JP3222524B2 - 下部尿路障害の処置剤 - Google Patents
下部尿路障害の処置剤Info
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Description
【０００１】本発明は、尿失禁、排尿筋不安定症及び間
質性膀胱炎などの下部尿路障害の処置手段を提供するも
のである。
質性膀胱炎などの下部尿路障害の処置手段を提供するも
のである。
【０００２】尿失禁は一般に尿の不随意的排泄と規定さ
れ、最も普通には子供、婦人、高齢者及び神経疾患患者
など４つの患者グループに分けられる。排尿筋不安定症
は、痙攣性の膀胱収縮又は少容量によって誘発される膀
胱収縮によって特徴付けられ、尿失禁及び尿頻回を伴う
ことが多い。間質性膀胱炎は、その病態の要素として排
尿筋不安定症を含むことがある突発性骨盤痛症候群であ
る。
れ、最も普通には子供、婦人、高齢者及び神経疾患患者
など４つの患者グループに分けられる。排尿筋不安定症
は、痙攣性の膀胱収縮又は少容量によって誘発される膀
胱収縮によって特徴付けられ、尿失禁及び尿頻回を伴う
ことが多い。間質性膀胱炎は、その病態の要素として排
尿筋不安定症を含むことがある突発性骨盤痛症候群であ
る。
【０００３】夜尿症は睡眠時における５才以降の不随意
的排尿として分類され、原発型又は続発型があり得る。
患者が睡眠時に排尿を随意的に制御できない場合、それ
は原発性の夜尿症と診断される。患者が睡眠時の一時期
に排尿を制御できれば、それは続発性夜尿症と診断され
る。夜尿症はすべての４才児の３０％、６才児の１０
％、１０才児の３％、そして１８才には１％で起こる。
続発性夜尿症は、小児夜尿症患者の約２０−２５％に至
る。夜尿症の小児の中には昼尿症をも有する者がある
が、夜尿症小児の８０％以上はもっぱら夜尿症のみを有
する。
的排尿として分類され、原発型又は続発型があり得る。
患者が睡眠時に排尿を随意的に制御できない場合、それ
は原発性の夜尿症と診断される。患者が睡眠時の一時期
に排尿を制御できれば、それは続発性夜尿症と診断され
る。夜尿症はすべての４才児の３０％、６才児の１０
％、１０才児の３％、そして１８才には１％で起こる。
続発性夜尿症は、小児夜尿症患者の約２０−２５％に至
る。夜尿症の小児の中には昼尿症をも有する者がある
が、夜尿症小児の８０％以上はもっぱら夜尿症のみを有
する。
【０００４】婦人の尿失禁の主要な型は緊張性失禁及び
切迫性失禁(urgeincontinence)である。緊張性失禁は、
身体活動及びせきなど腹圧の増大時に起こる尿道からの
無痛の不随意的排尿である。これは、膀胱内圧の増大に
抗する程の十分な出口抵抗圧を尿道が提供できないこと
を意味している。この排尿は、排出が必要であるという
衝動を伴わず、膀胱の膨満と関連しない。切迫性失禁
は、膀胱内圧の増大による無傷の尿道からの不随意的排
尿である。緊張性失禁とは対照的に、切迫性失禁は、尿
道がもたらす出口抵抗圧を亢進させる一時的な膀胱収縮
(排尿筋不安定症)によって引き起こされ、排出したいと
いう強い衝動感覚を伴う。
切迫性失禁(urgeincontinence)である。緊張性失禁は、
身体活動及びせきなど腹圧の増大時に起こる尿道からの
無痛の不随意的排尿である。これは、膀胱内圧の増大に
抗する程の十分な出口抵抗圧を尿道が提供できないこと
を意味している。この排尿は、排出が必要であるという
衝動を伴わず、膀胱の膨満と関連しない。切迫性失禁
は、膀胱内圧の増大による無傷の尿道からの不随意的排
尿である。緊張性失禁とは対照的に、切迫性失禁は、尿
道がもたらす出口抵抗圧を亢進させる一時的な膀胱収縮
(排尿筋不安定症)によって引き起こされ、排出したいと
いう強い衝動感覚を伴う。
【０００５】緊張性失禁は若い女性に最も普通の失禁の
型である。２つの長期的な研究によれば、純粋な緊張性
失禁は１７−７５＋才令の女性の１５−２２％に起こる
ことが見いだされた。緊張性失禁の最も高い発生率(２
５−３０％)は、２５−４５才時、即ち出産可能年令期
(childbearing years)に起こる。最初の出産後では、発
生率全体と重篤な緊張性失禁の発生率とは各々倍にな
る。しかし、未経産の女性でも、３５−５０％が緊張性
失禁を有することがある。１７−２４才の未経産の看護
学生の研究において、毎日の緊張性失禁が看護学生の１
７％にあることが報告された。切迫性失禁は１７−７５
才令の女性の約１０％に起こり、加齢と共に徐々に増大
する。緊張性又は切迫性失禁に加え、１７−７５才の女
性の７−１４％は切迫性失禁及び緊張性失禁両者の特徴
を有している。この「複合失禁」の発生率は、出産可能
年令期に倍になり、１７から７５＋才では１３−２８％
である。
型である。２つの長期的な研究によれば、純粋な緊張性
失禁は１７−７５＋才令の女性の１５−２２％に起こる
ことが見いだされた。緊張性失禁の最も高い発生率(２
５−３０％)は、２５−４５才時、即ち出産可能年令期
(childbearing years)に起こる。最初の出産後では、発
生率全体と重篤な緊張性失禁の発生率とは各々倍にな
る。しかし、未経産の女性でも、３５−５０％が緊張性
失禁を有することがある。１７−２４才の未経産の看護
学生の研究において、毎日の緊張性失禁が看護学生の１
７％にあることが報告された。切迫性失禁は１７−７５
才令の女性の約１０％に起こり、加齢と共に徐々に増大
する。緊張性又は切迫性失禁に加え、１７−７５才の女
性の７−１４％は切迫性失禁及び緊張性失禁両者の特徴
を有している。この「複合失禁」の発生率は、出産可能
年令期に倍になり、１７から７５＋才では１３−２８％
である。
【０００６】高齢者に見られる失禁のタイプには、切迫
性失禁(排尿筋不安定症)、緊張性失禁、複合失禁(切迫
性失禁及び緊張性失禁)及び全失禁(total incontinenc
e)がある。切迫性失禁は、高齢の男性と女性に最も普通
の失禁の型であり、膀胱の異常な神経筋応答により引き
起こされる。切迫性失禁後の発病としては、複合、緊張
性、溢流性及び全失禁のそれぞれがある。緊張性失禁は
高齢の男性では比較的稀であるが、女性では普通であ
る。緊張性失禁は、骨盤手術、膀胱及び尿道の方向にお
ける解剖学的変化、骨盤筋緊張の減少、エストロゲン分
泌の停止後における尿道の悪化、及び尿道の神経筋応答
の突発的減少によって引き起こされる。溢流性失禁は、
尿道抵抗の限度を越える反射消失した膀胱の膨張及び充
満過度に由来する。全失禁は、痴呆症及び括約筋又は神
経の障害に関連している。
性失禁(排尿筋不安定症)、緊張性失禁、複合失禁(切迫
性失禁及び緊張性失禁)及び全失禁(total incontinenc
e)がある。切迫性失禁は、高齢の男性と女性に最も普通
の失禁の型であり、膀胱の異常な神経筋応答により引き
起こされる。切迫性失禁後の発病としては、複合、緊張
性、溢流性及び全失禁のそれぞれがある。緊張性失禁は
高齢の男性では比較的稀であるが、女性では普通であ
る。緊張性失禁は、骨盤手術、膀胱及び尿道の方向にお
ける解剖学的変化、骨盤筋緊張の減少、エストロゲン分
泌の停止後における尿道の悪化、及び尿道の神経筋応答
の突発的減少によって引き起こされる。溢流性失禁は、
尿道抵抗の限度を越える反射消失した膀胱の膨張及び充
満過度に由来する。全失禁は、痴呆症及び括約筋又は神
経の障害に関連している。
【０００７】上記の失禁に加え、切迫性失禁は、多発性
硬化症、アルツハイマー病、及びパーキンソン病などの
神経系障害にも関連している。神経系障害が原因である
切迫性失禁は膀胱の活動亢進に基づいている。多発性硬
化症の患者に失禁が起こる発生率は、６０−９０％と推
定されている。尿失禁はパーキンソン病患者の初期の神
経系症状の一つであり、抗パーキンソン病薬での処置に
より再燃することがしばしばである。
硬化症、アルツハイマー病、及びパーキンソン病などの
神経系障害にも関連している。神経系障害が原因である
切迫性失禁は膀胱の活動亢進に基づいている。多発性硬
化症の患者に失禁が起こる発生率は、６０−９０％と推
定されている。尿失禁はパーキンソン病患者の初期の神
経系症状の一つであり、抗パーキンソン病薬での処置に
より再燃することがしばしばである。
【０００８】間質性膀胱炎は、排尿頻度の増加、切迫
性、恥骨圧迫及び膀胱充満による痛みによって特徴付け
られる症候群である。この症候群は、感染又は細胞学的
損傷と関連しない。この障害が起こる平均年齢は４０−
５０才である。生活の質は末期の腎疾患よりも悪いと考
えられる。間質性膀胱炎に関するＮＩＨの報告によれ
ば、米国ではこの障害と診断された患者は２０，０００
から９０，０００に及び、診断未確定の患者の上限は、
診断された患者の幅よりも４−５倍大きい。この障害
は、アメリカ間質性膀胱炎協会[American Interstitial
Cystitis Association]の設立により泌尿器科医の警戒
を強めている。
性、恥骨圧迫及び膀胱充満による痛みによって特徴付け
られる症候群である。この症候群は、感染又は細胞学的
損傷と関連しない。この障害が起こる平均年齢は４０−
５０才である。生活の質は末期の腎疾患よりも悪いと考
えられる。間質性膀胱炎に関するＮＩＨの報告によれ
ば、米国ではこの障害と診断された患者は２０，０００
から９０，０００に及び、診断未確定の患者の上限は、
診断された患者の幅よりも４−５倍大きい。この障害
は、アメリカ間質性膀胱炎協会[American Interstitial
Cystitis Association]の設立により泌尿器科医の警戒
を強めている。
【０００９】失禁の処置法は個々のタイプで変わる。例
えば、治療しなかった場合、夜尿症の自然治癒率は年１
５％である。動機づけカウンセリング、膀胱訓練及び夜
尿症警戒などの、薬を使用しない治療法(非薬物療法)の
成功率は２５−７０％である。三環系抗うつ薬は夜尿症
を処置するための最も有効な薬剤である。イミプラミン
は最も広範に使用されている薬物であるが、ノルトリプ
チリン、アミトリプチリン及びデシプラミンなどの他の
三環系薬物も有効である。夜尿症患者をイミプラミンで
処置すればその５０％以上を治すことができ、別の１５
−２０％の患者には改善が見られる。この治療法が成功
したか否かは治療の第１週に分かるのが普通であり、最
初の投与後であることが多い。最良の結果は、夜間に便
意を抑えることのできる正常の大きさの膀胱を持つ子供
に認められる。最悪の結果は小さな膀胱を持つ子供及び
比較的年とった青年に認められる。しかし、この治療法
は毒性の危険性を伴う。一般に三環系抗うつ薬は個々に
毒性を有し、低容量で死に至らしめる可能性があるの
で、それら化合物、特にイミプラミンは５才以下の子供
に使用することが認められていない。他の薬物療法とし
て、無制御の排尿筋収縮を減少させる抗痙攣薬のオキシ
ブチニン、及び抗利尿薬のデスモプレッシンを使用する
方法などがある。
えば、治療しなかった場合、夜尿症の自然治癒率は年１
５％である。動機づけカウンセリング、膀胱訓練及び夜
尿症警戒などの、薬を使用しない治療法(非薬物療法)の
成功率は２５−７０％である。三環系抗うつ薬は夜尿症
を処置するための最も有効な薬剤である。イミプラミン
は最も広範に使用されている薬物であるが、ノルトリプ
チリン、アミトリプチリン及びデシプラミンなどの他の
三環系薬物も有効である。夜尿症患者をイミプラミンで
処置すればその５０％以上を治すことができ、別の１５
−２０％の患者には改善が見られる。この治療法が成功
したか否かは治療の第１週に分かるのが普通であり、最
初の投与後であることが多い。最良の結果は、夜間に便
意を抑えることのできる正常の大きさの膀胱を持つ子供
に認められる。最悪の結果は小さな膀胱を持つ子供及び
比較的年とった青年に認められる。しかし、この治療法
は毒性の危険性を伴う。一般に三環系抗うつ薬は個々に
毒性を有し、低容量で死に至らしめる可能性があるの
で、それら化合物、特にイミプラミンは５才以下の子供
に使用することが認められていない。他の薬物療法とし
て、無制御の排尿筋収縮を減少させる抗痙攣薬のオキシ
ブチニン、及び抗利尿薬のデスモプレッシンを使用する
方法などがある。
【００１０】尿失禁患者の女性を治療する主要な方法に
は、膀胱の再懸吊及び／又は尿道の補強を目的とした外
科処置、骨盤訓練(pelvic floorexercises)、及び薬物
療法などの種々のものがある。イミプラミンは、緊張性
失禁の女性に排尿自制を回復させる単一療法として有効
である。切迫性失禁におけるイミプラミンの効能は臨床
研究に応じて種々雑多であり、抗コリン作働薬及び抗痙
攣薬との併用療法に使用する場合、有効性が増大するよ
うである。
は、膀胱の再懸吊及び／又は尿道の補強を目的とした外
科処置、骨盤訓練(pelvic floorexercises)、及び薬物
療法などの種々のものがある。イミプラミンは、緊張性
失禁の女性に排尿自制を回復させる単一療法として有効
である。切迫性失禁におけるイミプラミンの効能は臨床
研究に応じて種々雑多であり、抗コリン作働薬及び抗痙
攣薬との併用療法に使用する場合、有効性が増大するよ
うである。
【００１１】高齢者失禁のための非薬物療法には、行動
変位(behavior modification)、吸収パッド、カテーテ
ル法、及び外科手術などがある。緊張性失禁の薬物療法
は、α-アドレナリン作働性レセプター刺激の増大によ
って内部括約筋の緊張を増大させることを目的としてい
る。最も普通に使用される薬物は、三環系抗うつ薬であ
るエフェドリン及びフェニルプロパノールアミンであ
る。女性のためのこの治療方法では、エストロゲン分泌
の停止後における尿生殖器の管の悪化を軽減、後退させ
るため、エストロゲンも本治療法の要素として使用され
る。切迫性失禁の薬物療法は一時的な膀胱収縮を抑制す
ることを目的とし、それにはプロパンテリン、オキシブ
チニン及びイミプラミンなどの薬物が包含される。
変位(behavior modification)、吸収パッド、カテーテ
ル法、及び外科手術などがある。緊張性失禁の薬物療法
は、α-アドレナリン作働性レセプター刺激の増大によ
って内部括約筋の緊張を増大させることを目的としてい
る。最も普通に使用される薬物は、三環系抗うつ薬であ
るエフェドリン及びフェニルプロパノールアミンであ
る。女性のためのこの治療方法では、エストロゲン分泌
の停止後における尿生殖器の管の悪化を軽減、後退させ
るため、エストロゲンも本治療法の要素として使用され
る。切迫性失禁の薬物療法は一時的な膀胱収縮を抑制す
ることを目的とし、それにはプロパンテリン、オキシブ
チニン及びイミプラミンなどの薬物が包含される。
【００１２】間質性膀胱炎の非薬物療法には、麻酔時に
膀胱を水分膨張させること、及び極端な場合には膀胱を
除去し、腸のセグメントから膀胱を再構成することがあ
る。薬物療法は、ジメチルスルホキド又はペントサンポ
リ硫酸ナトリウムの膀胱内投与による使用、及びアミト
リプチリン又はデシプラミンなどの三環系抗うつ薬を使
用することを包含する。三環系抗うつ薬が痛みの中枢閾
値を改変し、膀胱機能を変化させるために使用されるの
に対し、膀胱内療法は膀胱壁を知覚鈍麻するために行
う。
膀胱を水分膨張させること、及び極端な場合には膀胱を
除去し、腸のセグメントから膀胱を再構成することがあ
る。薬物療法は、ジメチルスルホキド又はペントサンポ
リ硫酸ナトリウムの膀胱内投与による使用、及びアミト
リプチリン又はデシプラミンなどの三環系抗うつ薬を使
用することを包含する。三環系抗うつ薬が痛みの中枢閾
値を改変し、膀胱機能を変化させるために使用されるの
に対し、膀胱内療法は膀胱壁を知覚鈍麻するために行
う。
【００１３】イミプラミンなどの三環系抗うつ薬は、子
供、女性及び高齢者患者の失禁を処置するための薬物と
して最も広範に処方されているもののひとつである。こ
れらの効果は膀胱圧を低下させ、尿道圧の増大による出
口圧力を低下させることに基づく。しかし、上記のよう
に、イミプラミン及び他の三環系抗うつ薬を泌尿器科で
使用するのは、それらの抗コリン作働活性による顕著な
副作用から限定されている。このような副作用を具体的
に挙げれば、口渇感、便秘、眠気、ふるえ、めまい感、
及び多発汗などがある。さらに、上記のように、三環系
薬物を子供の処置に使用するのは、その潜在的な毒性か
ら限定されている。
供、女性及び高齢者患者の失禁を処置するための薬物と
して最も広範に処方されているもののひとつである。こ
れらの効果は膀胱圧を低下させ、尿道圧の増大による出
口圧力を低下させることに基づく。しかし、上記のよう
に、イミプラミン及び他の三環系抗うつ薬を泌尿器科で
使用するのは、それらの抗コリン作働活性による顕著な
副作用から限定されている。このような副作用を具体的
に挙げれば、口渇感、便秘、眠気、ふるえ、めまい感、
及び多発汗などがある。さらに、上記のように、三環系
薬物を子供の処置に使用するのは、その潜在的な毒性か
ら限定されている。
【００１４】イミプラミンは失禁の処置のために普通に
用いられている結果、その有用性については最も充分に
研究されている。失禁処置に対するイミプラミンの効果
として少なくとも５つの機序が提示されている。
用いられている結果、その有用性については最も充分に
研究されている。失禁処置に対するイミプラミンの効果
として少なくとも５つの機序が提示されている。
【００１５】イミプラミンは抗コリン作働活性を有する
ことが示されている。モルモットの膀胱の一片を用いた
一連のインビトロ試験及びモルモットのインビボ膀胱内
圧測定試験では、イミプラミンは抗コリン作働性、抗痙
攣性及び局所麻酔活性を示した[Noronha-BlobらのJ.Pha
rm.Exp.Ther.,251,586(1989)]。イミプラミンはウサギ
膀胱器官調製物での領域刺激(field stimulated)及びベ
タネコール誘発の収縮を５０％抑制した。アトロピンは
ベタネコール誘発収縮を７０％及び領域刺激収縮を３０
％弛緩させ、ベラパミルはベタネコール及び領域刺激収
縮をそれぞれ８５％及び８１％抑制した[KatoらのJ.Uro
l.,141,1471(1989)]。
ことが示されている。モルモットの膀胱の一片を用いた
一連のインビトロ試験及びモルモットのインビボ膀胱内
圧測定試験では、イミプラミンは抗コリン作働性、抗痙
攣性及び局所麻酔活性を示した[Noronha-BlobらのJ.Pha
rm.Exp.Ther.,251,586(1989)]。イミプラミンはウサギ
膀胱器官調製物での領域刺激(field stimulated)及びベ
タネコール誘発の収縮を５０％抑制した。アトロピンは
ベタネコール誘発収縮を７０％及び領域刺激収縮を３０
％弛緩させ、ベラパミルはベタネコール及び領域刺激収
縮をそれぞれ８５％及び８１％抑制した[KatoらのJ.Uro
l.,141,1471(1989)]。
【００１６】イミプラミンは、アセチルコリン(ＡＣＨ)
に対するウサギ、イヌ及びヒトの膀胱片のインビトロ収
縮応答を阻害することが示された[Labay及びBoyarskyの
J.Urol.,109,385(1973)；LabayらのArch.Phys.Med.Reha
bil.,55,166(1974)]。イミプラミンはまた、ベタネコー
ルによって誘発されたイヌ膀胱片におけるコリン作働性
の収縮応答も抑制した。この著者は、イミプラミンは抗
コリン作働効果を有していると結論付けた[BensonらのU
rology,9,31(1977)]。イミプラミンはさらに、骨盤神経
刺激に対する雌イヌの膀胱圧応答をも減少させる。この
著者はこれらの作用は「副交感神経遮断活性に適合して
いる」と結論付けた[GregoryらのInvest.Urol.,12,233
(1974)]。ソモギ(Somogyi)ら[Society for Neuroscienc
es Meeting-1989,要約#326.5]は最近、インビトロにお
けるラット膀胱組織からのノルエピネフリン放出に対す
るイミプラミンの効果を研究し、「ムスカリン性シナプ
ス前レセプターに対する強いアンタゴニスト効果」が
「その薬物の治療効果に寄与していると十分に考えられ
る作用」であると結論付けた。イミプラミンは、膀胱ホ
モジネートにおける重水素化−安息香酸キヌクリジノー
ル(ＱＮＢ)結合の置換についてのＩＣ50が１３．０μＭ
であり、それと比較してアトロピン、プロパンテリン
及びオキシブチニンはそれぞれ５２．０、２９．５及び
１．４μＭ である[LevinらのJ.Urol.,128,396(198
2)]。ＱＮＢはコリン作働性レセプターの放射性リガン
ドである。
に対するウサギ、イヌ及びヒトの膀胱片のインビトロ収
縮応答を阻害することが示された[Labay及びBoyarskyの
J.Urol.,109,385(1973)；LabayらのArch.Phys.Med.Reha
bil.,55,166(1974)]。イミプラミンはまた、ベタネコー
ルによって誘発されたイヌ膀胱片におけるコリン作働性
の収縮応答も抑制した。この著者は、イミプラミンは抗
コリン作働効果を有していると結論付けた[BensonらのU
rology,9,31(1977)]。イミプラミンはさらに、骨盤神経
刺激に対する雌イヌの膀胱圧応答をも減少させる。この
著者はこれらの作用は「副交感神経遮断活性に適合して
いる」と結論付けた[GregoryらのInvest.Urol.,12,233
(1974)]。ソモギ(Somogyi)ら[Society for Neuroscienc
es Meeting-1989,要約#326.5]は最近、インビトロにお
けるラット膀胱組織からのノルエピネフリン放出に対す
るイミプラミンの効果を研究し、「ムスカリン性シナプ
ス前レセプターに対する強いアンタゴニスト効果」が
「その薬物の治療効果に寄与していると十分に考えられ
る作用」であると結論付けた。イミプラミンは、膀胱ホ
モジネートにおける重水素化−安息香酸キヌクリジノー
ル(ＱＮＢ)結合の置換についてのＩＣ50が１３．０μＭ
であり、それと比較してアトロピン、プロパンテリン
及びオキシブチニンはそれぞれ５２．０、２９．５及び
１．４μＭ である[LevinらのJ.Urol.,128,396(198
2)]。ＱＮＢはコリン作働性レセプターの放射性リガン
ドである。
【００１７】イミプラミンはまた、カルシウムチャンネ
ル遮断に影響を与えることが示されている。Ｏlubadewa
[Arch.Int.Pharmacodyn.,245,84(1980)]は、イミプラミ
ンがＣa+2及びカルバコール誘発性の収縮を共に抑制す
ることを見いだしたが、このことは抗コリン作働性及び
カルシウムチャンネル遮断効果を示しているのであろ
う。この著者は、「これらの証拠及び文献報告に基づけ
ば、イミプラミンは膀胱機能に対するコリン作働性又は
アドレナリン作働性の影響のいずれかに対する作用を介
して夜尿症を主として制御するのではないと結論付けら
れる」と述べている。ウサギ膀胱片のベタネコール誘発
性収縮を増大するカルシウムの効果がイミプラミンの存
在下に減少することが観察された[MalkowicsらのJ.Uro
l.,138,667(1987)]。三環系の抗うつ薬であるアミトリ
プチリン及びデシプラミンは電気刺激に対するラット膀
胱片の収縮応答を抑制する。この作用は、カルシウム濃
度を減少させた媒質中で増強され、カルシウム濃度を増
大させた媒質中で抑制された。三環系薬物はアトロピン
の作用も増強する。上記の著者は、これら三環系薬物の
作用は直接的な膜弛緩を導くカルシウム移動の妨害に関
係しており、これらの薬物は抗コリン作働活性をも有し
ていると結論付けている[Akah,Arch.Int.Pharmacodyn.,
284,231(1986)]。イミプラミンはまた、ウサギ膀胱器官
の調製物において領域刺激及びベタネコール誘発性収縮
を共に抑制した[Katoらの前掲]。
ル遮断に影響を与えることが示されている。Ｏlubadewa
[Arch.Int.Pharmacodyn.,245,84(1980)]は、イミプラミ
ンがＣa+2及びカルバコール誘発性の収縮を共に抑制す
ることを見いだしたが、このことは抗コリン作働性及び
カルシウムチャンネル遮断効果を示しているのであろ
う。この著者は、「これらの証拠及び文献報告に基づけ
ば、イミプラミンは膀胱機能に対するコリン作働性又は
アドレナリン作働性の影響のいずれかに対する作用を介
して夜尿症を主として制御するのではないと結論付けら
れる」と述べている。ウサギ膀胱片のベタネコール誘発
性収縮を増大するカルシウムの効果がイミプラミンの存
在下に減少することが観察された[MalkowicsらのJ.Uro
l.,138,667(1987)]。三環系の抗うつ薬であるアミトリ
プチリン及びデシプラミンは電気刺激に対するラット膀
胱片の収縮応答を抑制する。この作用は、カルシウム濃
度を減少させた媒質中で増強され、カルシウム濃度を増
大させた媒質中で抑制された。三環系薬物はアトロピン
の作用も増強する。上記の著者は、これら三環系薬物の
作用は直接的な膜弛緩を導くカルシウム移動の妨害に関
係しており、これらの薬物は抗コリン作働活性をも有し
ていると結論付けている[Akah,Arch.Int.Pharmacodyn.,
284,231(1986)]。イミプラミンはまた、ウサギ膀胱器官
の調製物において領域刺激及びベタネコール誘発性収縮
を共に抑制した[Katoらの前掲]。
【００１８】イミプラミンは、局所麻酔活性も有してい
ることが示されている。Noronha-Blobら(前掲)による論
説に加え、イミプラミンはカルバミルコリン及び塩化バ
リウム誘発性のウサギ排尿筋片収縮をインビトロにおい
て拮抗し、インビトロのカエル座骨神経のインパルス伝
導を遮断することが見いだされた。著者は、イミプラミ
ンがこれらのモデルすべてにおいて応答を抑制するの
で、「イミプラミンはカルバミルコリン誘発性及びＢa
Ｃl2誘発性の排尿筋スパズム両者にかなりの非競合的な
拮抗作用を示し、さらに強力な局所麻酔活性を示す」と
結論付けた[FredericksらのUrology,12,487(1978)]。イ
ミプラミンはさらに電気刺激に対するインビトロ収縮応
答の減少も示した。この著者は、「神経末端及び隣接エ
フェクター細胞膜におけるプロカイン様作用に対するイ
ミプラミンの強力な遮断作用」が原因であるとしている
[DhattiwalaのJ.Pharm.Pharmac.,28,453(1976)]。イミ
プラミンは塩化バリウムに対する収縮応答も抑制し、そ
のことはイミプラミンが抗痙攣活性も有していることを
示している[BensonらのUrology,9,31(1977)]。著者は結
論として、「膀胱に対するイミプラミンの作用モードは
最近の多くの研究及び多くの議論の的になっている」と
述べている。多くの経路が提案された。すなわち(１)中
枢性の抗うつ作用、(２)末梢コリン作働性レセプター遮
断、(３)ノルエピネフリンの神経末端再取り込みのコカ
イン様遮断による末梢交感神経作用、及び(４)直接的平
滑筋作用である。本発明者らのデータによれば、イミプ
ラミンは、フラボキセートよりも強力な向筋肉性弛緩作
用(musculotropic relaxant effect)を有していること
が示された。コリン作働レセプター部位の遠位にある膀
胱平滑筋に対するこの直接作用・・・は、その薬物の泌尿
器科効能に関与している重要な機序であるのかもしれな
い。イミプラミンはまた、骨盤神経刺激及び種々の他の
刺激に対するイヌ膀胱及び尿道圧応答を減少させること
も示された[CreedらのBrit.J.Urol.,54,5(1982)]。これ
らの著者は、この薬物は「局所麻酔薬として選択的に機
能する」と結論付けた。この著者はまた、ノルエピネフ
リンに対する応答の増大が認められなかったことから、
「イミプラミン・・・は生物アミンの取り込みを遮断しな
いようである」と述べている。イミプラミンはまた、イ
ンビトロにおけるモルモット膀胱筋肉片のカリウム誘発
性収縮を抑制しなかった。アトロピン及びリドカインは
高濃度において効果を示さない[Noronha-Blobら,前
掲]。
ることが示されている。Noronha-Blobら(前掲)による論
説に加え、イミプラミンはカルバミルコリン及び塩化バ
リウム誘発性のウサギ排尿筋片収縮をインビトロにおい
て拮抗し、インビトロのカエル座骨神経のインパルス伝
導を遮断することが見いだされた。著者は、イミプラミ
ンがこれらのモデルすべてにおいて応答を抑制するの
で、「イミプラミンはカルバミルコリン誘発性及びＢa
Ｃl2誘発性の排尿筋スパズム両者にかなりの非競合的な
拮抗作用を示し、さらに強力な局所麻酔活性を示す」と
結論付けた[FredericksらのUrology,12,487(1978)]。イ
ミプラミンはさらに電気刺激に対するインビトロ収縮応
答の減少も示した。この著者は、「神経末端及び隣接エ
フェクター細胞膜におけるプロカイン様作用に対するイ
ミプラミンの強力な遮断作用」が原因であるとしている
[DhattiwalaのJ.Pharm.Pharmac.,28,453(1976)]。イミ
プラミンは塩化バリウムに対する収縮応答も抑制し、そ
のことはイミプラミンが抗痙攣活性も有していることを
示している[BensonらのUrology,9,31(1977)]。著者は結
論として、「膀胱に対するイミプラミンの作用モードは
最近の多くの研究及び多くの議論の的になっている」と
述べている。多くの経路が提案された。すなわち(１)中
枢性の抗うつ作用、(２)末梢コリン作働性レセプター遮
断、(３)ノルエピネフリンの神経末端再取り込みのコカ
イン様遮断による末梢交感神経作用、及び(４)直接的平
滑筋作用である。本発明者らのデータによれば、イミプ
ラミンは、フラボキセートよりも強力な向筋肉性弛緩作
用(musculotropic relaxant effect)を有していること
が示された。コリン作働レセプター部位の遠位にある膀
胱平滑筋に対するこの直接作用・・・は、その薬物の泌尿
器科効能に関与している重要な機序であるのかもしれな
い。イミプラミンはまた、骨盤神経刺激及び種々の他の
刺激に対するイヌ膀胱及び尿道圧応答を減少させること
も示された[CreedらのBrit.J.Urol.,54,5(1982)]。これ
らの著者は、この薬物は「局所麻酔薬として選択的に機
能する」と結論付けた。この著者はまた、ノルエピネフ
リンに対する応答の増大が認められなかったことから、
「イミプラミン・・・は生物アミンの取り込みを遮断しな
いようである」と述べている。イミプラミンはまた、イ
ンビトロにおけるモルモット膀胱筋肉片のカリウム誘発
性収縮を抑制しなかった。アトロピン及びリドカインは
高濃度において効果を示さない[Noronha-Blobら,前
掲]。
【００１９】イミプラミンはノルエピネフリンの再取り
込みを抑制することが見いだされた。イミプラミンは、
インビボにおけるネコ膀胱弛緩に対する下腹神経刺激の
作用を強める[ShafferらのNeuropharm.,18,33(1979)]。
この作用は、膀胱のカテコールアミン作働性末端におけ
る取り込み抑制を証明するものと考えられる。イミプラ
ミンはイヌ膀胱筋肉片に対するノルエピネフリンのイン
ビトロ弛緩作用も強めるが、単独では効果を示さない[L
ipshultzらのInvest.Urol.,11,182(1973)]。これらの結
果は、インビトロの作用が間接的であり、またその作用
が膀胱のカテコール作働性の神経支配によって媒介され
ていることを示している。イミプラミンは雌性イヌにお
ける尿道圧を増大させることも示されており、この作用
はフェノキシベンザミンによって抑制することができた
[KhannaらのUrology,6,48(1975)]。
込みを抑制することが見いだされた。イミプラミンは、
インビボにおけるネコ膀胱弛緩に対する下腹神経刺激の
作用を強める[ShafferらのNeuropharm.,18,33(1979)]。
この作用は、膀胱のカテコールアミン作働性末端におけ
る取り込み抑制を証明するものと考えられる。イミプラ
ミンはイヌ膀胱筋肉片に対するノルエピネフリンのイン
ビトロ弛緩作用も強めるが、単独では効果を示さない[L
ipshultzらのInvest.Urol.,11,182(1973)]。これらの結
果は、インビトロの作用が間接的であり、またその作用
が膀胱のカテコール作働性の神経支配によって媒介され
ていることを示している。イミプラミンは雌性イヌにお
ける尿道圧を増大させることも示されており、この作用
はフェノキシベンザミンによって抑制することができた
[KhannaらのUrology,6,48(1975)]。
【００２０】イミプラミンはセロトニン(５−ＨＴ)の再
取り込みを抑制することも知られている。イミプラミン
を投与すると、膀胱−脊髄−膀胱(膀胱膀胱)排尿反射を
活性化するための閾値が増大されるが、急速に投与する
と膀胱の脊柱上反射又は筋原性活性に対する作用を示さ
ない。イミプラミンの反復投与により、脊柱上反射の閾
値が増大した。ＰＣＰＡ(セロトニン枯渇化薬)による処
置は急性処置を減少させたが、処置効果を反復させなか
った[MaggiらのJ.Pharm.Exp.Ther.,248,278(1988)]。
取り込みを抑制することも知られている。イミプラミン
を投与すると、膀胱−脊髄−膀胱(膀胱膀胱)排尿反射を
活性化するための閾値が増大されるが、急速に投与する
と膀胱の脊柱上反射又は筋原性活性に対する作用を示さ
ない。イミプラミンの反復投与により、脊柱上反射の閾
値が増大した。ＰＣＰＡ(セロトニン枯渇化薬)による処
置は急性処置を減少させたが、処置効果を反復させなか
った[MaggiらのJ.Pharm.Exp.Ther.,248,278(1988)]。
【００２１】ノルエピネフリンの下部尿路生理学におけ
る役割に加え、セロトニン作働性神経及びレセプターも
下部尿路機能に影響を与えることが示されている。これ
らの作用には、知覚刺激に対する閾値変動による膀胱壁
拡張に対する反射応答及び排尿筋収縮機能の抑制がある
[ThorらのDevelopment Brain Res.,54,35(1990)；deGro
at 及びRyallのExp.Brain Res.,3,299(1967)；McMahon
及びSpillaneのBrainRes.,234,237(1982)]。
る役割に加え、セロトニン作働性神経及びレセプターも
下部尿路機能に影響を与えることが示されている。これ
らの作用には、知覚刺激に対する閾値変動による膀胱壁
拡張に対する反射応答及び排尿筋収縮機能の抑制がある
[ThorらのDevelopment Brain Res.,54,35(1990)；deGro
at 及びRyallのExp.Brain Res.,3,299(1967)；McMahon
及びSpillaneのBrainRes.,234,237(1982)]。
【００２２】上述のことから、イミプラミン及び他の三
環系抗うつ薬が種々の下部尿路障害を処置するのに使用
される一方で、これら臨床効果に関与する主要な機序に
は明らかに不明な点が未だ残っている。これらの化合物
は種々の機序を有していることは明白である。しかし、
上記の有用性にいずれの機序が主として関与しているの
かは、絶え間無い実験と議論の主題である。このような
実験結果に基づき、Ｂ.Ｄ.Ｓchmidttは「夜尿症：最近
の処置(Nocturnal enuresis: An update on treatmen
t)」と題する論説の中で、「[イミプラミンの]作用機序
はその抗コリン作働活性によるところが大きいようであ
る」と述べている[Pediatr.Clin.N.Amer.,29,21(198
2)]。Ｈ.Ｇ.Ｒushtonは「夜尿症：疫学、評価及び現在
利用され得る処置選択(Nocturnal enuresis: Epidemiol
ogy, evaluation and currently available treatment
options)」と題する論説の中で、「イミプラミンは末梢
抗コリン作働性及び抗痙攣作用を示し、また膀胱への交
感神経入力に対して複雑な作用を示すことが認められ
た」と述べている[J.Pediatr.114,691(1989)]。Ｌ.Ｍ.
Ｄ.Ｓhortliffe及びＴ.Ａ.Ｓtameyは、テキストCampbel
l's Urology の中の「女性の尿失禁−緊急性尿失禁」と
題する章において、「イミプラミン・・・これは、ある種
の抗コリン作働活性を有し、子供夜尿症の処置に有用な
ジベンズアゼピン誘導体である。この薬物の夜尿症停止
機序は定かでないが、異常な排尿筋収縮を抑制し、尿道
のα-アドレナリン作働活性を増大させると考えられ
る」と述べている。
環系抗うつ薬が種々の下部尿路障害を処置するのに使用
される一方で、これら臨床効果に関与する主要な機序に
は明らかに不明な点が未だ残っている。これらの化合物
は種々の機序を有していることは明白である。しかし、
上記の有用性にいずれの機序が主として関与しているの
かは、絶え間無い実験と議論の主題である。このような
実験結果に基づき、Ｂ.Ｄ.Ｓchmidttは「夜尿症：最近
の処置(Nocturnal enuresis: An update on treatmen
t)」と題する論説の中で、「[イミプラミンの]作用機序
はその抗コリン作働活性によるところが大きいようであ
る」と述べている[Pediatr.Clin.N.Amer.,29,21(198
2)]。Ｈ.Ｇ.Ｒushtonは「夜尿症：疫学、評価及び現在
利用され得る処置選択(Nocturnal enuresis: Epidemiol
ogy, evaluation and currently available treatment
options)」と題する論説の中で、「イミプラミンは末梢
抗コリン作働性及び抗痙攣作用を示し、また膀胱への交
感神経入力に対して複雑な作用を示すことが認められ
た」と述べている[J.Pediatr.114,691(1989)]。Ｌ.Ｍ.
Ｄ.Ｓhortliffe及びＴ.Ａ.Ｓtameyは、テキストCampbel
l's Urology の中の「女性の尿失禁−緊急性尿失禁」と
題する章において、「イミプラミン・・・これは、ある種
の抗コリン作働活性を有し、子供夜尿症の処置に有用な
ジベンズアゼピン誘導体である。この薬物の夜尿症停止
機序は定かでないが、異常な排尿筋収縮を抑制し、尿道
のα-アドレナリン作働活性を増大させると考えられ
る」と述べている。
【００２３】このように、失禁を処置するという三環系
抗うつ薬の処置能の根底にある生物学的機序について
は、文献ではいくらよく見ても定かとはいえない。さら
に、これらの機序のいずれか１つ又はその組合わせが最
終的な結果を得るために有用であるかも知れないことは
ある程度明らかであるが、それらの化合物は同時に望ま
しくない副作用をもたらす機序をも有している。上記の
ように、イミプラミン及び他の三環系抗うつ薬は、上記
の副作用をもたらしかねない強力な抗コリン作働性作用
を有している。このような副作用は厄介であるばかりで
なく、その薬物の効能又は用途さえも限定してしまう場
合がある。従って、このような副作用を有していない失
禁を処置するために有用な薬物を発見する必要性は明ら
かに存在する。
抗うつ薬の処置能の根底にある生物学的機序について
は、文献ではいくらよく見ても定かとはいえない。さら
に、これらの機序のいずれか１つ又はその組合わせが最
終的な結果を得るために有用であるかも知れないことは
ある程度明らかであるが、それらの化合物は同時に望ま
しくない副作用をもたらす機序をも有している。上記の
ように、イミプラミン及び他の三環系抗うつ薬は、上記
の副作用をもたらしかねない強力な抗コリン作働性作用
を有している。このような副作用は厄介であるばかりで
なく、その薬物の効能又は用途さえも限定してしまう場
合がある。従って、このような副作用を有していない失
禁を処置するために有用な薬物を発見する必要性は明ら
かに存在する。
【００２４】本発明は、トモキセチン(tomoxetine)を使
用する、下部尿路障害を処置するための方法に関する。
トモキセチンは化学的には、(−)−Ｎ−メチル−３−
(２−メチルフェノキシ)−３−フェニルプロピルアミン
として知られている。塩酸トモキセチンは、抗うつ作用
及び抗肥満作用を有すると臨床的に評価されている。ト
モキセチンはＷongらのJ.Pharm.Exp.Therap.,222,61(19
82)に開示されているように、ＮＥ再取り込みの抑制Ｉ
Ｃ50が１．９±０．４nＭ であり、抗コリン作働性ＩＣ
50が２１μＭ である。ＮＥ取り込み検定は、特に明記
しない限り本明細書では、インビトロＮＥ再取り込み検
定を意味し、3Ｈ−ＱＮＢリガンド置換検定は特に明記
しない限りインビトロ抗コリン作働性検定を意味する。
さらに、以下の観察事項はトモキセチンの失禁処置能と
矛盾がなかった。
用する、下部尿路障害を処置するための方法に関する。
トモキセチンは化学的には、(−)−Ｎ−メチル−３−
(２−メチルフェノキシ)−３−フェニルプロピルアミン
として知られている。塩酸トモキセチンは、抗うつ作用
及び抗肥満作用を有すると臨床的に評価されている。ト
モキセチンはＷongらのJ.Pharm.Exp.Therap.,222,61(19
82)に開示されているように、ＮＥ再取り込みの抑制Ｉ
Ｃ50が１．９±０．４nＭ であり、抗コリン作働性ＩＣ
50が２１μＭ である。ＮＥ取り込み検定は、特に明記
しない限り本明細書では、インビトロＮＥ再取り込み検
定を意味し、3Ｈ−ＱＮＢリガンド置換検定は特に明記
しない限りインビトロ抗コリン作働性検定を意味する。
さらに、以下の観察事項はトモキセチンの失禁処置能と
矛盾がなかった。
【００２５】うつ病に対する強力な処置としてトモキセ
チン及びイミプラミンを臨床評価する間に両化合物とも
に認められた１つの副作用は、尿保持能におけるそれで
あった。しかし、トモキセチンは、イミプラミンの抗コ
リン作働性作用に付随すると思われる口渇感、眠気及び
めまいなどの副作用が非常に少ないと報告されている。
同様に、トモキセチンがネコにおいて膀胱許容能を増大
させ、収縮の振幅及び頻度を減少させることが証明され
た。
チン及びイミプラミンを臨床評価する間に両化合物とも
に認められた１つの副作用は、尿保持能におけるそれで
あった。しかし、トモキセチンは、イミプラミンの抗コ
リン作働性作用に付随すると思われる口渇感、眠気及び
めまいなどの副作用が非常に少ないと報告されている。
同様に、トモキセチンがネコにおいて膀胱許容能を増大
させ、収縮の振幅及び頻度を減少させることが証明され
た。
【００２６】インビトロ系では、トモキセチン及びイミ
プラミンはイヌ及びウサギ尿道及び膀胱フラグメントで
のＮＥ遊離を増大させることが示されている。トモキセ
チンはＮＥに対するラット尿道組織の応答を有意に増大
させ、ラット膀胱組織のＮＥに対する弛緩性を増大させ
ることも示されている。これらの作用は、ＮＥ再取り込
みのインヒビターにおける既知の性質と一致している。
プラミンはイヌ及びウサギ尿道及び膀胱フラグメントで
のＮＥ遊離を増大させることが示されている。トモキセ
チンはＮＥに対するラット尿道組織の応答を有意に増大
させ、ラット膀胱組織のＮＥに対する弛緩性を増大させ
ることも示されている。これらの作用は、ＮＥ再取り込
みのインヒビターにおける既知の性質と一致している。
【００２７】成人患者では、トモキセチンを１日当たり
２０−２００mｇ量の投与を行えば有効であると考えら
れる。しかし、実際に投与する化合物の量は、処置する
具体的な状態、投与経路の選択などの相当するすべての
状況を考慮に入れて医師により決定されるべきものであ
るのは容易に想像されよう。
２０−２００mｇ量の投与を行えば有効であると考えら
れる。しかし、実際に投与する化合物の量は、処置する
具体的な状態、投与経路の選択などの相当するすべての
状況を考慮に入れて医師により決定されるべきものであ
るのは容易に想像されよう。
【００２８】本発明で使用する化合物は、経口、直腸経
路、局所、非経口、例えば注射、及び連続又は不連続動
脈内注入により投与することができ、その形態は例え
ば、錠剤、ロゼンジ剤、舌下錠、サシエ剤、カシュ剤、
エリキシル剤、ゲル剤、懸濁剤、エアロゾル剤、軟膏剤
としてであり、それらは活性化合物を、適当な基剤中に
例えば１−１０重量％で含有し、ならびにゼラチン軟及
び硬カプセル、坐剤、生理学的に許容され得る媒質中の
注射用溶液剤及び懸濁剤及び注射用溶液剤を調製するた
めの支持物質に吸着された滅菌パッケージ粉末剤として
投与できる。この目的では、組成物を単位投与剤形にす
ることが便利である場合があり、各単位投与剤形に上記
化合物約５から約５００mｇを含ませるのが好ましい。
基準及び勧告の目的からいえば、１日当たり活性成分を
約０．５から約３００mｇ／kgで投与し、好ましくは
０．５から２０mｇ／kgを投与するのが通常である。
路、局所、非経口、例えば注射、及び連続又は不連続動
脈内注入により投与することができ、その形態は例え
ば、錠剤、ロゼンジ剤、舌下錠、サシエ剤、カシュ剤、
エリキシル剤、ゲル剤、懸濁剤、エアロゾル剤、軟膏剤
としてであり、それらは活性化合物を、適当な基剤中に
例えば１−１０重量％で含有し、ならびにゼラチン軟及
び硬カプセル、坐剤、生理学的に許容され得る媒質中の
注射用溶液剤及び懸濁剤及び注射用溶液剤を調製するた
めの支持物質に吸着された滅菌パッケージ粉末剤として
投与できる。この目的では、組成物を単位投与剤形にす
ることが便利である場合があり、各単位投与剤形に上記
化合物約５から約５００mｇを含ませるのが好ましい。
基準及び勧告の目的からいえば、１日当たり活性成分を
約０．５から約３００mｇ／kgで投与し、好ましくは
０．５から２０mｇ／kgを投与するのが通常である。
【００２９】本発明で使用される製剤は通常、トモキセ
チン又はその製薬的に許容され得る塩を含有し、それは
担体に混合され、又は担体に希釈され、又はカプセル
剤、サシエ剤、カシュ剤、ペーパー又は他の容器の形態
にある摂取され得る担体に又はアンプルなどの使い捨て
容器に収容もしくはカプセル化する。担体又は希釈剤
は、ビヒクル、賦形剤又は治療活性物質のための媒質と
して役立つ固形、半固形又は液状のいずれの物質でもよ
い。
チン又はその製薬的に許容され得る塩を含有し、それは
担体に混合され、又は担体に希釈され、又はカプセル
剤、サシエ剤、カシュ剤、ペーパー又は他の容器の形態
にある摂取され得る担体に又はアンプルなどの使い捨て
容器に収容もしくはカプセル化する。担体又は希釈剤
は、ビヒクル、賦形剤又は治療活性物質のための媒質と
して役立つ固形、半固形又は液状のいずれの物質でもよ
い。
【００３０】このような医薬組成物に使用することので
きる担体又は希釈剤としては、ラクトース、デキストロ
ース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、プロピレ
ングリコール、液状パラフィン、白色軟パラフィン、カ
オリン、燻製二酸化ケイ素(fumed silicon dioxide)、
微結晶セルロース、ケイ酸カルシウム、シリカ、ポリビ
ニルピロリドン、セトステアリルアルコール、デンプ
ン、改変デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、
ココア脂、エトキシル化エステル、テオブロマの油、ア
ラキス油、アルギネート、トラガカントガム、ゼラチ
ン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレン
ソルビタン・モノラウレート、乳酸エチル、ヒドロキシ
安息香酸メチル及びプロピル、ソルビタン・トリオレエ
ート、ソルビタン・セスキオレエート及びオレイルアル
コール、ならびにトリクロロモノフルオロメタン、ジク
ロロジフルオロメタン及びジクロロテトラフルオロエタ
ンなどの噴射剤が挙げられる。錠剤の場合、滑沢剤を含
有させれば、打錠機のパンチが乾燥した時に起こるステ
ィッキング及び粉末化成分の結合を予防することができ
る。この目的には、例えばステアリン酸アルミニウム、
マグネシウム又はカルシウム、タルク又は鉱油を使用す
ればよい。
きる担体又は希釈剤としては、ラクトース、デキストロ
ース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、プロピレ
ングリコール、液状パラフィン、白色軟パラフィン、カ
オリン、燻製二酸化ケイ素(fumed silicon dioxide)、
微結晶セルロース、ケイ酸カルシウム、シリカ、ポリビ
ニルピロリドン、セトステアリルアルコール、デンプ
ン、改変デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、
ココア脂、エトキシル化エステル、テオブロマの油、ア
ラキス油、アルギネート、トラガカントガム、ゼラチ
ン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレン
ソルビタン・モノラウレート、乳酸エチル、ヒドロキシ
安息香酸メチル及びプロピル、ソルビタン・トリオレエ
ート、ソルビタン・セスキオレエート及びオレイルアル
コール、ならびにトリクロロモノフルオロメタン、ジク
ロロジフルオロメタン及びジクロロテトラフルオロエタ
ンなどの噴射剤が挙げられる。錠剤の場合、滑沢剤を含
有させれば、打錠機のパンチが乾燥した時に起こるステ
ィッキング及び粉末化成分の結合を予防することができ
る。この目的には、例えばステアリン酸アルミニウム、
マグネシウム又はカルシウム、タルク又は鉱油を使用す
ればよい。
【００３１】本発明に使用される好ましい医薬剤形は、
カプセル剤、坐剤、注射用溶液剤、クリーム剤及び軟膏
剤である。特に好ましいものは、経口摂取のための製剤
である。
カプセル剤、坐剤、注射用溶液剤、クリーム剤及び軟膏
剤である。特に好ましいものは、経口摂取のための製剤
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ ｙ，Ｖｏｌ．18，Ｎｏ．１，（1979) ｐ．33−37 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅ ｄｉａｔｒｉｃｓ，Ｖｏｌ．114, （1989）ｐ．691−696 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕ ｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．232，Ｎｏ．１, （1985）ｐ．139−143 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕ ｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．222，Ｎｏ．１, （1982）ｐ．61−65 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/138 A61P 13/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 トモキセチン又はその製薬的に許容され
得る塩を活性成分として含有する下部尿路障害を処置す
るための製剤。 - 【請求項２】 尿失禁を処置するための請求項１に記載
の製剤。 - 【請求項３】 塩酸トモキセチンを含有する請求項１に
記載の製剤。
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