連結したデータプロセッサーで
あって、該プローブから受け取った該薬物の濃度に関す
る情報を連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得る該デ
ータプロセッサーを含む。
より好ましい実施態様においては、溶解装置はデータ
プロセッサーを用いて活性作用物質の将来の濃度を予測
することをさらに含む。別の好ましい実施態様において
は、溶解装置は全所望溶解時間枠の50％が経過した後に
データプロセッサーを用いて活性作用物質の全溶解曲線
を予測することをさらに含む。例えば、溶解装置は16時
間の溶解時間が経過した後にデータプロセッサーを用い
て24時間溶解曲線を予測することをさらに含む。
プロセッサーを用いて活性作用物質の将来の濃度を予測
することをさらに含む。別の好ましい実施態様において
は、溶解装置は全所望溶解時間枠の50％が経過した後に
データプロセッサーを用いて活性作用物質の全溶解曲線
を予測することをさらに含む。例えば、溶解装置は16時
間の溶解時間が経過した後にデータプロセッサーを用い
て24時間溶解曲線を予測することをさらに含む。
放出可能な量という用語は、本発明の目的上、溶解試
験期間に医薬製剤から放出されうる治療上活性な作用物
質の最大量と定義される。当業者には、この放出可能な
量とは医薬製剤に含まれる作用物質の全量の100％未満
であってよいことが理解されるであろう。溶解試験期間
は、好ましくは少なくとも１時間であり、ある実施態様
においては８〜24時間、またはそれ以上、例えば48、72
または96時間である。
験期間に医薬製剤から放出されうる治療上活性な作用物
質の最大量と定義される。当業者には、この放出可能な
量とは医薬製剤に含まれる作用物質の全量の100％未満
であってよいことが理解されるであろう。溶解試験期間
は、好ましくは少なくとも１時間であり、ある実施態様
においては８〜24時間、またはそれ以上、例えば48、72
または96時間である。
物理的および／または化学的特性という用語は、本発
明の目的上、特定の治療上活性な作用物質に特徴的な物
理的および／または化学的特性を意味する。物理的およ
び／または化学的特性の非限定的例は、紫外吸収または
紫外線スペクトル；赤外吸収または赤外線スペクトル；
α、βまたはγ線；電子状態；極性；磁気共鳴；濃度電
気化学特性等を含む。ある作用物質の物理的および／ま
たは化学的特性とは、該作用物質の例えば存在、不在、
量、物理的状態または化学的状態を検出するのに用いる
ことのできる、該作用物質または作用物質の群に特徴的
な任意の特性である。
明の目的上、特定の治療上活性な作用物質に特徴的な物
理的および／または化学的特性を意味する。物理的およ
び／または化学的特性の非限定的例は、紫外吸収または
紫外線スペクトル；赤外吸収または赤外線スペクトル；
α、βまたはγ線；電子状態；極性；磁気共鳴；濃度電
気化学特性等を含む。ある作用物質の物理的および／ま
たは化学的特性とは、該作用物質の例えば存在、不在、
量、物理的状態または化学的状態を検出するのに用いる
ことのできる、該作用物質または作用物質の群に特徴的
な任意の特性である。
本発明の目的上、作用物質という用語は、検出器によ
って検出可能な任意の化学的または物理的存在物、また
は存在物、微粒子または生物の組合せと定義される。作
用物質の具体例は、化学薬品、治療上活性な作用物質、
放射線粒子（例：β粒子）；細菌、ウイルス等の微生
物；多細胞器官由来の個々の細胞（例：血液細胞）；等
を含む。
って検出可能な任意の化学的または物理的存在物、また
は存在物、微粒子または生物の組合せと定義される。作
用物質の具体例は、化学薬品、治療上活性な作用物質、
放射線粒子（例：β粒子）；細菌、ウイルス等の微生
物；多細胞器官由来の個々の細胞（例：血液細胞）；等
を含む。
本発明の目的上、検出器という用語は、作用物質の物
理的および／または化学的特性を検出し、その物理化学
的特性に関するデータを生成する装置と定義される。検
出器の例は、紫外分光測光計、ガイガー計数管、蛍光透
視法装置等を含む。検出器によって検出される物理的お
よび／または化学的特性、および検出器によって生成さ
れるデータの種類は本発明にとって重大ではない。
理的および／または化学的特性を検出し、その物理化学
的特性に関するデータを生成する装置と定義される。検
出器の例は、紫外分光測光計、ガイガー計数管、蛍光透
視法装置等を含む。検出器によって検出される物理的お
よび／または化学的特性、および検出器によって生成さ
れるデータの種類は本発明にとって重大ではない。
「機能しうる形で接触させた」という用語は、本発明
の目的上、対象の作用物質に特徴的な所望の物理的およ
び／または化学的特性を検出器が定量でき、そのデータ
をデータプロセッサーに送ることができるように、該作
用物質を含む容器に近接して検出器を配置することと定
義される。
の目的上、対象の作用物質に特徴的な所望の物理的およ
び／または化学的特性を検出器が定量でき、そのデータ
をデータプロセッサーに送ることができるように、該作
用物質を含む容器に近接して検出器を配置することと定
義される。
発明の詳細な説明
本発明の溶解装置は、放出可能な量の治療上活性な作
用物質を含む、容器内の溶解媒質中に浸漬されている医
薬製剤の溶解曲線を測定するのに特に有用である。該溶
解装置は、該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的お
よび／または化学的データを生成するための検出器であ
って、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活
性な作用物質を放出するのに必要な期間は機能しうる形
で該溶解媒質に接触させてある該検出器；および、少な
くとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物
質を放出するのに必要な期間は生成されるデータを連続
的に処理して該製剤の溶解曲線を得るデータプロセッサ
ーを含むものである。
用物質を含む、容器内の溶解媒質中に浸漬されている医
薬製剤の溶解曲線を測定するのに特に有用である。該溶
解装置は、該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的お
よび／または化学的データを生成するための検出器であ
って、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活
性な作用物質を放出するのに必要な期間は機能しうる形
で該溶解媒質に接触させてある該検出器；および、少な
くとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物
質を放出するのに必要な期間は生成されるデータを連続
的に処理して該製剤の溶解曲線を得るデータプロセッサ
ーを含むものである。
上記検出器は、被験作用物質の物理的および／または
化学的データを生成する、当分野で公知の任意の検出
器、例えば紫外分光測光計などであってよい。好ましく
は、検出器は伝達しうる形で（communicably）取り付け
られたプローブを有する。好ましい実施態様において
は、サンプル容器１個につき少なくとも１つの検出器が
ある。すなわち、検出器：サンプル容器の比は少なくと
も1:1である。つまり、分析すべき各サンプルについ
て、分析すべき作用物質に特徴的な物理的および／また
は化学的データを連続的に生成することができる対応す
る検出器が１個ある。
化学的データを生成する、当分野で公知の任意の検出
器、例えば紫外分光測光計などであってよい。好ましく
は、検出器は伝達しうる形で（communicably）取り付け
られたプローブを有する。好ましい実施態様において
は、サンプル容器１個につき少なくとも１つの検出器が
ある。すなわち、検出器：サンプル容器の比は少なくと
も1:1である。つまり、分析すべき各サンプルについ
て、分析すべき作用物質に特徴的な物理的および／また
は化学的データを連続的に生成することができる対応す
る検出器が１個ある。
データプロセッサーは、検出器によって生成されたデ
ータを連続的に処理することができる任意の装置であっ
てよい。好ましい実施態様においては、データプロセッ
サーはコンピュータである。検出器によって生成された
データは好ましくはコンピュータによって保存および／
または分析される。特に好ましい実施態様においては、
データ収集体はデータ処理ソフトウエア、例えばMicros
oft Excel 5.0またはTablecurveを有するコンピュータ
である。検出器によって生成されたデータは上記ソフト
ウエアによって処理され、好ましい形、例えばグラフま
たは表に再編成される。好ましくは、データは検出器か
ら受け取られたら、そのまますぐにソフトウエアで連続
的に処理される。
ータを連続的に処理することができる任意の装置であっ
てよい。好ましい実施態様においては、データプロセッ
サーはコンピュータである。検出器によって生成された
データは好ましくはコンピュータによって保存および／
または分析される。特に好ましい実施態様においては、
データ収集体はデータ処理ソフトウエア、例えばMicros
oft Excel 5.0またはTablecurveを有するコンピュータ
である。検出器によって生成されたデータは上記ソフト
ウエアによって処理され、好ましい形、例えばグラフま
たは表に再編成される。好ましくは、データは検出器か
ら受け取られたら、そのまますぐにソフトウエアで連続
的に処理される。
別の実施態様においては、上記装置はさらにシャフト
を含む。シャフトは少なくとも１つの開口部を有し、こ
の開口部は検出器が上記作用物質の必要な物理的および
／または化学的特性を検出し、そして必要な物理的およ
び／または化学的データを生成するのを可能とする。シ
ャフト上の開口部の大きさおよび位置は、用いられる検
出器の種類、および検出すべき物理的および／または化
学的特性を含むがそれらだけに限定されない種々の因子
に依存する。
を含む。シャフトは少なくとも１つの開口部を有し、こ
の開口部は検出器が上記作用物質の必要な物理的および
／または化学的特性を検出し、そして必要な物理的およ
び／または化学的データを生成するのを可能とする。シ
ャフト上の開口部の大きさおよび位置は、用いられる検
出器の種類、および検出すべき物理的および／または化
学的特性を含むがそれらだけに限定されない種々の因子
に依存する。
好ましい実施態様においては、シャフトは検出器を受
け入れるための穴を有する。シャフトがコネクターによ
って支えられる場合は、検出器をシャフトに取り付ける
ことが好ましい。好ましい実施態様においては、溶接、
接着剤、はんだ付け、ねじ、摩擦等を含むがこれらだけ
に限定されない当分野で公知の任意の取り付け手段によ
って検出器をシャフトに取り付ける。
け入れるための穴を有する。シャフトがコネクターによ
って支えられる場合は、検出器をシャフトに取り付ける
ことが好ましい。好ましい実施態様においては、溶接、
接着剤、はんだ付け、ねじ、摩擦等を含むがこれらだけ
に限定されない当分野で公知の任意の取り付け手段によ
って検出器をシャフトに取り付ける。
好ましい実施態様においては、検出器は、例えばはん
だ付けによって、永久的にシャフトに固定される。別の
好ましい実施態様においては、検出器がシャフト内に入
れられた時に、シャフトが検出器の回りを自由に回転し
て検出器と関係なく他の機能を果たすことができるよう
に、検出器は回転可能にシャフトに取り付けられる。次
に、例えばシャフトを回転させた時にパドル（paddle、
かい）またはバスケットもまた回転して、これらが外部
環境（例えば溶解媒質）に接触した時に例えば攪拌をも
たらすように、パドルまたはバスケットをシャフトの少
なくとも一端に取り付けてもよい。
だ付けによって、永久的にシャフトに固定される。別の
好ましい実施態様においては、検出器がシャフト内に入
れられた時に、シャフトが検出器の回りを自由に回転し
て検出器と関係なく他の機能を果たすことができるよう
に、検出器は回転可能にシャフトに取り付けられる。次
に、例えばシャフトを回転させた時にパドル（paddle、
かい）またはバスケットもまた回転して、これらが外部
環境（例えば溶解媒質）に接触した時に例えば攪拌をも
たらすように、パドルまたはバスケットをシャフトの少
なくとも一端に取り付けてもよい。
本発明の特定の好ましい実施態様においては、検出器
は製剤を取り巻く媒質（例えば模造胃液または模造腸
液）中の作用物質（例えば治療上活性な作用物質）の濃
度を測定する。媒質中の作用物質の濃度を測定すること
によって製剤から放出された作用物質の量を計算するこ
とができる。
は製剤を取り巻く媒質（例えば模造胃液または模造腸
液）中の作用物質（例えば治療上活性な作用物質）の濃
度を測定する。媒質中の作用物質の濃度を測定すること
によって製剤から放出された作用物質の量を計算するこ
とができる。
本発明はまた、放出可能な量の治療上活性な作用物質
を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための方法に関
し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬され
ており、該方法は少なくとも該製剤が最大放出可能量の
該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、検
出器を機能しうる形で該溶解媒質に接触させることによ
り該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および／ま
たは化学的データを連続的に生成させる工程；および少
なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用
物質を放出するのに必要な期間、データプロセッサーを
用いて生成されたデータを連続的に処理して該製剤の溶
解曲線を得る工程を含む。
を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための方法に関
し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬され
ており、該方法は少なくとも該製剤が最大放出可能量の
該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、検
出器を機能しうる形で該溶解媒質に接触させることによ
り該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および／ま
たは化学的データを連続的に生成させる工程；および少
なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用
物質を放出するのに必要な期間、データプロセッサーを
用いて生成されたデータを連続的に処理して該製剤の溶
解曲線を得る工程を含む。
好ましい実施態様では、本発明は従来の溶解装置と紫
外線検出ユニット並びにウインドウズ95（Windows 95）
およびエクセル5.0（Excel 5.0）ソフトウエアを稼働さ
せるペンティアム（Pentium）コンピューターの３つの
構成部品を含む。この従来の溶解装置、Distek 5100バ
スレスユニット（または同等ユニット）はファイバーオ
プテック伝送浸漬プローブ（fiber optic transmission
dip probes）を備えた紫外線放射源、およびペンティ
アムコンピューターに内蔵されている一連の電荷結合検
出（chargecoupled detector,CCD）分光計にインターフ
ェースで連結されている。コンピューターはシステムの
運用のためのウインドウズ95およびエクセル5.0に合わ
せて構成し、データ保存用のNovellファイルサーバーに
連結する。内部のエクセルソフトウエアは本システムを
稼働するのに用いられるテンプレートである。溶解装置
は、容器が電気抵抗性の素材（Distek Premiere 5100 B
athless Unit）からなる薄い外装で急速に加熱されると
ころで使用される。各パドルの回転軸に存在する熱電対
は各容器の温度を絶えずモニターする。該ユニットで
は、特定の高さでファイバーオプティックプローブをし
っかりと保持するように工作された容器カバーが使用さ
れる。
外線検出ユニット並びにウインドウズ95（Windows 95）
およびエクセル5.0（Excel 5.0）ソフトウエアを稼働さ
せるペンティアム（Pentium）コンピューターの３つの
構成部品を含む。この従来の溶解装置、Distek 5100バ
スレスユニット（または同等ユニット）はファイバーオ
プテック伝送浸漬プローブ（fiber optic transmission
dip probes）を備えた紫外線放射源、およびペンティ
アムコンピューターに内蔵されている一連の電荷結合検
出（chargecoupled detector,CCD）分光計にインターフ
ェースで連結されている。コンピューターはシステムの
運用のためのウインドウズ95およびエクセル5.0に合わ
せて構成し、データ保存用のNovellファイルサーバーに
連結する。内部のエクセルソフトウエアは本システムを
稼働するのに用いられるテンプレートである。溶解装置
は、容器が電気抵抗性の素材（Distek Premiere 5100 B
athless Unit）からなる薄い外装で急速に加熱されると
ころで使用される。各パドルの回転軸に存在する熱電対
は各容器の温度を絶えずモニターする。該ユニットで
は、特定の高さでファイバーオプティックプローブをし
っかりと保持するように工作された容器カバーが使用さ
れる。
また、バスレスユニットの代わりに水浴を利用する溶
解装置を用いてもよい。伝導装置に使用されるファイバ
ーオプティック浸漬プローブは、外装ファイバーを介し
てジューテリウムランプへとインターフェースで連結
し、分析用紫外線放射源とする。浸漬プローブはCCD分
光計に連結する。放射はプローブからCCD分光計へと戻
り、そこで分析、定量される。ファイバー内部の心材
（core）は、紫外線放射を効果的に伝搬する溶融ケイ素
からなることが好ましい。紫外線放射は光源から（プロ
ーブへと延長する）ファイバーを通じて、またフローセ
ルの上に直接設置された石英レンズを通じて伝わる。紫
外線放射はフローセルを通じて進み、そのプローブの末
端に設置された鏡で反射される。次いで、その放射はフ
ローセルおよび石英レンズを通って後戻りする。それは
第二のファイバーへと導かれ、そこで分析用分光計へと
進む。薬物の定量は、フローセルを通じて伝えられた際
の紫外線放射の強度の変化を求めることにより達成され
る。分光計自体は、コンピューターシステム内に設置さ
れた印刷配線回路板上に取り付けられた密閉光学ベンチ
からなる。紫外線放射は、分光計に入った際、光学スリ
ットを通じ、さらに鏡を介して回折格子へと伝搬され
る。次いで、放射は第二の鏡で反射し、さらに電荷結合
検出器へと映し出される。各々のファイバーオプティッ
クプローブは、一般的なSMA取付部品を用い、独自の分
光計にインターフェースで連結する。このCCD分光計
は、波長精度、また定量精度および精密度の双方に関し
て校正される。二次多項式を用いて波長精度を求める。
この方程式は、CCDに当たる各波長の光を配列上の離散
画素に合わせる。制御ユニットは、Novellネットワーク
にインターフェースで連結され、いくつかのCCD分光計
に適合したペンティアム級コンピューターからなる。こ
の分光計は、複数のシートからなるマイクロソフト・エ
クセル5.0テンプレートを通じて完全に制御される。エ
クセルはディバイス・ドライバー・ライブラリーを介し
て分光計と交信する。システムパラメーターは、エクセ
ル・ワークシート内のデータ捕捉パラメーターとアクセ
スすることにより調節できる。分光計制御に関するパラ
メーターは、マウスかまたはキー入力のいずれかを用い
ることにより設定できる。ロット番号やパッケージタイ
プなどの適宜の情報は、試験開始前にスプレッドシート
に手動で入力される。次いで、溶解中、実時間データを
提示するワークシートにアクセス可能である。データは
収集されて、ネットワーク上に保存される。
解装置を用いてもよい。伝導装置に使用されるファイバ
ーオプティック浸漬プローブは、外装ファイバーを介し
てジューテリウムランプへとインターフェースで連結
し、分析用紫外線放射源とする。浸漬プローブはCCD分
光計に連結する。放射はプローブからCCD分光計へと戻
り、そこで分析、定量される。ファイバー内部の心材
（core）は、紫外線放射を効果的に伝搬する溶融ケイ素
からなることが好ましい。紫外線放射は光源から（プロ
ーブへと延長する）ファイバーを通じて、またフローセ
ルの上に直接設置された石英レンズを通じて伝わる。紫
外線放射はフローセルを通じて進み、そのプローブの末
端に設置された鏡で反射される。次いで、その放射はフ
ローセルおよび石英レンズを通って後戻りする。それは
第二のファイバーへと導かれ、そこで分析用分光計へと
進む。薬物の定量は、フローセルを通じて伝えられた際
の紫外線放射の強度の変化を求めることにより達成され
る。分光計自体は、コンピューターシステム内に設置さ
れた印刷配線回路板上に取り付けられた密閉光学ベンチ
からなる。紫外線放射は、分光計に入った際、光学スリ
ットを通じ、さらに鏡を介して回折格子へと伝搬され
る。次いで、放射は第二の鏡で反射し、さらに電荷結合
検出器へと映し出される。各々のファイバーオプティッ
クプローブは、一般的なSMA取付部品を用い、独自の分
光計にインターフェースで連結する。このCCD分光計
は、波長精度、また定量精度および精密度の双方に関し
て校正される。二次多項式を用いて波長精度を求める。
この方程式は、CCDに当たる各波長の光を配列上の離散
画素に合わせる。制御ユニットは、Novellネットワーク
にインターフェースで連結され、いくつかのCCD分光計
に適合したペンティアム級コンピューターからなる。こ
の分光計は、複数のシートからなるマイクロソフト・エ
クセル5.0テンプレートを通じて完全に制御される。エ
クセルはディバイス・ドライバー・ライブラリーを介し
て分光計と交信する。システムパラメーターは、エクセ
ル・ワークシート内のデータ捕捉パラメーターとアクセ
スすることにより調節できる。分光計制御に関するパラ
メーターは、マウスかまたはキー入力のいずれかを用い
ることにより設定できる。ロット番号やパッケージタイ
プなどの適宜の情報は、試験開始前にスプレッドシート
に手動で入力される。次いで、溶解中、実時間データを
提示するワークシートにアクセス可能である。データは
収集されて、ネットワーク上に保存される。
一般に、薬剤は溶媒に溶解させるが、本発明の目的の
ためには、薬剤は固形または半固形媒質中の溶媒中に分
散、もしくは懸濁していてもよい。かくして、本発明の
目的のためには、薬剤は溶媒に溶解している必要はな
く、代わりにその薬剤用の分散もしくは懸濁媒質を提供
するものである。
ためには、薬剤は固形または半固形媒質中の溶媒中に分
散、もしくは懸濁していてもよい。かくして、本発明の
目的のためには、薬剤は溶媒に溶解している必要はな
く、代わりにその薬剤用の分散もしくは懸濁媒質を提供
するものである。
本発明の好ましい実施態様では、装置は薬剤の化学的
および／または物理的特性をモニターする検出器を含
み、検出器は該検出手段を受信することができる中空部
分を有する回転軸に取り付けられ、該回転軸は、該検出
手段がその中空部分によって受信される場合に、外部環
境との交信を可能にする装置を有する。この検出手段は
回転軸に固定して永久的に取り付けてもよいし、また好
ましくは、回転軸と検出手段の無限に近い組み合わせを
可能にするよう、回転軸に着脱可能なように取り付け
る。容易に交換できるようにするためには、取付台（mo
unt）は検出手段と回転軸のほとんど無限の組み合わせ
を可能にする万能取付台であることが好ましい。
および／または物理的特性をモニターする検出器を含
み、検出器は該検出手段を受信することができる中空部
分を有する回転軸に取り付けられ、該回転軸は、該検出
手段がその中空部分によって受信される場合に、外部環
境との交信を可能にする装置を有する。この検出手段は
回転軸に固定して永久的に取り付けてもよいし、また好
ましくは、回転軸と検出手段の無限に近い組み合わせを
可能にするよう、回転軸に着脱可能なように取り付け
る。容易に交換できるようにするためには、取付台（mo
unt）は検出手段と回転軸のほとんど無限の組み合わせ
を可能にする万能取付台であることが好ましい。
好ましい具体例では、検出手段は、紫外線放射、赤外
線放射、核磁気共鳴、Raman分光学、電気化学、および
それらの組み合わせからなる群より選択される方法によ
り、特定の薬剤のデータ特性を得ることができ、ここで
は紫外線放射検出が特に好ましい。
線放射、核磁気共鳴、Raman分光学、電気化学、および
それらの組み合わせからなる群より選択される方法によ
り、特定の薬剤のデータ特性を得ることができ、ここで
は紫外線放射検出が特に好ましい。
特に好ましい実施態様では、回転軸はこの検出手段に
回転可能なように取り付けられ、その結果、検出手段
は、回転軸の中空部分に設置されている場合には、回転
手段の周辺端部の周りを自在に回転できるようになる。
この実施態様では、所望のように、検出手段は、回転軸
の中空部分内の軸の周りを独立して回転させるようにし
て取り付けられてもよいし、またそのように取り付けら
れなくともよい。
回転可能なように取り付けられ、その結果、検出手段
は、回転軸の中空部分に設置されている場合には、回転
手段の周辺端部の周りを自在に回転できるようになる。
この実施態様では、所望のように、検出手段は、回転軸
の中空部分内の軸の周りを独立して回転させるようにし
て取り付けられてもよいし、またそのように取り付けら
れなくともよい。
本発明の他の実施態様では、装置はデータ収集手段、
例えばコンピューターを含む。特に好ましい実施態様で
は、コンピューターは検出手段によって作製されるデー
タの解析はまた収集を容易にするデータ収集ソフトウエ
アを稼働させることができる。例えば、このソフトウエ
アは単にデータの保存にのみ働けばよく、または対照標
準との比較解析を提供するものであってもよいし、デー
タ（例えば時間に対する溶解曲線）または当該技術分野
で公知の他の分類ファンクションのグラフ表示を提供す
るものであってもよい。該ソフトウエアは検出手段から
のデータを連続的に受信できることが好ましく、このこ
とにより所与の試験から得られたデータにほとんど即時
的にアクセスできるようになる。
例えばコンピューターを含む。特に好ましい実施態様で
は、コンピューターは検出手段によって作製されるデー
タの解析はまた収集を容易にするデータ収集ソフトウエ
アを稼働させることができる。例えば、このソフトウエ
アは単にデータの保存にのみ働けばよく、または対照標
準との比較解析を提供するものであってもよいし、デー
タ（例えば時間に対する溶解曲線）または当該技術分野
で公知の他の分類ファンクションのグラフ表示を提供す
るものであってもよい。該ソフトウエアは検出手段から
のデータを連続的に受信できることが好ましく、このこ
とにより所与の試験から得られたデータにほとんど即時
的にアクセスできるようになる。
本発明は、また、外部環境、例えば溶解媒質中の薬剤
を連続的にモニターする方法であって、検出手段を受信
できる中空部分を有する回転軸（該回転軸は検出手段を
外部環境と交信させる装置を有する）に取り付けられ
た、外部環境中の薬剤を検出するための検出手段を含
む、外部環境中の薬剤を連続的にモニターする装置を、
外部環境から有効な距離をおいて配置することによっ
て、外部環境中の特定の薬剤に対するデータ特性を収集
し、次いで、装置が外部環境に曝されている間、検出手
段から得られたデータを連続的に受信する工程を含む方
法に関する。
を連続的にモニターする方法であって、検出手段を受信
できる中空部分を有する回転軸（該回転軸は検出手段を
外部環境と交信させる装置を有する）に取り付けられ
た、外部環境中の薬剤を検出するための検出手段を含
む、外部環境中の薬剤を連続的にモニターする装置を、
外部環境から有効な距離をおいて配置することによっ
て、外部環境中の特定の薬剤に対するデータ特性を収集
し、次いで、装置が外部環境に曝されている間、検出手
段から得られたデータを連続的に受信する工程を含む方
法に関する。
本発明に用いられる電気化学技術は、所望により、標
的分析物の濃度変化を定量するよう、変換器を生物素子
に連結したバイオセンサーを含み得ることが理解される
はずである。
的分析物の濃度変化を定量するよう、変換器を生物素子
に連結したバイオセンサーを含み得ることが理解される
はずである。
好ましい実施態様の詳説
以下の実施態様は、本発明の種々の局面を例示するも
のである。それらは決して請求の範囲を限定するもので
はない。
のである。それらは決して請求の範囲を限定するもので
はない。
1. 方法
1.1 材料
医薬製剤、例えば、塩酸トラマドールQD錠およびヒド
ロモルホンカプセルなどの鎮痛製剤の溶解特性を試験す
るために、新規溶解システムを適用した。
ロモルホンカプセルなどの鎮痛製剤の溶解特性を試験す
るために、新規溶解システムを適用した。
1.2 装置
1.2.1 ファイバーオプティックス／紫外線分光学
紫外線プローブと共にOcean Optics社製のPC Plug−I
n Fiber Optic Miniature Spectrometerを検出法として
用いた。このプローブはLS−１ジューテリウム光源と連
結し、S1000分光計を用いて検出を行った。データは、S
pectraScopeおよびマイクロソフト・エクセル5.0ソフト
ウエアを用いて処理した。この検出器は全紫外線および
可視スペクトルを２秒以内にスキャンすることができ
る。固形製剤の溶解分析の現行法との比較を行った。
n Fiber Optic Miniature Spectrometerを検出法として
用いた。このプローブはLS−１ジューテリウム光源と連
結し、S1000分光計を用いて検出を行った。データは、S
pectraScopeおよびマイクロソフト・エクセル5.0ソフト
ウエアを用いて処理した。この検出器は全紫外線および
可視スペクトルを２秒以内にスキャンすることができ
る。固形製剤の溶解分析の現行法との比較を行った。
また、より強い光量が必要とされる時には、LS−１ジ
ューテリウムランプの代わりにOriel Corporation,Stra
tford,CTのより強力なジューテリウム光源を用いること
もできる。この光源はまた、ファイバーオプテックス・
インターフェースに当たる光質を操作するための集光レ
ンズを用いるという利点を有する。また、ヒドロモルホ
ンおよびヒドロコドン徐放製剤など、感度を増大させる
ことが要求される適用には、Oriel社製のキセノンアー
ク光源を使用することもできる。加えて、Albuquerque
NMのCIC Photonics社製の種々の光路長の浸漬プローブ
を、所与の製剤についての最適なフローセル光路長を決
定する方法開発目的のために使用することができる。
ューテリウムランプの代わりにOriel Corporation,Stra
tford,CTのより強力なジューテリウム光源を用いること
もできる。この光源はまた、ファイバーオプテックス・
インターフェースに当たる光質を操作するための集光レ
ンズを用いるという利点を有する。また、ヒドロモルホ
ンおよびヒドロコドン徐放製剤など、感度を増大させる
ことが要求される適用には、Oriel社製のキセノンアー
ク光源を使用することもできる。加えて、Albuquerque
NMのCIC Photonics社製の種々の光路長の浸漬プローブ
を、所与の製剤についての最適なフローセル光路長を決
定する方法開発目的のために使用することができる。
1.2.2 蛍光分光学
パーキン・エルマーモデルLS5蛍光分光計（Perkin El
mer model LS5 Luminescence Spectrometer）を用いて
蛍光試験を行った。励起スペクトルは220nmないし500nm
が得られ、蛍光スペクトルは300nmないし800nmが得られ
た。
mer model LS5 Luminescence Spectrometer）を用いて
蛍光試験を行った。励起スペクトルは220nmないし500nm
が得られ、蛍光スペクトルは300nmないし800nmが得られ
た。
1.2.3 溶解装置
溶解槽は、II型（パドル）攪拌を備えたハンセン・リ
サーチモデルSR5（Hansen Research model SR5）であっ
た。溶解槽の温度は37＋／−0.5℃に維持し、溶液は100
rpmで攪拌した。
サーチモデルSR5（Hansen Research model SR5）であっ
た。溶解槽の温度は37＋／−0.5℃に維持し、溶液は100
rpmで攪拌した。
1.2.4 ソフトウエア・モジュール
Ocean Optics製のスペクトラ・スコープソフトウエア
およびマイクロソフト・エクセル5.0をデータ収集に使
用した。Jandel Scientific Software社製のTable Curv
e 2DおよびTable Curve 3Dを用いて、表にされたデータ
を数学的にモデル化し、実験結果を予測した。一般にJa
ndel Scientific Software社製の前記ソフトウエアを記
載する開示は別紙添付書類Ｉに含まれ、それは参考とし
て本明細書に取り込まれる。
およびマイクロソフト・エクセル5.0をデータ収集に使
用した。Jandel Scientific Software社製のTable Curv
e 2DおよびTable Curve 3Dを用いて、表にされたデータ
を数学的にモデル化し、実験結果を予測した。一般にJa
ndel Scientific Software社製の前記ソフトウエアを記
載する開示は別紙添付書類Ｉに含まれ、それは参考とし
て本明細書に取り込まれる。
実施例
実施例１
紫外線−可視分光計を用いるin−situ系：
図１は４つの異なる濃度におけるトラマドール（Tram
adol）標準溶液のUV−可視スペクトルを示す。図１のス
ペクトルの調査により、十分明確なスペクトル特性を有
する、比較的ノイズのないデータが示された。極大吸収
（272nm）での濃度に対するトラマドールの吸光度は下
記表１に示されている。回帰直線の相関係数は0.999825
であり、これは濃度と吸光度との間の直線関係を示すも
のである。直線性のプロットは図２に示されている。
adol）標準溶液のUV−可視スペクトルを示す。図１のス
ペクトルの調査により、十分明確なスペクトル特性を有
する、比較的ノイズのないデータが示された。極大吸収
（272nm）での濃度に対するトラマドールの吸光度は下
記表１に示されている。回帰直線の相関係数は0.999825
であり、これは濃度と吸光度との間の直線関係を示すも
のである。直線性のプロットは図２に示されている。
これは、分光計としてのファイバーオプテックスプロ
ーブの使用が実施可能であることを示すものである。
ーブの使用が実施可能であることを示すものである。
実施例２
トラマドール200mgQD錠の溶解：
in−situ系において、３個のトラマドール200mgQD錠
を溶解媒質中に置き、異なる３日間にわたってその放出
速度を調べた。錠剤１個につき、25時間にわたって30分
間隔で繰り返したUV−可視スキャンを図３に示してい
る。これら錠剤の溶解データを表２に示す。表２はま
た、この３個の平均値および比較のための既存の批准HP
LC法により得られた溶解結果も示す。
を溶解媒質中に置き、異なる３日間にわたってその放出
速度を調べた。錠剤１個につき、25時間にわたって30分
間隔で繰り返したUV−可視スキャンを図３に示してい
る。これら錠剤の溶解データを表２に示す。表２はま
た、この３個の平均値および比較のための既存の批准HP
LC法により得られた溶解結果も示す。
表は明らかに、in−situ溶解系が正確、かつ現行のHP
LC法とよく相関するという結果となることを証明してい
る。図４は３個の錠剤の平均溶解のプロットおよびHPLC
法による結果を示す。
LC法とよく相関するという結果となることを証明してい
る。図４は３個の錠剤の平均溶解のプロットおよびHPLC
法による結果を示す。
実施例３
実時間で作製された溶解プロフィール：
トラマドール200mgのQD錠を、in−situ溶解システム
に置き、放出されたトラマドールの量を実時間でモニタ
ーした。これは、分析物の紫外線−可視スキャンが約2.
5秒おきに得られる、いわゆるヒストリーチャンネル評
価（history channel evaluation）という方法によって
得られた。あらかじめ選択した波長における吸収を時間
に対してプロットして、溶解プロフィールを作製した。
図５は、45分にわたるトラマドール錠の溶解のプロット
を示す。この例は、実時間で溶解プロフィールを作製す
るためのin−situシステムの適用が実施可能であること
を示すものである。FDAはますますこのような情報を要
求しており、従って、これは即時放出製剤用に発案され
たシステムの最も重要な適用例の１つである。
に置き、放出されたトラマドールの量を実時間でモニタ
ーした。これは、分析物の紫外線−可視スキャンが約2.
5秒おきに得られる、いわゆるヒストリーチャンネル評
価（history channel evaluation）という方法によって
得られた。あらかじめ選択した波長における吸収を時間
に対してプロットして、溶解プロフィールを作製した。
図５は、45分にわたるトラマドール錠の溶解のプロット
を示す。この例は、実時間で溶解プロフィールを作製す
るためのin−situシステムの適用が実施可能であること
を示すものである。FDAはますますこのような情報を要
求しており、従って、これは即時放出製剤用に発案され
たシステムの最も重要な適用例の１つである。
実施例４
適合する曲線による溶解プロフィールの予測：
徐放性医薬製剤は一般に、マトリックスの物理的およ
び化学的特性によって制御されたある放出パターンに従
う。これらの放出パターンを、数学的に予測することが
可能である。
び化学的特性によって制御されたある放出パターンに従
う。これらの放出パターンを、数学的に予測することが
可能である。
例えば、TableCurve 2Dプログラムを用いることによ
り、表１から得られた平均溶解結果を用いて、この溶解
データを図６に示す式に当てはめることができる。図６
の一番上に、このデータに最も適合した式を示す。
り、表１から得られた平均溶解結果を用いて、この溶解
データを図６に示す式に当てはめることができる。図６
の一番上に、このデータに最も適合した式を示す。
１時間間隔、12時間のデータを用い、それらを最も適
合した式に当てはめれば、作製される溶解プロフィール
は図７に示されたものとなるであろう。１時間間隔、16
時間のデータを用い、最も適合した式を見つける場合に
は、図８の曲線が得られる。この曲線は、図７で作製さ
れたデータよりも実際の実験データにより近いというこ
とに注目して欲しい。
合した式に当てはめれば、作製される溶解プロフィール
は図７に示されたものとなるであろう。１時間間隔、16
時間のデータを用い、最も適合した式を見つける場合に
は、図８の曲線が得られる。この曲線は、図７で作製さ
れたデータよりも実際の実験データにより近いというこ
とに注目して欲しい。
最後に、30分おきに作製された16時間のデータを用い
て最も適合した曲線を見つける場合には、図９に示され
たような式が得られ、それはまさに図６に示された24時
間の実験で得られるものそのものである。
て最も適合した曲線を見つける場合には、図９に示され
たような式が得られ、それはまさに図６に示された24時
間の実験で得られるものそのものである。
この実施例は、短時間にさらに頻繁にデータを取るこ
とによって実験を短縮し、数学的モデリングを用いて後
の結果を予測することが可能であることを明らかに実証
するものである。このin−situシステムは、実時間で即
時データを作製するので、この目的を果たすことができ
る。従って、より短時間で、処方者に対して予測された
結果を得ることが可能となる。
とによって実験を短縮し、数学的モデリングを用いて後
の結果を予測することが可能であることを明らかに実証
するものである。このin−situシステムは、実時間で即
時データを作製するので、この目的を果たすことができ
る。従って、より短時間で、処方者に対して予測された
結果を得ることが可能となる。
実施例５
低投与濃度を有する製剤の検出：
徐放性塩酸ヒドロモルホン12mgカプセルのような、低
投与濃度製剤に対する従来の分光学的方法による溶解試
験は、溶解槽中の有効薬剤が低濃度であるために困難で
あると考えられる。強力なランプと比較的長い光路長
（20mm）を有するプローブチップとを併用し、公認のHP
LC法から得られたものに匹敵する塩酸ヒドロモルホン12
mgについて24時間の溶解プロフィールを作製した。結果
を表３および図10に示す。
投与濃度製剤に対する従来の分光学的方法による溶解試
験は、溶解槽中の有効薬剤が低濃度であるために困難で
あると考えられる。強力なランプと比較的長い光路長
（20mm）を有するプローブチップとを併用し、公認のHP
LC法から得られたものに匹敵する塩酸ヒドロモルホン12
mgについて24時間の溶解プロフィールを作製した。結果
を表３および図10に示す。
本発明はまた、一般に以下に記載する技術および装置
を用いて実施することができる。
を用いて実施することができる。
II.1.検出システム
II.1.1.他のファイバーオプテックスシステム
回折格子システムまたは干渉計システムのいずれかを
用いる、Glazier,S.A.ら,Analytical Letters（1995）2
8,2607−24により刊行物に記載された蛍光、Krska,R.
ら、Appl.Phys.Lett.（1993）63,1868−70により記載さ
れた赤外線技術、Cram,D.J.およびHammond,G.S.,Organi
c Chemistry,McGraw−Hill（1959）により記載された近
赤外線およびRaman分光技術（これらすべては参考とし
て本明細書中に取り込まれる）は、溶解試験に有用な、
潜在的効力を持つ技術である。この技術は、紫外線の場
合と同様のファイバーオプテックス分光計と併用するこ
とができる。これらの技術は、紫外線検出の場合と同様
のin−situシステムに組み込み取み得る。
用いる、Glazier,S.A.ら,Analytical Letters（1995）2
8,2607−24により刊行物に記載された蛍光、Krska,R.
ら、Appl.Phys.Lett.（1993）63,1868−70により記載さ
れた赤外線技術、Cram,D.J.およびHammond,G.S.,Organi
c Chemistry,McGraw−Hill（1959）により記載された近
赤外線およびRaman分光技術（これらすべては参考とし
て本明細書中に取り込まれる）は、溶解試験に有用な、
潜在的効力を持つ技術である。この技術は、紫外線の場
合と同様のファイバーオプテックス分光計と併用するこ
とができる。これらの技術は、紫外線検出の場合と同様
のin−situシステムに組み込み取み得る。
II.1.2.電気化学的検出システム
Differential Pulse Voltametry,Current Polarograp
hy and Osteryoung Square Wave Voltametryを含むCoop
er,J.C.およびHall,E.A.,Journal of Biomedical Engin
eering,（1988）10,210−219により記載された定量的電
気化学的技術を応用して、溶解媒質中に溶解した分析物
をモニターすることができる。これらの技術を、異なる
製剤を評価するためのプラチナまたはガラス炭素電極な
どの種々の電極設計を備えたin−situシステムに適用さ
れるであろう。
hy and Osteryoung Square Wave Voltametryを含むCoop
er,J.C.およびHall,E.A.,Journal of Biomedical Engin
eering,（1988）10,210−219により記載された定量的電
気化学的技術を応用して、溶解媒質中に溶解した分析物
をモニターすることができる。これらの技術を、異なる
製剤を評価するためのプラチナまたはガラス炭素電極な
どの種々の電極設計を備えたin−situシステムに適用さ
れるであろう。
II.1.3.バイオセンサー
トランスデューサーを生物素子に連結したバイオセン
サーを用いて、参考として本明細書中に取り込まれる、
Buerk,D.G.,Biosensors:Theory and Applications,Tech
nomic Publishing,（1993）により記載された標的分析
物の濃度変化を定量することができる。酵素および抗原
／抗体は、参考として本明細書中に取り込まれる、Lowe
らのJournal of Chromatography（1990）510,347−354
により記載された選択の生物素子として優位を占める
が、生物素子は酵素または酵素系、抗原／抗体、レクチ
ン、タンパク質、細胞小器官、細胞、または組織であっ
てもよい。生物素子は一般に、参考として本明細書中に
取り込まれる、CouletらのJournal of Pharmaceutical
and Biomedical Engineering（1988）10,210−219によ
り記載された支持体に固定化されている。トランスデュ
ーサーは、オプティックまたはファイバーオプティック
（吸収または発光の変化を最も一般的に測定する）、ま
たは電気化学であってよい。優れた特異性は、バイオセ
ンサーの利点の１つである。本発明者らのシステムで
は、このようなセンサーを用いる。
サーを用いて、参考として本明細書中に取り込まれる、
Buerk,D.G.,Biosensors:Theory and Applications,Tech
nomic Publishing,（1993）により記載された標的分析
物の濃度変化を定量することができる。酵素および抗原
／抗体は、参考として本明細書中に取り込まれる、Lowe
らのJournal of Chromatography（1990）510,347−354
により記載された選択の生物素子として優位を占める
が、生物素子は酵素または酵素系、抗原／抗体、レクチ
ン、タンパク質、細胞小器官、細胞、または組織であっ
てもよい。生物素子は一般に、参考として本明細書中に
取り込まれる、CouletらのJournal of Pharmaceutical
and Biomedical Engineering（1988）10,210−219によ
り記載された支持体に固定化されている。トランスデュ
ーサーは、オプティックまたはファイバーオプティック
（吸収または発光の変化を最も一般的に測定する）、ま
たは電気化学であってよい。優れた特異性は、バイオセ
ンサーの利点の１つである。本発明者らのシステムで
は、このようなセンサーを用いる。
II.2.プローブ設計
II.2.1.回転軸のプローブ
各々の溶解槽の混合回転軸内に全体が含まれるプロー
ブのデザインの明瞭な構成については、現行技術ではま
だ調べられていない。このシステムの利点は、もはやプ
ローブを溶解媒質中に浸漬する必要がないので、流量の
乱れがないということである。
ブのデザインの明瞭な構成については、現行技術ではま
だ調べられていない。このシステムの利点は、もはやプ
ローブを溶解媒質中に浸漬する必要がないので、流量の
乱れがないということである。
II.2.2.槽外部のプローブ
上記とは別の設計では、溶解槽の外部にプローブを配
置する。ガラス槽などの容器からの干渉を制限された近
赤外線は、このような検出プローブの良い候補となる。
置する。ガラス槽などの容器からの干渉を制限された近
赤外線は、このような検出プローブの良い候補となる。
III.温度制御
in−situシステムにおける溶解槽の温度は、適切な温
度を維持するために槽を浸漬する水浴か、または各槽の
周りを加熱素子で囲んだバスレス構成のいずれかによっ
て制御することができる。後者の構成は、装置およびそ
れに続く作業空間の大きさを縮小し、同時に維持装置を
最小にする。それはまた、各槽の温度制御を可能にし、
また熱循環に伴う振動を最小にする一助となる。これ
は、Distek社から市販されている。
度を維持するために槽を浸漬する水浴か、または各槽の
周りを加熱素子で囲んだバスレス構成のいずれかによっ
て制御することができる。後者の構成は、装置およびそ
れに続く作業空間の大きさを縮小し、同時に維持装置を
最小にする。それはまた、各槽の温度制御を可能にし、
また熱循環に伴う振動を最小にする一助となる。これ
は、Distek社から市販されている。
IV.システム設計
上記構成を用い、これによってシステムを図11のよう
に設計する。図には７つの槽が示され、うち６つはサン
プルであり、１つは溶解媒質そのもの、またはベースラ
イン補正用の偽薬処方であり得る。実際のシステムは、
もちろんシステムの中にいくつの槽があってもよい。
に設計する。図には７つの槽が示され、うち６つはサン
プルであり、１つは溶解媒質そのもの、またはベースラ
イン補正用の偽薬処方であり得る。実際のシステムは、
もちろんシステムの中にいくつの槽があってもよい。
このシステム設計では、図12に示すように「密閉槽」
設計と共に組み込んでよい。この密閉設計の主要な利点
は、溶解媒質の損失を最小にすることである。図13は、
本発明の実施態様の回転軸内の紫外線プローブを示す。
設計と共に組み込んでよい。この密閉設計の主要な利点
は、溶解媒質の損失を最小にすることである。図13は、
本発明の実施態様の回転軸内の紫外線プローブを示す。
前掲のすべての参考文献は、参考として本明細書中に
取り込まれる。先に供された実施例は、限定を意味する
ものではない。本発明の多くの他の変形や変更は、当業
者ならば容易に理解するであろうし、添付の請求の範囲
に包含されるものである。
取り込まれる。先に供された実施例は、限定を意味する
ものではない。本発明の多くの他の変形や変更は、当業
者ならば容易に理解するであろうし、添付の請求の範囲
に包含されるものである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 チェン，フランク，エス.
アメリカ合衆国 07656 ニュージャー
ジー州，パーク リッジ，パイン ドラ
イブ 29
(72)発明者 パレルモ，フィリップ，ジェイ.
アメリカ合衆国 06801 コネチカット
州，ベセル，レースブロック ドライブ
６
(72)発明者 バイナム，ケヴィン
アメリカ合衆国 11106 ニューヨーク
州，ロング アイランド シティー，34
ティーエイチ ストリート 31―37
(56)参考文献 特開 平４−305143（ＪＰ，Ａ)
特表 昭57−500484（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
G01N 33/15
G01N 21/33
G01N 21/35
G01N 21/64
G01N 21/65
Claims (18)
- 【請求項１】放出可能な量の治療上の活性剤を含み、容
器中の溶解媒質に浸されている医薬製剤からの溶出状況
を検出する装置であって、 溶解媒質中の医薬製剤を浸すための容器； 該容器内の回転混合軸中に配置され、該溶解媒質と作動
可能な関係にある光ファイバープローブ；および 該光ファイバープローブに結ばれているプロセッサーで
あって、溶解媒質中の製剤の溶出が進行するに応じ該光
ファイバープローブから連続的に情報を入手し、該情報
を解析して溶解媒質中の製剤の溶出が進行するに応じた
製剤の溶出状況を連続的に示すプロセッサー を含む装置。 - 【請求項２】前記プロセッサーが、コンピューター及び
紫外分光計を含む、請求項１に記載した装置。 - 【請求項３】放出可能な量の治療上の活性剤を含み、容
器中の溶解媒質に浸されている医薬製剤からの溶出状況
を検出する装置であって、 複数の溶解媒質中にある複数の医薬製剤を浸すための複
数の容器； 複数の光ファイバープローブであって、個々の光プロー
ブが該当する個別容器内の回転混合軸中に配置され、前
記個別容器内の溶解媒質と作動可能な関係にあるプロー
ブ；および 該光ファイバープローブに結ばれているプロセッサーで
あって、複数の紫外分光計に結ばれていて、個々の光フ
ァイバープローブは該当する個別紫外分光計に結ばれて
おり、溶解媒質中の各製剤の溶出が進行するに応じ対応
する光ファイバープローブから連続的に情報を入手し、
該情報を解析して対応する溶解媒質中の各製剤の溶出が
進行するに応じた製剤ごとの溶出状況を連続的に示すプ
ロセッサー を含む装置。 - 【請求項４】所望の溶出時間の経過前で、所望の溶出時
間の少なくとも50％の後に、所望の溶出時間中の前記活
性剤の溶出状況をプロセッサーが予知する、請求項１に
記載した装置。 - 【請求項５】16時間の溶出時間の経過後に、24時間の溶
出時間中の前記活性剤の溶出状況をプロセッサーが予知
する、請求項１に記載した装置。 - 【請求項６】前記プロセッサーに連結されているディス
プレー装置であって、前記プロセッサーが該ディスプレ
ー装置に時間ごとの活性剤百分率として活性剤の溶出状
況を出力するディスプレー装置をさらに含む、請求項１
に記載した装置。 - 【請求項７】薬剤からの活性剤の最大可能溶出量が溶出
する前に、ゼロから最大可能溶出量までの前記活性剤の
溶出状況をプロセッサーが予知する、請求項１に記載し
た装置。 - 【請求項８】放出可能な量の治療上の活性剤を含み、容
器中の溶解媒質に浸されている医薬製剤からの溶出状況
を検出する方法であって、 医薬製剤を溶解媒質中に浸し、該製剤及び該溶解媒質は
容器内に収納されており； 光ファイバープローブから溶解媒質中の製剤の溶出が進
行するに応じ連続的に情報を入手し、該光ファイバープ
ローブは容器内の回転混合軸中に配置され、溶解媒質中
の製剤の溶出が進行する間該溶解媒質と作動可能な関係
にあり；そして 前記情報を解析して、溶解媒質中の製剤の溶出が進行す
るに応じた該製剤の溶出状況を連続的に示す 段階を含む方法。 - 【請求項９】ディスプレー装置に時間ごとの活性剤百分
率として活性剤の溶出状況を出力する段階をさらに含
む、請求項８に記載した方法。 - 【請求項１０】所望の溶出時間の経過前で、所望の溶出
時間の少なくとも50％の後に、所望の溶出時間中の前記
活性剤の溶出状況を予知する段階をさらに含む、請求項
８に記載した方法。 - 【請求項１１】16時間の溶出時間の経過後に、24時間の
溶出時間中の前記活性剤の溶出状況を予知する段階をさ
らに含む、請求項８に記載した方法。 - 【請求項１２】薬剤からの活性剤の最大可能溶出量が溶
出する前に、ゼロから最大可能溶出量までの前記活性剤
の溶出状況を予知する段階をさらに含む、請求項８に記
載した方法。 - 【請求項１３】放出可能な量の治療上の活性剤を含み、
容器中の溶解媒質に浸されている医薬製剤からの溶出状
況を検出する装置であって、 溶解媒質中の医薬製剤を浸すための容器； 該容器内にあって、回転可能で溶解媒質を攪拌でき、該
溶解媒質と作動可能な関係にある光ファイバープローブ
を収納している混合軸；および 該光ファイバープローブに結ばれているプロセッサーで
あって、溶解媒質中の製剤の溶出が進行するに応じ該光
ファイバープローブから情報を入手し、該情報を解析し
て製剤の溶出状況を示すプロセッサー を含む装置。 - 【請求項１４】前記混合軸が前記光ファイバープローブ
を収納するための中空部分を有し、さらに光ファイバー
プローブが溶解媒質と接触可能なように設けられた空隙
を有する、請求項13に記載した装置。 - 【請求項１５】前記プロセッサーが、コンピューター及
び紫外分光計を含む、請求項13に記載した装置。 - 【請求項１６】前記プロセッサーが溶解媒質中の製剤の
溶出が進行するに応じ光ファイバープローブから連続的
に情報を入手し、該情報を解析して溶解媒質中の製剤の
溶出が進行するに応じ製剤の溶出状況を連続的に示す、
請求項13に記載した装置。 - 【請求項１７】前記装置が複数の容器を含み、各容器が
それぞれの光ファイバープローブを収納しており、前記
プロセッサーが複数の紫外分光計に結ばれたコンピュー
ターを含み、個々の光ファイバープローブは該当する個
別紫外分光計に結ばれている、請求項13に記載した装
置。 - 【請求項１８】前記プロセッサーが溶解媒質中の製剤の
溶出が進行するに応じ光ファイバープローブから連続的
に情報を入手し、該情報を解析して溶解媒質中の製剤の
溶出が進行するに応じ製剤の溶出状況を連続的に示す、
請求項13に記載した装置。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1894496P | 1996-06-04 | 1996-06-04 | |
| US60/018,944 | 1996-06-04 | ||
| PCT/US1997/011791 WO1997046860A2 (en) | 1996-06-04 | 1997-06-04 | Improvements in detection systems and methods for predicting the dissolution curve of a drug from a pharmaceutical dosage form |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11514088A JPH11514088A (ja) | 1999-11-30 |
| JP3380864B2 true JP3380864B2 (ja) | 2003-02-24 |
| JP3380864B6 JP3380864B6 (ja) | 2006-01-11 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105044013A (zh) * | 2015-08-07 | 2015-11-11 | 重庆理工大学 | 一种基于溢流原理的缓控释制剂体外缓释性能评价方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105044013A (zh) * | 2015-08-07 | 2015-11-11 | 重庆理工大学 | 一种基于溢流原理的缓控释制剂体外缓释性能评价方法 |
| CN105044013B (zh) * | 2015-08-07 | 2018-07-27 | 重庆理工大学 | 一种基于溢流原理的缓控释制剂体外缓释性能评价方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2257106C (en) | 2002-04-23 |
| WO1997046860A3 (en) | 1998-02-19 |
| AU4326297A (en) | 1998-01-05 |
| AU729814B2 (en) | 2001-02-08 |
| EP0938657A4 (en) | 1999-10-27 |
| JPH11514088A (ja) | 1999-11-30 |
| CA2257106A1 (en) | 1997-12-11 |
| WO1997046860A2 (en) | 1997-12-11 |
| EP0938657A2 (en) | 1999-09-01 |
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