JP3275389B2 - 4-amino (alkyl) cyclohexane-1-carboxylic acid amide - Google Patents

4-amino (alkyl) cyclohexane-1-carboxylic acid amide

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JP3275389B2 JP26541692A JP26541692A JP3275389B2 JP 3275389 B2 JP3275389 B2 JP 3275389B2 JP 26541692 A JP26541692 A JP 26541692A JP 26541692 A JP26541692 A JP 26541692A JP 3275389 B2 JP3275389 B2 JP 3275389B2
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【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【産業上の利用分野】本発明は新規かつ医薬として有用な4−アミノ(アルキル)シクロヘキサン−1−カルボン酸アミド化合物、その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩に関する。 The present invention relates to a novel and useful 4-amino (alkyl) cyclohexane-1-carboxylic acid amide compound as a pharmaceutical, their isomers and acid addition salts may be pharmaceutically acceptable.

【0002】 [0002]

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】成人病として大きな社会問題となっている高血圧症や冠・脳循環障害の原因の一つが平滑筋の収縮性の異常にあり、この平滑筋の収縮はカルシウムイオンの細胞内濃度の上昇により誘導されることが知られている。 One of the causes of the Prior of technology and invention is to be solved subject] high blood pressure has become a major social problem as adult diseases and coronary, cerebral circulation failure is in the abnormal contraction of smooth muscle, the smooth muscle shrinkage is known to be induced by the increase in the intracellular concentration of calcium ions. カルシウムイオンの細胞内濃度の上昇は(1)膜電位依存性のカルシウムチャンネルを介するもの、(2)細胞内のカルシウム貯蔵部位から遊離されるもの、(3)レセプター依存性のチャンネルを介するものなどがあり、一様ではないが、 Increase in the intracellular concentration of calcium ions be via (1) the membrane potential-dependent calcium channels, (2) those released from calcium storage sites within the cell, such as via a channel (3) receptor-dependent There is, but not uniform,
これらのカルシウムイオンが過剰な場合、冠状動脈や脳血管の攣縮を惹起するとされており、これらの血管攣縮は狭心症、心筋梗塞および脳梗塞の原因の一つと考えられている。 If these calcium ions are excessive, which is to induce spasm of the coronary artery and cerebrovascular, these vasospasm is believed to be one of the causes of angina pectoris, myocardial infarction and cerebral infarction. そこで、現在、高血圧症や冠・脳および末梢循環障害の治療のために、カルシウム拮抗剤の利用が試みられている。 Therefore, currently, for the treatment of hypertension or coronary, cerebral and peripheral circulatory disorders it has been attempted use of calcium antagonists. しかしながら、カルシウム拮抗剤は膜電位依存性のカルシウムチャンネルに対する拮抗作用を示すが、その他の細胞内へのカルシウム流入や貯蔵部位からのカルシウム遊離に対する拮抗作用はほとんど示さない。 However, the calcium antagonists show antagonistic activity against the membrane potential-dependent calcium channel antagonism against calcium release from calcium influx and storage sites to other intracellular shows little. 従来のカルシウム拮抗剤が抑制する膜電位依存性の平滑筋収縮に対する抑制作用のみならず、細胞内カルシウム拮抗作用をも有する化合物として、国際公開WO Not conventional calcium antagonists inhibit the membrane potential-dependent inhibitory effect only on smooth muscle contraction, the compound having also intracellular calcium antagonism, International Publication WO
90/05723号明細書にはある種のトランス−4− The 90/05723 Pat certain trans-4-
アミノ(アルキル)−1−ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物、その光学異性体、その製薬上許容されうる酸付加塩が持続性の冠・脳・腎血流増加作用を有し、抗高血圧剤および冠・脳・腎などの循環器系用疾患予防・治療剤として有用である旨が開示されている。 Amino (alkyl) -1-pyridinium carbamoyl cyclohexane compounds, their optical isomers, acid addition salts may be pharmaceutically acceptable has a crown, brain, renal blood flow increasing action of the sustained, antihypertensive agents and coronary Brain - is disclosed that kidney is useful as a cardiovascular disease-preventive or therapeutic agent, such as. 本発明の目的は、従来の化合物に比べて、さらに強力で作用持続性の長い、毒性の軽減された冠・脳・腎および末梢動脈血流増加作用を有する化合物を提供することである。 An object of the present invention, as compared with the conventional compounds, to provide a more powerful and long duration of action, compounds with mitigated crown, brain, kidney and peripheral artery blood flow increasing action of toxicity.

【0003】 [0003]

【課題を解決するための手段】このような状況の下で、 Means for Solving the Problems] Under such circumstances,
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、本発明の4−アミノ(アルキル)シクロヘキサン−1−カルボン酸アミド化合物、その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩が、上記目的を達成できることを見出して本発明を完成するに至った。 The present inventors have results of extensive studies, 4-amino (alkyl) cyclohexane-1-carboxylic acid amide compounds of the present invention, its isomers and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, that the object can be achieved was led to the completion of the present invention have found. さらに、本発明の化合物はヒスタミン吸入によるモルモット実験的喘息抑制作用、モルモット摘出気管標本でのアセチルコリンによる収縮抑制作用を示し、抗喘息作用を有することも判明した。 Furthermore, the compounds of the present invention guinea pigs experimental asthma inhibition by histamine inhalation, shows the shrinkage suppression effects of acetylcholine in isolated guinea pig trachea specimen was also found to have anti-asthmatic effect.

【0004】本発明は一般式 [0004] The present invention has the general formula

【0005】 [0005]

【化2】 ## STR2 ##

【0006】〔式中、R 1 , R 2は同一または異なって水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、 [0006] [wherein, R 1, R 2, the same or different and each is hydrogen, alkyl or cycloalkyl which may have a substituent on the ring, cycloalkylalkyl, phenyl,
アラルキル、ピペリジルもしくはピロリジニルを示すか、R 1 , R 2が一緒になってアルキリデン、フェニルアルキリデンを示すか、R 1 , R 2が結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示し、R 3 , R 4は水素またはアルキルを示し、Aは単結合またはアルキレンを示し、Xは=C Aralkyl, or shows a piperidyl or pyrrolidinyl, R 1, R 2 together or show alkylidene, phenyl alkylidene, oxygen atom together with the nitrogen atom to which R 1, R 2 is attached to the ring, a sulfur atom or a substituted represents a group to form a heterocyclic ring which may also contain a nitrogen atom which have a group, R 3, R 4 represents hydrogen or alkyl, a is a single bond or alkylene, X is = C
(R 7 )−または=N−を示し、R 5 , R 6は一緒になって式 −CRa=CRb− (a) −NRa−C(=Rb)− (b) −N=CRb− (c) −C(=Ra)−NRb− (d) −CRa=N− (e) −NRa− (f) (ここで、Ra,Rbは同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、−NRcRd(ここで、Rc,Rdは同一または異なって水素、アルキル、−COR 9 、−COO (R 7) - or = N- are shown, R 5, R 6 together form the formula -CRa = CRb- (a) -NRa- C (= Rb) - (b) -N = CRb- (c ) -C (= Ra) -NRb- (d) -CRa = N- (e) -NRa- (f) (where, Ra, Rb are the same or different and each is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloalkyl , nitro, -NRcRd in (wherein, Rc, Rd are the same or different and each is hydrogen, alkyl, -COR 9, -COO
9 '、−SO 29 '(ここで、R 9は水素、アルキル、フェニル、アラルキルを、R 9 'はアルキル、フェニル、アラルキルを示す。)を示すか、RcとRdは結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。 R 9 ', -SO 2 R 9 ' ( wherein, R 9 is hydrogen, alkyl, phenyl, aralkyl, R 9 'is alkyl, phenyl,. Showing an aralkyl) or shows a, Rc and Rd are bonded to oxygen atom in the ring together with the nitrogen atom to which are, a group which forms a sulfur atom or a heterocyclic ring which may contain also good nitrogen atom optionally having a substituent. )、シアノ、アジド、置換基を有していてもよいヒドラジノ、−COOR ), Cyano, azido, optionally substituted hydrazino, -COOR
10 、−CONR 1112 (ここで、R 10-12は水素、アルキル、フェニル、アラルキルを示す。)を示すか、R 10, -CONR 11 R 12 (wherein, R 10-12 are hydrogen, alkyl, phenyl, aralkyl.) Or shows a, R
a,Rbは一緒になって環中に窒素原子、硫黄原子、酸素原子の少なくとも1つを含んでいてもよい5〜6員の水素添加されていてもよい芳香族環を形成する基を示す。 a, Rb represents a group forming a nitrogen atom in the ring together, a sulfur atom, an aromatic ring optionally hydrogenated also be 5-6 membered comprise at least one of an oxygen atom . ただし、式(b)または(d)を示す時は、Ra, However, when showing the formula (b) or (d) is, Ra,
Rbは必ず一緒になって環中に窒素原子、硫黄原子、酸素原子の少なくとも1つを含んでいてもよい5〜6員の水素添加されていてもよい芳香族環を形成する基を示す。 Rb always together are a nitrogen atom in the ring, represents a sulfur atom, at least one include forming an aromatic ring optionally hydrogenated also be 5-6 membered group oxygen atom. )を示し、R 7 ,R 8は同一または異なって水素、 ) Indicates, R 7, R 8 are the same or different and each is hydrogen,
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、−NReRf(ここで、Re,Rfは同一または異なって水素、アルキル、−COR 9 、−C Halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloalkyl, nitro, -NReRf (wherein, Re, Rf are the same or different and each is hydrogen, alkyl, -COR 9, -C
OOR 9 '、−SO 29 '(ここで、R 9は水素、アルキル、フェニル、アラルキルを示し、R 9 'はアルキル、フェニル、アラルキルを示す。)を示すか、ReとRfは結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、 OOR 9 ', -SO 2 R 9 ' ( wherein, R 9 represents hydrogen, alkyl, phenyl, aralkyl, R 9 'is alkyl, phenyl,. Showing an aralkyl) or indicating the, Re and Rf are combined and it has oxygen atoms in the ring together with the nitrogen atom,
硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。 It shows a group which forms a sulfur atom or a heterocyclic ring which may contain also good nitrogen atom optionally having a substituent. )、シアノ、アジド、置換基を有していてもよいヒドラジノ、− ), Cyano, azido, optionally substituted hydrazino, -
COOR 10 、−CONR 1112 (ここで、R 10-12は水素、アルキル、フェニル、アラルキルを示す。)を示し、nは0または1を示す。 COOR 10, -CONR 11 R 12 (wherein, R 10-12 are hydrogen, alkyl, phenyl,. Showing an aralkyl) indicates, n represents 0 or 1. ただし、R 5 ,R 6が式(a)のとき、Xが=C(R 7 )−であり、かつ、R Provided that when R 5, R 6 has the formula of (a), X is = C (R 7) - a and, and, R
a,Rb,R 7 ,R 8のいずれか一つが−NRcRd、 a, Rb, is one of R 7, R 8 -NRcRd,
−NReRf、アジド、置換基を有していてもよいヒドラジノ、−COOR 10 、−CONR 1112を示すか、R -NReRf, azide, which may have a substituent hydrazino, -COOR 10, or shows a -CONR 11 R 12, R
a,Rbは一緒になって環中に窒素原子、硫黄原子、酸素原子の少なくともと1つを含んでいてもよい5〜6員の水素添加されていてもよい芳香族環を形成する基を示す。 a, Rb is a nitrogen atom in the ring together, a sulfur atom, at least To one of include forming an aromatic ring optionally hydrogenated also be 5-6 membered group oxygen atom show. 〕により表される請求の範囲(1)記載の4−置換アミノ(アルキル)シクロヘキサン−1−カルボン酸アミド化合物、その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩に関する。 Range (1) 4-substituted amino (alkyl) cyclohexane-1-carboxylic acid amide compound according to claims represented by], their isomers and acid addition salts may be pharmaceutically acceptable.

【0007】一般式(I)の各記号を定義により説明すると、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を、アルキルとは炭素数1〜10個、好ましくは炭素数1〜6 [0007] To explain the definition of each symbol in the formula (I), chlorine halogen, bromine, fluorine, iodine, 1 to 10 carbon atoms and alkyl, preferably having 1 to 6 carbon atoms
個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2級ブチル、第3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、2−エチルヘキシル、ノニル、デシルなどを、ハロアルキルとは前記アルキルに1〜5個のハロゲンが置換したものであり、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルなどを、アルコキシとは炭素数1〜6個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第2級ブトキシ、第3級ブトキシ、 A number of straight-chain or branched alkyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-ethylhexyl, nonyl, decyl and the like, and haloalkyl are those 1-5 halogens said alkyl is substituted, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,3,3 , 3-pentafluoro-propyl and the like, and alkoxy a number 1-6 straight-chain or branched alkoxy carbon, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secondary butoxy , tertiary butoxy,
ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを、シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルの炭素数3〜7個のシクロアルキルなどを、シクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が炭素数3〜7個のシクロアルキルであり、アルキル部が炭素数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)であるシクロアルキルであって、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、 Pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, etc. hexyloxy, cyclopropyl and cycloalkyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cycloalkyl and number 3 to 7 carbons in the cycloalkyl, the cycloalkyl alkyl cycloalkyl part number 3-7 cycloalkyl carbon, the alkyl portion of the number 1-6 linear or branched carbon alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl a cycloalkyl, or the like), cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl,
シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチル、シクロプロピルヘキシル、シクロペンチルヘキシル、シクロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルヘキシルなどがあげられ、アルキレンとは炭素数1〜6個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンであってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、ジエチルメチレ Cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cycloheptylethyl, cyclopropylpropyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl, cycloheptyl, cyclopropyl butyl, cyclopentyl butyl, cyclohexyl butyl, cycloheptyl butyl, cyclopropyl hexyl, cyclopropyl pentylhexyl, cyclohexyl hexyl, cycloheptyl hexyl, and the like, methylene and alkylene be alkylene having 1 to 6 linear or branched carbon atoms, ethylene, trimethylene, tetramethylene , pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, ethylmethylene, Jiechirumechire 、プロピルメチレン、プロピレン、メチルトリメチレン、ジメチルエチレン、ジメチルトリメチレン、ジメチルテトラメチレンなどを、アラルキルとはそのアルキル部として炭素数1〜4個のアルキルを有するものであってベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4− , Propylmethylene, propylene, methyltrimethylene, dimethylethylene, dimethyltrimethylene, and dimethyl tetramethylene, and aralkyl be those having an alkyl of 1 to 4 carbon atoms as the alkyl portion, benzyl, 1-phenylethyl , 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-
フェニルブチルなどのフェニルアルキルを、アルキリデンとは炭素数1〜6個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキリデンであって、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、 Phenylalkyl, such as phenyl-butyl, and the alkylidene alkylidene number 1-6 linear or branched carbon atoms, methylidene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, butylidene, pentylidene,
ヘキシリデンなどを、フェニルアルキリデンとはアルキリデン部が炭素数1〜6個のアルキリデンであって、ベンジリデン、フェニルエチリデン、フェニルプロピリデン、フェニルブチリデン、フェニルペンチリデン、フェニルヘキシリデンなどを示す。 Hexylidene etc., the phenyl alkylidene alkylidene alkylidene part has from 1 to 6 carbon atoms, shown benzylidene, phenylethylidene, phenylpropyl alkylidene, phenyl butylidene, phenyl cyclopentylidene, a phenyl f-xylylene den.

【0008】また、置換基を有していてもよい炭素数3 Further, carbon atoms which may have a substituent group 3
〜7個のシクロアルキル、フェニル、アラルキル、ピペリジル、ピロリジニルの置換基としてはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、−NRcRd(ここでRc,Rdは同一または異なって水素、アルキル、−COR 9 、−COOR 9 '、− To seven cycloalkyl, phenyl, aralkyl, piperidyl, halogen as a substituent of pyrrolidinyl, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloalkyl, nitro, -NRcRd in (wherein Rc, Rd are the same or different and each is hydrogen, alkyl, -COR 9, -COOR 9 ', -
SO 29 'を示すか、RcとRdは結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄原子、置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 Or showing a SO 2 R 9 ', Rc and Rd is an oxygen atom in the ring together with the nitrogen atom to which they are bonded, a sulfur atom, a heterocyclic ring which may contain a nitrogen atom which may have a substituent indicating the formation radicals. )、シアノ、アジド、ホルミル、アシル、−COOR 10 、−CONR 1112または置換基を有していてもよいヒドラジノなどがあげられる。 ), Cyano, azido, formyl, acyl, -COOR 10, such as -CONR 11 R 12 or optionally substituted hydrazino and the like.

【0009】ここでハロゲン、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキルとは前記と同義であり、アシルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリルなどがあげられる。 [0009] Halogen herein, alkoxy, aralkyl has the same meaning as defined above and haloalkyl, and acyl acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, benzoyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, phenyl butyryl and the like. 置換基を有していてもよいヒドラジノの置換基としてはアルキル、 Substituted alkyl as the substituent group which may hydrazino,
アラルキル、ニトロ、シアノなどがあげられる。 Aralkyl, nitro and cyano. ここで、アルキル、アラルキルとは前記と同義である。 Wherein alkyl, and aralkyl are as defined above.

【0010】R 1とR 2 、RcとRdまたはReとRf [0010] R 1 and R 2, Rc and Rd or Re and Rf
が結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基としては、5〜6員環、これらの結合環が好適であり、具体的にはピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が例示される。 Oxygen atoms but in the ring together with the nitrogen atom to which they are attached as a group forming a sulfur atom or a heterocyclic ring which may contain also good nitrogen atom optionally having a substituent, 5- or 6-membered ring, these the coupling ring are preferred, in particular pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino and the like. また、置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、アラルキル、ハロアルキルなどがあげられる。 The alkyl, aralkyl, such as haloalkyl and the like as the substituent of the nitrogen atom may have a substituent. ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルとは前記と同義である。 Wherein the alkyl, aralkyl, and haloalkyl are as defined above.

【0011】R 5とR 6が式(a)、(c)、(e)、 [0011] R 5 and R 6 has the formula (a), (c), (e),
(f)を示す単環の場合、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラゾール、トリアゾールを示す。 If monocyclic showing a (f), shows pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, pyrazole, triazole.

【0012】また、上記R 5とR 6が式(a)、 Further, the R 5 and R 6 has the formula (a),
(b)、(d)を示して縮合環を形成する場合、ピロロピリジン(1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン、1H (B), in a case where indicates (d) is to form a condensed ring, pyrrolopyridine (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine, 1H
−ピロロ〔3,2−b〕ピリジン、1H−ピロロ〔3, - pyrrolo [3,2-b] pyridine, 1H-pyrrolo [3,
4−b〕ピリジンなど)、ピラゾロピリジン(1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン、1H−ピラゾロ〔4, 4-b] pyridine, etc.), pyrazolopyridine (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine, 1H-pyrazolo [4,
3−b〕ピリジンなど)、イミダゾピリジン(1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピリジンなど)、ピロロピリミジン(1H−ピロロ〔2,3−d〕ピリミジン、1H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン、1H−ピロロ〔3,4 Such as 3-b] pyridine), imidazopyridine (1H-imidazo [4,5-b] pyridine, etc.), pyrrolopyrimidine (1H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, 1H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine, 1H-pyrrolo [3,4
−d〕ピリミジンなど)、ピラゾロピリミジン(1H− -d] pyrimidine, and the like), pyrazolopyrimidine (1H-
ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン、ピラゾロ〔1,5 Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, pyrazolo [1,5
−a〕ピリミジン、1H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジンなど)、イミダゾピリミジン(イミダゾ〔1,2 -a] pyrimidine, 1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine, and the like), imidazopyrimidine (imidazo [1,2
−a〕ピリミジン、1H−イミダゾ〔4,5−d〕ピリミジンなど)、ピロロトリアジン(ピロロ〔1,2− -a] pyrimidine, 1H-imidazo [4,5-d] pyrimidine, and the like), pyrrolotriazine (pyrrolo [1,2
a〕−1,3,5−トリアジン、ピロロ〔2,1−f〕 a] -1,3,5-triazine, pyrrolo [2,1-f]
−1,2,4−トリアジンなど)、ピラゾロトリアジン(ピラゾロ〔1,5−a〕−1,3,5−トリアジンなど)、トリアゾロピリジン(1H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−b〕ピリジン)、トリアゾロピリミジン(1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン、 Etc. 2,4-triazine), such as pyrazolone triazine (pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine), triazolopyridine (IH-1,2,3-triazolo [4, 5-b] pyridine), triazolopyrimidine (1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine,
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリミジン、1 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyrimidine, 1
H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジンなど)、シンノリン、キナゾリン、キノリン、ピリドピリダジン(ピリド〔2,3−c〕ピリダジンなど)、ピリドピラジン(ピリド〔2,3−b〕ピラジンなど)、 H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine, and the like), cinnoline, quinazoline, quinoline, pyridopyridazine (pyrido [2,3-c] pyridazine, etc.), pyridopyrazine (pyrido [2,3 b] pyrazine, etc.),
ピリドピリミジン(ピリド〔2,3−d〕ピリミジン、 Pyridopyrimidine (pyrido [2,3-d] pyrimidine,
ピリド〔3,2−d〕ピリミジンなど)、ピリミドピリミジン(ピリミド〔4,5−d〕ピリミジン、ピリミド〔5,4−d〕ピリミジンなど)、ピラジノピリミジン(ピラジノ〔2,3−d〕ピリミジンなど)、ナフチリジン(1,8−ナフチリジンなど)、テトラゾロピリミジン(テトラゾロ〔1,5−a〕ピリミジンなど)、チエノピリジン(チエノ〔2,3−b〕ピリジンなど)、 Pyrido [3,2-d] pyrimidine, and the like), pyrimidopyrimidine (pyrimido [4,5-d] pyrimidine, pyrimido [5,4-d] pyrimidine, and the like), pyrazino pyrimidine (pyrazino [2,3-d] pyrimidine, and the like), naphthyridine (e.g. 1,8-naphthyridine), tetra triazolopyrimidine (tetrazolo [1,5-a] pyrimidine, and the like), thienopyridine (thieno [2,3-b] pyridine, etc.),
チエノピリミジン(チエノ〔2,3−d〕ピリミジンなど)、チアゾロピリジン(チアゾロ〔4,5−b〕ピリジン、チアゾロ〔5,4−b〕ピリジンなど)、チアゾロピリミジン(チアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、チアゾロ〔5,4−d〕ピリミジンなど)、オキサゾロピリジン(オキサゾロ〔4,5−b〕ピリジン、オキサゾロ〔5,4−b〕ピリジンなど)、オキサゾロピリミジン(オキサゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、オキサゾロ〔5,4−d〕ピリミジンなど)、フロピリジン(フロ〔2,3−b〕ピリジン、フロ〔3,2−b〕ピリジンなど)、フロピリミジン(フロ〔2,3−d〕ピリミジン、フロ〔3,2−d〕ピリミジンなど)、2,3−ジヒドロピロロピリジン(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ〔2,3−b〕 Thienopyrimidine (thieno [2,3-d] pyrimidine, and the like), thiazolopyridine (thiazolo [4,5-b] pyridine, thiazolo [5,4-b] pyridine, etc.), thiazolopyrimidine (thiazolo [4,5 -d] pyrimidine, thiazolo [5,4-d] pyrimidine, and the like), oxazolopyridine (oxazolo [4,5-b] pyridine, oxazolo [5,4-b] pyridine), oxazolopyrimidine pyrimidine (oxazolo [4 , 5-d] pyrimidine, oxazolo [5,4-d] pyrimidine, and the like), furopyridine (furo [2,3-b] pyridine, furo [3,2-b] pyridine, etc.), furopyrimidine (furo [2, 3-d] pyrimidine, furo [3,2-d] pyrimidine, and the like), 2,3-dihydro-pyrrolo pyridine (2,3-dihydro -1H- pyrrolo [2,3-b] リジン、2,3−ジヒドロ−1H− Lysine, 2,3-dihydro -1H-
ピロロ〔3,2−b〕ピリジンなど)、2,3−ジヒドロピロロピリジン(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ〔2,3−d〕ピリミジン、2,3−ジヒドロ−1H− Pyrrolo [3,2-b] pyridine, etc.), 2,3-dihydro-pyrrolo pyridine (2,3-dihydro -1H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, 2,3-dihydro -1H-
ピロロ〔3,2−d〕ピリミジンなど)、5,6,7, Pyrrolo [3,2-d] pyrimidine, etc.), 5,6,7,
8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミジン、 8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidine,
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン、5,6,7,8−テトラヒドロキノリンなどがあげられ、これらの環が、水素添加されている芳香族環を形成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、たとえば2,3−ジヒドロ−2−オキソピロロピリジン、 5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridine, 5,6,7,8 etc. tetrahydroquinoline and the like, when these rings forms an aromatic ring is hydrogenated, ring may be a carbon atom a carbonyl in, for example, 2,3-dihydro-2-oxo-pyrrolopyridine,
2,3−ジヒドロ−2,3−ジオキソピロロピリジン、 2,3-dihydro-2,3-oxo-pyrrolopyridine,
7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ナフチリジン、5, 7,8-dihydro-7-oxo - naphthyridine, 5,
6,7,8−テトラヒドロ−7−オキソナフチリジンなども含まれる。 Such as 6,7,8-tetrahydro-7-oxo-naphthyridine are also included. また、これらの環はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、 Further, these rings halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloalkyl, nitro,
−NRcRd、シアノ、ホルミル、アシル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アジド、 -NRcRd in, cyano, formyl, acyl, aminoalkyl, mono- or dialkylaminoalkyl, azido,
−COOR 10 、−CONR 1112 、置換基を有していてもよいヒドラジノなどの置換基によって置換されていてもよい。 -COOR 10, -CONR 11 R 12, may be substituted by a substituent such as hydrazino which may have a substituent.

【0013】本発明には、化合物(I)の無機酸、有機酸と形成される薬学的に許容される酸付加塩、水和物または各種の溶媒和物なども包含される。 [0013] The present invention, an inorganic acid of compound (I), pharmaceutically acceptable acid addition salts formed with organic acids, such as hydrates or various solvates are encompassed. また、カルボキシル基を有する場合はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などの金属塩や、リジン、オルニチンなどのアミノ酸との塩も含まれる。 Also, the sodium salt when having a carboxyl group, potassium salt, calcium salt, and metal salts such as aluminum salts, lysine, also includes salts with amino acids such as ornithine.

【0014】本発明には化合物(I)のシスまたはトランスの幾何異性体またはそれらの混合物も含まれる。 [0014] The present invention also includes a compound cis or geometric isomers or mixtures thereof transformer (I). また、不斉炭素が存在する場合には、光学異性体、そのラセミ体などが存在しうるが、本発明はこれらすべてを包含するものである。 Further, when an asymmetric carbon is present, optical isomers, its racemic modification and may exist, the present invention is intended to embrace all these. 本発明の化合物(I)は、以下に示す方法によって合成することができる。 The compounds of the present invention (I) can be synthesized by the following method.

【0015】 方法1一般式(II) [0015] Method 1 general formula (II)

【0016】 [0016]

【化3】 [Formula 3]

【0017】(式中、各記号は前記と同義である。)により表されるカルボン酸化合物またはそれらの反応性誘導体と一般式(III) [0017] (wherein each symbol is as defined above.) A carboxylic acid compound represented by or their reactive derivatives with the general formula (III)

【0018】 [0018]

【化4】 [Of 4]

【0019】(式中、各記号は前記と同義である。)により表されるアミノ化合物とを反応させる方法。 [0019] (wherein each symbol has the same meaning as defined above.) A method of reacting an amino compound represented by the.

【0020】カルボン酸化合物の反応性誘導体とは、酸塩化物のような酸ハライド、酸無水物、クロロギ酸エチルなどから形成される混合酸無水物、メチルエステル、 [0020] The reactive derivative of the carboxylic acid compound, acid halide, acid anhydride such as acid chlorides, mixed acid anhydride formed from such as ethyl chloroformate, methyl ester,
エチルエステルなどのエステル、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドから生成される反応性誘導体などがあげられる。 Esters such as ethyl esters or reactive derivative produced from carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide and the like.

【0021】反応は、反応に不活性な溶媒の存在下で実施されるが、通常、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、 The reaction is carried out in the presence of a solvent inert to the reaction, usually, tetrahydrofuran, ethyl acetate,
ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、クロロホルム、メチレンクロライド、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノンなどの水酸基を含まない有機溶媒が用いられる。 Benzene, toluene, carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, organic solvents containing no hydroxyl groups, such as dimethyl imidazolidinone is used. 反応は任意の温度、たとえば−10〜200℃、 The reaction is any temperature, for example -10 to 200 ° C.,
好ましくは0〜80℃で行われるが、原料として反応性のあまり大きくない反応性誘導体(たとえばエステル) Although preferably carried out at 0 to 80 ° C., the reactivity of modest reactive derivative as a raw material (e.g., ester)
の場合は高い反応温度が用いられ、反応性の大きな反応性誘導体(たとえば混合酸無水物)の場合には低い反応温度が用いられる。 Used a high reaction temperature in the case of a low reaction temperature is used in the case of large reactive derivatives of the reactive (e.g. mixed acid anhydride). さらに、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が脱酸剤として用いられる。 Furthermore, pyridine optionally triethylamine, an organic base such as diisopropylethylamine is used as a deoxidizer. また、必要な場合には一般式(II)のアミノ基をたとえばベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基で保護して反応することができる。 Further, it is possible to amino group, for example benzyloxycarbonyl formula (II), if necessary, be protected by an amino protecting group such as t- butoxycarbonyl reaction. 当該保護基は反応後常法により脱離するとよい。 The protecting group may be eliminated by the reaction worked up with the conventional.

【0022】本発明の合成原料である一般式(II)のカルボン酸化合物は、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレテイン(Chem.Pharm.Bull.)、第27巻、第2735頁(1979年)または同第27巻、第303 The carboxylic acid compound of the general formula (II) is a synthetic raw material of the present invention, Chemical and Pharmaceutical Buretein (Chem.Pharm.Bull.), Vol. 27, pp. 2735 (1979) or the same Vol. 27, # 303
9頁(1979年)に記載されている方法により合成することができ、特に、一般式(II)のカルボン酸化合物がトランサミン以外の場合は、以下の方法で合成することができる。 9 pp can be synthesized by the method described in (1979), in particular, the carboxylic acid compound of the general formula (II) are otherwise Toransamin, can be synthesized by the following method.

【0023】 [0023]

【化5】 [Of 5]

【0024】(式中、Acはアセチルなどのアミノ保護基を示し、他の記号は前記と同義である。) [0024] (wherein, Ac represents an amino protecting group such as acetyl, and the other symbols are as defined above.)

【0025】すなわち、式(i)のアミン化合物をアミノ保護基(アセチル基など)で保護した後、フリーデルクラフツ反応で芳香環にアセチル基を導入し、ハロホルム反応にて式(iv)のカルボン酸化合物を得、次いで、接触還元により芳香環を還元し、アルカリ加水分解にて脱保護することにより、一般式(II)のカルボン酸化合物中、R 1 , R 2が水素である化合物を合成することができる。 [0025] That is, after protecting an amine compound of formula (i) with an amino protecting group (such as acetyl group), to introduce the acetyl group into the aromatic ring by Friedel-Crafts reaction, a carboxylic of formula (iv) at haloform reaction to give the acid compound, then catalytic reduction by reducing the aromatic ring, is deprotected by alkaline hydrolysis, the carboxylic acid compound of general formula (II), synthesized the compound R 1, R 2 is hydrogen can do.

【0026】一般式(II)のカルボン酸化合物のシス体またはトランス体は、たとえば、式(iv)のカルボン酸化合物を通常のカラムクロマトおよび再結晶法を行うことにより式(iv)のカルボン酸化合物のシス体を得、また、式 [0026] cis-isomer or trans isomer of the carboxylic acid compound of the general formula (II) are, for example, a carboxylic acid of formula (iv) by making a regular column chromatography and recrystallization carboxylic acid compound of formula (iv) give cis-isomer of the compound, wherein
(iv)のカルボン酸化合物を通常の方法によりエステル化し、塩基(ナトリウムメトキシド、カリウムブトキシドなど)を用いることによって異性化させることにより式 Esterified by conventional methods carboxylic acid compound (iv), a base (sodium methoxide, potassium butoxide, etc.) expression by isomerization by the use of
(iv)のカルボン酸化合物のトランス体を得、次いでそれぞれの異性体を上記の方法に従って、脱保護することにより得ることができる。 Give trans isomer of the carboxylic acid compound (iv), then according to the method described above the respective isomers can be obtained by deprotection.

【0027】また、もう一方の合成原料である一般式(I [0027] In addition, the formula is the other synthetic raw material (I
II) のアミン化合物は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (J.Med.Chem.)、第25巻、第125 Amine compounds II) are Journal of Medicinal Chemistry (J.Med.Chem.), Vol. 25, No. 125
8頁(1982年)、同第32巻、第945頁(198 8 (1982), the same Vol. 32, No. 945, pp. (198
9年)、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J.Heterocycl.Chem.)、第20巻、第295頁(1983年)、同第9巻、第235頁(1972 9 years), Journal of Heterocyclic Chemistry (J.Heterocycl.Chem.), Vol. 20, pp. 295 (1983), the same Vol. 9, pp. 235 (1972
年)、同第1巻、第42頁(1964年)、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ− Year), the same Vol. 1, No. 42, pp. (1964), Journal of the American Chemical Society -
(J.Am.Chem.Soc.)、第77巻、第2256頁(1955 (J.Am.Chem.Soc.), Vol. 77, pp. 2256 (1955
年)およびジュルナール・オルガニチエスコイ・キミ(Zhurnal Organicheskoi Khimii) 、第9巻、第126 Year) and Jurunaru Olga Nichiesu carp-Kimi (Zhurnal Organicheskoi Khimii), Vol. 9, No. 126
6頁(1973年)に記載の方法により合成することができる。 It can be synthesized by the method described in page 6 (1973).

【0028】 方法2化合物(I)のうち、R 1およびR 2の一方が水素であり、他方が水素以外の化合物は、方法1により得られるR 1およびR 2が水素である一般式(IV) The method of the two compounds (I), is one of hydrogen, R 1 and R 2, the other compounds other than hydrogen, the formula R 1 and R 2 obtained by the method 1 is hydrogen (IV )

【0029】 [0029]

【化6】 [Omitted]

【0030】(式中、各記号は前記と同義である。)により表されるアミン化合物と、ハライド化合物、アルデヒド化合物またはケトン化合物とを反応させることにより製造することができる。 [0030] (wherein each symbol has the same meaning as defined above.) Can be prepared by reacting an amine compound represented by the halide compound, an aldehyde compound or ketone compound.

【0031】この反応で用いられるハライド化合物とは、式(V) R 9 −Ha1 (V) (式中、R 9は炭素数1〜10個のアルキルまたは置換基を有していてもよい炭素数3〜7個のシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、アラルキル、 [0031] The halide compound used in this reaction, the formula (V) R 9 -Ha1 (V ) ( wherein, R 9 which may have from 1 to 10 alkyl or substituent carbons atoms number 3-7 cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, aralkyl,
ピペリジル、ピロリジニルを、Halとはハロゲンであり、好ましくは塩素、臭素を示す。 Piperidyl, pyrrolidinyl, and Hal is halogen, preferably represents chlorine, bromine. )により表される化合物であり、アルデヒド化合物とは、式(VI) R 10 −CHO (VI) (式中、R 10は水素、炭素数1〜9個のアルキルまたは環上に置換基を有していてもよいフェニル、アラルキル、窒素保護されたピペリジルもしくは窒素保護されたピロリジニルを示す。)により表される化合物であり、 ) By a compound represented, the aldehyde compound of formula (VI) R 10 -CHO (VI ) ( wherein, R 10 is perforated hydrogen, a substituent on the number on 1-9 alkyl or a ring carbon phenyl optionally have, aralkyl, a compound represented by the nitrogen indicates a protected piperidyl or nitrogen protected pyrrolidinyl.),
ケトン化合物とは、式(VII) The ketone compound of formula (VII)

【0032】 [0032]

【化7】 [Omitted]

【0033】(式中、R 11 、R 12は同一または異なって炭素数1〜9個のアルキルまたは環上に置換基を有していてもよいフェニル、アラルキル、窒素保護されたピペリジルもしくは窒素保護されたピロリジニルを示すか、 [0033] (wherein, R 11, R 12 are the same or different phenyl which may have a substituent on the number on 1-9 alkyl or ring carbon atoms, an aralkyl, nitrogen protected piperidyl or nitrogen protecting or showing a pyrrolidinyl,
11 、R 12は互いにカルボニル基と結合して置換基を有していてもよい炭素数3〜7個のシクロアルキルを示す。 R 11, R 12 represents a good number 3-7 cycloalkyl carbon atoms which may have a substituent bonded to a carbonyl group together. )により表される化合物である。 A compound represented by).

【0034】化合物(IV)とハライド化合物を反応させる場合には、方法1と同様な条件を用いて行うことができるが、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下に脱酸縮合反応を行うことが好ましい。 [0034] When reacting the compound (IV) and halide compound can be carried out using the same conditions as the method 1, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, pyridine it is preferred to carry out the Datsusanchijimigo reaction in the presence of a base such as. また、化合物(IV)とアルデヒドまたはケトンとを反応させる場合には、通常、水と混和しにくい溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどとともに加熱還流下、 Further, when reacting the compound (IV) with an aldehyde or ketone is usually water-immiscible and difficult solvent, such as benzene, under reflux of toluene, xylene, carbon tetrachloride, chloroform, with dichloromethane,
脱水縮合反応を行う。 Performing a dehydration condensation reaction. この際、少量のパラトルエンスルホン酸などの酸を加えることも有利である。 In this case, it is also advantageous to add an acid such as a small amount of p-toluenesulfonic acid. また、上記縮合反応により得られるアルキリデン、フェニルアルキリデン、ピロリジリデン、ピペリジリデンの化合物を還元反応に付すことによりアルキル、アラルキル、ピロリジニル、ピペリジルの化合物に誘導することができる。 Further, it is possible to induce the alkylidene obtained by a condensation reaction, phenylalkylidene, Pirorijiriden, alkyl by subjecting to reduction a compound of the piperidylidene, aralkyl, pyrrolidinyl, compounds of piperidyl.
還元反応は、通常、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール中、−10〜100 The reduction reaction is usually methanol, ethanol, alcohol such as isopropyl alcohol, -10 to 100 [
℃、好ましくは0〜40℃で行うことができる。 ° C., preferably at a 0 to 40 ° C.. また、 Also,
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、少量の塩酸、臭化水素酸、酢酸などの酸の存在下に水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤、さらに、目的化合物の他の基に影響がない場合、ラネーニッケル、パラジウム炭素、酸化白金などを用いた接触還元法を使用し、還元的アミノ化反応を行うことによっても製造することができる。 As the reducing agent, sodium borohydride, a small amount of hydrochloric acid, hydrobromic acid, a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in the presence of an acid such as acetic acid, further, when there is no influence on other groups of the desired compound , Raney nickel, palladium on carbon, using a catalytic reduction method using a platinum oxide, can also be prepared by carrying out the reductive amination reaction.

【0035】 方法3化合物(I)のうち、R 1 ,R 2が結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基である化合物は一般式(VIII) [0035] Method 3 Compound (I) of, R 1, oxygen atom in the ring together with the nitrogen atom to which R 2 is attached, also contain also good nitrogen atom optionally having a sulfur atom or a substituent compound is a group forming a heterocyclic general formula (VIII)

【0036】 [0036]

【化8】 [Of 8]

【0037】または一般式(IX) [0037] or the general formula (IX)

【0038】 [0038]

【化9】 [Omitted]

【0039】〔式(VIII)、(IX)中、R 13-20は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいヒドラジノを示し、Yは炭素、 [0039] [Formula (VIII), in (IX), R 13-20 may be the same or different and each is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloalkyl, nitro, amino, cyano, which may have a substituent indicates hydrazino, Y is carbon,
酸素、硫黄または置換基を有していてもよい窒素であり、Zはハロゲン(塩素、臭素など)、スルホニルオキシ(メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど)などのアルコールの反応性誘導体を示す。 Oxygen, a good nitrogen may have a sulfur or a substituent, Z is a halogen (chlorine, bromine), sulfonyloxy (methanesulfonyloxy, p- toluenesulfonyloxy, or trifluoromethane-sulfonyloxy) alcohols, such as It shows the reactive derivative. ただし、形成された複素環の置換基は1〜3個までである。 Wherein the substituent of the formed heterocyclic are up to 1-3. 〕により表される化合物と化合物(IV)とを反応させることによって製造することができる。 It can be prepared by reacting the compound with the compound (IV) represented by]. 反応は、方法2と同様な条件を用いて行うことができる。 The reaction can be carried out using the same conditions as the method 2.

【0040】 方法4化合物(I)のうち、R 1 ,R 2は同一または異なってアルキル、フェニル、アラルキルを示すか、R 1 ,R 2 [0040] Among the methods 4 Compound (I), or R 1, R 2 represents alkyl, phenyl, aralkyl same or different, R 1, R 2
が結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基である化合物は、化合物(IV)のうちA部分における複素環の置換基が、−NR There the oxygen atom in the ring together with the nitrogen atom to which they are bonded, a sulfur atom or substituted contain a nitrogen atom which may be a group capable of forming a heterocyclic compound is a compound of (IV) substituents of heterocycle in out a portion, -NR
cRd、−NReRf、ヒドラジノでない場合の化合物に、塩酸、硫酸、ギ酸および酢酸の存在下で、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムを反応させて一般式(X) CRD, -NReRf, the compounds of if not hydrazino, hydrochloric, sulfuric, in the presence of formic acid and acetic acid, is reacted with sodium nitrite or potassium nitrite formula (X)

【0041】 [0041]

【化10】 [Of 10]

【0042】(式中、各記号は前記と同義である。)により表されるヒドロキシ体とし、このヒドロキシ体を塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなどのハロゲン化剤を作用させるか、脱ハロゲン化水素剤の存在下、メタンスルホニルクロライド、p−トルエンスルホニルクロライドなどと反応させて対応するアルコールの反応性誘導体とし、次に、一般式(XI) [0042] (wherein, wherein each symbol is as defined.) And hydroxy body represented by, thionyl chloride the hydroxy body, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, such as phosphorus tribromide either by a halogenating agent in the presence of a dehydrohalogenating agent, and methanesulfonyl chloride, a reactive derivative of the corresponding alcohol is reacted with such as p- toluenesulfonyl chloride, then the general formula (XI)

【0043】 [0043]

【化11】 [Of 11]

【0044】(式中、R 1 ',R 2 'は同一または異なってアルキル、フェニル、アラルキルを示すか、 [0044] (wherein, R 1 ', R 2' or are the same or different and represents an alkyl, phenyl, aralkyl,
1 ',R 2 'が結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。 R 1 ', R 2' together with the nitrogen atom to which they are attached oxygen atom in the ring, a group forming a sulfur atom or a heterocyclic ring which may contain also good nitrogen atom optionally having a substituent. )により表されるアミン化合物を反応させることによって、製造することができる。 By reacting an amine compound represented by), it can be produced. 反応は適当な塩基、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩(水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど)などの無機塩基、 The reaction is suitable base, for example hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals, carbonates or hydrogen carbonates (sodium hydroxide, potassium carbonate, such as sodium hydrogen) inorganic bases such as,
ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下に行う。 Pyridine, carried out in the presence of an organic base such as triethylamine. また、本発明の化合物(I)に包含される異性体は異性体混合物から常法により単離するか、各異性体原料を用いることによって製造することができる。 Isomers encompassed in compound (I) of the present invention can be prepared by either isolated by conventional methods from an isomeric mixture, using each isomer starting material.

【0045】このようにして得られた本発明の化合物(I)は、シクロヘキサン環の4位置換アミノ部のアミノ基、Ra,Rb,R 7 ,R 8が−NRcRdまたは− The compounds of the present invention thus obtained (I) is 4-substituted amino portion amino groups of the cyclohexane ring, Ra, Rb, R 7, R 8 are -NRcRd or -
NReRfを示す場合のアミノ基およびR 5 ,R 6が単環を形成する場合または縮合環を形成する場合の環中または環の置換基が−NRcRdを示す場合のアミノ基が通常のアミノ保護基によって保護されていてもよく、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、 Amino group, and R 5, an amino group is usually an amino protecting group when ring in or ring substituents in the case where R 6 forms a case or fused to form a single ring indicates -NRcRd when showing the NReRf may be protected by, for example formyl, acetyl, propionyl, butyryl,
イソブチリル、ピバロイル、バレリルなどの炭素数1〜 Isobutyryl, pivaloyl, 1 carbon atoms, such as valeryl
5個のアルカノイル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第3級ブトキシカルボニルなどの炭素数2〜5個のアルコキシカルボニル;シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニルなどの炭素数4〜8個のシクロアルキルカルボニル;ベンゾイル、ナフトイルなどのアロイル(ここでアロイルとはハロゲン、炭素数1〜6個のアルキル、炭素数1〜6 5 alkanoyl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, alkoxycarbonyl number 2-5 carbons, such as tertiary butoxycarbonyl; cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloalkyl cycloalkylcarbonyl number 4-8 carbons, such as heptyl carbonyl; benzoyl, aroyl (halogen and wherein aroyl such as naphthoyl, 1 to 6 carbon atoms alkyl, atoms 1-6
個のアルコキシ、アラルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノなどの置換基を有していてもよいものである);ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル、フェニルプロポキシカルボニル、フェニルブトキシカルボニルなどのフェニルアルコキシカルボニル(ここでフェニルエトキシカルボニルとはフェニル環上にハロゲン、炭素数1〜6個のアルキル、炭素数1〜6 Number of alkoxy, aralkyl, trifluoromethyl, nitro, those which may have a substituent such as amino); benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl, phenyl propoxycarbonyl, phenyl alkoxycarbonyl such as phenyl-butoxycarbonyl ( here halogen on the phenyl ring and phenyl ethoxycarbonyl, having 1-6 carbon alkyl, atoms 1-6
個のアルコキシ、アラルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノなどの置換基を有していてもよいものである);スチリル、シンナミル、フェニルブテニル、フェニルペンテニル、フェニルヘキセニルなどのフェニルアルケニル;またはベンジリデン、フェニルエチリデンなどのフェニルアルキリデン;ピロリジリデン、ピペリジリデン、フタルイミドを形成する基;メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイルなどのアルキルカルバモイル;メチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルエチルなどのアルキルカルバモイルアルキル;メトキシメチル、エトキシメチ Number of alkoxy, aralkyl, trifluoromethyl, nitro, those which may have a substituent such as amino); styryl, cinnamyl, Fenirubuteniru, phenyl pentenyl, phenylalkenyl such as phenyl hexenyl; or benzylidene, phenyl alkylidene such as phenyl ethylidene; Pirorijiriden, piperidylidene, group to form a phthalimido; methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, alkylcarbamoyl and di-propylcarbamoyl; methylcarbamoylmethyl, diethylcarbamoylmethyl, dimethylcarbamoylmethyl, diethyl carbamoylmethyl, alkylcarbamoyl alkyl such dimethylcarbamoyl ethyl; methoxymethyl, Etokishimechi 、プロポキシメチル、ブトキシメチル、第3級ブトキシメチルなどのアルコキシメチル;ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、o−ニトロベンジルオキシメチルなどのアラルキルオキシアルキル;アリル;テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテルなどの保護基によって保護されていてもよい。 , Propoxymethyl, butoxymethyl, alkoxymethyl, such as tertiary butoxymethyl; allyl; benzyloxymethyl, p- methoxybenzyloxymethyl, o- nitrobenzyl aralkyloxyalkyl such as oxymethyl tetrahydrofuran, cyclic ethers such as tetrahydropyran it may be protected by a protective group such as.

【0046】上記のアミノ保護基は通常の酸(塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭酸/酢酸、塩酸/ジオキサン、フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など)やルイス酸(三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランなど)、またはアルカリ(アンモニア、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジンなど)で処理することにより除去することこができる。 [0046] The amino protecting group of the conventional acid (hydrochloric, sulfuric, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrobromic acid / acetic acid, hydrochloric acid / dioxane, hydrogen fluoride, methanesulfonic acid, trifluoromethane sulfonic acid) and Lewis acid (boron trifluoride etherate, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, aluminum chloride, boron tribromide, etc. trimethylsilane iodide), or an alkali (ammonia, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate , sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, this can be removed by treatment with hydrazine, etc.).

【0047】また、5%パラジウム炭素、10%パラジウム炭素、10%水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケルなどを触媒として使用する接触還元法、液体アンモニア中、金属ナトリウム、金属リチウムを用いる還元法、 Further, 5% palladium on carbon, 10% palladium carbon, 10% palladium hydroxide carbon, catalytic reduction method using Raney nickel or the like as a catalyst, in liquid ammonia, the reduction method using metallic sodium, metallic lithium,
あるいは水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、亜鉛、ナトリウムアマルガムなどを還元剤として用いる還元法により脱保護することもでき、さらに、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、2, Alternatively sodium borohydride, can lithium aluminum hydride, diborane, zinc, be deprotected by reduction method using such as sodium amalgam as a reducing agent, further, hydrogen peroxide, potassium permanganate, 2,
3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、N−ブロモコハク酸イミドなどの酸化剤を用いる方法なども用いることができる。 3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), a method using an oxidizing agent such as N- bromosuccinimide can be used.

【0048】かくして得られた化合物(I)は、再結晶、クロマトグラフィーなど、それ自体公知の方法により、反応混合物から分離、精製することができる。 The thus obtained compound (I), recrystallization, and chromatography, a manner known per se, separated from the reaction mixture can be purified. さらに、化合物(I)は常法に従い、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。 Furthermore, Compound (I) is a conventional method, can form acid addition salts are pharmaceutically acceptable. 酸付加塩を形成するのに用いる酸とは、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など)、有機酸(酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸など)から適宜選択することができる。 And acids which are used to form acid addition salts are inorganic acids (hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, and phosphoric acid), appropriately selected from organic acids (acetic acid, methanesulfonic acid, maleic acid, fumaric acid) be able to.
また、これらの塩は、常法に従って、たとえば水酸化ナトリウムまたは、水酸化カリウムなどのアルカリとの反応によって対応する遊離塩基に転化される。 These salts are, according to a conventional method, for example, sodium hydroxide or may be converted to the free base corresponding by reaction with an alkali such as potassium hydroxide. さらに、第4級アンモニウム塩にすることもできる。 It is also possible to quaternary ammonium salts. また、化合物(I)においてカルボキシル基を有する化合物は、金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩など)、アミノ酸(リジン、オルニチンなど) Also, compounds having a carboxyl group in the compound (I) include metal salts (sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts), amino acids (lysine, ornithine, etc.)
との塩とすることもできる。 It can also be a salt of the.

【0049】 [0049]

【作用および発明の効果】次に、薬理実験により本発明の化合物の作用を具体的に説明する。 [Effect of the action and the Invention will be specifically described the effects of the compounds of the present invention by pharmacological experiments.

【0050】薬理実験例1 体重350〜450gの自然発症性高血圧ラット(SH The spontaneously hypertensive rats of Pharmacological Experimental Example 1 body weight 350~450g (SH
R)に、あらかじめ血圧測定および薬物投与用のカテーテルを頸動脈および頸静脈内にそれぞれ挿入し、無麻酔無拘束下で試験化合物0.3mg/kgを静脈内投与し、血圧に対する作用を検討した。 To R), the catheter in advance blood pressure measurement and drug administration respectively inserted into the carotid artery and jugular vein, the test compound 0.3 mg / kg under unanesthetized unrestrained administered intravenously was studied the effect on blood pressure . 血圧は左トランスジューサーを介して自動的に測定および解析した。 Blood pressure was automatically measured and analyzed through the left transducer. その結果を第1表に示す。 The results are shown in Table 1.

【0051】 [0051]

【表1】 第 1 表 ─────────────────────────────────── 化合物 投与量(mg) 降圧作用(mmHg) (SHR iv) ─────────────────────────────────── 実施例 3 0.3 −62 実施例 4 0.3 −77 実施例 6 0.3 −96 実施例 7 0.3 −53 ─────────────────────────────────── TABLE 1 Table 1 ─────────────────────────────────── compound dose (mg) antihypertensive (mmHg) (SHR iv) ─────────────────────────────────── example 3 0.3 -62 example 4 0.3 -77 example 6 0.3 -96 example 7 0.3 -53 ────────────────────────── ─────────

【0052】薬理実験例2 雄性ウサギ(体重1.9〜3.0kg)をペントバルビタールナトリウム麻酔後、脱血死させ、胸部大動脈を摘出した。 [0052] Pharmacological Experiment 2 Male rabbits (body weight 1.9~3.0Kg) After sodium pentobarbital anesthesia, allowed to bleed to death, were excised thoracic aorta. 幅約2mmのリング状標本を作成し、37℃のクレブス−ヘンゼライト液(NaCl 117mM; KCl 4.7mM; C Create a ring-shaped specimens having a width of about 2 mm, of 37 ° C. Krebs - Henseleit solution (NaCl 117mM; KCl 4.7mM; C
aCl 2 2.5mM; MgSO 4 1.2mM; NaHCO 3 24.8mM; KH 2 PO 4 1.2 aCl 2 2.5mM; MgSO 4 1.2mM; NaHCO 3 24.8mM; KH 2 PO 4 1.2
mM; glucose 11.0mM) を満たした容量40mlのマグヌス管内に2gの負荷で懸垂した。 mM; glucose 11.0mM) was suspended in load 2g to Magnus tube volume 40ml filled with. マグヌス管内は常時、 Magnus tube at all times,
混合ガス(95%酸素+5%炭酸ガス)を通気した。 Mixed gas (95% oxygen + 5% carbon dioxide) was bubbled. 標本の張力は等尺性トランスジューサー(TB−611 The tension of the specimen is an isometric transducer (TB-611
T、日本光電)により記載した。 T, was described by Nihon Kohden Corporation). 標本をフェニレフリン(10 -6 M)で収縮させ、収縮が一定した後、化合物を累積的に添加し、弛緩反応を観察した。 The specimens are contracted with phenylephrine (10 -6 M), after the contraction was constant, the addition of compounds cumulatively to observe the relaxing response. 化合物の弛緩反応はフェニレフリン収縮を100%とし、その50%の弛緩させうる濃度をIC 50 (μM)として算出した。 Relaxation response of compounds phenylephrine contraction as 100%, and the concentration was calculated which are capable of relaxation of 50% as IC 50 (μM). その結果を第2表に示す。 The results are shown in Table 2.

【0053】 [0053]

【表2】 第 2 表 ─────────────────────────────── 化合物 血管弛緩作用(μM) ─────────────────────────────── 実施例 3 0.09 実施例 4 0.08 実施例 6 0.12 実施例 7 0.19 ─────────────────────────────── Table 2 Table 2 ─────────────────────────────── compound vasorelaxant ([mu] M) ───── ────────────────────────── example 3 0.09 example 4 0.08 example 6 0.12 example 7 0.19 ───────────────────────────────

【0054】薬理実験例3:冠血流量に対する作用 ペントバルビタールナトリウム30mg/kg体重を静脈内投与することによって1群2〜3匹の雑種成犬を麻酔し、矢後らの方法(日本薬理学雑誌、第57巻、38 [0054] Pharmacological Experimental Example 3: Coronary action pentobarbital sodium 30 mg / kg body weight to the flow rate were anesthetized and 2-3 mice mongrel dogs 1 group by administering intravenously method of arrows after et al (Japanese Pharmacology Journal , Vol. 57, 38
0頁、(1961年)に準じて、左冠動脈を灌流し、その血液量を測定した。 0 pages, in accordance with the (1961), was perfused the left coronary artery, to measure the amount of blood. 試験化合物10〜300μgを冠動脈内に投与した。 Test compounds 10~300μg were administered intracoronary. 試験化合物の冠血液量に対する効果はニフェジピン〔ジメチル・2,6−ジメチル−4− Effect on coronary blood volume of test compound nifedipine [dimethyl 2,6-dimethyl-4-
(2−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン− (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine -
3,5−ジカルボキシラート〕3μgを冠動脈内投与したときの効果の半分まで冠血液を増加させるのに必要な投与量をED 50 (μg)として表し、結果を第3表にまとめた。 3,5-dicarboxylate] 3μg represents the dose required to increase coronary blood to half of effects when administered intracoronary as ED 50 (μg), summarizes the results in Table 3. また、効果の持続時間として半減期(T1/ Further, the half-life as the duration of the effect (T1 /
2,分)を求めた。 2, minute) was determined.

【0055】 [0055]

【表3】 第 3 表 ─────────────────────────────── 化合物 冠血流増加作用(ED 50 ; μg) (T1/2;分) ─────────────────────────────── 実施例 3 8.8(2.7) 実施例 4 7.0(3.8) 実施例 6 4.3(3.0) 実施例 7 20.0(6.7) ─────────────────────────────── Table 3 Table 3 ─────────────────────────────── compounds coronary blood flow increasing action (ED 50; μg) (T1 / 2; min) ─────────────────────────────── example 3 8.8 (2.7) implementation example 4 7.0 (3.8) example 6 4.3 (3.0) example 7 20.0 (6.7) ────────────────── ─────────────

【0056】薬理実験例4:モルモット摘出気管標本のアセチルコリンによる収縮に対する効果 雄性ハートレー系モルモット(体重260〜390g) [0056] Pharmacological Experiment 4: Effect Male Hartley guinea pigs against contraction by acetylcholine of isolated guinea pig trachea specimen (weight 260~390G)
にペントバルビタールナトリウム100mg/kgを腹腔内投与して麻酔後脱血死させ、気管を摘出した。 Sodium pentobarbital 100 mg / kg after anesthesia was administered intraperitoneally to de Chishi were excised trachea. 気管の腹側軟骨を切り開き、幅3mmで靱帯の部分を切断し、標本を作成した。 Cut open the ventral cartilage of the trachea, cutting the part of the ligament in width 3mm, created the specimen. 標本は37℃のクレブス−ヘンゼレイト液(NaCl 117mM; KCl 4.7mM; CaCl 2 2.5mM; MgS Specimens of 37 ° C. Krebs - Henzereito solution (NaCl 117mM; KCl 4.7mM; CaCl 2 2.5mM; MgS
O 4 ; 1.2mM; NaHCO 3 24.8mM; KH 2 PO 4 1.2mM; glucose 1 O 4; 1.2mM; NaHCO 3 24.8mM ; KH 2 PO 4 1.2mM; glucose 1
1.0mM)を満たした容量40mlのマグヌス管内に1gの負荷で懸垂した。 It was suspended by the load of 1g to Magnus tube of capacity 40ml filled with 1.0mM). マグヌス管内は常時、混合ガス(95 Magnus tube at all times, a mixed gas (95
%酸素+5%炭酸ガス)を通気した。 % Oxygen + 5% carbon dioxide) was bubbled through. 標本の張力を等尺性トランスジューサ(TB−611T、日本光電)を用いてレコーダー(Ti−102、東海医理科)に記録した。 Isometric transducer (TB-611T, Nihon Kohden) the tension of the specimen recorder using (Ti-102, Tokai Medical Science) were recorded. 標本をアセチルコリン(10 -6 M)で収縮させ、収縮が一定した後、化合物を累積的に添加し、弛緩反応を観察した。 The specimens are contracted with acetylcholine (10 -6 M), after the contraction was constant, the addition of compounds cumulatively to observe the relaxing response. 化合物の弛緩反応はパパベリン(10 -4 M) Relaxation response is papaverine compound (10 -4 M)
の最大反応を100%とし、その50%の弛緩反応を示す濃度をIC 50 (μM)として算出した。 The maximal response is 100 percent, and the concentration was calculated representing the 50% of the relaxation response as IC 50 (μM). その結果を第4表に示す。 The results are shown in Table 4.

【0057】 [0057]

【表4】 第 4 表 ─────────────────────────────── 化合物 気管支拡張作用(IC 50 ; μM) ─────────────────────────────── 実施例 3 0.06 実施例 4 0.09 実施例 6 0.17 実施例 7 0.31 ─────────────────────────────── Table 4 Table 4 ─────────────────────────────── compound bronchodilation (IC 50; μM) ── ───────────────────────────── example 3 0.06 example 4 0.09 example 6 0.17 example 7 0.31 ───────────────────────────────

【0058】薬理実験例5:ヒスタミン吸入によるモルモット実験的喘息に対する効果 須山の方法(アレルギー、第15巻、549頁、196 [0058] Pharmacological Experimental Example 5: Method of Effect Suyama guinea pig experimental asthma caused by histamine inhalation (allergy, vol. 15, 549 pp., 196
6年)により、体重490〜630gの雌性ハートレー系モルモットをエアゾール吸入装置内に入れ、0.2% By 6 years), placed female Hartley guinea pigs weighing 490~630g in aerosol inhalation device, 0.2%
ヒスタミン溶液(塩酸ヒスタミン、半井化学)を超音波ネプライザー(TUR−3200、日本光電工業)で噴霧して横転を指標に防護作用を検討した。 Histamine solution (histamine hydrochloride, Nakarai Chemical) ultrasound Nepuraiza (TUR-3200, Nihon Kohden) were studied protective effect on the index roll by spraying in. 被検化合物の吸入は、モルモットを前記エアゾール吸入装置内に入れ、所定濃度になるように生理食塩水で溶解した。 Inhalation of the test compound, put the guinea pigs in the aerosol inhalation device, and dissolved in physiological saline to a predetermined concentration. 試験化合物液を5分間噴霧して行う。 Test compounds was carried out by spraying for 5 minutes. 次いで、直ちにヒスタミン吸入させ、吸入困難による横転時間の遅延時間を測定した。 Then, immediately the histamine inhalation was measured delay time of the rollover time by difficulties inhalation. その結果を第5表に示す。 The results are shown in Table 5.

【0059】 [0059]

【表5】 第 5 表 ─────────────────────────────── 化合物 濃度(%) 平均横転時間(秒) ─────────────────────────────── 実施例 3 0.01 152.4±12.2 0.1 235.4±40.2 ─────────────────────────────── Table 5 Table 5 ─────────────────────────────── compound concentration (%) Mean rollover time (in seconds) ─ ────────────────────────────── example 3 0.01 152.4 ± 12.2 0.1 235.4 ± 40.2 ───────────────────────────────

【0060】急性毒性実験 ddY系マウスに試験化合物(実施例3および6)をそれぞれ腹腔内投与して5日間観察したところ、30mg [0060] Acute toxicity test ddY mice in the test compound was observed (Example 3 and 6) for 5 days by administering each intraperitoneally, 30 mg
/kgの腹腔内投与で何ら死亡例はみられなかった。 / Any deaths in the intraperitoneal administration of kg was observed.

【0061】本発明化合物(I)、その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩はカルシウム拮抗剤と同様に冠および脳血流増加作用を有し、さらに、従来のカルシウム拮抗剤では見られない腎および末梢動脈血流増加作用も有する。 [0061] The present invention Compound (I), acid addition salts can be tolerated its isomers and its pharmaceutically has a crown and cerebral blood flow increasing action as with a calcium antagonist, further, it is seen in the conventional calcium antagonists Never kidney and also has increasing activity peripheral arterial blood flow. また、その血流増加作用の持続も長く、血圧降下作用も強力である。 Moreover, longer duration of the blood flow increasing effect, antihypertensive effect is also strong. さらに、エンドセリンなどの生体内物質によって誘発される血管収縮ばかりでなく、カルシウム拮抗剤の作用しないカルシウムイオノファやホルボールエステルによって生ずる血管収縮に対しても有効である。 Furthermore, not only vasoconstriction induced by the in-vivo substances such as endothelin, is also effective against vasoconstriction caused by calcium ionophore or phorbol esters do not act calcium antagonist. したがって、本発明化合物は強力で持続性のある抗高血圧剤および冠・脳・腎および末梢動脈などの循環器系用疾患予防・治療剤として有用である。 Accordingly, the present invention compounds are useful as cardiovascular disease-preventive or therapeutic agent such as antihypertensive agents and coronary, brain, kidney and peripheral arteries with strong and persistent. さらに、本発明の化合物は、ヒスタミン吸入によるモルモット実験的喘息抑制作用、モルモット摘出気管標本でのアセチルコリンによる収縮抑制作用を示し、喘息治療剤としても有用である。 Furthermore, the compounds of the present invention, guinea pigs experimental asthma inhibition by histamine inhalation, shows the shrinkage suppression effects of acetylcholine in isolated guinea pig trachea specimen is also useful as asthma agents.

【0062】本発明化合物(I)を医薬として用いる場合には、その有効量と薬理学上許容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤などの医薬製剤用添加物と混合して、 [0062] When using the present invention compound (I) as a medicine, the effective amount of a pharmacologically acceptable appropriate excipient, carrier, is mixed with pharmaceutical additives for formulation, such as a diluent,
錠剤、顆粒、粉末、カプセル剤、注射剤、軟膏および坐剤などの形態で、経口または非経口的に投与することができる。 Tablets, granules, powders, capsules, injections, in the form of ointments and suppositories and may be administered orally or parenterally. 投与量は、患者の年齢、体重、症状などにより変化しうるが、通常成人一日当り、経口投与として5〜 Dose, the patient's age, body weight, may vary due to conditions, 5 adult per day, an oral administration
500mg程度であり、これを一回または数回に分けて投与することができる。 It is about 500mg, which may be administered in once or several times.

【0063】 [0063]

【実施例】以下に実施例をあげて本発明をより一層具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES The following examples illustrate the invention even more specifically, but the present invention is not limited thereto.

【0064】実施例1 (a)4,6−ジアミノピリミジン4.7g、エタノール500mlおよび水200mlの混合物を氷水にて氷冷下、1規定水酸化ナトリウム13.25mlを加えた。 [0064] Example 1 (a) 4,6-diaminopyrimidine 4.7 g, mixture under ice-cooling in an ice-water to ethanol 500ml and water 200 ml, was added 1 N sodium hydroxide 13.25Ml. さらに、1規定塩酸26.5mlを滴下後、ベンジルオキシカルボニルクロライド4.5gを滴下した。 Further, after the dropwise addition of 1 N hydrochloric acid 26.5 ml, was added dropwise benzyloxycarbonyl chloride 4.5 g. 室温で2時間攪拌後、減圧濃縮し、結晶を析出させた。 After stirring for 2 hours at room temperature, concentrated under reduced pressure to precipitate crystals. この結晶を濾取し、クロロホルム:メタノール(5:1) Filtered off the crystals, chloroform: methanol (5: 1)
にて再結晶し、融点194℃のN−ベンジルオキシカルボニル−4,6−ジアミノピリミジン2.4gを得た。 It was recrystallized to give N- benzyloxycarbonyl-4,6-diaminopyrimidine 2.4g of melting point 194 ° C.. (b)N−ベンジルオキシカルボニル−4,6−ジアミノピリミジン1.7g、トリエチルアミン2.9mlおよび1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン40ml (B) N-benzyloxycarbonyl-4,6-diaminopyrimidine 1.7 g, triethylamine 2.9ml and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone 40ml
を氷水にて冷却、攪拌しながらトランス−4−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキサンカルボニルクロライド2.6gを含む1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン20ml溶液を滴下し、室温にて、1.5 The cooling in an ice water, with stirring was added dropwise 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone 20ml solution containing trans-4-benzyloxy-carboxamide methylcyclohexane carbonyl chloride 2.6 g, at room temperature, 1.5
時間攪拌した。 Time and the mixture was stirred. 反応液を水に注ぐと黄色ガム状不溶物が析出した。 The reaction solution yellow gum insoluble matter is poured into water to precipitate. これを冷水で洗浄後、乾燥、濃縮し、酢酸エチルを加え、得られた結晶を濾取し、融点187℃のトランス−N−(6−ベンジルオキシカルボキサミド−4 After washing it with cold water, dried, concentrated, ethyl acetate was added, the resulting crystals were collected by filtration, trans -N- melting point 187 ° C. (6- Benzyloxy carboxamide -4
−ピリミジル)−4−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキサンカルボキサミド1.6gを得た。 - pyrimidyl) -4-benzyloxy-carboxamide methylcyclohexane carboxamide 1.6 g. (c)(b)により得られた化合物800mg、濃塩酸0.5mlおよび10%パラジウム−炭素400mgを含むメタノール50ml溶液に水素ガスを通気して接触還元を行った。 (C) (b) compound obtained by the 800 mg, concentrated hydrochloric acid 0.5ml and 10% palladium - was catalytic reduction by bubbling hydrogen gas into methanol 50ml solution containing carbon 400 mg. 室温、4時間で反応は終了した。 At room temperature, the reaction for 4 hours was complete. 反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、結晶を析出させた。 The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to precipitate crystals. この結晶を濾取し、エタノールより再結晶し、融点245 Were collected by filtration The crystals were recrystallized from ethanol, mp 245
〜247℃のトランス−N−(6−アミノ−4−ピリミジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2塩酸塩3/2水和物150mgを得た。 ~247 was obtained ℃ trans-N-(6- amino-4-pyrimidyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide dihydrochloride 3/2 hydrate 150 mg.

【0065】実施例2 (a)4−アミノ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン400mg、トリエチルアミン1.2mlおよびジクロロメタン50mlを氷水にて冷却しながら、トランス−4−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキサンカルボニルクロライド1.86gを含むジクロロメタン20ml溶液を30分間で滴下した。 [0065] While cooling Example 2 (a) 4-Amino -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridine 400mg, triethylamine 1.2ml and 50ml dichloromethane in an ice-water, trans-4-benzyloxy-carboxamide methylcyclohexane 20ml of dichloromethane solution containing carbonyl chloride 1.86g was added dropwise over 30 min. 室温で3時間攪拌後、45〜50℃に加熱し、3時間反応させた。 After stirring at room temperature for 3 hours, then heated to 45 to 50 ° C., and allowed to react for 3 hours. 反応液を冷却後、水に注いだ。 The reaction mixture was cooled, poured into water. ジクロロメタン層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、乾燥、濃縮した。 The dichloromethane layer was washed with sodium bicarbonate solution, dried and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製し、トランス−N−(1 The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give trans-N-(1
H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4− H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-
ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキサンカルボキサミド970mgを得た。 It was obtained benzyloxy carboxamide methylcyclohexane carboxamide 970 mg. (b)(a)により得られた化合物33mgおよび30 (B) the compound obtained by (a) 33 mg and 30
%臭化水素酢酸溶液5mlを室温にて30分間攪拌した。 The% hydrogen bromide acetic acid solution 5ml was stirred at room temperature for 30 minutes. 反応溶液を減圧濃縮後、エーテルを加え、得られた結晶を充分にエーテルで洗浄した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ether was added, sufficiently and the resulting crystals were washed with ether. エタノールにて再結晶し、融点262℃(分解)のトランス−N−(1H− Recrystallization from ethanol, trans -N- melting point 262 ° C. (decomposition) (1H-
ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩24mgを得た。 To obtain a pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide 24 mg.

【0066】実施例3 (a)(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン30 [0066] Example 3 (a) (R) - (+) - 1- phenylethylamine 30
gのクロロホルム200ml溶液に氷冷下、無水酢酸3 Under ice-cooling g of chloroform 200ml solution, acetic anhydride 3
8.4gを滴下した。 8.4g was dropped. 反応後、氷水を加え、クロロホルムにて抽出した。 After the reaction, ice water was added, followed by extraction with chloroform. 2規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮して析出してくる結晶をイソプロピルエーテルから再結晶することにより(+)−N 2 N aqueous sodium hydroxide, washed with water, dried, the crystals coming precipitated and concentrated under reduced pressure and recrystallized from isopropyl ether (+) - N
−(1−フェニルエチル)アセトアミド32.2gを得た。 - (1-phenylethyl) acetamide 32.2 g. 〔α〕 D =+143.5°(エタノール、c=1) PMR(CDCl 3 /TMS)δ:1.48(3H, [Α] D = + 143.5 ° (ethanol, c = 1) PMR (CDCl 3 /TMS)δ:1.48(3H,
d,J=6Hz)、1.98(3H,s),5.12 d, J = 6Hz), 1.98 (3H, s), 5.12
(1H,m),5.75(1H,brs),7.31 (1H, m), 5.75 (1H, brs), 7.31
(5H,s) (5H, s)

【0067】得られた(+)−N−(1−フェニルエチル)アセトアミド103g、塩化アセチルのジクロロエタン300ml溶液に氷冷下、塩化アルミニウム185 [0067] The obtained (+) - N- (1- phenylethyl) acetamide 103 g, under ice-cooling dichloroethane 300ml solution of acetyl chloride, aluminum chloride 185
gを少しずつ添加した。 g was added little by little. 同温にて1時間攪拌後、50〜 After stirring for 1 hour at the same temperature, 50
60℃で3時間攪拌した。 3 h stirring at 60 ° C.. 反応後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。 After the reaction, the reaction mixture was poured into ice water, and extracted with chloroform. 水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる結晶をエタノール−イソプロピルエーテルから再結晶することにより(+)−N−(1−(4− Recrystallization from isopropyl ether (+) - - washed with water and dried, the crystals obtained was concentrated under reduced pressure to ethanol N-(1-(4-
アセチルフェニル)エチル)アセトアミド62.8gを得た。 It was obtained acetylphenyl) ethyl) acetamide 62.8 g. 〔α〕 D =+162.0°(メタノール、c= [Α] D = + 162.0 ° (methanol, c =
1) PMR(CDCl 3 /TMS)δ:1.46(3H, 1) PMR (CDCl 3 /TMS)δ:1.46(3H,
d,J=6Hz),2.01(3H,s),2.58 d, J = 6Hz), 2.01 (3H, s), 2.58
(3H,s),5.13(1H,m),6.20(1 (3H, s), 5.13 (1H, m), 6.20 (1
H,brs),7.38(2H,d,J=8Hz), H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8Hz),
7.90(2H,d,J=8Hz) 7.90 (2H, d, J = 8Hz)

【0068】(+)−N−(1−(4−アセチルフェニル)エチル)アセトアミド61.4g、水酸化ナトリウム12.6gのメタノール540ml溶液に10%次亜塩素酸ナトリウム760mlを滴下後、50〜70℃で1時間攪拌した。 [0068] (+) - N- (1- (4- acetylphenyl) ethyl) acetamide 61.4 g, was added dropwise 10% sodium hypochlorite 760ml methanol 540ml solution of sodium hydroxide 12.6 g, 50 to and stirred for 1 hour at 70 ° C.. 反応後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を氷水に注いだ。 After the reaction, it poured into ice water and the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure. 濃塩酸で酸性にすると結晶が析出した。 Crystal and acidified was precipitated with concentrated hydrochloric acid. これを減圧下濾取し、水洗、乾燥し、(+)− This was filtered off under reduced pressure, washed with water, dried, (+) -
4−(1−アセトアミドエチル)安息香酸51.2gを得た。 To give 4- (1-acetamidoethyl) 51.2 g benzoic acid. 〔α〕 D =+136.8°(メタノール、c= [Α] D = + 136.8 ° (methanol, c =
1) PMR(CD 3 OD/TMS)δ:1.43(3H, 1) PMR (CD 3 OD / TMS) δ: 1.43 (3H,
d,J=7Hz),1.96(3H,s),5.00 d, J = 7Hz), 1.96 (3H, s), 5.00
(1H,m),7.40(2H,d,J=8Hz)7. (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8Hz) 7.
95(2H,d,J=8Hz) 95 (2H, d, J = 8Hz)

【0069】(+)−4−(1−アセトアミドエチル) [0069] (+) - 4- (1-acetamidoethyl)
安息香酸51.2g、5%ルテニウム炭素35.4gの28%アンモニア水220ml溶液を、オートクレーブ中、水素初圧70気圧、90℃で3時間、150℃で3 51.2g benzoic acid, 28% aqueous ammonia 220ml solution 5% ruthenium carbon 35.4 g, in an autoclave, hydrogen initial pressure 70 atm for 3 hours at 90 ° C., at 0.99 ° C. 3
時間攪拌した。 Time and the mixture was stirred. 反応後、触媒を濾去し、減圧下濃縮して53.5gの(+)−4−(1−アセトアミドエチル) After the reaction, the catalyst was filtered off, the 53.5g concentrated under reduced pressure (+) - 4- (1-acetamidoethyl)
シクロヘキサンカルボン酸のシス・トランス混合物を得た。 To obtain a cis-trans mixture of cyclohexane carboxylic acid. 続いてこれに31%塩酸メタノール溶液33ml、 Subsequently thereto 31% hydrochloric acid methanol solution 33 ml,
メタノール200mlを加え、4時間還流した。 Methanol 200ml, and the mixture was refluxed for 4 hours. 反応後、減圧下濃縮して得られる残渣を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。 After the reaction, it poured into ice water and the residue obtained by concentration under reduced pressure, and extracted with chloroform. 水洗、乾燥後、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより(+)−4−(1−アセトアミドエチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのシス・ Washed with water, dried and the residue obtained by concentration under reduced pressure purified by silica gel column chromatography (+) - 4- (1-acetamidoethyl) cyclohexanecarboxylic acid methyl ester cis
トランス混合物(2:1)38.0gを得た。 Trans mixture (2: 1) was obtained 38.0 g. 〔α〕 D [Α] D
=+11.4°(メタノール、c=1) = + 11.4 ° (methanol, c = 1)

【0070】(+)−4−(1−アセトアミドエチル) [0070] (+) - 4- (1-acetamidoethyl)
シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのシス・トランス混合物38.0gのメタノール200ml溶液にカリウム第3級ブトキシド37.7gを加え、60時間加熱還流した。 Potassium tertiary butoxide 37.7g in methanol 200ml solution of cis-trans mixture 38.0g of cyclohexanecarboxylic acid methyl ester was heated under reflux for 60 hours. 反応後、減圧下濃縮して得られる残渣を氷水に注ぎ、濃塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。 After the reaction, poured into ice water and the residue obtained by concentration under reduced pressure, neutralized with concentrated hydrochloric acid and extracted with chloroform.
水洗、乾燥後、減圧下濃縮すると(+)−トランス−4 Washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure (+) - trans-4
−(1−アセトアミドエチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル21gが得られた。 - (1-acetamidoethyl) cyclohexanecarboxylic acid methyl ester 21g was obtained. 〔α〕 D =+4 [Α] D = + 4
1.6°(メタノール、c=1) PMR(CDCl 3 /TMS)δ:0.90〜2.30 1.6 ° (methanol, c = 1) PMR (CDCl 3 /TMS)δ:0.90~2.30
(10H,m),1.09(3H,d,J=7Hz), (10H, m), 1.09 (3H, d, J = 7Hz),
1,98(3H,s),3.66(3H,s),5.7 1,98 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.7
4(1H,m) 4 (1H, m)

【0071】(+)−トランス−4−(1−アセトアミドエチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル6 [0071] (+) - trans-4- (1-acetamidoethyl) cyclohexanecarboxylic acid methyl ester 6
3gのメタノール250ml溶液に、水10ml、水酸化カリウム66gを加え、50時間加熱還流した。 To 3g of methanol 250ml solution, water 10 ml, potassium hydroxide 66g and the mixture was heated under reflux for 50 hours. 反応後、減圧下濃縮して得られる残渣を氷水に注ぎ、希硫酸で中和した。 After the reaction, it poured into ice water and the residue obtained by concentration under reduced pressure, and neutralized with dilute sulfuric acid. 沈澱物を減圧濾去し、次に(+)−トランス−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボン酸を含む濾液に4規定水酸化ナトリウム水溶液41.8 The precipitate was filtered off under reduced pressure, then (+) - trans-4- (1-aminoethyl) filtrate 4 N sodium hydroxide aqueous solution containing cyclohexanecarboxylic acid 41.8
mlを氷冷下に加えた後、同温にてベンジルオキシカルボニルクロライド28.5gと4規定水酸化ナトリウム41.8mlを交互に滴下した。 After adding under ice-cooling ml, and added dropwise to alternately benzyloxycarbonyl chloride 28.5g and 4 N sodium hydroxide 41.8ml at the same temperature. 反応後、反応液に濃塩酸を加え、酸性にすると結晶が析出した。 After the reaction, concentrated hydrochloric acid was added to the reaction mixture, crystals acidified precipitated. 減圧下濾取し、乾燥すると融点125〜126℃の(+)−トランス−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミドエチル) Collected by filtration under reduced pressure and dried with a melting point of 125-126 ° C. (+) - trans-4- (1-benzyloxy-carboxamide ethyl)
シクロヘキサンカルボン酸25.9gが得られた。 Cyclohexanecarboxylic acid 25.9g was obtained.
〔α〕 D =+7.5°(エタノール、c=0.1) PMR(CDCl 3 /TMS)δ:0.90〜2.30 [Α] D = + 7.5 ° (ethanol, c = 0.1) PMR (CDCl 3 /TMS)δ:0.90~2.30
(10H,m),1.10(3H,J=7Hz),4. (10H, m), 1.10 (3H, J = 7Hz), 4.
58(1H,brs),5.09(2H,s),7.3 58 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 7.3
5(5H,s) 5 (5H, s)

【0072】(b)(+)−トランス−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミドエチル)シクロヘキサンカルボン酸6gのジクロロメタン60ml溶液に塩化チオニル5ml、ジメチルホルムアミド1滴を加え、1時間加熱還流する。 [0072] (b) (+) - trans-4- (1-benzyloxy-carboxamide) cyclohexane carboxylic acid 6g 60ml dichloromethane solution of thionyl chloride 5ml of 1 drop of dimethylformamide was added and heated to reflux for 1 hour. 反応後、減圧下、溶媒を留去すると(+) After the reaction, under reduced pressure, and the solvent was distilled off (+)
−トランス−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミドエチル)シクロヘキサンカルボニルクロライドの結晶が得られる。 - trans-4- (1-benzyloxy-carboxamide) cyclohexane carbonyl chloride crystals are obtained. 次にこの結晶をアセトニトリル40mlに溶解し、氷冷下、4−アミノ−1H−ピロロ〔2,3− Then The crystals were dissolved in acetonitrile 40 ml, under ice-cooling, 4-amino -1H- pyrrolo [2,3
b〕ピリジン1gとジイソプロピルエチルアミン4.7 b] pyridine 1g and diisopropylethylamine 4.7
mlのアセトニトリル50ml溶液に滴下後、室温にて5時間攪拌した。 After the addition the ml of acetonitrile 50ml solution was stirred for 5 hours at room temperature. 析出した結晶を濾取し、乾燥後、ジメチルホルムアミド200ml、メタノール100mlに溶解し、ナトリウムメトキシド460mgを加え、40 The precipitated crystals were collected by filtration, dried, dimethylformamide 200 ml, was dissolved in methanol 100 ml, sodium methoxide 460mg addition, 40
℃で10分間攪拌した。 The mixture was stirred for 10 minutes at ℃. 反応後、減圧下濃縮して得られる残渣に水を加えると結晶が析出した。 After the reaction, water is added and crystals were deposited to the residue obtained by concentration under reduced pressure. この結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、クロロホルム−メタノールより再結晶することにより(+)−トランス−N−(1H It was collected by filtration The crystals were washed with ethyl acetate, chloroform - by recrystallization from methanol (+) - trans-N-(IH
−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4− - pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-
(1−ベンジルオキシカルボキサミドエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2.6gを得た。 (1-benzyloxy-carboxamide ethyl) cyclohexanecarboxamide 2.6 g. PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:0.80−2. PMR (DMSO-d 6 /TMS)δ:0.80-2.
10(10H,m),1.04(3H,d,J=6H 10 (10H, m), 1.04 (3H, d, J = 6H
z),3.20(1H,m),5.01(2H,s), z), 3.20 (1H, m), 5.01 (2H, s),
6.80(1H,d,J=3Hz),7.35(6H, 6.80 (1H, d, J = 3Hz), 7.35 (6H,
s),7.80(1H,d,J=5Hz),8.06 s), 7.80 (1H, d, J = 5Hz), 8.06
(1H,d,J=5Hz),9.80(1H,s) (1H, d, J = 5Hz), 9.80 (1H, s)

【0073】(+)−トランス−N−(1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミドエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2.6g、10%水酸化パラジウム炭素50 [0073] (+) - trans-N-(4-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-yl) -4- (1-benzyloxy-carboxamide ethyl) cyclohexanecarboxamide 2.6 g, 10% palladium hydroxide carbon 50
0mg、15%塩酸メタノール4mlのメタノール70 0 mg, 15% hydrochloric acid methanol 4ml methanol 70
ml溶液をオートクレーブ中、水素初圧5気圧下、室温で1時間攪拌する。 ml solution in an autoclave, hydrogen initial pressure 5 atm under stirring at room temperature for 1 hour. 反応後、触媒を濾去し、減圧下濃縮して得られる結晶をエタノールより再結晶することにより、融点220〜223℃の(+)−トランス−N− After the reaction, the catalyst was filtered off by the crystal obtained was concentrated under reduced pressure and recrystallized from ethanol, melting point 220~223 ℃ (+) - trans -N-
(1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)− (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -
4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2塩酸塩1.15gを得た。 To give 4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide dihydrochloride 1.15 g. 〔α〕 D =+3.32° [Α] D = + 3.32 °
(メタノール、c=0.5) PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:0.70−2. (Methanol, c = 0.5) PMR (DMSO -d 6 /TMS)δ:0.70-2.
20(10H,m),1.14(3H,d,J=6H 20 (10H, m), 1.14 (3H, d, J = 6H
z),3.05(1H,m),7.23(1H,d,J z), 3.05 (1H, m), 7.23 (1H, d, J
=3Hz),7.55(1H,d,J=3Hz),8. = 3Hz), 7.55 (1H, d, J = 3Hz), 8.
29(1H,d,J=6Hz),8.31(1H,d, 29 (1H, d, J = 6Hz), 8.31 (1H, d,
J=6Hz) J = 6Hz)

【0074】実施例4 (a)クミルアミン90gと48%水酸化ナトリウム水溶液70mlのトルエン1000ml溶液に、氷冷下、 [0074] in toluene 1000ml solution of Example 4 (a) cumylamine 90g and 48% sodium hydroxide aqueous solution 70 ml, under ice-cooling,
塩化アセチル62gを滴下後、室温で5時間攪拌した。 It was added dropwise acetyl chloride 62 g, and stirred at room temperature for 5 hours.
反応後、飽和炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。 After the reaction, the reaction mixture was neutralized with saturated aqueous potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. 水洗、乾燥後、減圧下溶媒を留去すると、 Washed with water, dried and the solvent was distilled off under reduced pressure,
N−(1−メチル−1−フェニルエチル)アセトアミド102.3gが得られた。 N-(1-methyl-1-phenylethyl) acetamide 102.3g was obtained. PMR(CDCl 3 /TM PMR (CDCl 3 / TM
S)δ:1.70(6H,s),1.96(3H, S) δ: 1.70 (6H, s), 1.96 (3H,
s),5.70(1H,brs),7.20−7.50 s), 5.70 (1H, brs), 7.20-7.50
(5H,m) (5H, m)

【0075】N−(1−メチル−1−フェニルエチル) [0075] N-(1-methyl-1-phenylethyl)
アセトアミド25g、塩化アセチル16.6gのジクロロエタン75ml溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム4 Acetamide 25 g, dichloroethane 75ml solution of acetyl chloride 16.6 g, under ice-cooling, aluminum chloride 4
1.5gを少しずつ添加した。 1.5g was added little by little. 同温にて1時間攪拌後、 After stirring for 1 hour at the same temperature,
50〜60℃で1時間攪拌した。 And the mixture was stirred for 1 hour at 50~60 ℃. 反応後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。 After the reaction, the reaction mixture was poured into ice water, and extracted with chloroform. 水洗、乾燥後、減圧下、濃縮して得られる結晶を、酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶することによりN−(1−(4− Washed with water, dried under reduced pressure, the crystals obtained by concentrating, ethyl acetate - by recrystallization from isopropyl ether N- (1- (4-
アセチルフェニル)−1−メチルエチル)アセトアミド20.4gを得た。 Was obtained acetylphenyl) -1-methylethyl) acetamide 20.4 g. PMR(CDCl 3 /TMS)δ:1.69(6H, PMR (CDCl 3 /TMS)δ:1.69(6H,
s),1.98(3H,s),2.56(3H,s), s), 1.98 (3H, s), 2.56 (3H, s),
5.82(1H,brs),7.46(2H,d,J= 5.82 (1H, brs), 7.46 (2H, d, J =
9Hz),7.95(2H,d,J=9Hz) 9Hz), 7.95 (2H, d, J = 9Hz)

【0076】N−(1−(4−アセチルフェニル)−1 [0076] N- (1- (4- acetylphenyl) -1
−メチルエチル)アセトアミド20.4g、水酸化ナトリウム3.9gのメタノール250ml溶液に10%次亜塩素酸ナトリウム240mlを滴下後、50〜70℃ - methylethyl) acetamide 20.4 g, was added dropwise methanol 250ml solution of 10% sodium hypochlorite 240ml of sodium hydroxide 3.9 g, 50-70 ° C.
で1時間攪拌した。 In the mixture was stirred for 1 hour. 反応後、減圧下、溶媒を留去して得られる残渣を氷水に注ぎ、続いて濃塩酸で酸性にすると結晶が析出した。 After the reaction, under reduced pressure, the solvent was poured into ice water and the residue obtained by distilling off, followed by crystallization and acidified with concentrated hydrochloric acid were precipitated. これを減圧下濾取し、水洗、乾燥することにより4−(1−アセトアミド−1−メチルエチル)安息香酸17.9gを得た。 This was filtered off under reduced pressure, washed with water to give 4- (1-acetamido-1-methylethyl) 17.9 g benzoate by drying. PMR(CDCl 3 /TMS)δ:1.67(6H, PMR (CDCl 3 /TMS)δ:1.67(6H,
s),1.96(3H,s),7.42(2H,d,J s), 1.96 (3H, s), 7.42 (2H, d, J
=9Hz),7.88(2H,d,J=9Hz),8. = 9Hz), 7.88 (2H, d, J = 9Hz), 8.
11(1H,s),12.50(1H,m) 11 (1H, s), 12.50 (1H, m)

【0077】4−(1−アセトアミド−1−メチルエチル)安息香酸17.9g、5%ルテニウム炭素60gの10%アンモニア水200mlを、オートクレーブ中、 [0077] 4- (1-acetamido-1-methylethyl) benzoic acid 17.9 g, 10% aqueous ammonia 200ml of 5% ruthenium carbon 60 g, autoclave,
水素初圧70気圧、150〜170℃で3時間攪拌した。 Hydrogen initial pressure 70 atm and stirred for 3 hours at 150-170 ° C.. 反応後、溶媒を濾去し、減圧下濃縮して4−(1, After the reaction, the solvent was filtered off and concentrated under reduced pressure to give 4- (1,
1−ジメチルアセトアミドメチル)シクロヘキサンカルボン酸のシス・トランス混合物を得た。 To obtain a cis-trans mixture of 1-dimethylacetamide) cyclohexane carboxylic acid. 続いてこれに3 Next to this 3
1%塩酸−メタノール15ml、メタノール100ml 1% hydrochloric acid - methanol 15 ml, methanol 100ml
を加え4時間還流した。 And the mixture was refluxed for 4 hours. 反応後、減圧下濃縮し、クロロホルムで抽出した。 After the reaction, concentrated under reduced pressure, and extracted with chloroform. 水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより4−(1−アセトアミド−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのシス・トランス混合物(3:1)14.0gを得た。 Washed with water, dried, cis-trans mixture of 4- (1-acetamido-1-methylethyl) cyclohexanecarboxylic acid methyl ester By a residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography (3: 1 ) was obtained 14.0g.

【0078】4−(1−アセトアミド−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのシス・ [0078] 4- (1-acetamido-1-methylethyl) cyclohexanecarboxylic acid methyl ester cis
トランス混合物30.8gのメタノール150mlの溶液にカリウム第3級ブトキシド30.0gを加え、40 Potassium tertiary butoxide 30.0g was added to a solution of methanol 150ml of trans mixture 30.8 g, 40
時間加熱還流した。 It was heated to reflux time. 反応後、減圧下濃縮して得られる残渣を氷水に注ぎ、濃塩酸で中和した。 After the reaction, poured into ice water and the residue obtained by concentration under reduced pressure, and neutralized with concentrated hydrochloric acid. クロロホルムで抽出、水洗、乾燥後、減圧下濃縮して析出する結晶をメタノールより再結晶することによりトランス−4−(1− Extracted with chloroform, washed with water, dried, trans-4 by the deposited crystal was concentrated under reduced pressure and recrystallized from methanol (1
アセトアミド−1−メチルエチル)シクロヘキヘサンカルボン酸メチルエステル24.5gを得た。 Acetamido-1-methyl ethyl) cyclohexanol F Saint-carboxylic acid methyl ester 24.5 g. PMR(CDCl 3 /TMS)δ:0.80〜2.40 PMR (CDCl 3 /TMS)δ:0.80~2.40
(10H,m),1.26(6H,s),1.92(3 (10H, m), 1.26 (6H, s), 1.92 (3
H,s),3.66(3H,s),5.26(1H,b H, s), 3.66 (3H, s), 5.26 (1H, b
rs) rs)

【0079】トランス−4−(1−アセトアミド−1− [0079] trans-4- (1-acetamido-1
メチルエチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル24.5gの4規定水酸化カリウム100ml溶液を、50時間加熱還流した。 4 N potassium hydroxide 100ml solution of methyl ethyl) cyclohexanecarboxylic acid methyl ester 24.5 g, was heated under reflux for 50 hours. 反応後、氷冷下、11.6 After the reaction, under ice-cooling, 11.6
mlの濃塩酸を加え、続いて同温にてベンジルオキシカルボニルクロライド20.8gを滴下し、室温にて5時間攪拌した。 The ml of concentrated hydrochloric acid was added, followed by dropwise addition of benzyloxycarbonyl chloride 20.8g at the same temperature, and stirred for 5 hours at room temperature. 反応後、氷冷下、反応液に濃塩酸を加え、 After the reaction, under ice-cooling, concentrated hydrochloric acid to the reaction solution was added,
酸性にすると結晶が析出した。 Crystal and acidified was deposited. この結晶を減圧下濾取し、乾燥することにより融点83〜85℃のトランス− The crystals were collected by filtration under reduced pressure, the melting point of 83 to 85 ° C. By drying trans -
4−(1−ベンジルオキシカルボキサミド−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボン酸22.1gを得た。 It was obtained 4-22.1 g (1-benzyloxy-carboxamide-1-methylethyl) cyclohexanecarboxylic acid. PMR(CDCl 3 /TMS)δ:0.80〜2.30 PMR (CDCl 3 /TMS)δ:0.80~2.30
(10H,m),1.26(6H,s),4.66(1 (10H, m), 1.26 (6H, s), 4.66 (1
H,brs),5.05(2H,s),7.36(5 H, brs), 5.05 (2H, s), 7.36 (5
H,s) H, s)

【0080】(b)トランス−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミド−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボン酸6.2gのジクロロメタン65ml溶液に塩化チオニル5.2ml、ジメチルホルムアミド1滴を加え、1時間加熱還流した。 [0080] (b) trans-4- (1-benzyloxy-carboxamide-1-methylethyl) cyclohexanecarboxylic acid 6.2g of dichloromethane 65ml solution of thionyl chloride 5.2 ml, 1 drop of dimethylformamide was added, heated under reflux for 1 hour did. 反応後、減圧下、溶媒を留去するとトランス−4−(1−ベンシルオキシカルボキサミド−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボニルクロライドの結晶が得られる。 After the reaction, under reduced pressure, the solvent when evaporated trans-4- (1-Ben Sil oxy carboxamide-1-methylethyl) cyclohexanecarbonyl chloride crystals obtained. 次に、この結晶をアセトニトリル50mlに溶解し、氷冷下、4−アミノ−1H− Then, the crystals were dissolved in acetonitrile 50 ml, under ice-cooling, 4-amino -1H-
ピロロ〔2,3−b〕ピリジン1gとジイソプロピルエチルアミン5.4mlのアセトニトリル50ml溶液に滴下後、室温にて5時間攪拌する。 After the dropwise addition of acetonitrile 50ml solution of pyrrolo [2,3-b] pyridine 1g and diisopropylethylamine 5.4 ml, stirred at room temperature for 5 hours. 反応後、水を加え酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる結晶をジメチルホルムアミド60ml、メタノール6 After the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, dimethylformamide 60ml crystals obtained by concentration under reduced pressure, methanol 6
0mlで溶解し、氷冷下、ナトリウムメトキシド281 It was dissolved in 0 ml, under ice-cooling, sodium methoxide 281
mgを加え、室温で1時間攪拌した。 mg and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. 反応後、濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 After the reaction, water was added to the residue obtained was concentrated and extracted with ethyl acetate. 水洗、乾燥後、濃縮して析出する結晶をクロロホルム−メタノールより再結晶することにより、トランス−N− After washing with water and drying, the crystals thus precipitated were concentrated chloroform - by recrystallization from methanol, trans -N-
(1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)− (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -
4−(1−ベンジルオキシカルボキサミド−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド1.6gを得た。 To give 4- (1-benzyloxy-carboxamide-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide 1.6 g. PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:0.80−2. PMR (DMSO-d 6 /TMS)δ:0.80-2.
10(10H,m),1.16(6H,s),4.99 10 (10H, m), 1.16 (6H, s), 4.99
(2H,s),6.80(1H,brs),6.85 (2H, s), 6.80 (1H, brs), 6.85
(1H,d,J=3Hz),7.35(6H,s), (1H, d, J = 3Hz), 7.35 (6H, s),
7.80(1H,d,J=6Hz),8.06(1H, 7.80 (1H, d, J = 6Hz), 8.06 (1H,
d,J=6Hz),9.76(1H,s) d, J = 6Hz), 9.76 (1H, s)

【0081】トランス−N−(1H−ピロロ〔2,3− [0081] trans -N- (1H- pyrrolo [2,3
b〕ピリジン−4−イル)−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミド−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド1.6g、10%水酸化パラジウム炭素2 b] pyridin-4-yl) -4- (1-benzyloxy-carboxamide-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide 1.6 g, 10% palladium hydroxide carbon 2
50mg、15%塩酸−メタノール溶液4mlのメタノール50ml溶液をオートクレーブ中、水素初圧5気圧下、室温で1時間攪拌した。 50 mg, 15% hydrochloric acid - autoclave methanol 50ml solution in methanol 4 ml, hydrogen initial pressure 5 atm was stirred under at room temperature for 1 hour. 反応後、触媒を濾去し、減圧下濃縮して得られる結晶をエタノール−酢酸エチルより再結晶することにより融点288℃(分解)のトランス−N−(1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4− After the reaction, the catalyst was filtered off, ethanol crystals obtained by concentration under reduced pressure - trans -N- melting point 288 ° C. Recrystallization from ethyl acetate (decomposition) (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-4
イル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2塩酸塩1水和物930mgを得た。 Yl) -4- (1-amino-1-methyl ethyl) cyclohexanecarboxamide dihydrochloride monohydrate 930 mg. PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:0.80−2. PMR (DMSO-d 6 /TMS)δ:0.80-2.
20(10H,m),1.21(6H,s),7.30 20 (10H, m), 1.21 (6H, s), 7.30
(1H,d,J=3Hz),7.59(1H,d,J= (1H, d, J = 3Hz), 7.59 (1H, d, J =
3Hz),8.07(2H,brs),8.22(1 3Hz), 8.07 (2H, brs), 8.22 (1
H,d,J=6Hz),8.30(1H,d,J=6H H, d, J = 6Hz), 8.30 (1H, d, J = 6H
z),10.91(1H,s),12.68(1H,b z), 10.91 (1H, s), 12.68 (1H, b
rs) 対応する2臭化水素酸塩3水和物、融点225〜228 rs) corresponding 2 hydrobromide trihydrate, melting point 225 to 228

【0082】実施例5 (a)1−ベンジル−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン13.8gにオキシ塩化リン6 [0082] Example 5 (a) 1-Benzyl-4-hydroxy -1H- pyrazolo [3,4-b] oxy pyridine 13.8g chloride phosphate 6
0ml、五塩化リン20mgを加え、2時間加熱還流した。 0 ml, was added phosphorus pentachloride 20 mg, was heated under reflux for 2 hours. 反応後、減圧下、オキシ塩化リンを留去し、得られる残渣を氷水に注ぐ。 After the reaction, was distilled off under reduced pressure phosphorus oxychloride, poured the residue obtained into ice water. 2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出している結晶を濾取し、乾燥後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶することにより1−ベンジル− Neutralized with 2 N sodium hydroxide solution, filtered off precipitated crystals, after drying, ethyl acetate - by recrystallization from hexane 1-benzyl -
4−クロロ−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン1 Chloro -1H- pyrazolo [3,4-b] pyridine 1
3.5gを得た。 It was obtained 3.5g. PMR(CDCl 3 /TMS)δ:5.71(2H, PMR (CDCl 3 /TMS)δ:5.71(2H,
s),7.12(1H,d,J=5Hz),7.31 s), 7.12 (1H, d, J = 5Hz), 7.31
(5H,s),8.11(1H,s),8.42(1 (5H, s), 8.11 (1H, s), 8.42 (1
H,d,J=5Hz) H, d, J = 5Hz)

【0083】1−ベンジル−4−クロロ−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン4.7gのジメチルホルムアミド50ml溶液に、アジ化ナトリウム2.5gを加え、100〜120℃で1時間攪拌した。 [0083] in dimethylformamide 50ml solution of 1-benzyl-4-chloro -1H- pyrazolo [3,4-b] pyridine 4.7 g, was added sodium azide 2.5g, was stirred for 1 hour at 100 to 120 ° C. . 反応後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。 After the reaction, the reaction mixture was poured into ice water, and extracted with ethyl acetate and acidified with acetic acid. 水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4−アジド−1−ベンジル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン2.7gを得た。 Washed with water, dried and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain 4-azido-1-benzyl--1H- pyrazolo [3,4-b] pyridine 2.7 g. PMR(CDCl 3 /TMS)δ:5.70(2H, PMR (CDCl 3 /TMS)δ:5.70(2H,
s),6.79(1H,d,J=5Hz),7.31 s), 6.79 (1H, d, J = 5Hz), 7.31
(5H,s),8.10(1H,s),8.46(1 (5H, s), 8.10 (1H, s), 8.46 (1
H,d,J=5Hz) H, d, J = 5Hz)

【0084】4−アジド−1−ベンジル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン2.7g、10%水酸化パラジウム炭素1.0g、15%塩酸−メタノール1mlのメタノール40ml溶液を、オートクレーブ中、水素初圧10気圧下、40〜50℃で5時間攪拌した。 [0084] 4-azido-1-benzyl--1H- pyrazolo [3,4-b] pyridine 2.7 g, 10% palladium hydroxide carbon 1.0 g, 15% hydrochloric acid - methanol 40ml methanol in 1 ml, autoclave hydrogen initial pressure 10 atm under and stirred for 5 hours at 40 to 50 ° C.. 反応後、触媒を濾去し、減圧下濃縮した。 After the reaction, the catalyst is filtered off and concentrated under reduced pressure. 析出した結晶をメタノール−酢酸エチルより再結晶すると、4−アミノ− The precipitated crystals methanol - recrystallized from ethyl acetate, 4-amino -
1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン2塩酸塩1.9 1H- pyrazolo [3,4-b] pyridine dihydrochloride 1.9
gを得た。 It was obtained g. PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:3.16(2 PMR (DMSO-d 6 /TMS)δ:3.16(2
H,brs),6.18(1H,d,J=5Hz), H, brs), 6.18 (1H, d, J = 5Hz),
7.90(1H,d,J=5Hz),8.13(1H, 7.90 (1H, d, J = 5Hz), 8.13 (1H,
s) s)

【0085】(b)4−アミノ−1H−ピラゾロ〔3, [0085] (b) 4-Amino -1H- pyrazolo [3,
4−b〕ピリジン・2塩酸塩270mg、ジイソプロピルエチルアミン0.68mlの1,3−ジメチル−2− 4-b] pyridine dihydrochloride 270 mg, diisopropylethylamine 0.68 ml 1,3-dimethyl-2-
イミダゾリジノン20ml溶液に氷冷下、トランス−4 Under ice-cooling imidazolidinone 20ml solution, trans-4
−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキサンカルボニルクロライド485mgを含むジクロロメタン5ml溶液を滴下し、室温にて5時間攪拌した。 - added dropwise dichloromethane 5ml solution containing benzyloxycarbonyl carboxamide methylcyclohexane carbonyl chloride 485 mg, and stirred at room temperature for 5 hours. 反応後、反応液を減圧下濃縮し得られる残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 After the reaction, water was added to the reaction solution to the residue and obtained was concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. 水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4− Washed with water, dried and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography, trans-N-(1H-pyrazolo [3,4
b〕ピリジン−4−イル)−4−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキサンカルボキサミド370m b] pyridin-4-yl) -4-benzyloxy-carboxamide methylcyclohexane carboxamide 370m
gを得た。 It was obtained g. PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:0.80−2. PMR (DMSO-d 6 /TMS)δ:0.80-2.
10(10H,m),2.90(2H,m),5.03 10 (10H, m), 2.90 (2H, m), 5.03
(2H,s),7.35(5H,s),7.76(1 (2H, s), 7.35 (5H, s), 7.76 (1
H,d,J=5Hz),8.33(1H,d,J=5H H, d, J = 5Hz), 8.33 (1H, d, J = 5H
z),8.36(1H,s) z), 8.36 (1H, s)

【0086】トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4 [0086] trans-N-(1H-pyrazolo [3,4
−b〕ピリジン−4−イル)−4−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキサンカルボキサミド370 -b] pyridin-4-yl) -4-benzyloxy-carboxamide methylcyclohexane carboxamide 370
mgおよび25%臭化水素酢酸溶液10mlを室温にて15分間攪拌した。 The mg and 25% hydrogen bromide acetic acid solution 10ml was stirred at room temperature for 15 minutes. 反応後、反応液を減圧濃縮し得られる結晶をエーテルで洗浄した。 After the reaction, the crystals are the reaction solution obtained was concentrated under reduced pressure and washed with ether. これをメタノール−酢酸エチルより再結晶することにより、融点261〜262 This methanol - by recrystallization from ethyl acetate, melting point 261-262
℃のトランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩1/2水和物330mg ℃ trans-N-(1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide hemihydrate 330mg
を得た。 It was obtained. PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:0.90−2. PMR (DMSO-d 6 /TMS)δ:0.90-2.
22(10H,m),3.05(2H,m),8.00 22 (10H, m), 3.05 (2H, m), 8.00
(4H,m),8.51(1H,d,J=5Hz), (4H, m), 8.51 (1H, d, J = 5Hz),
8.93(1H,s),11.31(1H,brs) 8.93 (1H, s), 11.31 (1H, brs)

【0087】実施例6 4−アミノ−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン・ [0087] Example 6 4-Amino -1H- pyrazolo [3,4-b] pyridine-
2塩酸塩390mg、ジイソプロピルエチルアミン1. Dihydrochloride 390 mg, diisopropylethylamine 1.
8mlのジメチルイミダゾリジノン50ml溶液に氷冷下、(+)−トランス−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミドエチル)シクロヘキサンカルボニルクロライド760mgを含む1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン10ml溶液を滴下し、室温で5時間攪拌した。 Under ice-cooling dimethylimidazolidinone 50ml solution of 8 ml, (+) - added dropwise 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone 10ml solution containing trans-4- (1-benzyloxy-carboxamide) cyclohexane carbonyl chloride 760mg and it was stirred at room temperature for 5 hours.
反応後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。 After the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、(+)−トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン− Washed with water, dried and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography, (+) - trans-N-(1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine -
4−イル)−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミドエチル)シクロヘキサンカルボキサミド550mgを得た。 4-yl) -4- (1-benzyloxy-carboxamide ethyl) was obtained cyclohexanecarboxamide 550 mg. PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:0.80−2. PMR (DMSO-d 6 /TMS)δ:0.80-2.
15(13H,m),5.03(2H,s),7.01 15 (13H, m), 5.03 (2H, s), 7.01
(1H,m),7.37(5H,s),7.78(1 (1H, m), 7.37 (5H, s), 7.78 (1
H,d,J=5Hz),8.35(1H,d,J=5H H, d, J = 5Hz), 8.35 (1H, d, J = 5H
z),8.38(1H,s),10.30(1H,s) z), 8.38 (1H, s), 10.30 (1H, s)

【0088】トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4 [0088] trans-N-(1H-pyrazolo [3,4
−b〕ピリジン−4−イル)−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミドエチル)シクロヘキサンカルボキサミド580mg、10%水酸化パラジウム炭素200m -b] pyridin-4-yl) -4- (1-benzyloxy-carboxamide ethyl) cyclohexanecarboxamide 580 mg, 10% palladium hydroxide carbon 200m
g、15%塩酸−メタノール液1mlのメタノール1. g, 15% hydrochloric acid - methanol 1 methanol solution 1 ml.
5ml溶液をオートクレーブ中、水素初圧5気圧下、室温で1時間攪拌した。 During autoclave 5ml solution, hydrogen initial pressure 5 atm was stirred under at room temperature for 1 hour. 反応後、触媒を濾去し、減圧下濃縮して得られる結晶をエタノールより再結晶すると、融点294℃(分解)の(+)−トランス−N−(1H− After the reaction, the catalyst was filtered off, the crystals obtained by concentration under reduced pressure and recrystallized from ethanol, melting point 294 ° C. of (decomposition) (+) - trans-N-(1H-
ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−4− Pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4-
(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2 (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide 2
塩酸塩310mgを得た。 To give the hydrochloride salt 310mg. 〔α〕 D =+4.2°(メタノール、c=0.5) PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:0.90−2. [Α] D = + 4.2 ° (methanol, c = 0.5) PMR (DMSO -d 6 /TMS)δ:0.90-2.
25(13H,m),3.10(1H,m),7.99 25 (13H, m), 3.10 (1H, m), 7.99
(4H,m),8.52(1H,d,J=5Hz), (4H, m), 8.52 (1H, d, J = 5Hz),
8.93(1H,s),11.20(1H,brs) 8.93 (1H, s), 11.20 (1H, brs)

【0089】実施例7 4−アミノ−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン2 [0089] Example 7 4-Amino -1H- pyrazolo [3,4-b] pyridine 2
塩酸塩1.0g、ジイソプロピルエチルアミン4.6m Hydrochloride 1.0 g, diisopropylethylamine 4.6m
lのアセトニトリル100ml溶液に氷冷下、トランス−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミド−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボニルクロライド3.9 Under ice-cooling acetonitrile 100ml solution of l, trans-4- (1-benzyloxy-carboxamide-1-methylethyl) cyclohexanecarbonyl chloride 3.9
gを含むアセトニトリル20ml溶液を滴下し、室温で3時間攪拌する。 It was added dropwise acetonitrile 20ml solution containing g, stirred at room temperature for 3 hours. 反応後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。 After the reaction, water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. 水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミド−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド630mgを得た。 Washed with water and dried by a residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography, trans-N-(1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4- ( 1-benzyloxy-carboxamide-1-methyl ethyl) cyclohexanecarboxamide 630 mg. PMR(CDCl 3 /TMS)δ:0.80−2.60 PMR (CDCl 3 /TMS)δ:0.80-2.60
(10H,m),1.26(6H,s),5.05(2 (10H, m), 1.26 (6H, s), 5.05 (2
H,s),7.33(5H,s),7.82(1H, H, s), 7.33 (5H, s), 7.82 (1H,
d,J=5Hz),8.14(1H,s),8.40 d, J = 5Hz), 8.14 (1H, s), 8.40
(1H,d,J=5Hz) (1H, d, J = 5Hz)

【0090】トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4 [0090] trans-N-(1H-pyrazolo [3,4
−b〕ピリジン−4−イル)−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミド−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド630mg、10%水酸化パラジウム炭素300mgのメタノール60ml溶液を、オートクレーブ中、水素初圧5気圧下、室温で1時間攪拌した。 -b] pyridin-4-yl) -4- (1-benzyloxy-carboxamide-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide methanol 60ml solution of bromide 630 mg, 10% palladium hydroxide carbon 300mg and autoclave, hydrogen initial pressure 5 atm under and stirred for 1 hour at room temperature. 反応後、触媒を濾去し、減圧下濃縮して得られる結晶に1 After the reaction, the catalyst is filtered off, the crystals obtained by concentration under reduced pressure 1
5%塩酸−メタノール溶液5mlを加える。 5% hydrochloric acid - addition of methanol solution 5 ml. 次いで、再び濃縮して得られる結晶をメタノール−酢酸エチルより再結晶すると、融点278〜279℃のトランス−N− Then, the crystals obtained by concentration of methanol again - when recrystallized from ethyl acetate, melting point from 278 to 279 ° C. trans -N-
(1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル) (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl)
−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2塩酸塩1/2水和物を得た。 -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide dihydrochloride hemihydrate. PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:0.80−2. PMR (DMSO-d 6 /TMS)δ:0.80-2.
31(10H,m),1.23(6H,s),7.98 31 (10H, m), 1.23 (6H, s), 7.98
(4H,m),8.50(1H,d,J=5Hz), (4H, m), 8.50 (1H, d, J = 5Hz),
8.85(1H,s),11.09(1H,brs) 8.85 (1H, s), 11.09 (1H, brs)

【0091】実施例8 (a)4−アミノ−2−クロロピリジン2gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、これにアジ化ナトリウム1.31gと塩化アンモニウム1.07gを加え、1 [0091] Example 8 (a) 4-Amino-2-chloropyridine 2g was dissolved in dimethylformamide 20 ml, added thereto and ammonium chloride 1.07g sodium azide 1.31 g, 1
10℃で10時間攪拌した。 And the mixture was stirred for 10 hours at 10 ℃. 不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。 The insolubles were filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、融点220℃(分解)の4−アミノ−2 The residue was purified by silica gel column chromatography, melting point 220 ° C. of (decomposition) 4-Amino-2
−アジドピリジン1.83gを得た。 - to give the azide pyridine 1.83g. PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:6.55(2 PMR (DMSO-d 6 /TMS)δ:6.55(2
H,s),6.67(1H,d,J=2Hz),6.7 H, s), 6.67 (1H, d, J = 2Hz), 6.7
6(1H,dd,J=2,8Hz),8.78(1H, 6 (1H, dd, J = 2,8Hz), 8.78 (1H,
d,J=8Hz) d, J = 8Hz)

【0092】(b)4−アミノ−2−アジドピリジン0.41gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、 [0092] The (b) 4-amino-2-azido pyridine 0.41g were dissolved in dimethyl formamide 20 ml,
これにジイソプロピルエチルアミン1mlを加え、40 To this was added diisopropylethylamine 1 ml, 40
℃にて攪拌した。 ℃ and the mixture was stirred at. この溶液に(R)−(+)−トランス−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミドエチル)シクロヘキサンカルボニルクロリド1.73gを含むジメチルホルムアミド溶液10mlを滴下し、50℃で24 To this solution (R) - (+) - was added dropwise a dimethylformamide solution 10ml containing trans-4- (1-benzyloxy-carboxamide) cyclohexane carbonyl chloride 1.73 g, 24 at 50 ° C.
時間攪拌した。 Time and the mixture was stirred. 反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄後、乾燥、濃縮した。 Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, dried and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、融点184〜186℃の(R)− The residue was purified by silica gel column chromatography, melting point 184~186 ℃ (R) -
(+)−トランス−N−(2−アジド−4−ピリジル) (+) - trans-N-(2-azido-4-pyridyl)
−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミドエチル)シクロヘキサンカルボキサミド0.52gを得た。 4- (1-benzyloxy-carboxamide ethyl) was obtained cyclohexanecarboxamide 0.52 g. 〔α〕 [Α]
D =+18.20°(c=0.5、メタノール) PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:0.90−2. D = + 18.20 ° (c = 0.5, methanol) PMR (DMSO-d 6 /TMS)δ:0.90-2 .
20(10H,s),1.0(3H,d,J=6H 20 (10H, s), 1.0 (3H, d, J = 6H
z),3.40(1H,m),5.00(2H,s), z), 3.40 (1H, m), 5.00 (2H, s),
7.32(6H,brs),8.45(1H,s), 7.32 (6H, brs), 8.45 (1H, s),
9.14(1H,d,J=8Hz),10.55(1 9.14 (1H, d, J = 8Hz), 10.55 (1
H,brs) H, brs)

【0093】(c)(b)で得られた化合物200m [0093] (c) (b) compound obtained in 200m
g、15%塩酸−メタノール0.5mlおよび10%水酸化パラジウム炭素100mgを含むメタノール50m g, 15% hydrochloric acid - methanol 50m comprising methanol 0.5ml and 10% palladium hydroxide carbon 100mg
l溶液を、オートクレーブ中、水素初圧10気圧で室温にて5時間攪拌した。 The l solution in an autoclave and stirred for 5 hours at room temperature in a hydrogen initial pressure 10 atm. 反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、結晶を析出させた。 The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to precipitate crystals. この結晶を酢酸エチル−メタノールより再結晶し、225℃(分解)の(R)− The crystals ethyl acetate - was recrystallized from methanol, 225 ° C. of (decomposition) (R) -
(+)−トランス−N−(2−アミノ−4−ピリジル) (+) - trans-N-(2-amino-4-pyridyl)
−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2塩酸塩1水和物50mgを得た。 -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide dihydrochloride monohydrate 50 mg. 〔α〕 D =+ [Α] D = +
4.25°(c=0.5、メタノール) 4.25 ° (c = 0.5, methanol)

【0094】実施例9 (a)4−アミノ−1H−ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン700mg、トリエチルアミン1.08mlおよび1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン20mlの溶液に、氷冷下、トランス−4−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキサンカルボニルクロライド1.76gを含むジクロロメタン5ml溶液を滴下し、 [0094] Example 9 (a) 4-Amino -1H- pyrazolo [3,4-d] pyrimidine 700 mg, to a solution of triethylamine 1.08ml and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone 20 ml, under ice-cooling It was added dropwise in dichloromethane 5ml solution containing trans-4-benzyloxy-carboxamide methylcyclohexane carbonyl chloride 1.76 g,
室温で5時間攪拌した。 And the mixture was stirred for 5 hours at room temperature. 反応後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。 After the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with chloroform. 飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, washed with water, dried, the residue obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol =
10:1)にて精製し、トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン−4−イル)−4−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキサンカルボキサミド530mgを得た。 10: 1) to give the trans-N-(1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) -4-benzyloxy-carboxamide methylcyclohexane carboxamide 530 mg. PMR(CDCl 3 /TMS)δ:0.90−2.30 PMR (CDCl 3 /TMS)δ:0.90-2.30
(10H,m),3.11(2H,m),4.80(1 (10H, m), 3.11 (2H, m), 4.80 (1
H,m),5.12(2H,s),7.36(5H, H, m), 5.12 (2H, s), 7.36 (5H,
s),8.33(1H,s),8.82(1H,s) s), 8.33 (1H, s), 8.82 (1H, s)

【0095】(b)実施例3(a)により得られた化合物530mgに、氷冷下25%臭化水素酢酸溶液10m [0095] (b) a compound 530mg obtained in Example 3 (a), under ice-cooling 25% hydrogen bromide acetic acid solution 10m
lを加え、同温にて1時間攪拌した。 l, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. 反応後、減圧下溶媒を留去して得られた結晶をエーテルで洗浄し、エタノール−エーテルより再結晶し、融点230℃(分解)のトランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩1/4水和物200mgを得た。 After the reaction, the crystals obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was washed with ether, ethanol - and recrystallized from ether, trans-N-(1H-pyrazolo mp 230 ° C. (decomposition) [3,4-d ] pyrimidin-4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide 1/4 hydrate 200 mg.

【0096】実施例10 4−アミノ−1H−ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン2.0g、ジイソプロピルエチルアミン2.6mlの1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン130ml溶液に、氷冷下、(+)−トランス−4−(1−メチルベンジルオキシカルボキサミドメチル)シクロヘキサンカルボニルクロライド2.4gを含む1,3−ジメチル− [0096] Example 10 4-Amino -1H- pyrazolo [3,4-d] pyrimidine 2.0 g, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone 130ml solution of diisopropylethylamine 2.6 ml, under ice-cooling, (+) - trans-4- (1-methyl-benzyloxy carboxamide) cyclohexane carbonyl chloride containing 2.4 g 1,3-dimethyl -
2−イミダゾリジノン20ml溶液を滴下し、室温で3 It was added dropwise 2-imidazolidinone 20ml solution, at room temperature for 3
時間攪拌した。 Time and the mixture was stirred. 反応後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. 水洗、乾燥後、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、(+) Washed with water, dried and the residue obtained on concentration was purified by silica gel column chromatography, (+)
−トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン−4−イル)−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミドエチル)シクロヘキサンカルボキサミド3.0 - trans-N-(1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) -4- (1-benzyloxy-carboxamide ethyl) cyclohexanecarboxamide 3.0
gを得た。 It was obtained g. PMR(CDCl 3 /TMS)δ:0.90−2.20 PMR (CDCl 3 /TMS)δ:0.90-2.20
(10H,m),1.15(3H,d,J=6Hz), (10H, m), 1.15 (3H, d, J = 6Hz),
5.10(2H,s),7.36(5H,s),8.5 5.10 (2H, s), 7.36 (5H, s), 8.5
8(1H,s),8.70(1H,s) (+)−トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4− 8 (1H, s), 8.70 (1H, s) (+) - trans-N-(1H-pyrazolo [3,4
d〕ピリミジン−4−イル)−4−(1−メチルベンジルオキシカルボキサミドメチル)シクロヘキサンカルボキサミド410mg、10%水酸化パラジウム200m d] pyrimidin-4-yl) -4- (1-methyl-benzyloxy carboxamide) cyclohexane carboxamide 410 mg, 10% palladium hydroxide 200m
lのメタノール30ml溶液を、オートクレーブ中、水素初圧5気圧下、室温で1時間攪拌する。 l methanol 30ml solution of the autoclave, hydrogen initial pressure 5 atm under stirring at room temperature for 1 hour. 反応後、触媒を濾去し、減圧下濃縮して得られる結晶を15%塩酸− After the reaction, the catalyst was filtered off, the crystals of 15% hydrochloric acid obtained by concentration under reduced pressure -
メタノール溶液5mlに溶解した。 Was dissolved in methanol 5 ml. 再び濃縮して得られる結晶をエタノール−酢酸エチルより再結晶することにより、融点210〜213℃の(+)−トランス−N− By recrystallization from ethyl acetate, melting point 210-213 of ℃ (+) - - crystalline ethanol obtained again concentrated trans -N-
(1H−ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2塩酸塩230mgを得た。 It was obtained (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide dihydrochloride 230 mg. 〔α〕 D =+4. [Α] D = + 4.
84°(メタノール、c=0.5) PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:0.96−2. 84 ° (methanol, c = 0.5) PMR (DMSO -d 6 /TMS)δ:0.96-2.
30(10H,m),1.14(3H,d,J=6H 30 (10H, m), 1.14 (3H, d, J = 6H
z),7.85(2H,m),8.44(1H,s), z), 7.85 (2H, m), 8.44 (1H, s),
8.60(1H,s) 8.60 (1H, s)

【0097】実施例11 (a)4−アミノ−1H−ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン200mg、トリエチルアミン0.29mlおよび−1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン20ml [0097] Example 11 (a) 4-Amino -1H- pyrazolo [3,4-d] pyrimidine 200mg, triethylamine 0.29ml and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone 20ml
の溶液に、氷冷下、トランス−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミド−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボニルクロライド500mgを含むジクロロメタン5ml溶液を滴下し、室温で3時間攪拌した。 The solution under ice-cooling, was added dropwise a dichloromethane 5ml solution containing trans-4- (1-benzyloxy-carboxamide-1-methylethyl) cyclohexanecarbonyl chloride 500mg, followed by stirring at room temperature for 3 hours. 反応後、 After the reaction,
反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with chloroform. 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン−4−イル)−4−(1−ベンジルオキシカルボキサミド−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド310mgを得た。 Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed with water, dried, the residue obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give trans-N-(1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -4- (1-benzyloxy-carboxamide-1-methylethyl) was obtained cyclohexanecarboxamide 310 mg. PMR(CDCl 3 /TMS)δ:0.90−2.50 PMR (CDCl 3 /TMS)δ:0.90-2.50
(10H,m),1.27(3H,s),1.29(3 (10H, m), 1.27 (3H, s), 1.29 (3
H,s),4.69(1H,brs),5.06(2 H, s), 4.69 (1H, brs), 5.06 (2
H,s),7.35(5H,s),8.61(1H, H, s), 7.35 (5H, s), 8.61 (1H,
s),8.77(1H,s) s), 8.77 (1H, s)

【0098】(b)(a)により得られた化合物310 [0098] (b) the compound obtained by (a) 310
mgに氷冷下25%臭化水素酢酸溶液5mlを加え、同温にて1時間攪拌した。 Under ice-cooling 25% hydrogen bromide acetic acid solution 5ml was added to mg, and stirred at the same temperature for 1 hour. 反応後、減圧下溶媒を留去して得られた結晶をエーテルで洗浄し、エタノール−酢酸エチルより再結晶し、融点260℃(分解)のトランス− After the reaction, the crystals obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was washed with ether, ethanol - and recrystallized from ethyl acetate, melting point 260 ° C. of (decomposition) trans -
N−(1H−ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン−4− N-(1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4
イル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩150mgを得た。 Yl) -4- (to give 1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide 150 mg.

【0099】その他下記に挙げる化合物は、上記実施例のいずれかの方法に準じて合成することができる。 [0099] Other compounds listed below can be synthesized according to the method of any of the above embodiments. (12) トランス−N−(4−ピリミジニル)−4−アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩1/4水和物、融点235〜237℃ (13) トランス−N−(3−アミノ−4−ピリジル)− (12) trans -N- (4- pyrimidinyl) -4-hexane carboxamide 2 hydrobromide 1/4 hydrate to aminomethylcyclopropane, mp 235-237 ° C. (13) trans-N-(3- Amino 4-pyridyl) -
4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩1/4水和物、融点266〜269℃ (14) トランス−N−(7H−イミダゾ〔4,5−d〕 4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide 1/4 hydrate, melting point 266 to 269 ° C. (14) trans-N-(7H-imidazo [4,5-d]
ピリミジン−6−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩1/2水和物、融点214〜216℃ (15) トランス−N−(3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン−7−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2/3臭化水素酸塩、融点195〜197℃ (16) トランス−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩、融点267〜268℃ (17) トランス−N−(1H−5−ピラゾリル)−4− Pyrimidin-6-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide hemihydrate, mp 214 to 216 ° C. (15) trans -N- (3H-1,2,3- triazolo [4 , 5-d] pyrimidin-7-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide 2/3 hydrobromide, mp 195-197 ° C. (16) trans-N-(1-benzyl--1H- pyrazolo [3, 4-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide, mp 267-268 ° C. (17) trans -N- (1H-5- pyrazolyl) -4-
アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩、融点251〜252℃ (18) トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4−b〕 Aminomethyl cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide, mp 251-252 ° C. (18) trans-N-(1H-pyrazolo [3,4-b]
ピリジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド臭化水素酸塩1/2水和物、融点26 Pyridin-4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide hydrobromide hemihydrate, mp 26
1〜262℃ (19) トランス−N−(4−ピリダジニル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2塩酸塩3/2 1 to 262 ° C. (19) trans -N- (4- pyridazinyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide dihydrochloride 3/2
水和物、融点258℃ (20) トランス−N−(7H−ピロロ〔2,3−d〕ピリミジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (21) トランス−N−(2−アミノ−4−ピリジル)− Hydrate, melting point 258 ° C. (20) trans-N-(7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (21) trans-N-(2-Amino - 4-pyridyl) -
4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2塩酸塩3/2水和物、融点260℃(分解) 4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide dihydrochloride 3/2 hydrate, melting point 260 ° C. (decomposition)

【0100】(22) トランス−N−(チエノ〔2,3− [0100] (22) trans -N- (thieno [2,3
d〕ピリミジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩1/2水和物、 d] pyrimidin-4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide hemihydrate,
融点243〜245℃ (23) トランス−N−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジン−5−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (24) トランス−N−(5−メチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−7−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩、融点297℃(分解) (25) トランス−N−(5−メチルテトラゾロ〔1,5 Mp 243-245 ° C. (23) trans -N- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-5-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (24) trans -N- (5-methyl-1,2, 4- triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide, mp 297 ° C. (decomposition) (25) trans-N-(5-methyl-tetrazolo [ 1,5
−a〕ピリミジン−7−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (26) トランス−N−(3−シアノ−5−メチルピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−7−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド臭化水素酸塩2水和物、融点245〜246℃ (27) トランス−N−(ピリド〔2,3−d〕ピリミジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (28) トランス−N−(4−ピリジル)−4−イミノメチルアミノシクロヘキサンカルボキサミド (29) トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4−b〕 -a] pyrimidin-7-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (26) trans-N-(3- cyano-5-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl) -4-aminomethyl cyclohexane carboxamide hydrobromide dihydrate, melting point two hundred forty-five to two hundred and forty-six ° C. (27) trans -N- (pyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (28) trans - N-(4-pyridyl) -4-imino-methylamino cyclohexanecarboxamide (29) trans-N-(1H-pyrazolo [3,4-b]
ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩3/2水和物、融点269〜270℃ (30) トランス−N−(2−(1−ピロリジニル)−4 Pyridin-4-yl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide 3/2 hydrate, melting point 269-270 ° C. (30) trans-N-(2-( 1-pyrrolidinyl) -4
−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩3/1水和物、融点149〜1 - pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide 3/1 hydrate, melting point 149-1
51℃ (31) トランス−N−(2,6−ジアミノ−4−ピリミジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド2臭化水素酸塩、融点288〜289℃ 51 ° C. (31) trans-N-(2,6-diamino-4-pyrimidyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide 2 hydrobromide, mp 288-289 ° C.

【0101】(32) (+)−トランス−N−(7−メチル−1,8−ナフチリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド3塩酸塩1 [0102] (32) (+) - trans-N-(7- methyl-1,8-naphthyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide 3 hydrochloride 1
水和物、融点220℃(分解)、〔α〕 D =+4.65 Hydrate, melting point 220 ° C. (decomposition), [α] D = + 4.65
°(メタノール、c=0.5) (33) トランス−N−(1−ベンジルオキシメチルピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド1水和物、融点11 ° (methanol, c = 0.5) (33) trans-N-(1-benzyloxymethyl-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide monohydrate, melting point 11
8〜120℃ (34) (+)−トランス−N−(1−メチルピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2塩酸塩、融点220℃(分解)、〔α〕 D =+3.20°(メタノール、c=1.0) (35) トランス−N−ベンジル−N−(2−ベンジルアミノ−4−ピリジル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2塩酸塩、融点190〜194℃ (36) トランス−N−(2−ベンジルアミノ−4−ピリジル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (37) トランス−N−(2−アミノ−4−ピリジル)− 8 to 120 ° C. (34) (+) - trans-N-(1-methylpyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide dihydrochloride, melting point 220 ° C. (decomposition), [α] D = + 3.20 ° (methanol, c = 1.0) (35) trans -N- benzyl -N- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (1-amino 1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide dihydrochloride, melting point 190 to 194 ° C. (36) trans-N-(2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide ( 37) trans-N-(2-amino-4-pyridyl) -
4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (38) トランス−N−(2−ベンゾイルアミノ−4−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (39) トランス−N−(2−アジド−4−ピリジル)− 4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide (38) trans-N-(2-benzoylamino-4-pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (39) trans-N-(2-azido - 4-pyridyl) -
4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド、融点219℃(分解) (40) トランス−N−(2−アセチルアミノ−4−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (41) トランス−N−(2−メタンスルホニルアミノ− 4-aminomethyl-cyclohexane carboxamide, mp 219 ° C. (decomposition) (40) trans-N-(2-acetylamino-4-pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (41) trans-N-(2-methanesulfonylamino -
4−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド 4-pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide

【0102】(42) トランス−N−(2−メチルアミノ−4−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (43) トランス−N−(2−ジメチルアミノ−4−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (44) トランス−N−(2−エチルアミノ−4−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (45) トランス−N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド PMR(DMSO−d 6 /TMS)δ:0.72−2. [0102] (42) trans-N-(2-methylamino-4-pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (43) trans-N-(2-dimethylamino-4-pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexane carboxamide (44) trans-N-(2-ethylamino-4-pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (45) trans-N-(2,3-dihydro -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridine 4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide PMR (DMSO-d 6 /TMS)δ:0.72-2.
20(9H,m),2.60−3.10(7H,m), 20 (9H, m), 2.60-3.10 (7H, m),
6.12(1H,brs),6.90(1H,d,J= 6.12 (1H, brs), 6.90 (1H, d, J =
6Hz),7.56(1H,d,J=6Hz),9.5 6Hz), 7.56 (1H, d, J = 6Hz), 9.5
0(1H,brs) (46) (+)−トランス−N−(2,3−ジヒドロ−1 0 (1H, brs) (46) (+) - trans-N-(2,3-dihydro-1
H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4− H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-
(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (47) トランス−N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (48) トランス−N−(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)− (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide (47) trans-N-(2,3-dihydro -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-amino-1-methylethyl ) cyclohexanecarboxamide (48) trans-N-(2,3-dihydro-2-oxo -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -
4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (49) (+)−トランス−N−(2,3−ジヒドロ−2 4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (49) (+) - trans-N-(2,3-dihydro-2
−オキソ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4− - oxo -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4
イル)−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (50) トランス−N−(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)− Yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide (50) trans-N-(2,3-dihydro-2-oxo -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -
4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (51) トランス−N−(2,3−ジヒドロ−2,3−ジオキソ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド 4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide (51) trans-N-(2,3-dihydro-2,3-dioxo -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) 4-aminomethyl-cyclohexanecarboxamide

【0103】(52) (+)−トランス−N−(2,3− [0103] (52) (+) - trans -N- (2,3-
ジヒドロ−2,3−ジオキソ−1H−ピロロ〔2,3− Dihydro-2,3-dioxo -1H- pyrrolo [2,3
b〕ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル) b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl)
シクロヘキサンカルボキサミド (53) トランス−N−(2,3−ジヒドロ−2,3−ジオキソ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (54) トランス−N−(2−カルボキシ−4−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド PMR(CDCl 3 /TMS)δ:0.56−2.32 Cyclohexanecarboxamide (53) trans-N-(2,3-dihydro-2,3-dioxo -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-amino-1-methylethyl ) cyclohexanecarboxamide (54) trans-N-(2-carboxy-4-pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide PMR (CDCl 3 /TMS)δ:0.56-2.32
(12H,m),2.38−2.62(2H,m), (12H, m), 2.38-2.62 (2H, m),
7.34(1H,s),7.95(1H,dd,J= 7.34 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J =
1.8,5.4Hz),8.06−8.28(2H, 1.8,5.4Hz), 8.06-8.28 (2H,
m),8.59(1H,d,J=5.4Hz) (55) トランス−N−(2−カルバモイル−4−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (56) (+)−トランス−N−(2−カルバモイル−4 m), 8.59 (1H, d, J = 5.4Hz) (55) trans-N-(2-carbamoyl-4-pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (56) (+) - trans -N - (2-carbamoyl -4
−ピリジル)−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (57) トランス−N−(2−カルバモイル−4−ピリジル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (58) トランス−N−(2−メチルカルバモイル−4− - pyridyl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide (57) trans-N-(2-carbamoyl-4-pyridyl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide (58) trans - N-(2-methylcarbamoyl-4-
ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (59) (+)−トランス−N−(2−メチルカルバモイル−4−ピリジル)−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (60) トランス−N−(2−メチルカルバモイル−4− Pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (59) (+) - trans-N-(2-methylcarbamoyl-4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide (60) trans-N-(2 - methylcarbamoyl-4
ピリジル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (61) トランス−N−(2−ヒドラジノ−4−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド Pyridyl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide (61) trans-N-(2-hydrazino-4-pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide

【0104】(62) トランス−N−(2−(2,2−ジメチルヒドラジノ)−4−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (63) (+)−トランス−N−(2−(2,2−ジメチルヒドラジノ)−4−ピリジル−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (64) トランス−N−(2−(2,2−ジメチルヒドラジノ)−4−ピリジル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (65) トランス−N−(3−ジメチルアミノメチル−1 [0104] (62) trans-N-(2-(2,2-dimethylhydrazino) -4-pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (63) (+) - trans-N-(2-(2 , 2-dimethyl-hydrazino) -4-pyridyl-aminomethyl-cyclohexanecarboxamide (64) trans-N-(2- (2,2-dimethyl-hydrazino) -4-pyridyl) -4- (1-amino - 1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide (65) trans-N-(3- dimethylaminomethyl -1
H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4− H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-
アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (66) トランス−N−(3−メチル−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (67) トランス−N−(3−ホルミル−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (68) トランス−N−(3−カルボキシ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (69) トランス−N−(3−メトキシカルボニル−1H Aminomethyl cyclohexanecarboxamide (66) trans-N-(3- methyl -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (67) trans-N-(3- formyl -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (68) trans-N-(3- carboxy -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4 yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (69) trans-N-(3- methoxycarbonyl -1H
−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (70) トランス−N−(3−カルバモイル−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (71) トランス−N−(1−第3級ブチルカルボニルオキシメチルピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル) - pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (70) trans-N-(3- carbamoyl -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) 4-aminomethyl-cyclohexanecarboxamide (71) trans-N-(1-tert-butyl-carbonyloxy-methyl-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl)
−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド 4-Aminomethyl-cyclohexanecarboxamide

【0105】(72) (+)−トランス−N−(1−第3 [0105] (72) (+) - trans-N-(1-3
級ブチルカルボニルオキシメチルピロロ〔2,3−b〕 Grade butylcarbonyloxy methyl-pyrrolo [2,3-b]
ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (73) トランス−N−(1−第3級ブチルカルボニルオキシメチルピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル) Pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide (73) trans-N-(1-tert-butyl-carbonyloxy-methyl-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl)
−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (74) トランス−N−(2−(4−メチルフェニルスルホニルアミノ)−4−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (75) トランス−N−(2−メトキシカルボニルアミノ−4−ピリジル)−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (76) (+)−トランス−N−(2−アセチルアミノ− 4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide (74) trans-N-(2-(4-methyl-phenylsulfonyl-amino) 4-pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (75) trans - N-(2-methoxycarbonylamino-4-pyridyl) -4-aminomethyl cyclohexanecarboxamide (76) (+) - trans-N-(2-acetylamino -
4−ピリジル)−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (77) トランス−N−(2−アセチルアミノ−4−ピリジル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (78) (+)−トランス−N−(2−メチルスルホニルアミノ−4−ピリジル)−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (79) トランス−N−(2−メチルスルホニルアミノ− 4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide (77) trans-N-(2-acetylamino-4-pyridyl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide (78) (+) - trans-N-(2-methylsulfonylamino-4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide (79) trans-N-(2-methylsulfonylamino -
4−ピリジル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (80) (+)−トランス−N−(2−メチルアミノ−4 4-pyridyl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide (80) (+) - trans-N-(2-methyl-amino-4
−ピリジル)−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (81) トランス−N−(2−メチルアミノ−4−ピリジル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド - pyridyl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide (81) trans-N-(2-methylamino-4-pyridyl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide

【0106】(82) (+)−トランス−N−(2−エチルアミノ−4−ピリジル)−4−(1−アミノエチル) [0106] (82) (+) - trans-N-(2-ethylamino-4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl)
シクロヘキサンカルボキサミド (83) トランス−N−(2−エチルアミノ−4−ピリジル)−4−(1−アミノ−1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド (84) トランス−N−(1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−4−イル)−シス−2−メチル−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (85) トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4−b〕 Cyclohexanecarboxamide (83) trans-N-(2-ethylamino-4-pyridyl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide (84) trans-N-(1H-pyrrolo [2,3 b] pyridin-4-yl) - cis-2-methyl-4-aminomethyl cyclohexane carboxamide (85) trans-N-(1H-pyrazolo [3,4-b]
ピリジン−4−イル)−シス−2−メチル−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド Pyridin-4-yl) - cis-2-methyl-4-aminomethyl cyclohexane carboxamide

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI A61P 11/06 A61P 11/06 11/08 11/08 C07D 213/89 C07D 213/89 237/20 237/20 237/22 237/22 239/42 239/42 Z 239/47 239/47 249/14 249/14 251/14 251/14 253/06 253/06 D 401/00 401/00 471/04 104 471/04 104Z 105 105A 106 106C 113 113 471/14 101 471/14 101 102 102 487/04 140 487/04 140 142 142 146 146 491/044 491/044 (72)発明者 佐藤 裕行 埼玉県入間市小谷田3丁目7番25号 吉 富製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 上畑 雅義 埼玉県入間市小谷田3丁目7番25号 吉 富製薬株式会社東京研究所内 (56)参考文献 特開 平4−273821(JP,A) 特開 平3−218356 ────────────────────────────────────────────────── ─── front page continued (51) Int.Cl. 7 identifications FI A61P 11/06 A61P 11/06 11/08 11/08 C07D 213/89 C07D 213/89 237/20 237/20 237/22 237 / 22 239/42 239/42 Z 239/47 239/47 249/14 249/14 251/14 251/14 253/06 253/06 D 401/00 401/00 471/04 104 471/04 104Z 105 105A 106 106C 113 113 471/14 101 471/14 101 102 102 487/04 140 487/04 140 142 142 146 146 491/044 491/044 (72) inventor Hiroyuki Sato Iruma-shi, Saitama Koyata 3-chome No.7 No.25 Tomi Yoshi pharmaceutical Co., Ltd. Tokyo the laboratory (72) inventor Uehata Masayoshi Saitama Prefecture Iruma Koyata 3-chome No. 7 No. 25 Tomi Yoshi pharmaceutical Co., Ltd. Tokyo the laboratory (56) reference Patent flat 4-273821 (JP, a ) Patent flat 3-218356 JP,A) 実公 昭64−5661(JP,Y1) 国際公開90/5723(WO,A1) (58)調査した分野(Int.Cl. 7 ,DB名) C07D 213/00 - 213/89 C07D 237/00 - 237/22 C07D 239/00 - 239/47 C07D 249/00 - 249/14 C07D 251/00 - 251/26 C07D 253/00 - 253/06 C07D 257/00 - 257/08 C07D 401/00 C07D 471/00 - 471/14 C07D 487/00 - 487/04 C07D 491/044 CA(STN) REGISTRY(STN) JP, A) Akira real public 64-5661 (JP, Y1) WO 90/5723 (WO, A1) (58 ) investigated the field (Int.Cl. 7, DB name) C07D 213/00 - 213/89 C07D 237/00 - 237/22 C07D 239/00 - 239/47 C07D 249/00 - 249/14 C07D 251/00 - 251/26 C07D 253/00 - 253/06 C07D 257/00 - 257/08 C07D 401 / 00 C07D 471/00 - 471/14 C07D 487/00 - 487/04 C07D 491/044 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】 (57) [the claims]
  1. 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 1. A general formula (I) ## STR1 ## 〔式中、R 1 ,R 2は同一または異なって水素、アルキルまたは環上に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア [Wherein, R 1, R 2 are the same or different and each is hydrogen, alkyl or, on the ring, halogen, alkyl, alkoxy, A
    ラルキル、ハロアルキル、ニトロ、−NRcRd(ここ Aralkyl, haloalkyl, nitro, -NRcRd (here
    でRc,Rdは同一または異なって水素、アルキル、− In Rc, Rd are the same or different and each is hydrogen, alkyl, -
    COR 9 、−COOR 9 '、−SO 2 9 '(ここで、R 9 COR 9, -COOR 9 ', -SO 2 R 9' ( wherein, R 9
    は水素、アルキル、フェニル、アラルキルを示し、 Represents hydrogen, alkyl, phenyl, aralkyl,
    9 'はアルキル、フェニル、アラルキルを示す。 R 9 'represents alkyl, phenyl, aralkyl. )を ) The
    示すか、RcとRdは結合している窒素原子とともに環 Ring or, Rc and Rd together with the nitrogen atom bonded illustrated
    中に酸素原子、硫黄原子、置換基を有していてもよい窒 Oxygen atoms in the sulfur atom, nitrogen may have a substituent
    素原子(該置換基は、アルキル、アラルキルおよびハロ Atom (said substituents are alkyl, aralkyl and halo
    アルキルからなる群から選ばれる)を含有していてもよ Also it contains the chosen) from the group consisting of alkyl
    い複素環を形成する基を示す。 Represents a group forming a heterocyclic ring are. )、シアノ、アジド、ホ ), Cyano, azide, ho
    ルミル、アシル、−COOR 10 、−CONR 11 12 (こ Mill, acyl, -COOR 10, -CONR 11 R 12 ( this
    こで、R 10-12 は水素、アルキル、フェニル、アラルキ In this, R 10-12 are hydrogen, alkyl, phenyl, aralkyl
    ルを示す。 Show Le. )ならびに置換基を有していてもよいヒドラ ) And may hydra be substituted
    ジノ(該置換基は、アルキル、アラルキル、ニトロおよ Gino (said substituents are alkyl, aralkyl, nitro Oyo
    びシアノからなる群から選ばれる)からなる群から選ば Selected from the group consisting chosen) from the group consisting of finely cyano
    れる置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、アラルキル、ピペリジルもしくはピロリジニルを示すか、R 1 ,R 2が一緒になってアルキリデン、フェニルアルキリデンを示すか、 Cycloalkyl which may have a substituent, cycloalkylalkyl, phenyl, aralkyl, or shows a piperidyl or pyrrolidinyl, or shows alkylidene, phenyl alkylidene R 1, R 2 together,
    1 ,R 2が結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子(該置換基は、アルキル、アラルキルおよびハロアル R 1, R 2 is oxygen atom in the ring together with the nitrogen atom to which they are bonded, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent (said substituent is alkyl, aralkyl and Haroaru
    キルからなる群から選ばれる)を含んでいてもよい複素環を形成する基を示し、R 3 ,R 4は水素またはアルキルを示し、Aは単結合またはアルキレンを示し、Xは=C Represents a group to form a heterocyclic ring which may contain are) selected from the group consisting of kill, R 3, R 4 represents hydrogen or alkyl, A is a single bond or alkylene, X is = C
    (R 7 )−または=N−を示し、R 5 ,R 6は一緒になって式 −CRa=CRb− (a) −NRa−C(=Rb)− (b) −N=CRb− (c) −C(=Ra)−NRb− (d) −CRa=N− (e) −NRa− (f) (ここで、Ra,Rbは同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、−NRcRd(ここでRc,Rdは同一または異なって水素、アルキル、−COR 9 、−COO (R 7) - or = N- are shown, R 5, R 6 together form the formula -CRa = CRb- (a) -NRa- C (= Rb) - (b) -N = CRb- (c ) -C (= Ra) -NRb- (d) -CRa = N- (e) -NRa- (f) (where, Ra, Rb are the same or different and each is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloalkyl , nitro, -NRcRd in (wherein Rc, Rd are the same or different and each is hydrogen, alkyl, -COR 9, -COO
    9 '、−SO 29 '(ここで、R 9は水素、アルキル、 R 9 ', -SO 2 R 9 ' ( wherein, R 9 is hydrogen, alkyl,
    フェニル、アラルキルを示し、R 9 'はアルキル、フェニル、アラルキルを示す。 Phenyl, aralkyl, R 9 'represents alkyl, phenyl, aralkyl. )を示すか、RcとRdは結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子(該置換基 ) Or shown, Rc and Rd are bonded to are oxygen atoms in the ring together with the nitrogen atom, a sulfur atom or may have a substituent nitrogen atom (said substituent
    は、アルキル、アラルキルおよびハロアルキルからなる Consists alkyl, aralkyl and haloalkyl
    群から選ばれる)を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。 It shows a group forming a heterocyclic ring which may contain are) selected from the group. )、シアノ、アジド、置換基を有していてもよいヒドラジノ(該置換基は、アルキル、アラルキル、 ), Cyano, azido, optionally substituted hydrazino (the substituents are alkyl, aralkyl,
    ニトロおよびシアノからなる群から選ばれる) 、−CO Selected from the group consisting of nitro and cyano), -CO
    OR 10 、−CONR 1112 (ここで、R 10-12は水素、 OR 10, in -CONR 11 R 12 (wherein, R 10-12 are hydrogen,
    アルキル、フェニル、アラルキルを示す。 Alkyl, phenyl, aralkyl shown. )を示すか、 ) Or show,
    Ra,Rbは一緒になって環中に窒素原子、硫黄原子、 Ra, Rb nitrogen atom in the ring together, sulfur atom,
    酸素原子の少なくとも1つを含んでいてもよい5〜6員の水素添加されていてもよい芳香族環を形成する基を示す。 Exhibits at least one of contain form an aromatic ring optionally hydrogenated also be 5-6 membered group oxygen atom. ただし、式(b)または(d)を示す時は、Ra, However, when showing the formula (b) or (d) is, Ra,
    Rbは必ず一緒になって環中に窒素原子、硫黄原子、酸素原子の少なくとも1つを含んでいてもよい5〜6員の水素添加されていてもよい芳香族環を形成する基を示す。 Rb always together are a nitrogen atom in the ring, represents a sulfur atom, at least one include forming an aromatic ring optionally hydrogenated also be 5-6 membered group oxygen atom. )を示し、R 7 ,R 8は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、−NReRf(ここで、Re,Rfは同一または異なって水素、アルキル、−COR 9 、−CO ) Indicates, R 7, R 8 independently represent hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloalkyl, nitro, -NReRf (wherein, Re, Rf are the same or different and each is hydrogen, alkyl, -COR 9, -CO
    OR 9 、−SO 29 '(ここで、R 9は水素、アルキル、 OR 9, -SO 2 R 9 ' ( wherein, R 9 is hydrogen, alkyl,
    フェニル、アラルキルを示し、R 9 'はアルキル、フェニル、アラルキルを示す。 Phenyl, aralkyl, R 9 'represents alkyl, phenyl, aralkyl. )を示すか、ReとRfは結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子(該置換基 ) Or shown, Re and Rf are bonded to are oxygen atoms in the ring together with the nitrogen atom, a sulfur atom or may have a substituent nitrogen atom (said substituent
    は、アルキル、アラルキルおよびハロアルキルからなる Consists alkyl, aralkyl and haloalkyl
    群から選ばれる)を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。 It shows a group forming a heterocyclic ring which may contain are) selected from the group. )、シアノ、アジド、置換基を有していてもよいヒドラジノ(該置換基は、アルキル、アラルキル、 ), Cyano, azido, optionally substituted hydrazino (the substituents are alkyl, aralkyl,
    ニトロおよびシアノからなる群から選ばれる) 、−CO Selected from the group consisting of nitro and cyano), -CO
    OR 10 、−CONR 1112 (ここで、R 10-12は水素、 OR 10, in -CONR 11 R 12 (wherein, R 10-12 are hydrogen,
    アルキル、フェニル、アラルキルを示す。 Alkyl, phenyl, aralkyl shown. )を示し、n ) Shows, n
    は0または1を示す。 It represents 0 or 1. ただし、R 5 ,R 6が式(a)のとき、Xが=C(R 7 )−であり、かつ、Ra,Rb, Provided that when R 5, R 6 has the formula of (a), X is = C (R 7) - a and, and, Ra, Rb,
    7 ,R 8のいずれか一つが−NRcRd、−NReR One of R 7, R 8 is -NRcRd, -NReR
    f、アジド、置換基を有していてもよいヒドラジノ(該 f, azides, which may have a substituent hydrazino (the
    置換基は、アルキル、アラルキル、ニトロおよびシアノ Substituents are alkyl, aralkyl, nitro and cyano
    からなる群から選ばれる) 、−COOR 10 、−CONR Chosen) from the group consisting of, -COOR 10, -CONR
    1112を示すか、Ra,Rbは一緒になって環中に窒素原子、硫黄原子、酸素原子の少なくとも1つを含んでいてもよい5〜6員の水素添加されていてもよい芳香族環を形成する基を示す。 11 or indicating the R 12, Ra, Rb are taken together with the nitrogen atom in the ring, a sulfur atom, an aromatic be hydrogenated also be 5-6 membered comprise at least one of an oxygen atom It shows a group forming a ring. 〕により表される4−アミノ(アルキル)シクロヘキサン−1−カルボン酸アミド化合物、その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩。 4-amino (alkyl) cyclohexane-1-carboxylic acid amide compound, its isomers and its pharmaceutically acceptable acid addition salts represented by].
  2. 【請求項2】 請求項1記載の一般式(I)の化合物、 2. A compound of the general formula of claim 1 wherein (I),
    その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩を有効成分とする血流量増加剤。 Blood flow increasing agent as an active ingredient an isomer thereof and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  3. 【請求項3】 請求項1記載の一般式(I)の化合物、 3. A compound of the general formula of claim 1 wherein (I),
    その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩を有効成分とする抗高血圧剤。 Antihypertensive its isomers and its pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  4. 【請求項4】 請求項1記載の一般式(I)の化合物、 4. A compound of the general formula of claim 1 wherein (I),
    その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩を有効成分とする血管攣縮抑制剤。 Vasospasm inhibitor comprising as an active ingredient the isomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  5. 【請求項5】 請求項1記載の一般式(I)の化合物、 5. A compound of the general formula of claim 1 wherein (I),
    その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩を有効成分とする冠・脳・腎・末梢循環改善剤。 Its isomers and coronary, brain, kidney, peripheral circulation improving agent comprising as an active ingredient a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  6. 【請求項6】 請求項1記載の一般式(I)の化合物、 6. A compound of the general formula of claim 1 wherein (I),
    その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩を有効成分とする喘息治療剤。 Asthma agents of the isomers and the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
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