JP3364222B2 - ５−ｈｔ１様アゴニストとしてのカルバゾール誘導体のエナンチオマー - Google Patents
５−ｈｔ１様アゴニストとしてのカルバゾール誘導体のエナンチオマーInfo
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- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、特にエナンチオマー形のある種のテトラヒ
ドロカルバゾール誘導体、その製法、該化合物配合の医
薬組成物、および療法、特に偏頭痛の治療における使用
に関する。
ドロカルバゾール誘導体、その製法、該化合物配合の医
薬組成物、および療法、特に偏頭痛の治療における使用
に関する。
国際特許出願第WO93/00086号は、５−HT1様アゴニス
トが関連する症状、特に偏頭痛の治療にて有用な、式： で示される化合物およびその塩を記載する。
トが関連する症状、特に偏頭痛の治療にて有用な、式： で示される化合物およびその塩を記載する。
前記の化合物において、R1は水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、アリールC1-6アルコキシ、−CO2R4、−
（CH2）nCN、−（CH2）nCONR6R6、−（CH2）nSO2NR
5R6、C1-6アルカノイルアミノ（CH2）ｎ、またはC1-6ア
ルキルスルホニルアミノ（CH2）ｎであり、R4は水素、C
1-6アルキルまたはアリールC1-6アルキルであり、R5お
よびR6は、各々、独立して、水素またはC1-6アルキルで
あるか、またはR5およびR6が結合する窒素原子と一緒に
なって環を形成し、ｎは０、１または２であり、R2およ
びR3は、各々、独立して、水素、C1-6アルキルまたはベ
ンジルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一
緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサヒドロ
アセピノ環を形成する。NR2R3基が結合する炭素原子
（すなわち、テトラヒドロカルバゾール環の３位にある
炭素原子）は非対称炭素原子であり、そのため化合物は
光学活性なエナンチオマーとして存在する。
ルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、アリールC1-6アルコキシ、−CO2R4、−
（CH2）nCN、−（CH2）nCONR6R6、−（CH2）nSO2NR
5R6、C1-6アルカノイルアミノ（CH2）ｎ、またはC1-6ア
ルキルスルホニルアミノ（CH2）ｎであり、R4は水素、C
1-6アルキルまたはアリールC1-6アルキルであり、R5お
よびR6は、各々、独立して、水素またはC1-6アルキルで
あるか、またはR5およびR6が結合する窒素原子と一緒に
なって環を形成し、ｎは０、１または２であり、R2およ
びR3は、各々、独立して、水素、C1-6アルキルまたはベ
ンジルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一
緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサヒドロ
アセピノ環を形成する。NR2R3基が結合する炭素原子
（すなわち、テトラヒドロカルバゾール環の３位にある
炭素原子）は非対称炭素原子であり、そのため化合物は
光学活性なエナンチオマーとして存在する。
WO93/00086は、とりわけ、R1が−Ｃ（Ｏ）NH2であ
り、R2およびR3の一方が水素であり、他方がメチルまた
はエチルである前記の化合物、すなわち、６−カルボキ
シアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール（塩酸塩として）および６−カルボキ
シアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール（シュウ酸塩として）の製造を記載す
る。両方の化合物は、エナンチオマーの混合物としての
み得られた。
り、R2およびR3の一方が水素であり、他方がメチルまた
はエチルである前記の化合物、すなわち、６−カルボキ
シアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール（塩酸塩として）および６−カルボキ
シアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール（シュウ酸塩として）の製造を記載す
る。両方の化合物は、エナンチオマーの混合物としての
み得られた。
本発明者らは、今回、該化合物の個々の異性体を単離
した。かくして、第一の態様にて、本発明は、式
（Ｉ）： ［式中、R1はメチルまたはエチルを意味する］ で示される化合物の（＋）および（−）エナンチオマー
またはその塩を提供する。
した。かくして、第一の態様にて、本発明は、式
（Ｉ）： ［式中、R1はメチルまたはエチルを意味する］ で示される化合物の（＋）および（−）エナンチオマー
またはその塩を提供する。
慣習に従って、（＋）および（−）符号は、化合物に
よる平面偏光の回転の方向を示す。接頭辞（＋）は異性
体が右旋性（また、ｄと称される）であることを、接頭
辞（−）は左旋性（また、ｌと称される）であるこおを
示す。ＲおよびＳの符号は、Ｘ−旋結晶学により決定し
た絶対配置を意味する。
よる平面偏光の回転の方向を示す。接頭辞（＋）は異性
体が右旋性（また、ｄと称される）であることを、接頭
辞（−）は左旋性（また、ｌと称される）であるこおを
示す。ＲおよびＳの符号は、Ｘ−旋結晶学により決定し
た絶対配置を意味する。
本発明により得られる式（Ｉ）の個々の化合物を、以
下のように称する： Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ａ） Ｓ−（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ｂ） Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ｃ） Ｓ−（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ｄ）。
下のように称する： Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ａ） Ｓ−（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ｂ） Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ｃ） Ｓ−（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ｄ）。
該化合物の塩、溶媒和物および水和物もまた本発明の
範囲内である。
範囲内である。
医薬にて用いる場合、生理学上許容される塩が用いら
れなければならない。適当な生理学上許容される塩は、
当該分野における当業者に明らかであり、例えば、無機
酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸、お
よび有機酸、例えば、コハク酸、酒石酸、マロン酸、ク
エン酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸またはメタンスル
ホン酸で形成される酸付加塩などを包含する。他の生理
学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩を式（Ｉ）の
エナンチオマーの単離にて用いてもよく、該化合物も本
発明の範囲内に含まれる。さらに、式（Ｉ）のエナンチ
オマーおよびその塩の溶媒和物および水和物も本発明の
範囲内に含まれる。
れなければならない。適当な生理学上許容される塩は、
当該分野における当業者に明らかであり、例えば、無機
酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸、お
よび有機酸、例えば、コハク酸、酒石酸、マロン酸、ク
エン酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸またはメタンスル
ホン酸で形成される酸付加塩などを包含する。他の生理
学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩を式（Ｉ）の
エナンチオマーの単離にて用いてもよく、該化合物も本
発明の範囲内に含まれる。さらに、式（Ｉ）のエナンチ
オマーおよびその塩の溶媒和物および水和物も本発明の
範囲内に含まれる。
１個以上のカルボキシル基を有する酸、例えば、コハ
ク酸、酒石酸、マロン酸またはクエン酸は、相応じて、
１分子以上のエナンチオマー（Ｉ）と反応してもよく、
例えば、コハク酸は、１分子または２分子の（Ｉ）と反
応し、1:1の塩（スクシナート）または2:1の塩（ヘミ−
スクシナート）を形成し得る。このような塩の形態はす
べて本発明に包含されており、一般に、1:1の塩形が好
ましい。
ク酸、酒石酸、マロン酸またはクエン酸は、相応じて、
１分子以上のエナンチオマー（Ｉ）と反応してもよく、
例えば、コハク酸は、１分子または２分子の（Ｉ）と反
応し、1:1の塩（スクシナート）または2:1の塩（ヘミ−
スクシナート）を形成し得る。このような塩の形態はす
べて本発明に包含されており、一般に、1:1の塩形が好
ましい。
本発明の特定の塩は、以下の塩を包含する：
（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールＬ（＋）−酒石
酸塩（1:1）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールＤ（−）−酒石
酸塩（1:1）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールヘミコハク酸塩
（2:1）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールメタンスルホン
酸塩、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールコハク酸塩（1:
1）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール臭化水素酸塩、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールコハク酸塩（1:
1）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩、および （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールショウノウスル
ホン酸塩。
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールＬ（＋）−酒石
酸塩（1:1）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールＤ（−）−酒石
酸塩（1:1）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールヘミコハク酸塩
（2:1）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールメタンスルホン
酸塩、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールコハク酸塩（1:
1）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール臭化水素酸塩、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールコハク酸塩（1:
1）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩、および （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールショウノウスル
ホン酸塩。
本発明に係るエナンチオマー、例えば、（＋）エナン
チオマーは、実質的に対応する（−）エナンチオマーで
はなく、その逆でもない。好ましくは、本発明の個々の
エナンチオマーは、10％以下の、例えば、５％以下の、
有利には、１％以下の、例えば0.5％以下の、その反対
のエナンチオマーを含有する。
チオマーは、実質的に対応する（−）エナンチオマーで
はなく、その逆でもない。好ましくは、本発明の個々の
エナンチオマーは、10％以下の、例えば、５％以下の、
有利には、１％以下の、例えば0.5％以下の、その反対
のエナンチオマーを含有する。
in vitro試験（ラビット脳底動脈）は、式（Ｉ）のメ
チルおよびエチル誘導体の両方で、（＋）エナンチオマ
ーが対応する（−）エナンチオマーよりもより活性であ
ると示唆する。したがって、前記の（＋）エナンチオマ
ーが本発明の好ましい化合物である。
チルおよびエチル誘導体の両方で、（＋）エナンチオマ
ーが対応する（−）エナンチオマーよりもより活性であ
ると示唆する。したがって、前記の（＋）エナンチオマ
ーが本発明の好ましい化合物である。
式（Ｉ）のエナンチオマーは、標準技法、例えば：
（ａ）式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー混合物または
その誘導体を、例えばキラルHPLCカラム上のクロマトグ
ラフィーにより分離する； （ｂ）式（Ｉ）の化合物のキラル誘導体（例、キラル
塩）のジアステレオマーを結晶化またはクロマトグラフ
ィーにより分離する； （ｃ）３−アミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,4−
テトラヒドロカルバゾールの（＋）または（−）エナン
チオマーまたはその塩をアルキル化する； つづいて、要すればまたは所望により、そうして得ら
れた化合物（Ｉ）の誘導体を、例えば、Ｎ−保護基また
は促進基を除去することにより、式（Ｉ）の化合物自体
にまたはその異なる誘導体に変換し、塩を遊離塩基に変
換し、および／または塩を形成させることにより製造し
てもよい。
その誘導体を、例えばキラルHPLCカラム上のクロマトグ
ラフィーにより分離する； （ｂ）式（Ｉ）の化合物のキラル誘導体（例、キラル
塩）のジアステレオマーを結晶化またはクロマトグラフ
ィーにより分離する； （ｃ）３−アミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,4−
テトラヒドロカルバゾールの（＋）または（−）エナン
チオマーまたはその塩をアルキル化する； つづいて、要すればまたは所望により、そうして得ら
れた化合物（Ｉ）の誘導体を、例えば、Ｎ−保護基また
は促進基を除去することにより、式（Ｉ）の化合物自体
にまたはその異なる誘導体に変換し、塩を遊離塩基に変
換し、および／または塩を形成させることにより製造し
てもよい。
工程（ａ）の分離は、一般に、まず、容易に除去可能
な基を式（Ｉ）の化合物のアルキルアミノ部に導入する
ことで促進される。除去可能な適当な促進基は、通常、
Ｎ−保護基として用いられるもの、例えば、ｔ−ブチル
オキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基また
はベンジルオキシカルボニルのようなアラルコキシカル
ボイル基を包含し、それらの基を、例えば、ジ−ｔ−ブ
チル−ジカーボナートのようなジ−アルキル−ジカーボ
ナートまたはクロロギ酸ベンジルのようなクロロホルマ
ートとの反応により導入してもよい。得られたエナンチ
オマー混合物をキラルHPLCカラムに加え、個々の異性体
を含有するフラクションを収集できる。促進基は酸加水
分解または接触水添のような標準技法により除去でき
る。
な基を式（Ｉ）の化合物のアルキルアミノ部に導入する
ことで促進される。除去可能な適当な促進基は、通常、
Ｎ−保護基として用いられるもの、例えば、ｔ−ブチル
オキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基また
はベンジルオキシカルボニルのようなアラルコキシカル
ボイル基を包含し、それらの基を、例えば、ジ−ｔ−ブ
チル−ジカーボナートのようなジ−アルキル−ジカーボ
ナートまたはクロロギ酸ベンジルのようなクロロホルマ
ートとの反応により導入してもよい。得られたエナンチ
オマー混合物をキラルHPLCカラムに加え、個々の異性体
を含有するフラクションを収集できる。促進基は酸加水
分解または接触水添のような標準技法により除去でき
る。
工程（ｂ）のキラル誘導体は、化合物（Ｉ）のエナン
チオマー混合物が一対のジアステレオマーに変換される
ような、少なくとも２個のキラル中心を有する誘導体で
ある。かかる誘導体はアニオンがキラル中心を有するキ
ラル塩およびアルキルアミノ基がキラル中心を有する基
により置換されている式（Ｉ）の誘導体を包含する。
チオマー混合物が一対のジアステレオマーに変換される
ような、少なくとも２個のキラル中心を有する誘導体で
ある。かかる誘導体はアニオンがキラル中心を有するキ
ラル塩およびアルキルアミノ基がキラル中心を有する基
により置換されている式（Ｉ）の誘導体を包含する。
キラル塩は化合物（Ｉ）のラセミ体（1:1）のような
エナンチオマー混合物を（1S）−（＋）−ショウノウス
ルホン酸、ｄ−酒石酸、ｌ−リンゴ酸、ｌ−マンデル
酸、ｌ−グロン酸、2,3:4,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ン−２−ケト−Ｌ−グロン酸またはＲ−２−ピロリドン
−５−カルボン酸（Ｄ−ピログルタミン酸としても公
知）のような光学活性酸と反応させることにより調製
し、２種のジアステレオマー塩を得、該化合物を、例え
ば、結晶化により分離してもよい。遊離塩基形の所望の
エナンチオマーを水酸化ナトリウムのような塩基で中和
することによりまたはイオン交換機能に付すことにより
得ることができる。この方法に用いるについて好ましい
光学活性酸は、（1S）−（＋）−ショウノウスルホン
酸、特にＲ−２−ピロリドン−５−カルボン酸を包含す
る。
エナンチオマー混合物を（1S）−（＋）−ショウノウス
ルホン酸、ｄ−酒石酸、ｌ−リンゴ酸、ｌ−マンデル
酸、ｌ−グロン酸、2,3:4,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ン−２−ケト−Ｌ−グロン酸またはＲ−２−ピロリドン
−５−カルボン酸（Ｄ−ピログルタミン酸としても公
知）のような光学活性酸と反応させることにより調製
し、２種のジアステレオマー塩を得、該化合物を、例え
ば、結晶化により分離してもよい。遊離塩基形の所望の
エナンチオマーを水酸化ナトリウムのような塩基で中和
することによりまたはイオン交換機能に付すことにより
得ることができる。この方法に用いるについて好ましい
光学活性酸は、（1S）−（＋）−ショウノウスルホン
酸、特にＲ−２−ピロリドン−５−カルボン酸を包含す
る。
また、Ｒ−α−メチルベンジルオキシスクシンイミダ
ートのような光学活性試薬を式（Ｉ）のエナンチオマー
混合物と反応させてジアステレオマーの混合物を得、そ
れをクロマトグラフィー、つづいて水素化分解に付して
分離し、式（Ｉ）の所望のエナンチオマーを得ることが
できる。
ートのような光学活性試薬を式（Ｉ）のエナンチオマー
混合物と反応させてジアステレオマーの混合物を得、そ
れをクロマトグラフィー、つづいて水素化分解に付して
分離し、式（Ｉ）の所望のエナンチオマーを得ることが
できる。
キラル誘導体は後記の合成における初期段階でキラル
補助剤を用いることにより製造してもよい。これは、有
利には、化合物（Ｉ）の１つのジアステレオマーに富ん
だ混合物を生成し、最も好ましくは単一のジアステレオ
マーを付与し、本発明のエナンチオマーの立体選択的合
成法を提供する。
補助剤を用いることにより製造してもよい。これは、有
利には、化合物（Ｉ）の１つのジアステレオマーに富ん
だ混合物を生成し、最も好ましくは単一のジアステレオ
マーを付与し、本発明のエナンチオマーの立体選択的合
成法を提供する。
工程（ｃ）に係る３−アミノ−６−カルボキシアミド
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールのエナンチオマ
ーのアルキル化は、当該分野における周知の標準技法に
より実施してもよい。例えば、アルキル化は、間接的
に、所望のアルキルアミノ官能基に還元できる基を形成
すること（還元アルキル化）により達成してもよい。し
たがって、例えば、３−アミノ化合物を、ホウ水素化ア
ルカリ金属またはシアノホウ水素化物、例えば、シアン
化水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤の存在
下、適当なアルデヒドまたはケトン、例えばホルムアル
デヒド、アセトアルデヒドまたはアセトンと反応させる
ことができる。別法として、同様の還元条件を用い、水
性テトラヒドロフラン中のｐ−ニトロフェノールホルマ
ートを用いてホルミル化を行ってもよい。好ましくは、
メチルまたはエチル基を導入する前に、３−アミノ化合
物を、まず、シアノホウ水素化物のような還元剤の存在
下、ベンズアルデヒドと反応させ、３−Ｎ−ベンジルア
ミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロ
カルバゾールを形成させる。その後、接触水添のような
標準技法によりベンジル基を切断してもよい。
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールのエナンチオマ
ーのアルキル化は、当該分野における周知の標準技法に
より実施してもよい。例えば、アルキル化は、間接的
に、所望のアルキルアミノ官能基に還元できる基を形成
すること（還元アルキル化）により達成してもよい。し
たがって、例えば、３−アミノ化合物を、ホウ水素化ア
ルカリ金属またはシアノホウ水素化物、例えば、シアン
化水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤の存在
下、適当なアルデヒドまたはケトン、例えばホルムアル
デヒド、アセトアルデヒドまたはアセトンと反応させる
ことができる。別法として、同様の還元条件を用い、水
性テトラヒドロフラン中のｐ−ニトロフェノールホルマ
ートを用いてホルミル化を行ってもよい。好ましくは、
メチルまたはエチル基を導入する前に、３−アミノ化合
物を、まず、シアノホウ水素化物のような還元剤の存在
下、ベンズアルデヒドと反応させ、３−Ｎ−ベンジルア
ミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロ
カルバゾールを形成させる。その後、接触水添のような
標準技法によりベンジル基を切断してもよい。
さらなるアルキル化法にへ、３−イソチオシアナート
誘導体を形成することにより、例えば、３−アミノ化合
物を二硫化炭素およびジシクロヘキシルカルボジイミド
と反応させることにより、つづいて、例えばホウ水素化
物で還元することにより、Ｎ−メチル置換基を導入して
もよい。
誘導体を形成することにより、例えば、３−アミノ化合
物を二硫化炭素およびジシクロヘキシルカルボジイミド
と反応させることにより、つづいて、例えばホウ水素化
物で還元することにより、Ｎ−メチル置換基を導入して
もよい。
また、他の照準的アルキル化手段を用いることも当業
者にとって明らかであろう。
者にとって明らかであろう。
前記の工程にて用いる出発化合物は、テトラヒドロカ
ルバゾールの調製について当該分野にて知られた方法、
例えば国際出願WO93/00086に記載の方法にて調製でき
る。従って、例えば、式（Ｉ）のエナンチオマー混合物
は、前記の工程（ｃ）について記載されているように、
対応する３−アミノ化合物を還元アルキル化に付して調
製してもよい。
ルバゾールの調製について当該分野にて知られた方法、
例えば国際出願WO93/00086に記載の方法にて調製でき
る。従って、例えば、式（Ｉ）のエナンチオマー混合物
は、前記の工程（ｃ）について記載されているように、
対応する３−アミノ化合物を還元アルキル化に付して調
製してもよい。
式（Ｉ）のエナンチオマー混合物はまた、４−カルボ
キシアミドフェニルヒドラジンまたはその塩、例えば塩
酸塩を４−（メチルまたはエチル）−アミノシクロヘキ
サノンと反応させることにより調製してもよい。この方
法の具体例にて、４−アルキルアミノシクロヘキサノン
の保護誘導体、例えば、式（II）： ［式中、R1は式（Ｉ）の記載と同意義であり、R2は水素
またはＮ−保護基であり、Ａはエチレンまたはネオペン
チレン（−CH2C（CH3）2CH2−）のようなアルキレン基
を意味する］ で示されるケタールを用いるのが有利である。
キシアミドフェニルヒドラジンまたはその塩、例えば塩
酸塩を４−（メチルまたはエチル）−アミノシクロヘキ
サノンと反応させることにより調製してもよい。この方
法の具体例にて、４−アルキルアミノシクロヘキサノン
の保護誘導体、例えば、式（II）： ［式中、R1は式（Ｉ）の記載と同意義であり、R2は水素
またはＮ−保護基であり、Ａはエチレンまたはネオペン
チレン（−CH2C（CH3）2CH2−）のようなアルキレン基
を意味する］ で示されるケタールを用いるのが有利である。
式（II）の化合物は、適当なアルキルアミン化合物と
反応させることにより、式（III）： の保護1,4−シクロヘキサンジオンより調製してもよ
い。この反応は、ベンゼンまたはトルエンのような適当
な溶媒、例えば炭化水素中、四塩化チタンまたは適当な
モレキュラーシーブ（例、４Åモレキュラーシーブ）の
存在下にて行い、対応するイミノケタール誘導体を得、
ついでそれを、例えばパラジウム／炭素を用いる接触水
添により式（II）のアルキルアミノ化合物に変えてもよ
い。また、反応を、アルコール、例えばエタノールのよ
うな溶媒中にて行い、該混合物を間接的に、例えばパラ
ジウム／チャコールを用いて水素添加し、式（II）の化
合物を得てもよい。
反応させることにより、式（III）： の保護1,4−シクロヘキサンジオンより調製してもよ
い。この反応は、ベンゼンまたはトルエンのような適当
な溶媒、例えば炭化水素中、四塩化チタンまたは適当な
モレキュラーシーブ（例、４Åモレキュラーシーブ）の
存在下にて行い、対応するイミノケタール誘導体を得、
ついでそれを、例えばパラジウム／炭素を用いる接触水
添により式（II）のアルキルアミノ化合物に変えてもよ
い。また、反応を、アルコール、例えばエタノールのよ
うな溶媒中にて行い、該混合物を間接的に、例えばパラ
ジウム／チャコールを用いて水素添加し、式（II）の化
合物を得てもよい。
得られた式（II）の化合物中のアルキルアミノ基は、
所望により、標準技法を用いて保護できる。適当なＮ−
保護基は当該分野において周知であり、例えば、アセチ
ル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルのようなア
シル基；メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボイ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたはフタロイルのよう
なアルキル−またはアラルキル−オキシカルボニル基；
およびベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニル
メチルのようなアラルキル基を包含する。保護基は、反
応経路の最後に容易に除去できるものでなければならな
い。Ｎ−脱保護は常法により行ってもよく、例えばｔ−
ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基を
加水分解により切断し、ベンジルオキシカルボニルのよ
うなアルコキシカルボニル基を加水分解により切断し、
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基またはベンジルのようなアラルキル基を水素
化分解により切断してもよい。
所望により、標準技法を用いて保護できる。適当なＮ−
保護基は当該分野において周知であり、例えば、アセチ
ル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルのようなア
シル基；メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボイ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたはフタロイルのよう
なアルキル−またはアラルキル−オキシカルボニル基；
およびベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニル
メチルのようなアラルキル基を包含する。保護基は、反
応経路の最後に容易に除去できるものでなければならな
い。Ｎ−脱保護は常法により行ってもよく、例えばｔ−
ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基を
加水分解により切断し、ベンジルオキシカルボニルのよ
うなアルコキシカルボニル基を加水分解により切断し、
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基またはベンジルのようなアラルキル基を水素
化分解により切断してもよい。
４−カルボキシアミドフェニルヒドラジンまたはその
塩での環化を、好ましくは、式（II）のケタールで実施
する；しかしながら、所望により、この反応の前にケタ
ールを対応するケトンに変えてもよい。
塩での環化を、好ましくは、式（II）のケタールで実施
する；しかしながら、所望により、この反応の前にケタ
ールを対応するケトンに変えてもよい。
式（Ｉ）のエナンチオマー混合物のさらに別の製法
は、式（IV）： ［式中、Ｚは脱離基、例えば、ハロゲン原子またはスル
ホニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシまた
はメタンスルホニルオキシ）基を意味する］ で示される化合物を、アミンH2NR1またはその誘導体と
反応させることからなる。該誘導体は、所望により、例
えばＲ−α−メチルベンジルアミンにあるような、キラ
ル中心を有し、式（Ｉ）の対応する誘導体のジアステレ
オマー混合物をもたらすものであってもよい。該ジアス
テレオマーをクロマトグラフィーに付し、続いて水素化
分解に付して精製し、式（Ｉ）の所望のエナンチオマー
を得る。
は、式（IV）： ［式中、Ｚは脱離基、例えば、ハロゲン原子またはスル
ホニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシまた
はメタンスルホニルオキシ）基を意味する］ で示される化合物を、アミンH2NR1またはその誘導体と
反応させることからなる。該誘導体は、所望により、例
えばＲ−α−メチルベンジルアミンにあるような、キラ
ル中心を有し、式（Ｉ）の対応する誘導体のジアステレ
オマー混合物をもたらすものであってもよい。該ジアス
テレオマーをクロマトグラフィーに付し、続いて水素化
分解に付して精製し、式（Ｉ）の所望のエナンチオマー
を得る。
３−アミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,4−テト
ラヒドロカルバアゾールのエナンチオマー混合物を、ケ
タール誘導体として所望により保護されていてもよい４
−アミノシクロヘキサノン、またはそのＮ−保護（例、
フタルイミド）誘導体を用い、式（Ｉ）に類似する方法
にて製造してもよい。３−アミノ−６−カルボキシアミ
ド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールのエナンチオ
マーは、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−
カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾー
ルのような誘導体を用い、前記の工程（ａ）に記載され
ているキラルHPLCにより、または例えば、2,3:4,6−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸を用
い、前記の工程（ｂ）に類似する方法にて３−アミノ化
合物のキラル塩を形成させ、つづいて選択的結晶化によ
り分割してもよい。かかる方法は国際出願WO93/00086に
記載されている。
ラヒドロカルバアゾールのエナンチオマー混合物を、ケ
タール誘導体として所望により保護されていてもよい４
−アミノシクロヘキサノン、またはそのＮ−保護（例、
フタルイミド）誘導体を用い、式（Ｉ）に類似する方法
にて製造してもよい。３−アミノ−６−カルボキシアミ
ド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールのエナンチオ
マーは、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−
カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾー
ルのような誘導体を用い、前記の工程（ａ）に記載され
ているキラルHPLCにより、または例えば、2,3:4,6−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸を用
い、前記の工程（ｂ）に類似する方法にて３−アミノ化
合物のキラル塩を形成させ、つづいて選択的結晶化によ
り分割してもよい。かかる方法は国際出願WO93/00086に
記載されている。
式（Ｉ）のエナンチオマーは５−HT1様レセプターで
アゴニストおよび部分的アゴニストであることが見いだ
された。５−HTレセプターの命名は常に展開している。
５−HT1レセプター種のうち少なくとも４種の亜型、す
なわち、５−HT1a、５−HT1b、５−HT1cおよび５−HT1D
が記載されている。機能収縮性５−HT1様レセプターが
イヌ伏在静脈にて、およびラビットおよびヒトを包含す
る種々の種族の脳（脳底）動脈にて同定された。今で
は、機能性５−HT1様レセプターは５−HT1d結合部位と
相関していると考えられている（エイ・エイ・パーソン
ズ（A.A.Parsons）,TIPS,1991年８月，第12巻）。
アゴニストおよび部分的アゴニストであることが見いだ
された。５−HTレセプターの命名は常に展開している。
５−HT1レセプター種のうち少なくとも４種の亜型、す
なわち、５−HT1a、５−HT1b、５−HT1cおよび５−HT1D
が記載されている。機能収縮性５−HT1様レセプターが
イヌ伏在静脈にて、およびラビットおよびヒトを包含す
る種々の種族の脳（脳底）動脈にて同定された。今で
は、機能性５−HT1様レセプターは５−HT1d結合部位と
相関していると考えられている（エイ・エイ・パーソン
ズ（A.A.Parsons）,TIPS,1991年８月，第12巻）。
式（Ｉ）のエナンチオマーは、偏頭痛（前兆を伴うも
のおよび伴わないもの）、緊張性頭痛、群発性頭痛およ
び他の頭痛形態ならびに三叉神経痛の治療および／また
は予防において有用性を有すると考えられる。
のおよび伴わないもの）、緊張性頭痛、群発性頭痛およ
び他の頭痛形態ならびに三叉神経痛の治療および／また
は予防において有用性を有すると考えられる。
したがって、本発明はさらに、５−HT1様アゴニスト
が関連する症状の治療、特に偏頭痛の治療または予防用
の医薬の製造における式（Ｉ）のエナンチオマーまたは
その生理学上許容される塩の使用を提供する。
が関連する症状の治療、特に偏頭痛の治療または予防用
の医薬の製造における式（Ｉ）のエナンチオマーまたは
その生理学上許容される塩の使用を提供する。
本発明はまた、５−HT1様アゴニストが関連する症
状、特に偏頭痛の治療法であって、その治療を必要とす
る対象に有効量の式（Ｉ）のエナンチオマーまたはその
生理学上許容される塩を投与することからなる治療法を
提供する。
状、特に偏頭痛の治療法であって、その治療を必要とす
る対象に有効量の式（Ｉ）のエナンチオマーまたはその
生理学上許容される塩を投与することからなる治療法を
提供する。
医薬にて使用する場合、本発明の化合物は、標準的医
薬組成物として投与される。本発明は、したがって、さ
らに別の態様において、式（Ｉ）のエナンチオマーまた
はその生理学的許容される塩と、生理学上許容される担
体とからなる医薬組成物を提供する 式（Ｉ）の化合物 は、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、経鼻、直腸ま
たは経皮投与などのいずれか都合のよい経路によって投
与してもよく、医薬組成物もそれに応じて投与する。
薬組成物として投与される。本発明は、したがって、さ
らに別の態様において、式（Ｉ）のエナンチオマーまた
はその生理学的許容される塩と、生理学上許容される担
体とからなる医薬組成物を提供する 式（Ｉ）の化合物 は、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、経鼻、直腸ま
たは経皮投与などのいずれか都合のよい経路によって投
与してもよく、医薬組成物もそれに応じて投与する。
経口投与した場合に活性な式（Ｉ）の化合物およびそ
の生理学上許容される塩は、液体または固体、例えばシ
ロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルお
よびロゼンジとして処方できる。
の生理学上許容される塩は、液体または固体、例えばシ
ロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルお
よびロゼンジとして処方できる。
液体処方物は、一般に、該化合物または生理学上許容
される塩の、適当な液体担体、例えば水、エタノールま
たはグリセリンなどの水性溶媒、あるいはポリエチレン
グリコールまたは油などの非水性溶媒中の懸濁液または
溶液からなる。処方はまた、懸濁化剤、保存料、フレー
バー剤または着色剤を含んでもよい。
される塩の、適当な液体担体、例えば水、エタノールま
たはグリセリンなどの水性溶媒、あるいはポリエチレン
グリコールまたは油などの非水性溶媒中の懸濁液または
溶液からなる。処方はまた、懸濁化剤、保存料、フレー
バー剤または着色剤を含んでもよい。
錠剤の形態の組成物は、固体処方物を調製するのに慣
用的に用いられるいずれか適当な医薬担体を用いても調
製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウ
ム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロー
スを包含する。
用的に用いられるいずれか適当な医薬担体を用いても調
製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウ
ム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロー
スを包含する。
カプセルの形態の組成物は通常のカプセル化操作を用
いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレット
を標準的担体を用いて調製し、ハードゼラチンカプセル
中に充填するか、あるいは適当な医薬担体、例えば水性
ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて分散液
または懸濁液を調製し、該分散液または懸濁液をソフト
ゼラチンカプセル中に充填することができる。
いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレット
を標準的担体を用いて調製し、ハードゼラチンカプセル
中に充填するか、あるいは適当な医薬担体、例えば水性
ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて分散液
または懸濁液を調製し、該分散液または懸濁液をソフト
ゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口用組成物は、該化合物または生理学上
許容される塩の滅菌水性担体または非経口上許容される
油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中溶液または懸
濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、その後
投与直前に適当な溶媒で復元することもできる。
許容される塩の滅菌水性担体または非経口上許容される
油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中溶液または懸
濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、その後
投与直前に適当な溶媒で復元することもできる。
経鼻投与用組成物はエアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉
末として処方されるのが好都合である。エアロゾル処方
は、典型的には、活性物質の生理学上許容される水性ま
たは非水性溶媒中溶液または微細懸濁液からなり、通
常、密封容器中滅菌形態の単一または複数投与量にて投
与され、噴霧装置を用いて使用するためのカートリッジ
または詰め替え品の形態とすることができる。別法とし
て、密封容器は一単位の分散装置、例えば容器内の内容
物がなくなれば捨てられるような一回投与用鼻吸入器ま
たは計量弁を備えたエアロゾルディスペンサーなどであ
ってもよい。投与形態がエアゾルディスペンサーからな
る場合、圧縮空気などの圧縮気体またはフッ化−塩化炭
化水素などの有機推進剤などの推進剤を含有する。エア
ロゾル投与形態はポンプ−アトマイザーの形態を取るこ
ともできる。
末として処方されるのが好都合である。エアロゾル処方
は、典型的には、活性物質の生理学上許容される水性ま
たは非水性溶媒中溶液または微細懸濁液からなり、通
常、密封容器中滅菌形態の単一または複数投与量にて投
与され、噴霧装置を用いて使用するためのカートリッジ
または詰め替え品の形態とすることができる。別法とし
て、密封容器は一単位の分散装置、例えば容器内の内容
物がなくなれば捨てられるような一回投与用鼻吸入器ま
たは計量弁を備えたエアロゾルディスペンサーなどであ
ってもよい。投与形態がエアゾルディスペンサーからな
る場合、圧縮空気などの圧縮気体またはフッ化−塩化炭
化水素などの有機推進剤などの推進剤を含有する。エア
ロゾル投与形態はポンプ−アトマイザーの形態を取るこ
ともできる。
口腔または舌下投与に適した組成物は、錠剤、ロゼン
ジおよびトローチを包含し、この場合、活性成分は、シ
ョ糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよ
びグリセリンなどの担体と共に処方される。
ジおよびトローチを包含し、この場合、活性成分は、シ
ョ糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよ
びグリセリンなどの担体と共に処方される。
直腸投与用組成物はカカオ脂などの通常の坐剤基剤を
含有する坐剤の形態であるのが好都合である。
含有する坐剤の形態であるのが好都合である。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチ
を包含する。
を包含する。
好ましくは、組成物は錠剤、カプセルまたはアンプル
などの単位投与形態である。
などの単位投与形態である。
経口投与用の各投与単位は、式（Ｉ）の化合物または
その生理学上許容される塩を遊離塩基換算で１から250m
g（非経口投与の場合、好ましくは0.1から25mg）含有す
るのが好ましい。
その生理学上許容される塩を遊離塩基換算で１から250m
g（非経口投与の場合、好ましくは0.1から25mg）含有す
るのが好ましい。
本発明の生理学上許容される化合物は、通常、毎日の
投与計画（成人患者用の）にて、例えば、式（Ｉ）の化
合物またはその生理学上許容される塩を遊離塩基換算で
1mgおよび500mgの間、好ましくは10mgおよび400mgの
間、例えば10および250mgの間の経口投与量、あるいは
0.1mgおよび100mgの間、好ましくは0.1mgおよび50mgの
間、例えば１および25mgの間の静脈内、皮下または筋肉
内投与量を投与し、該化合物を一日当たり１から４回投
与する。適当には、該化合物を継続的療法期間中、例え
ば１週間以上生物学的試験方法 5HT1様レセプタースクリーン ウサギ脳底動脈 既に記載されているのと類似の方法でウサギの単離し
た脳底動脈から摘出した頭蓋内動脈において実験を行っ
た（パーソンズおよびウォーレイ（PersonsおよびWhall
ey）、1989、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Eur J Pharmacol）、174、189〜196）。
投与計画（成人患者用の）にて、例えば、式（Ｉ）の化
合物またはその生理学上許容される塩を遊離塩基換算で
1mgおよび500mgの間、好ましくは10mgおよび400mgの
間、例えば10および250mgの間の経口投与量、あるいは
0.1mgおよび100mgの間、好ましくは0.1mgおよび50mgの
間、例えば１および25mgの間の静脈内、皮下または筋肉
内投与量を投与し、該化合物を一日当たり１から４回投
与する。適当には、該化合物を継続的療法期間中、例え
ば１週間以上生物学的試験方法 5HT1様レセプタースクリーン ウサギ脳底動脈 既に記載されているのと類似の方法でウサギの単離し
た脳底動脈から摘出した頭蓋内動脈において実験を行っ
た（パーソンズおよびウォーレイ（PersonsおよびWhall
ey）、1989、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Eur J Pharmacol）、174、189〜196）。
簡単に言うと、ウサギを過量の麻酔薬（ペントバルビ
トンナトリウム）により殺した。全脳を素早く摘出し、
氷冷した修飾クレブス溶液中に浸漬し、脳底動脈を解剖
顕微鏡を用いて摘出する。クレブス溶液は以下の組成で
あった：（mM）Na+（120）;K+（５）;Ca2+（2.25）;Mg
2+（0.5）;Cl-（98.5）SO4 2-（１）;EDTA（0.04）（95
％O2/5％CO2で平衡化）。内腔を細い金属線で軽く擦る
ことにより内皮を除去した。動脈を次に環状片（幅約４
〜5mm）に切断し、等張力を記録するために成分（（m
M）:Na2+（20）；フマル酸塩（10）；ピルビン酸塩
（５）;L−グルタミン酸塩（５）およびグルコース（1
0））を追加した修飾クレブス溶液中50ml組織浴中に設
置した。ついで、動脈を３〜4mNの静止力下に設置し、3
7℃に維持し、溶液に95％O2/5％CO2を通気した。
トンナトリウム）により殺した。全脳を素早く摘出し、
氷冷した修飾クレブス溶液中に浸漬し、脳底動脈を解剖
顕微鏡を用いて摘出する。クレブス溶液は以下の組成で
あった：（mM）Na+（120）;K+（５）;Ca2+（2.25）;Mg
2+（0.5）;Cl-（98.5）SO4 2-（１）;EDTA（0.04）（95
％O2/5％CO2で平衡化）。内腔を細い金属線で軽く擦る
ことにより内皮を除去した。動脈を次に環状片（幅約４
〜5mm）に切断し、等張力を記録するために成分（（m
M）:Na2+（20）；フマル酸塩（10）；ピルビン酸塩
（５）;L−グルタミン酸塩（５）およびグルコース（1
0））を追加した修飾クレブス溶液中50ml組織浴中に設
置した。ついで、動脈を３〜4mNの静止力下に設置し、3
7℃に維持し、溶液に95％O2/5％CO2を通気した。
90mM KCl脱分極溶液で初期反応生および５−HT（10m
M）予備修飾のアセチルコリン−誘発緩和の欠如を試験
した後、５−HTに対する累積濃度−効果曲線（2nM〜60m
M）をアスコルビン酸塩200mL、コカイン6mM、インドメ
タシン2.8mM、ケタンセリン1mMおよびプラゾシン1mMの
存在下で作成した。
M）予備修飾のアセチルコリン−誘発緩和の欠如を試験
した後、５−HTに対する累積濃度−効果曲線（2nM〜60m
M）をアスコルビン酸塩200mL、コカイン6mM、インドメ
タシン2.8mM、ケタンセリン1mMおよびプラゾシン1mMの
存在下で作成した。
45〜60分の洗浄期間の後、試験化合物または５−HT
（時間適合対照として）に対する累積濃度−効果曲線を
アスコルビン酸塩、インドメタシン、コカイン、ケタン
セリンおよびプラゾシンの存在下で作成した。
（時間適合対照として）に対する累積濃度−効果曲線を
アスコルビン酸塩、インドメタシン、コカイン、ケタン
セリンおよびプラゾシンの存在下で作成した。
試験化合物：
Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ａ） Ｓ−（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ｂ） Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ｃ） Ｓ−（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ｄ）。
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ａ） Ｓ−（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ｂ） Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ｃ） Ｓ−（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール；（化合物
Ｄ）。
結果 EC50
化合物Ａ 0.03μＭ
化合物Ｂ ＞２μＭ
化合物Ｃ 0.16μＭ
化合物Ｄ 2.1μＭ
医薬処方
次に、本発明に係る典型的な医薬処方を示す。該処方
は標準方法により調製できる。
は標準方法により調製できる。
静脈内注入
式（Ｉ）の化合物 １−40mg
緩衝剤 pH約７まで
溶媒／複合剤 100mlまで適量
ボーラス注射
式（Ｉ）の化合物 １−40mg
緩衝剤 pH約７まで
共溶媒 5mlまで適量
緩衝剤：適当な緩衝剤はケイン酸塩、リン酸塩、水酸化
ナトリウム／塩酸を含む。
ナトリウム／塩酸を含む。
溶媒 ：典型的には、水であるが、さらにシクロデキス
トリン（１−100mg）およびプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコールおよびアルコールのような共溶媒
を有していてもよい。
トリン（１−100mg）およびプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコールおよびアルコールのような共溶媒
を有していてもよい。
錠剤
化合物 １− 40mg
希釈剤／充填剤＊ 50−250mg
結合剤 ５− 25mg
崩壊剤＊ ５− 50mg
滑沢剤 １− 5mg
シクロデキストリン １−100mg
＊はさらにシクロデキストリンを有していてもよい。
希釈剤：例、微結晶セルロース、ラクトース、澱粉、
結合剤：例、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース 崩壊剤：例、ナトリウム澱粉グリコラート、クロスポ
ビドン 滑沢剤：例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリル
フマル酸ナトリウム 経口用懸濁液 化合物 １ −40 mg 懸濁化剤 0.1 −10 mg 希釈剤 20 −60 mg 保存料 0.01 − 1.0mg 緩衝剤 pH約５−８まで 共溶媒 ０ −40 mg フレーバー 0.01 − 1.0mg 着色剤 0.001− 0.1mg 懸濁化剤：例、キサンタンガム、微結晶セルロース 希釈剤：例、ソルビトール、典型的には水 保存料：例、安息香酸ナトリウム 緩衝剤：例、クエン酸塩 共溶媒：例、アルコール、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、シクロデキストリン。
ピルメチルセルロース 崩壊剤：例、ナトリウム澱粉グリコラート、クロスポ
ビドン 滑沢剤：例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリル
フマル酸ナトリウム 経口用懸濁液 化合物 １ −40 mg 懸濁化剤 0.1 −10 mg 希釈剤 20 −60 mg 保存料 0.01 − 1.0mg 緩衝剤 pH約５−８まで 共溶媒 ０ −40 mg フレーバー 0.01 − 1.0mg 着色剤 0.001− 0.1mg 懸濁化剤：例、キサンタンガム、微結晶セルロース 希釈剤：例、ソルビトール、典型的には水 保存料：例、安息香酸ナトリウム 緩衝剤：例、クエン酸塩 共溶媒：例、アルコール、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、シクロデキストリン。
調製例１
（±）−３−アミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,4
−テトラヒドロカルバゾール ４−カルボキシアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（2.
87g）および４−フタルイミドシクロヘキサノン（3.00
g）を酢酸中に混合し、該混合物を２時間加熱還流し
た。冷却後、該混合物を炭酸カリウム水溶液を用いて中
和し、こうして得られた黄色固体を濾過し、水洗し、乾
燥した。カラムクロマトグラフィー（SiO2;CHCl3/CH3O
H）により精製し、６−カルボキシアミド−３−フタル
イミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（2.8g）
を得た。
−テトラヒドロカルバゾール ４−カルボキシアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（2.
87g）および４−フタルイミドシクロヘキサノン（3.00
g）を酢酸中に混合し、該混合物を２時間加熱還流し
た。冷却後、該混合物を炭酸カリウム水溶液を用いて中
和し、こうして得られた黄色固体を濾過し、水洗し、乾
燥した。カラムクロマトグラフィー（SiO2;CHCl3/CH3O
H）により精製し、６−カルボキシアミド−３−フタル
イミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（2.8g）
を得た。
該生成物（1.0g）をエタノール（10ml）に懸濁させ、
ヒドラジン水和物（5ml）を加えた。清澄溶液を得、そ
の混合物を放置して一夜攪拌し、沈殿物を得た。混合物
全体を蒸発乾固させ、K2CO3水溶液および水で洗浄し、
モノ水和物として、標記化合物の３−アミノ−６−カル
ボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール
（0.44g）を得た；融点146−148℃。1 H NMR［250MHz,DMSO−d6］δ1.49−1.77（1H,）ｍ、1.
83−2.03（1H,m）、2.17−2.40（1H,m）、2.62−2.80
（2H,m）、2.90（1H,dd）、約3.1でH2Oにより不明瞭と
された１のシグナル、7.03（1H,brd.s）、7.18（1H,
d）、7.58（1H,d）、7.83（1H,brd.s）、7.98（1H,
s）． 調製例２ （＋）−および（−）−３−アミノ−６−カルボキシア
ミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩 方法１ （±）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６
−カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ールをキラルHPLC（キラルセルOD4.6mmカラム、ヘキサ
ン／エタノール85:15で溶出）を用いてそのエナンチオ
マーに分離した。（＋）−エナンチオマーが最初に収集
され、融点は150−152℃であり、［α］25 Dは＋70.1
（メタノール中、0.41％w/v）であった。（−）−エナ
ンチオマーは、融点が150−152℃であり、［α］25 Dが
−79.1（メタノール中、0.40％w/v）であった。（＋）
−エナンチオマーをHCl気体／ジオキサンで処理するこ
とにより親アミン塩酸塩に変え、３−アミノ−６−カル
ボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩
酸塩の（＋）−エナンチオマー（融点＝248−251℃、
［α］25 D＝＋26.2（メタノール中、0.50％w/v）を得
た。３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−カル
ボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールの
（−）−エナンチオマーを同様に３−アミノ−６−カル
ボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩
酸塩の（−）−エナンチオマー（融点248−251℃、
［α］25 D＝−28.6（メタノール中、0.50％w/v）に変え
た。
ヒドラジン水和物（5ml）を加えた。清澄溶液を得、そ
の混合物を放置して一夜攪拌し、沈殿物を得た。混合物
全体を蒸発乾固させ、K2CO3水溶液および水で洗浄し、
モノ水和物として、標記化合物の３−アミノ−６−カル
ボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール
（0.44g）を得た；融点146−148℃。1 H NMR［250MHz,DMSO−d6］δ1.49−1.77（1H,）ｍ、1.
83−2.03（1H,m）、2.17−2.40（1H,m）、2.62−2.80
（2H,m）、2.90（1H,dd）、約3.1でH2Oにより不明瞭と
された１のシグナル、7.03（1H,brd.s）、7.18（1H,
d）、7.58（1H,d）、7.83（1H,brd.s）、7.98（1H,
s）． 調製例２ （＋）−および（−）−３−アミノ−６−カルボキシア
ミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩 方法１ （±）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６
−カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ールをキラルHPLC（キラルセルOD4.6mmカラム、ヘキサ
ン／エタノール85:15で溶出）を用いてそのエナンチオ
マーに分離した。（＋）−エナンチオマーが最初に収集
され、融点は150−152℃であり、［α］25 Dは＋70.1
（メタノール中、0.41％w/v）であった。（−）−エナ
ンチオマーは、融点が150−152℃であり、［α］25 Dが
−79.1（メタノール中、0.40％w/v）であった。（＋）
−エナンチオマーをHCl気体／ジオキサンで処理するこ
とにより親アミン塩酸塩に変え、３−アミノ−６−カル
ボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩
酸塩の（＋）−エナンチオマー（融点＝248−251℃、
［α］25 D＝＋26.2（メタノール中、0.50％w/v）を得
た。３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−カル
ボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールの
（−）−エナンチオマーを同様に３−アミノ−６−カル
ボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩
酸塩の（−）−エナンチオマー（融点248−251℃、
［α］25 D＝−28.6（メタノール中、0.50％w/v）に変え
た。
方法２
（±）−３−アミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,
4−テトラヒドロカルバゾールを、メタノール中、１当
量の2,3:4,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−
Ｌ−グロン酸で処理し、（＋）−エナンチオマーの塩
（ラセミ体に対して収率38％および84％のエナンチオマ
ー過剰率（ee））を得た。この物質をメタノールから２
回再結晶し、（ラセミ体に体して）全収率25％にておよ
び＞98％eeにて（＋）−エナンチオマーの塩を得た。こ
の生成物を水性アルカリで処理することにより最初に塩
酸塩に変え、沈殿した遊離塩基をエタノール中2M水性HC
lで処理し、（＋）−３−アミノ−６−カルボキシアミ
ド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩を得
た。
4−テトラヒドロカルバゾールを、メタノール中、１当
量の2,3:4,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−
Ｌ−グロン酸で処理し、（＋）−エナンチオマーの塩
（ラセミ体に対して収率38％および84％のエナンチオマ
ー過剰率（ee））を得た。この物質をメタノールから２
回再結晶し、（ラセミ体に体して）全収率25％にておよ
び＞98％eeにて（＋）−エナンチオマーの塩を得た。こ
の生成物を水性アルカリで処理することにより最初に塩
酸塩に変え、沈殿した遊離塩基をエタノール中2M水性HC
lで処理し、（＋）−３−アミノ−６−カルボキシアミ
ド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩を得
た。
調製例３
（±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩 ４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（20.2g）およ
び４−ベンゾイルオキシシクロヘキサノン（25.9g）を
氷酢酸（400ml）に溶かし、混合物を1.5時間加熱還流し
た。冷却後、該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して固形沈殿物を得、
それをクロマトグラフィー（SiO2;ヘキサン／酢酸エチ
ル）に対して精製し、３−ベンゾイルオキシ−６−シア
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（18g）を得
た。この生成物（11.6g）をエタノール（230ml）に懸濁
させ、2.5％水酸化カリウム水溶液（120ml）で処理し、
１時間加熱還流した。冷却混合物を氷酢酸で中和し、蒸
発させて固形残渣とし、それを水洗し、乾燥して３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバ
ゾール（6.6g）を得た。
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩 ４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（20.2g）およ
び４−ベンゾイルオキシシクロヘキサノン（25.9g）を
氷酢酸（400ml）に溶かし、混合物を1.5時間加熱還流し
た。冷却後、該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して固形沈殿物を得、
それをクロマトグラフィー（SiO2;ヘキサン／酢酸エチ
ル）に対して精製し、３−ベンゾイルオキシ−６−シア
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（18g）を得
た。この生成物（11.6g）をエタノール（230ml）に懸濁
させ、2.5％水酸化カリウム水溶液（120ml）で処理し、
１時間加熱還流した。冷却混合物を氷酢酸で中和し、蒸
発させて固形残渣とし、それを水洗し、乾燥して３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバ
ゾール（6.6g）を得た。
該生成物（3.57g）を乾燥ピリジン（35ml）に溶か
し、乾燥ピリジン（35ml）中の塩化トリス（3.51g）で
処理し、該混合物を100℃で２時間攪拌した。冷却後、
該溶液を水（500ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を2M HClで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発乾固
させた。クロマトグラフィー（SiO2;ヘキサン／酢酸エ
チル）により精製し、３−トシルオキシ−６−シアノ−
1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.53g）を得た。
し、乾燥ピリジン（35ml）中の塩化トリス（3.51g）で
処理し、該混合物を100℃で２時間攪拌した。冷却後、
該溶液を水（500ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を2M HClで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発乾固
させた。クロマトグラフィー（SiO2;ヘキサン／酢酸エ
チル）により精製し、３−トシルオキシ−６−シアノ−
1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.53g）を得た。
この生成物をアルコール中33％メチルアミン（25ml）
に溶かし、密封スチール製容器中、100℃で1.5時間加熱
した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、クロマトグラフ
ィー（SiO2;クロロホルム／メタノール）により精製
し、３−メチルアミノ−６−シアノ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロカルバゾール（0.13g）を得た。
に溶かし、密封スチール製容器中、100℃で1.5時間加熱
した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、クロマトグラフ
ィー（SiO2;クロロホルム／メタノール）により精製
し、３−メチルアミノ−６−シアノ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロカルバゾール（0.13g）を得た。
該生成物（0.12g）をTHF（10ml）に溶かし、THF（3m
l）中のジ−tert−ブチルジカーボネート（0.36g）と室
温で一夜反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、2M炭
酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの間に分配し、有機
抽出液を乾燥し、蒸発させて白色固体を得た。これをエ
ーテル／ヘキサンでトリチュレートし、３−ｔ−ブチル
オキシカルボニルメチルアミノ−６−シアノ−1,2,3,4
−テトラヒドロカルバゾール（0.14g）を得た。
l）中のジ−tert−ブチルジカーボネート（0.36g）と室
温で一夜反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、2M炭
酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの間に分配し、有機
抽出液を乾燥し、蒸発させて白色固体を得た。これをエ
ーテル／ヘキサンでトリチュレートし、３−ｔ−ブチル
オキシカルボニルメチルアミノ−６−シアノ−1,2,3,4
−テトラヒドロカルバゾール（0.14g）を得た。
この生成物（0.14g）をメタノール（15ml）に溶か
し、20％水性水酸化ナトリウム（0.20ml）および30％過
酸化水素（0.20ml）の混合液で処理し、混合物全体を室
温で一夜攪拌した。メタ亜硫酸水素ナトリウム（38mg）
を加え、該溶液を蒸発乾固させ、クロマトグラフィー
（SiO2;クロロホルム／メタノール中10％NH4OH）に付
し、３−メチルアミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,
4−テトラヒドロカルバゾール（0.12g）を得た。該化合
物（0.11g）をメタノール（10ml）に溶かし、室温で3M
塩酸で処理した。該混合物を蒸発乾固させ、エタノール
と共沸混合して固体を得、それをメタノール／エーテル
から再結晶し、標記化合物を得た；融点327−328℃（80
mg）。1 H NMR［250MHz,MeOH−d4］δ1.98−2.20（1H,m）、2.2
9−2.49（1H,m）、2.75−2.90（5H,s＋ｍ）、2.90−3.0
9（2H,m）、3.52−3.69（1H,m）、7.31（1H,d）、7.63
（1H,d）、8.05（1H,s）． 調製例４ （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールシュウ酸塩 1,4−シクロヘキサンジオンモノ−2',2'−ジメチルト
リメチレンケタール（2.00g）を無水エチルアミン（10.
0g）およびベンゼン（10ml）と混合し、該混合物を５℃
に冷却した。四塩化チタン（0.95g）のベンゼン（10m
l）中溶液を適下し、ついで該混合物を室温で１時間攪
拌した。該混合物を濾過し、蒸発乾固させて油を得、そ
れをエタノール（30ml）に溶かした。この溶液に、パラ
ジウム／炭素触媒（100mg）を加え、混合物を50psi圧で
一夜水素添加した。触媒を濾過し、エタノールを蒸発さ
せて油として４−エチルアミノ−シクロヘキサノン2',
2'−ジメチルトリメチレンケタールを得た（2.0g）。
し、20％水性水酸化ナトリウム（0.20ml）および30％過
酸化水素（0.20ml）の混合液で処理し、混合物全体を室
温で一夜攪拌した。メタ亜硫酸水素ナトリウム（38mg）
を加え、該溶液を蒸発乾固させ、クロマトグラフィー
（SiO2;クロロホルム／メタノール中10％NH4OH）に付
し、３−メチルアミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,
4−テトラヒドロカルバゾール（0.12g）を得た。該化合
物（0.11g）をメタノール（10ml）に溶かし、室温で3M
塩酸で処理した。該混合物を蒸発乾固させ、エタノール
と共沸混合して固体を得、それをメタノール／エーテル
から再結晶し、標記化合物を得た；融点327−328℃（80
mg）。1 H NMR［250MHz,MeOH−d4］δ1.98−2.20（1H,m）、2.2
9−2.49（1H,m）、2.75−2.90（5H,s＋ｍ）、2.90−3.0
9（2H,m）、3.52−3.69（1H,m）、7.31（1H,d）、7.63
（1H,d）、8.05（1H,s）． 調製例４ （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールシュウ酸塩 1,4−シクロヘキサンジオンモノ−2',2'−ジメチルト
リメチレンケタール（2.00g）を無水エチルアミン（10.
0g）およびベンゼン（10ml）と混合し、該混合物を５℃
に冷却した。四塩化チタン（0.95g）のベンゼン（10m
l）中溶液を適下し、ついで該混合物を室温で１時間攪
拌した。該混合物を濾過し、蒸発乾固させて油を得、そ
れをエタノール（30ml）に溶かした。この溶液に、パラ
ジウム／炭素触媒（100mg）を加え、混合物を50psi圧で
一夜水素添加した。触媒を濾過し、エタノールを蒸発さ
せて油として４−エチルアミノ−シクロヘキサノン2',
2'−ジメチルトリメチレンケタールを得た（2.0g）。
この化合物（0.80g）をギ酸（20ml）に溶かし、溶液
を90℃に１時間加熱した。ギ酸を蒸発させて、残渣をク
ロロホルムと1M塩酸の間に分配した。水層を蒸発乾固さ
せて４−エチルアミノシクロヘキサノン（0.40g）を得
た。
を90℃に１時間加熱した。ギ酸を蒸発させて、残渣をク
ロロホルムと1M塩酸の間に分配した。水層を蒸発乾固さ
せて４−エチルアミノシクロヘキサノン（0.40g）を得
た。
前記の生成物（0.40g）と４−カルボキシアミドフェ
ニルヒドラジン塩酸塩（0.60g）の氷酢酸（20ml）中混
合物を１時間加熱還流した。酸を減圧下で蒸発させて油
とし、それをクロマトグラフィー（SOi2;CHCl2/MeOH中1
0％NH3）に付して精製して油（0.50g）を得た。この精
製物の一部（150mg）をメタノールに溶かし、シュウ酸
で処理した。該溶液をエーテルで処理し、結晶固体とし
て標記化合物を得た；融点165−170℃（100mg）。1 H NMR［250MHz,DMSO−d6］δ1.25（3H,t）、1.81−2.0
5（1H,m）、2.20−2.38（1H,m）、2.61−2.79（1H,
m）、2.79−2.94（2H,m）、2.98−3.28（3H,dd＋ｓ）、
3.41−3.60（1H,m）、7.08（1H,brd.s）、7.28（1H,
d）、7.60（1H,d）、7.82（1H,brd.s）、8.00（1H,
s）、11.12（1H,s）． 調製例５ （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩（6.0
g）の水（60ml）中溶液を、68℃で、5M水性水酸化ナト
リウムを用いてpH10.5に塩基性化した。得られた混合物
をブタン−１−オール（30ml、15ml）で抽出した。これ
らの抽出液を合し、蒸発させ、約46％w/wのブタン−１
−オール含有の暗色油として標記化合物を得た。1 H NMR［400MHz,d6−DMSO］δ1.40−2.00（1H,br）、1.
62（1H,m）、2.06（1H,m）、2.33（1H,m）、2.39（3H,
s）、2.77（3H,m）、2.97（1H,dd）、7.02（1H,s）、7.
24（1H,d）、7.59（1H,dd）、7.80（1H,s）、7.99（1H,
d）、10.93（1H,s）およびブタン−１−オールよるピー
ク． 調製例６ ４−メチルアミノシクロヘキサノン（2',2'−ジメチル
トリメチレン）ケタール塩酸塩 1,4−シクロヘキサンジオン（モノ−2',2'−ジメチル
トリメチレン）ケタール（50g）を、ドライアイス・ト
ラップを備えたフラスコ中、乾燥トルエン（500ml）に
溶かし、攪拌しながら窒素でフラッシュした。ついで、
メチルアミン（47.0g）を20℃でゆっくりと反応混合物
に適下し、トルエンに溶かした。モレキュラーシーブ
（32.0g）を加え、反応混合物をエアーロック下にて20
℃で攪拌した。約４時間後に反応は終了した（＞97
％）。ついで、該シーブを濾過し、清澄アンバー色濾液
を蒸発させて160mlの容量とした。イミノケタールの濃
縮溶液をエタノール（340ml）で希釈し、アルゴンでガ
ス抜きした。パラジウム触媒（パラジウム／チャコー
ル、3.55g）を加え、混合物を大気圧および20℃で24時
間水素添加した。水素摂取が完了すると、反応混合物を
セライトを介して濾過し、セライトパッドを少量のエタ
ノール（２×25ml）で洗浄した。ついで、溶媒を減圧下
で除去し、アンバー色油としてケタールアミン（49.12
g、92％）を得た。
ニルヒドラジン塩酸塩（0.60g）の氷酢酸（20ml）中混
合物を１時間加熱還流した。酸を減圧下で蒸発させて油
とし、それをクロマトグラフィー（SOi2;CHCl2/MeOH中1
0％NH3）に付して精製して油（0.50g）を得た。この精
製物の一部（150mg）をメタノールに溶かし、シュウ酸
で処理した。該溶液をエーテルで処理し、結晶固体とし
て標記化合物を得た；融点165−170℃（100mg）。1 H NMR［250MHz,DMSO−d6］δ1.25（3H,t）、1.81−2.0
5（1H,m）、2.20−2.38（1H,m）、2.61−2.79（1H,
m）、2.79−2.94（2H,m）、2.98−3.28（3H,dd＋ｓ）、
3.41−3.60（1H,m）、7.08（1H,brd.s）、7.28（1H,
d）、7.60（1H,d）、7.82（1H,brd.s）、8.00（1H,
s）、11.12（1H,s）． 調製例５ （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩（6.0
g）の水（60ml）中溶液を、68℃で、5M水性水酸化ナト
リウムを用いてpH10.5に塩基性化した。得られた混合物
をブタン−１−オール（30ml、15ml）で抽出した。これ
らの抽出液を合し、蒸発させ、約46％w/wのブタン−１
−オール含有の暗色油として標記化合物を得た。1 H NMR［400MHz,d6−DMSO］δ1.40−2.00（1H,br）、1.
62（1H,m）、2.06（1H,m）、2.33（1H,m）、2.39（3H,
s）、2.77（3H,m）、2.97（1H,dd）、7.02（1H,s）、7.
24（1H,d）、7.59（1H,dd）、7.80（1H,s）、7.99（1H,
d）、10.93（1H,s）およびブタン−１−オールよるピー
ク． 調製例６ ４−メチルアミノシクロヘキサノン（2',2'−ジメチル
トリメチレン）ケタール塩酸塩 1,4−シクロヘキサンジオン（モノ−2',2'−ジメチル
トリメチレン）ケタール（50g）を、ドライアイス・ト
ラップを備えたフラスコ中、乾燥トルエン（500ml）に
溶かし、攪拌しながら窒素でフラッシュした。ついで、
メチルアミン（47.0g）を20℃でゆっくりと反応混合物
に適下し、トルエンに溶かした。モレキュラーシーブ
（32.0g）を加え、反応混合物をエアーロック下にて20
℃で攪拌した。約４時間後に反応は終了した（＞97
％）。ついで、該シーブを濾過し、清澄アンバー色濾液
を蒸発させて160mlの容量とした。イミノケタールの濃
縮溶液をエタノール（340ml）で希釈し、アルゴンでガ
ス抜きした。パラジウム触媒（パラジウム／チャコー
ル、3.55g）を加え、混合物を大気圧および20℃で24時
間水素添加した。水素摂取が完了すると、反応混合物を
セライトを介して濾過し、セライトパッドを少量のエタ
ノール（２×25ml）で洗浄した。ついで、溶媒を減圧下
で除去し、アンバー色油としてケタールアミン（49.12
g、92％）を得た。
該ケタールアミン（80g、0.375モル）を攪拌しながら
イソプロピルエーテルに溶かした。HClのイソプロピル
エーテル中溶液（既知量のガスを既知容量の溶媒に吹き
込むことにより調製）を滴下し、即時性白色沈殿物を形
成させ、添加が完了すると、それは非常にシックとなっ
た。そのシック懸濁液をさらに30分間攪拌し、濾過し、
生成物を少量の新たなイソプロピルエーテルで洗浄し、
ついで減圧下で乾燥し、白色流動性粉末として標記化合
物（84.01g）を得た。1 H NMR［270MHz,CDCl3］δ9.51（2H,bs）、3.48（4H,
d）、3.00（1H,m）、2.73（3H,t）、2.32（2H,d）、2.1
5（2H,d）、1.85（2H,dq）、1.41（2H,dt）、0.96（6H,
s）． 調製例７ （±）−６−カルボキシアミド−３−メチルアミノ−1,
2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩 ４−アミノベンズアミド（3.0g）を攪拌しながら−５
〜０℃に冷却した5N HCl（20ml）に溶かし、該混合物を
さらに約−15℃に冷却した。水（4.4ml）中の亜硝酸ナ
トリウム（1.98g）を、攪拌しながら、温度が−10〜−1
5℃の間に維持されるような速度で滴下した。ついで、
該混合物を約−８℃で30分間攪拌した。ついで、氷冷水
（40ml）を、つづいて亜ジチオン酸ナトリウム固体（7.
7g）を一度に加え、冷却手段を取り外し、混合物を約15
℃で30分間攪拌した。得られた黄色懸濁液に、濃HCl（3
0ml）を、つづいて４−メチルアミノシクロヘキサノン
（2',2'−ジメチルトリメチレン）ケタール塩酸塩（5.4
88g）を加え、反応温度を75℃を超えて上昇させること
なく、該混合物を約70℃に加熱した。約２時間後、反応
混合物を20℃に冷却し、ついで、その暗色溶液を注意し
て苛性物（約40％）で温度を15−20℃に維持しながらpH
10に中和した。その結果、シック沈殿物を形成して標記
化合物を得た。反応混合物を一夜攪拌し、沈殿物を濾過
し、乾燥した（3.88g、63％）。1 H NMR［250MHz,d6DMSO］δ11.21（1H,s）、8.06（1H,
s）、7.89（1H,bs）、7.63（1H,d）、7.28（1H,d）、7.
10（1H,bs）、3.50−3.15（2H,m）、2.95−2.70（3H,
m）、2.62（3H,s）、2.33（1H,m）、1.97（1H,m）． 調製例８ ４−メチルアミノアシクロヘキサノン（2',2'−ジメチ
ルトリメチレン）ケタール塩酸塩 1,4−シクロヘキサンジオンモノ−2',2'−ジメチルト
リメチレンケタール（20.0g、0.101モル）を、メチルア
ミン（8.0g、0.258モル）含有のエタノール（200ml）に
溶かした。得られた溶液を、室温で４時間10％Pd/C触媒
（2.0g）上30psiで水素添加した。反応混合物をセライ
トパッドを介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて油
（21.4g）を得た。
イソプロピルエーテルに溶かした。HClのイソプロピル
エーテル中溶液（既知量のガスを既知容量の溶媒に吹き
込むことにより調製）を滴下し、即時性白色沈殿物を形
成させ、添加が完了すると、それは非常にシックとなっ
た。そのシック懸濁液をさらに30分間攪拌し、濾過し、
生成物を少量の新たなイソプロピルエーテルで洗浄し、
ついで減圧下で乾燥し、白色流動性粉末として標記化合
物（84.01g）を得た。1 H NMR［270MHz,CDCl3］δ9.51（2H,bs）、3.48（4H,
d）、3.00（1H,m）、2.73（3H,t）、2.32（2H,d）、2.1
5（2H,d）、1.85（2H,dq）、1.41（2H,dt）、0.96（6H,
s）． 調製例７ （±）−６−カルボキシアミド−３−メチルアミノ−1,
2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩 ４−アミノベンズアミド（3.0g）を攪拌しながら−５
〜０℃に冷却した5N HCl（20ml）に溶かし、該混合物を
さらに約−15℃に冷却した。水（4.4ml）中の亜硝酸ナ
トリウム（1.98g）を、攪拌しながら、温度が−10〜−1
5℃の間に維持されるような速度で滴下した。ついで、
該混合物を約−８℃で30分間攪拌した。ついで、氷冷水
（40ml）を、つづいて亜ジチオン酸ナトリウム固体（7.
7g）を一度に加え、冷却手段を取り外し、混合物を約15
℃で30分間攪拌した。得られた黄色懸濁液に、濃HCl（3
0ml）を、つづいて４−メチルアミノシクロヘキサノン
（2',2'−ジメチルトリメチレン）ケタール塩酸塩（5.4
88g）を加え、反応温度を75℃を超えて上昇させること
なく、該混合物を約70℃に加熱した。約２時間後、反応
混合物を20℃に冷却し、ついで、その暗色溶液を注意し
て苛性物（約40％）で温度を15−20℃に維持しながらpH
10に中和した。その結果、シック沈殿物を形成して標記
化合物を得た。反応混合物を一夜攪拌し、沈殿物を濾過
し、乾燥した（3.88g、63％）。1 H NMR［250MHz,d6DMSO］δ11.21（1H,s）、8.06（1H,
s）、7.89（1H,bs）、7.63（1H,d）、7.28（1H,d）、7.
10（1H,bs）、3.50−3.15（2H,m）、2.95−2.70（3H,
m）、2.62（3H,s）、2.33（1H,m）、1.97（1H,m）． 調製例８ ４−メチルアミノアシクロヘキサノン（2',2'−ジメチ
ルトリメチレン）ケタール塩酸塩 1,4−シクロヘキサンジオンモノ−2',2'−ジメチルト
リメチレンケタール（20.0g、0.101モル）を、メチルア
ミン（8.0g、0.258モル）含有のエタノール（200ml）に
溶かした。得られた溶液を、室温で４時間10％Pd/C触媒
（2.0g）上30psiで水素添加した。反応混合物をセライ
トパッドを介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて油
（21.4g）を得た。
該油をテトラヒドロフラン（210ml）に溶かし、温度
が15℃以上に上昇しないように濃HCl（10.5ml）を２回
にて攪拌溶液に添加し、ついで濾過した。固体をTHF（5
0ml）で洗浄し、一夜乾燥し、標記化合物（22.80g）を
得；融点245.1℃（EtOH）。1 H NMR（250MHz,d6−DMSO）δ0.9（s,6H）、1.3（q,2
H）、1.45（q,2H）、1.9（brd,2H）、2.25（brd,2H）、
2.5（s,3H）、3.0（m,1H）、3.5（d,4H）． 実施例１ （＋）および（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−
メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバアゾール
塩酸塩 （ａ）（±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩
（0.3g）のプロパン−２−オール／飽和水性炭酸水素カ
リウム（20:1.21ml）中攪拌溶液に、ジ−tert−ブチル
ジカーボネート（0.425g）を加え、攪拌を１時間続け
た。混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、水（２×20
ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で溶媒を除去
し、（±）３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラ
ヒドロカルバゾール（0.36G）を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.47（s,9H）、1.84−2.08（m,2
H）、2.71−2.94（m,4H）、2.80（s,3H）、4.26（m,1
H）、7.02（brs,1H）、7.25（d,1H）、7.57（d,1H）、
7.76（brs,1H）、7.97（s,1H）および10.96（s,1H）． （ｂ）（±）３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,4−テト
ラヒドロカルバゾールの（＋）および（−）エナンチオ
マー（0.3g）をキラルHPLC（キラルパックAD20mmカラ
ム、ヘキサン：エタノール9:1溶出液）により分離し
た。
が15℃以上に上昇しないように濃HCl（10.5ml）を２回
にて攪拌溶液に添加し、ついで濾過した。固体をTHF（5
0ml）で洗浄し、一夜乾燥し、標記化合物（22.80g）を
得；融点245.1℃（EtOH）。1 H NMR（250MHz,d6−DMSO）δ0.9（s,6H）、1.3（q,2
H）、1.45（q,2H）、1.9（brd,2H）、2.25（brd,2H）、
2.5（s,3H）、3.0（m,1H）、3.5（d,4H）． 実施例１ （＋）および（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−
メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバアゾール
塩酸塩 （ａ）（±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩
（0.3g）のプロパン−２−オール／飽和水性炭酸水素カ
リウム（20:1.21ml）中攪拌溶液に、ジ−tert−ブチル
ジカーボネート（0.425g）を加え、攪拌を１時間続け
た。混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、水（２×20
ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で溶媒を除去
し、（±）３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラ
ヒドロカルバゾール（0.36G）を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.47（s,9H）、1.84−2.08（m,2
H）、2.71−2.94（m,4H）、2.80（s,3H）、4.26（m,1
H）、7.02（brs,1H）、7.25（d,1H）、7.57（d,1H）、
7.76（brs,1H）、7.97（s,1H）および10.96（s,1H）． （ｂ）（±）３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,4−テト
ラヒドロカルバゾールの（＋）および（−）エナンチオ
マー（0.3g）をキラルHPLC（キラルパックAD20mmカラ
ム、ヘキサン：エタノール9:1溶出液）により分離し
た。
最初に溶出するエナンチオマー（0.02g）を3N水性塩
酸／メタノール（1:1）（4ml）で16時間処理し、濾過
し、溶媒を除去し、メタノール／ジエチルエーテルから
再結晶した後、標記化合物の（＋）エナンチオマー（0.
009g）を得た；融点219−225℃，［α］25 D＝＋25.4
（メタノール0.063％w/v）。
酸／メタノール（1:1）（4ml）で16時間処理し、濾過
し、溶媒を除去し、メタノール／ジエチルエーテルから
再結晶した後、標記化合物の（＋）エナンチオマー（0.
009g）を得た；融点219−225℃，［α］25 D＝＋25.4
（メタノール0.063％w/v）。
次に溶出するエナンチオマー（0.03g）を同様の条件
下で処理し、標記化合物の（−）エナンチオマー（0.02
g）を得た；融点219−225℃，［α］25 D＝−23.3（メタ
ノール0.116％w/v）。
下で処理し、標記化合物の（−）エナンチオマー（0.02
g）を得た；融点219−225℃，［α］25 D＝−23.3（メタ
ノール0.116％w/v）。
実施例２
（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール （ａ）（±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.77g）
のジメチルホルムアミド（70ml）中溶液に、トリエチル
アミン（0.62g）およびクロロギ酸ベンジル（0.47g）を
加えた。該溶液を一夜攪拌し、さらにトリエチルアミン
（0.27g）およびクロロギ酸ベンジル（0.26g）を加え、
混合物を４時間攪拌した。反応混合物を水（500ml）中
に注ぎ、酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合した抽
出液を乾燥（MgSO4）し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣をメタノール／水から再結晶し、（±）−３−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−６−カルボキシアミド−３−
Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾー
ル（0.62g）を得た；融点103−110℃。
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール （ａ）（±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.77g）
のジメチルホルムアミド（70ml）中溶液に、トリエチル
アミン（0.62g）およびクロロギ酸ベンジル（0.47g）を
加えた。該溶液を一夜攪拌し、さらにトリエチルアミン
（0.27g）およびクロロギ酸ベンジル（0.26g）を加え、
混合物を４時間攪拌した。反応混合物を水（500ml）中
に注ぎ、酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合した抽
出液を乾燥（MgSO4）し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣をメタノール／水から再結晶し、（±）−３−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−６−カルボキシアミド−３−
Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾー
ル（0.62g）を得た；融点103−110℃。
（ｂ）（±）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６
−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4
−テトラヒドロカルバゾールの（＋）および（−）エナ
ンチオマーをキラルHPLC（ODカラム、溶出液；ヘキサン
／エタノール（4:1））により分離した。
−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4
−テトラヒドロカルバゾールの（＋）および（−）エナ
ンチオマーをキラルHPLC（ODカラム、溶出液；ヘキサン
／エタノール（4:1））により分離した。
最初に溶出するエナンチオマー（0.23g）は、融点105
−106℃、［α］25 D＝＋157.2（エタノール、0.39％w/
v）であった。
−106℃、［α］25 D＝＋157.2（エタノール、0.39％w/
v）であった。
次に溶出するエナンチオマー（0.23g）は、融点105−
106℃、［α］25 D＝−163.1（エタノール、0.23％w/v）
であった。
106℃、［α］25 D＝−163.1（エタノール、0.23％w/v）
であった。
（ｃ）（＋）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６
−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4
−テトラヒドロカルバゾール（0.23g）の10％パラジウ
ム／チャコール（0.23g）含有エタノール（20ml）中溶
液を、水素雰囲気（50psi）下、３時間振盪した。触媒
を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、泡沫体と
して標記化合物の（＋）エナンチオマー（遊離塩基）を
得た；融点98−102℃、［α］25 D＝＋61.2。
−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4
−テトラヒドロカルバゾール（0.23g）の10％パラジウ
ム／チャコール（0.23g）含有エタノール（20ml）中溶
液を、水素雰囲気（50psi）下、３時間振盪した。触媒
を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、泡沫体と
して標記化合物の（＋）エナンチオマー（遊離塩基）を
得た；融点98−102℃、［α］25 D＝＋61.2。
実施例３
（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールショウノウスル
ホン酸塩 （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（3g）のメタ
ノール（20ml）中溶液に、（1S）−（＋）−10−ショウ
ノウスルホン酸（2.86g）のメタノール中溶液を加え
た。溶媒を減圧下で除去し、残渣を10回再結晶し、ショ
ウノウスルホン酸塩として標記化合物の（＋）エナンチ
オマーを得た；融点177−180℃。この化合物をジメチル
ホルムアミド中のトリエチルアミン（２当量）および2,
3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノ
シルイソチオシアナート（10当量）と室温で30分間処理
した。HPLC分析のために、反応混合物の一部を該混合物
より除去した。2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシルチオウレア誘導体のHPLC分析（C1
8Novapak,メタノール/50mM NaH2PO4溶出液（pH2.9））
は、実施例１の（＋）エナンチオマーより調製した誘導
体と同じ保持時間を付与し、該物質が99％eeであること
を示した。
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールショウノウスル
ホン酸塩 （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（3g）のメタ
ノール（20ml）中溶液に、（1S）−（＋）−10−ショウ
ノウスルホン酸（2.86g）のメタノール中溶液を加え
た。溶媒を減圧下で除去し、残渣を10回再結晶し、ショ
ウノウスルホン酸塩として標記化合物の（＋）エナンチ
オマーを得た；融点177−180℃。この化合物をジメチル
ホルムアミド中のトリエチルアミン（２当量）および2,
3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノ
シルイソチオシアナート（10当量）と室温で30分間処理
した。HPLC分析のために、反応混合物の一部を該混合物
より除去した。2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシルチオウレア誘導体のHPLC分析（C1
8Novapak,メタノール/50mM NaH2PO4溶出液（pH2.9））
は、実施例１の（＋）エナンチオマーより調製した誘導
体と同じ保持時間を付与し、該物質が99％eeであること
を示した。
実施例４
（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールコハク酸塩（1:
1） （ａ）ベンズアルデヒド（10.6g）を（＋）−３−アミ
ノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバゾール（12.35g）のメタノール（100ml）中懸濁液
に加えた。混合物を１時間攪拌し、シアン化水素化ホウ
素ナトリウム（9.3g）を１時間にわたって加え、その清
澄溶液を24時間攪拌した。該溶液を冷却（氷浴）し、ホ
ルムアルデヒド（37％水性メタノール性、9:1溶液、5.5
ml）を加えた。室温で30分攪拌した後、水（100ml）を
加え、攪拌を30分間続け、つづいてジクロロメタン（３
×150ml）で抽出した。合した有機抽出液を水（２×200
ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で溶
媒を除去した。残渣をカルムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ジクロロメタン−10％エタノール／ジクロロメ
タン）に付し、泡沫体として３−Ｎ−ベンジル−６−カ
ルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テ
トラヒドロカルバゾール（9.4g）を得た。コハク酸塩
（1:1）をメタノールから再結晶した；融点175−182
℃。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.81−1.96（m,1H）、2.09−2.21
（m,1H）、2.29（s,3H）、2.44（s,4H）、2.66−3.11
（m,5H）、3.76（q,2H）、7.05（brs,1H）、7.22−7.43
（m,6H）、7.59（d,1H）、7.79（brs,1H）、8.03（s,1
H）および10.94（s,1H）． （ｂ）３−Ｎ−ベンジル−６−カルボキシアミド−３−
Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾー
ル（1.0g）のコハク酸（0.39g）含有エタノール（100m
l）中溶液に、パールマンス（Pearlmans）触媒（1.0g）
を加え、該混合物を45psiおよび50℃の水素雰囲気下で
２時間振盪した。混合物を濾過（セライトパッド）し、
該パッドをエタノールで完全に洗浄した。合した濾液お
よび洗液を蒸発乾固させ、エタノール（３×100ml）と
共蒸発させ、メタノールから再結晶し、標記化合物
［（1:1）コハク酸］を得た；融点148−155℃。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.84（m,1H）、2.15−2.34（m,1
H）、2.28（s,4H）、2.57（m,1H）、2.61（s,3H）、2.8
3（m,2H）、3.13（dd,1H）、3.29（m,1H）、7.08（brs,
1H）、7.26（d,1H）、7.60（dd,1H）、7.82（brs,1
H）、8.01（d,1H）および11.08（s,1H）． 実施例５ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール （ａ）（＋）−３−アミノ−６−カルボキシアミド−1,
2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（5g）のピリジン（1
50ml）中溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（4.
13g）を、つづいて二硫化炭素（1.67g）を加えた。溶液
を１時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をトルエ
ン（３×100ml）と共蒸発させた。残渣をメタノールか
ら再結晶し、６−カルボキシアミド−３−イソチオシア
ナト−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（5.06g）を
得た；融点245−248℃。
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールコハク酸塩（1:
1） （ａ）ベンズアルデヒド（10.6g）を（＋）−３−アミ
ノ−６−カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバゾール（12.35g）のメタノール（100ml）中懸濁液
に加えた。混合物を１時間攪拌し、シアン化水素化ホウ
素ナトリウム（9.3g）を１時間にわたって加え、その清
澄溶液を24時間攪拌した。該溶液を冷却（氷浴）し、ホ
ルムアルデヒド（37％水性メタノール性、9:1溶液、5.5
ml）を加えた。室温で30分攪拌した後、水（100ml）を
加え、攪拌を30分間続け、つづいてジクロロメタン（３
×150ml）で抽出した。合した有機抽出液を水（２×200
ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で溶
媒を除去した。残渣をカルムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ジクロロメタン−10％エタノール／ジクロロメ
タン）に付し、泡沫体として３−Ｎ−ベンジル−６−カ
ルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テ
トラヒドロカルバゾール（9.4g）を得た。コハク酸塩
（1:1）をメタノールから再結晶した；融点175−182
℃。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.81−1.96（m,1H）、2.09−2.21
（m,1H）、2.29（s,3H）、2.44（s,4H）、2.66−3.11
（m,5H）、3.76（q,2H）、7.05（brs,1H）、7.22−7.43
（m,6H）、7.59（d,1H）、7.79（brs,1H）、8.03（s,1
H）および10.94（s,1H）． （ｂ）３−Ｎ−ベンジル−６−カルボキシアミド−３−
Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾー
ル（1.0g）のコハク酸（0.39g）含有エタノール（100m
l）中溶液に、パールマンス（Pearlmans）触媒（1.0g）
を加え、該混合物を45psiおよび50℃の水素雰囲気下で
２時間振盪した。混合物を濾過（セライトパッド）し、
該パッドをエタノールで完全に洗浄した。合した濾液お
よび洗液を蒸発乾固させ、エタノール（３×100ml）と
共蒸発させ、メタノールから再結晶し、標記化合物
［（1:1）コハク酸］を得た；融点148−155℃。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.84（m,1H）、2.15−2.34（m,1
H）、2.28（s,4H）、2.57（m,1H）、2.61（s,3H）、2.8
3（m,2H）、3.13（dd,1H）、3.29（m,1H）、7.08（brs,
1H）、7.26（d,1H）、7.60（dd,1H）、7.82（brs,1
H）、8.01（d,1H）および11.08（s,1H）． 実施例５ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール （ａ）（＋）−３−アミノ−６−カルボキシアミド−1,
2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（5g）のピリジン（1
50ml）中溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（4.
13g）を、つづいて二硫化炭素（1.67g）を加えた。溶液
を１時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をトルエ
ン（３×100ml）と共蒸発させた。残渣をメタノールか
ら再結晶し、６−カルボキシアミド−３−イソチオシア
ナト−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（5.06g）を
得た；融点245−248℃。
（ｂ）６−カルボキシアミド−３−イソチオシアナト−
1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.25g）のエタノ
ール（40ml）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（0.17
g）で一度に処理し、18時間攪拌した。アセトン（5ml）
を加え、混合物をさらに１時間攪拌し、減圧下で溶媒を
除去した。残渣をカルムクロマトグラフィー（塩基性ア
ルミナ、５％メタノール／ジクロロメタン溶出液）に付
し、実施例２の生成物と同じ物理化学特性を有する標記
化合物（0.11g）を得た。
1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.25g）のエタノ
ール（40ml）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（0.17
g）で一度に処理し、18時間攪拌した。アセトン（5ml）
を加え、混合物をさらに１時間攪拌し、減圧下で溶媒を
除去した。残渣をカルムクロマトグラフィー（塩基性ア
ルミナ、５％メタノール／ジクロロメタン溶出液）に付
し、実施例２の生成物と同じ物理化学特性を有する標記
化合物（0.11g）を得た。
実施例６
（＋）−および（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ
−エチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール
塩酸塩 （ａ）（±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.26g）
より、実施例１の操作に従って、（±）−３−Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ−６−カルボ
キシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.2
7g）を調製し、油として単離した。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.1（t,3H）.1.23（s,9H）、1.92
（m,1H）、2.09（m,1H）、2.78−2.92（m,4H）、3.21−
3.62（m,2H）、4.21（m,1H）、7.04（brs,1H）、7.24
（d,1H）、7.58（d,1H）、7.76（brs,1H）、7.99（s,1
H）および10.99（s,1H）． （ｂ）（±）−３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３
−Ｎ−エチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ール（0.25g）から、キラルHPLC（キラルセルOD 4.67m
m、ヘキサン／エタノール（92/8）溶出液）により、３
−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−Ｎ−エチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールの（＋）およ
び（−）−エナンチオマーを調製した。
−エチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール
塩酸塩 （ａ）（±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.26g）
より、実施例１の操作に従って、（±）−３−Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ−６−カルボ
キシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.2
7g）を調製し、油として単離した。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.1（t,3H）.1.23（s,9H）、1.92
（m,1H）、2.09（m,1H）、2.78−2.92（m,4H）、3.21−
3.62（m,2H）、4.21（m,1H）、7.04（brs,1H）、7.24
（d,1H）、7.58（d,1H）、7.76（brs,1H）、7.99（s,1
H）および10.99（s,1H）． （ｂ）（±）−３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３
−Ｎ−エチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ール（0.25g）から、キラルHPLC（キラルセルOD 4.67m
m、ヘキサン／エタノール（92/8）溶出液）により、３
−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−Ｎ−エチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールの（＋）およ
び（−）−エナンチオマーを調製した。
最初に溶出するエナンチオマー（0.06g）［α］25 D＝
＋108.2（エタノール、0.9％w/v）を実施例１の方法に
従って塩酸／メタノールで処理し、（＋）−６−カルボ
キシアミド−Ｎ−エチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロカルバゾール塩酸塩（0.04g）；融点211−221℃，
［α］25 D＝＋37.2（メタノール、0.12％w/v）を得た。
＋108.2（エタノール、0.9％w/v）を実施例１の方法に
従って塩酸／メタノールで処理し、（＋）−６−カルボ
キシアミド−Ｎ−エチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロカルバゾール塩酸塩（0.04g）；融点211−221℃，
［α］25 D＝＋37.2（メタノール、0.12％w/v）を得た。
次に溶出するエナンチオマー（80mg）［α］25 D＝−1
03.5（エタノール、0.19％w/v）を実施例１の方法に従
って塩酸／メタノールで処理し、（−）−６−カルボキ
シアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール塩酸塩（0.05g）を得た；融点211−22
1℃（メタノール／ジエチルエーテルから再結晶）、
［α］25 D＝−33.6（メタノール、0.11％w/v）。
03.5（エタノール、0.19％w/v）を実施例１の方法に従
って塩酸／メタノールで処理し、（−）−６−カルボキ
シアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール塩酸塩（0.05g）を得た；融点211−22
1℃（メタノール／ジエチルエーテルから再結晶）、
［α］25 D＝−33.6（メタノール、0.11％w/v）。
実施例７
（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールコハク酸（1:1） （ａ）（＋）−３−アミノ−６−カルボキシアミド−1,
2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（1.15g）から、ホル
ムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド（0.44g）を
用い、実施例４の操作に従って、（＋）−３−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−エチルアミノ−６−カルボキシアミド−1,2,
3,4−テトラヒドロカルバゾール（1.26g）を得た。コハ
ク酸（0.4g）を遊離塩基（1.08g）に加え、プロパン−
２−オールから再結晶することによって、そのコハク酸
塩（1:1）を調製した；融点130−140℃。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.05（t,3H）.1.85（m,1H）、2.1
0（m,1H）、2.40（s,4H）、2.58−2.91（m,5H）、3.06
（m,1H）、3.77（q2H）、7.03（brs.1H）、7.17−7.47
（m,5H）、7.58（d,1H）、7.78（brs,1H）、8.00（s,1
H）、10.90（s,1H）および12.28（brs,2H）． （ｂ）実施例４の操作に従って、（＋）−３−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−エチルアミノ−６−カルボキシアミド−1,2,
3,4−テトラヒドロカルバゾールコハク酸塩（1.36g）を
メタノールから再結晶し、標記化合物（1.04g）を得
た；融点165−167℃。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.19（t,3H）.1.86（m,1H）、2.2
3（m,1H）、2.30（s,4H）、2.62（m,1H）、2.85（m,2
H）、3.02（q,2H）、3.14（m,1H）、3.38（m,1H）、7.0
8（brs,1H）、7.26（d,1H）、7.59（d,1H）、7.80（br
s,1H）、8.00（s,1H）および11.08（s,1H）． 実施例８ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールＬ（＋）−酒石
酸塩（1:1） （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.25g）のメ
タノール／水（11:1、24ml）中熱溶液に、Ｌ（＋）−酒
石酸（0.15g）を加え、溶液を３時間放置した。結晶の
標記化合物（0.30g）を濾過により単離した；融点195−
197℃。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.92（m,1H）、2.25（m,1H）、2.
67（s,3H）、2.68（m,1H）、2.84（m,2H）、3.17（dd,1
H）、3.43（m,1H）、3.87（s,2H）、7.07（brs,1H）、
7.27（d,1H）、7.61（d,1H）、7.82（brs,1H）、8.01
（s,1H）および11.11（s,1H）． 実施例９ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールＤ（−）−酒石
酸塩（1:1） （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.25g）のメ
タノール（9ml）中熱溶液に、Ｄ（−）−酒石酸（0.15
g）を加え、該溶液を３時間放置した。結晶の標記化合
物（0.32g）を濾過により単離した；融点147℃以上で軟
化。1 NMR（d6−DMSO）δ1.92（m,1H）、2.25（m,1H）、2.6
7（s,3H）、2.68（m,1H）、2.84（m,2H）、3.17（dd,1
H）、3.43（m,1H）、3.87（s,2H）、7.07（brs,1H）、
7.27（d,1H）、7.61（d,1H）、7.82（brs,1H）、8.02
（s,1H）および11.09（s,1H）． 実施例10 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールヘミコハク酸塩
（2:1） （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.30g）のプ
ロパン−２−オール中熱溶液に、コハク酸（0.07g）を
加え、該溶液を３時間放置した。標記化合物（0.21g）
を濾過により単離した；融点220−235℃。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.77（m,1H）、2.14（m,1H）、2.
26（s,2H）、2.54（s,3H）、2.55（m,1H）、2.79（m,2
H）、3.10（dd,1H）、3.43（m,1H）、7.06（brs,1H）、
7.25（d,1H）、7.59（d,1H）、7.82（brs,1H）、7.99
（s,1H）および11.01（s,1H）． 実施例11 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールメタンスルホン
酸塩 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.30g）のプ
ロパン−２−オール／酢酸エチル中熱溶液に、メタンス
ルホン酸（0.12g）を加え、該溶液を３時間放置した。
標記化合物（0.33g）をガム状物として単離した。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.93（m,1H）、2.25（m,1H）、2.
35（s,3H）、2.70（m,4H）、2.86（m,2H）、3.10（dd,1
H）、3.50（m,1H）、7.11（brs,1H）、7.27（d,1H）、
7.61（d,1H）、7.82（brs,1H）、8.02（s,1H）、8.65
（brs,2H）および11.12（s,1H）． 実施例12 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール臭化水素酸塩 臭化水素気体を（＋）−６−カルボキシアミド−３−
Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾー
ル（0.30g）のエタノール（50ml）中溶液に15秒間通気
した。30分経過後、標記化合物（0.03g;融点205−208
℃）を濾過により分離し、エタノールで洗浄した。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.94（m,1H）、2.25（m,1H）、2.
26（s,2H）、2.70（m,4H）、2.85（m,2H）、3.17（dd,1
H）、7.10（brs,1H）、7.27（d,1H）、7.61（d,1H）、
7.82（brs,1H）、8.02（s,1H）、8.67（brs,2H）および
11.01（s,1H）． 実施例13 （ａ）（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−Ｒ−２
−ピロリドン−５−カルボン酸塩 外界温度で攪拌した、（±）−６−カルボキシアミド
−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカル
バゾール（6.96g、ブタン−１−オールを約46％w/w含
有、調製例５の記載にて調製）のエタノール（50ml）中
溶液に、Ｒ−２−ピロリドン−５−カルボン酸（100g、
ee＞99％）の熱エタノール（33ml）中溶液を加えた。得
られた混合物を外界温度で40時間攪拌した。結晶生成物
を窒素下で濾過し、少量のエタノールで洗浄し、つい
で、減圧下、60℃で乾燥した（収量:2.63g）。
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールコハク酸（1:1） （ａ）（＋）−３−アミノ−６−カルボキシアミド−1,
2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（1.15g）から、ホル
ムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド（0.44g）を
用い、実施例４の操作に従って、（＋）−３−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−エチルアミノ−６−カルボキシアミド−1,2,
3,4−テトラヒドロカルバゾール（1.26g）を得た。コハ
ク酸（0.4g）を遊離塩基（1.08g）に加え、プロパン−
２−オールから再結晶することによって、そのコハク酸
塩（1:1）を調製した；融点130−140℃。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.05（t,3H）.1.85（m,1H）、2.1
0（m,1H）、2.40（s,4H）、2.58−2.91（m,5H）、3.06
（m,1H）、3.77（q2H）、7.03（brs.1H）、7.17−7.47
（m,5H）、7.58（d,1H）、7.78（brs,1H）、8.00（s,1
H）、10.90（s,1H）および12.28（brs,2H）． （ｂ）実施例４の操作に従って、（＋）−３−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−エチルアミノ−６−カルボキシアミド−1,2,
3,4−テトラヒドロカルバゾールコハク酸塩（1.36g）を
メタノールから再結晶し、標記化合物（1.04g）を得
た；融点165−167℃。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.19（t,3H）.1.86（m,1H）、2.2
3（m,1H）、2.30（s,4H）、2.62（m,1H）、2.85（m,2
H）、3.02（q,2H）、3.14（m,1H）、3.38（m,1H）、7.0
8（brs,1H）、7.26（d,1H）、7.59（d,1H）、7.80（br
s,1H）、8.00（s,1H）および11.08（s,1H）． 実施例８ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールＬ（＋）−酒石
酸塩（1:1） （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.25g）のメ
タノール／水（11:1、24ml）中熱溶液に、Ｌ（＋）−酒
石酸（0.15g）を加え、溶液を３時間放置した。結晶の
標記化合物（0.30g）を濾過により単離した；融点195−
197℃。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.92（m,1H）、2.25（m,1H）、2.
67（s,3H）、2.68（m,1H）、2.84（m,2H）、3.17（dd,1
H）、3.43（m,1H）、3.87（s,2H）、7.07（brs,1H）、
7.27（d,1H）、7.61（d,1H）、7.82（brs,1H）、8.01
（s,1H）および11.11（s,1H）． 実施例９ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールＤ（−）−酒石
酸塩（1:1） （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.25g）のメ
タノール（9ml）中熱溶液に、Ｄ（−）−酒石酸（0.15
g）を加え、該溶液を３時間放置した。結晶の標記化合
物（0.32g）を濾過により単離した；融点147℃以上で軟
化。1 NMR（d6−DMSO）δ1.92（m,1H）、2.25（m,1H）、2.6
7（s,3H）、2.68（m,1H）、2.84（m,2H）、3.17（dd,1
H）、3.43（m,1H）、3.87（s,2H）、7.07（brs,1H）、
7.27（d,1H）、7.61（d,1H）、7.82（brs,1H）、8.02
（s,1H）および11.09（s,1H）． 実施例10 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールヘミコハク酸塩
（2:1） （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.30g）のプ
ロパン−２−オール中熱溶液に、コハク酸（0.07g）を
加え、該溶液を３時間放置した。標記化合物（0.21g）
を濾過により単離した；融点220−235℃。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.77（m,1H）、2.14（m,1H）、2.
26（s,2H）、2.54（s,3H）、2.55（m,1H）、2.79（m,2
H）、3.10（dd,1H）、3.43（m,1H）、7.06（brs,1H）、
7.25（d,1H）、7.59（d,1H）、7.82（brs,1H）、7.99
（s,1H）および11.01（s,1H）． 実施例11 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールメタンスルホン
酸塩 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール（0.30g）のプ
ロパン−２−オール／酢酸エチル中熱溶液に、メタンス
ルホン酸（0.12g）を加え、該溶液を３時間放置した。
標記化合物（0.33g）をガム状物として単離した。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.93（m,1H）、2.25（m,1H）、2.
35（s,3H）、2.70（m,4H）、2.86（m,2H）、3.10（dd,1
H）、3.50（m,1H）、7.11（brs,1H）、7.27（d,1H）、
7.61（d,1H）、7.82（brs,1H）、8.02（s,1H）、8.65
（brs,2H）および11.12（s,1H）． 実施例12 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール臭化水素酸塩 臭化水素気体を（＋）−６−カルボキシアミド−３−
Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾー
ル（0.30g）のエタノール（50ml）中溶液に15秒間通気
した。30分経過後、標記化合物（0.03g;融点205−208
℃）を濾過により分離し、エタノールで洗浄した。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.94（m,1H）、2.25（m,1H）、2.
26（s,2H）、2.70（m,4H）、2.85（m,2H）、3.17（dd,1
H）、7.10（brs,1H）、7.27（d,1H）、7.61（d,1H）、
7.82（brs,1H）、8.02（s,1H）、8.67（brs,2H）および
11.01（s,1H）． 実施例13 （ａ）（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−Ｒ−２
−ピロリドン−５−カルボン酸塩 外界温度で攪拌した、（±）−６−カルボキシアミド
−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカル
バゾール（6.96g、ブタン−１−オールを約46％w/w含
有、調製例５の記載にて調製）のエタノール（50ml）中
溶液に、Ｒ−２−ピロリドン−５−カルボン酸（100g、
ee＞99％）の熱エタノール（33ml）中溶液を加えた。得
られた混合物を外界温度で40時間攪拌した。結晶生成物
を窒素下で濾過し、少量のエタノールで洗浄し、つい
で、減圧下、60℃で乾燥した（収量:2.63g）。
この生成物を水（2.6ml）に溶かし、ついで該溶液を
エタノール（130ml）で希釈し、外界温度で40時間攪拌
した。結晶生成物を濾過し、洗浄し、前記と同様に乾燥
した（収量:1.72g）。
エタノール（130ml）で希釈し、外界温度で40時間攪拌
した。結晶生成物を濾過し、洗浄し、前記と同様に乾燥
した（収量:1.72g）。
この生成物を前記のようにエタノール（90ml）／水
（1.8ml）から再結晶し、標記化合物（1.44g;ee＞99
％）を得た。1 H NMR［250MHz,d6−DMSO］δ1.90（2H,m）、2.06（2H,
m）、2.19（2H,m）、2.57（3H,s）、2.62（1H,m）、2.8
2（2H,m）、3.15（2H,m）、3.80（1H,dd）、7.07（1H,
s）、7.26（1H,d）、7.59（1H,s）、7.62（1H,s）、7.8
4（1H,s）、8.00（1H,s）、11.10（1H,s）およびエタノ
ールによるピーク． （ｂ）（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールコハク酸
塩モノ水和物 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールＲ−２−ピロ
リドン−５−カルボン酸塩（1.34g）の水（5.4ml）中溶
液を、5M水性水酸化ナトリウムでpH13.2に塩基性化し
た。得られた混合物をブタン−１−オール（5.4ml）で
抽出した。この抽出液を蒸発させ、約２％w/wのブタン
−１−オール含有の油／固体として（＋）−６−カルボ
キシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロカルバゾール（735mg）を得た。
（1.8ml）から再結晶し、標記化合物（1.44g;ee＞99
％）を得た。1 H NMR［250MHz,d6−DMSO］δ1.90（2H,m）、2.06（2H,
m）、2.19（2H,m）、2.57（3H,s）、2.62（1H,m）、2.8
2（2H,m）、3.15（2H,m）、3.80（1H,dd）、7.07（1H,
s）、7.26（1H,d）、7.59（1H,s）、7.62（1H,s）、7.8
4（1H,s）、8.00（1H,s）、11.10（1H,s）およびエタノ
ールによるピーク． （ｂ）（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールコハク酸
塩モノ水和物 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールＲ−２−ピロ
リドン−５−カルボン酸塩（1.34g）の水（5.4ml）中溶
液を、5M水性水酸化ナトリウムでpH13.2に塩基性化し
た。得られた混合物をブタン−１−オール（5.4ml）で
抽出した。この抽出液を蒸発させ、約２％w/wのブタン
−１−オール含有の油／固体として（＋）−６−カルボ
キシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロカルバゾール（735mg）を得た。
この生成物の一部（232mg）をエタノール（1.45ml）
に溶かした。この溶液を濾過し、攪拌したコハク酸（11
0mg）のエタノール（1.45ml）／水（0.48ml）中溶液に
滴下した。添加が完了する前に、該混合物がシードし
た。攪拌を外界温度で30分間、ついで０℃で30分間続け
た。結晶生成物を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、
ついで減圧下、60℃で乾燥させた。収量:233mg。1 H NMR［250MHz,d6−DMSO］δ1.87（1H,m）、2.25（1H,
m）、2.29（4H,s）、2.62（3H,s）、2.65（1H,m）、2.8
3（2H,m）、3.15（1H,dd）、3.34（1H,m）、7.09（1H,
s）、7.27（1H,d）、7.61（1H,dd）、7.84（1H,s）、8.
02（1H,s）、11.10（1H,s）．
に溶かした。この溶液を濾過し、攪拌したコハク酸（11
0mg）のエタノール（1.45ml）／水（0.48ml）中溶液に
滴下した。添加が完了する前に、該混合物がシードし
た。攪拌を外界温度で30分間、ついで０℃で30分間続け
た。結晶生成物を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、
ついで減圧下、60℃で乾燥させた。収量:233mg。1 H NMR［250MHz,d6−DMSO］δ1.87（1H,m）、2.25（1H,
m）、2.29（4H,s）、2.62（3H,s）、2.65（1H,m）、2.8
3（2H,m）、3.15（1H,dd）、3.34（1H,m）、7.09（1H,
s）、7.27（1H,d）、7.61（1H,dd）、7.84（1H,s）、8.
02（1H,s）、11.10（1H,s）．
フロントページの続き
(72)発明者 キッテリンガム，ジョン
イギリス国エセックス・シーエム19・５
エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル
ズ、コールドハーバー・ロード（番地の
表示なし）スミスクライン・ビーチャ
ム・ファーマシューティカルズ
(72)発明者 ポーター，ロデリック・アラン
イギリス国ハートフォードシャー・エイ
エル６・９エイアール、ウエリン、ザ・
フリス（番地の表示なし）スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカ
ルズ
(72)発明者 シップトン，マーク・ラルフ
イギリス国エセックス・シーエム19・５
エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル
ズ、コールドハーバー・ロード（番地の
表示なし）スミスクライン・ビーチャ
ム・ファーマシューティカルズ
(72)発明者 ビマル，ミシリー
イギリス国ハートフォードシャー・エイ
エル６・９エイアール、ウエリン、ザ・
フリス（番地の表示なし）スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカ
ルズ
(72)発明者 ヤング，ロドニー・クリストファー
イギリス国ハートフォードシャー・エイ
エル６・９エイアール、ウエリン、ザ・
フリス（番地の表示なし）スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカ
ルズ
(56)参考文献 特表 平６−508827（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 209/88
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】５−HT1様アゴニストが関与する症状の治
療用医薬の製造において、（＋）−６−カルボキシアミ
ド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバゾール又はその医薬上許容される塩又はその溶媒和
物若しくは水和物であって、その対応する（−）エナン
チオマーが実質的に含まれない化合物を使用する方法。 - 【請求項２】５−HT1様アゴニストが関与する症状の治
療用医薬の製造方法において、（＋）−６−カルボキシ
アミド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロカルバゾールＬ（＋）−酒石酸塩（1:1）又はその溶
媒和物若しくは水和物であって、その対応する（−）エ
ナンチオマーが実質的に含まれない化合物を使用する方
法。 - 【請求項３】５−HT1様アゴニストが関与する症状の治
療用医薬の製造において、（＋）−６−カルボキシアミ
ド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバゾールＤ（−）−酒石酸塩（1:1）又はその溶媒和
物若しくは水和物であって、その対応する（−）エナン
チオマーが実質的に含まれない化合物を使用する方法。 - 【請求項４】５−HT1様アゴニストが関与する症状の治
療用医薬の製造において、（＋）−６−カルボキシアミ
ド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバゾール ヘミコハク酸塩（2:1）又はその溶媒和物
若しくは水和物であって、その対応する（−）エナンチ
オマーが実質的に含まれない化合物を使用する方法。 - 【請求項５】５−HT1様アゴニストが関与する症状の治
療用医薬の製造において、（＋）−６−カルボキシアミ
ド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバゾール メタンスルホン酸塩又はその溶媒和物若し
くは水和物であって、その対応する（−）エナンチオマ
ーが実質的に含まれない化合物を使用する方法。 - 【請求項６】５−HT1様アゴニストが関与する症状の治
療用医薬の製造において、（＋）−６−カルボキシアミ
ド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバゾール コハク酸塩（3:1）又はその溶媒和物若し
くは水和物であって、その対応する（−）エナンチオマ
ーが実質的に含まれない化合物を使用する方法。 - 【請求項７】５−HT1様アゴニストが関与する症状の治
療用医薬の製造において、（＋）−６−カルボキシアミ
ド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバゾール 塩酸塩又はその溶媒和物若しくは水和物で
あって、その対応する（−）エナンチオマーが実質的に
含まれない化合物を使用する方法。 - 【請求項８】５−HT1様アゴニストが関与する症状の治
療用医薬の製造において、（＋）−６−カルボキシアミ
ド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバアゾール 臭化水素酸塩又はその溶媒和物若しくは
水和物であって、その対応する（−）エナンチオマーが
実質的に含まれない化合物を使用する方法。 - 【請求項９】５−HT1様アゴニストが関与する症状の治
療用医薬の製造において、（＋）−６−カルボキシアミ
ド−３−Ｎ−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバアゾール コハク酸塩モノ水和物であって、その対
応する（−）エナンチオマーが実質的に含まれない化合
物を使用する方法。 - 【請求項１０】偏頭痛の治療又は予防用医薬の製造にお
いて、（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール又はその
塩、溶媒和物若しくは水和物であって、その対応する
（−）エナンチオマーが実質的に含まれない化合物を使
用する方法。 - 【請求項１１】偏頭痛の治療又は予防用医薬の製造にお
いて、（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールＬ（＋）
−酒石酸塩（1:1）又はその溶媒和物若しくは水和物で
あって、その対応する（−）エナンチオマーが実質的に
含まれない化合物を使用する方法。 - 【請求項１２】偏頭痛の治療又は予防用医薬の製造にお
いて、（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールＤ（−）
−酒石酸塩（1:1）又はその溶媒和物若しくは水和物で
あって、その対応する（−）エナンチオマーが実質的に
含まれない化合物を使用する方法。 - 【請求項１３】偏頭痛の治療又は予防用医薬の製造にお
いて、（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール ヘミコ
ハク酸塩（2:1）又はその溶媒和物若しくは水和物であ
って、その対応する（−）エナンチオマーが実質的に含
まれない化合物を使用する方法。 - 【請求項１４】偏頭痛の治療又は予防用医薬の製造にお
いて、（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール メタン
スルホン酸塩又はその溶媒和物若しくは水和物であっ
て、その対応する（−）エタンチオマーが実質的に含ま
れない化合物を使用する方法。 - 【請求項１５】偏頭痛の治療又は予防用医薬の製造にお
いて、（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール コハク
酸塩（1:1）又はその溶媒和物若しくは水和物であっ
て、その対応する（−）エナンチオマーが実質的に含ま
れない化合物を使用する方法。 - 【請求項１６】偏頭痛の治療又は予防用医薬の製造にお
いて、（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール 塩酸塩
又はその溶媒和物若しくは水和物であって、その対応す
る（−）エナンチオマーが実質的に含まれない化合物を
使用する方法。 - 【請求項１７】偏頭痛の治療又は予防用医薬の製造にお
いて、（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール 臭化水
素酸塩又はその溶媒和物若しくは水和物であって、その
対応する（−）エナンチオマーが実質的に含まれない化
合物を使用する方法。 - 【請求項１８】偏頭痛の治療又は予防用医薬の製造にお
いて、（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール コハク
酸塩 モノ水和物であって、その対応する（−）エナン
チオマーが実質的に含まれない化合物を使用する方法。
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