JP3205754B2 - インターロイキン−９による免疫グロブリン生成の調整 - Google Patents

インターロイキン−９による免疫グロブリン生成の調整

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明はヒトを含む動物における抗体応答の調節に関
する。より具体的には本発明は、IgG生産の刺激とIgE生
産の抑制の双方に関する機構を操作することによって、
IgG生産を刺激したり、IgE生産を抑制したりすることに
関する。
【０００２】 背景および従来技術 今や、免疫過程におけるサイトカインの役割が重要か
つ複雑であることは良く認識されている。最近のWhiche
r et al.の論評記事Clin.Chem.誌36（７）号:1269−128
1頁（1990）（開示内容は本文中に引用されている）
は、インターロイキン１から８を含む各種のサイトカイ
ンと成長因子について知られている点をうまく要約して
いる。これらの分子の出処（sources）が、それらの標
的細胞とともに記述されている。本開示中に特に関連の
あるものは、インターロイキン４（以下“IL−4"とす
る）および、前記の論評記事には書かれていないが周知
のサイトカインであるインターロイキン−９（以下“IL
−9"とする）である。
【０００３】 IL−４は、Ｔ細胞と肥満細胞に由来し、Ｔ細胞、Ｂ細
胞、マクロファージ／単球および肥満細胞を標的にす
る。特に、Whicherが1274頁で指摘しているように、IL
−４は、アクチベータTH2細胞による放出の後、アレル
ギー応答において主要な役割を有している。IL−４分子
は“Igスイッチング”、即ち、Ｂ細胞による種々のタイ
プのIgの生産の切り替えに関与している。このサイトカ
インはスイッチをIgEとIgAの生産に向かうように影響す
る。Immunol.Rev.誌102号:137−187頁（1988）のYokota
et al.を参照のこと。
【０００４】 IL−４のアレルギー応答に対する関与についてはKnig
htによりBio/Technology誌８号:717−719頁（1990）で
詳細に議論されており、開示内容は本文中に引用されて
いる。この文献では、とりわけIL−４の可溶性レセプタ
を苦痛を感じている被験者に投与することによる、アレ
ルギー応答の“短絡化（short−circuiting）”の可溶
性が論じられている。天然型と組み換え型の双方のレセ
プタが使えるが、後者のタイプは、完全な分子の部分を
持っていないために細胞に結合できない。しかしなが
ら、これはIL−４分子に結合し、Ｂ細胞中のIgスイッチ
ングに向かう刺激を防止する。
【０００５】 このアプローチ、即ち、サイトカインに対する可溶性
レセプタを使ってサイトカインの正常効果に衝撃を与え
ることは、科学関係の文献に掲載されている。Fanslow
et al.はScience誌248号:739−741頁（1990年５月11
号）で可溶性IL−１レセプタの使用について、このサイ
トカインに結合する抗体についてと同様に議論してお
り、IL−１関連の障害（disorders）を媒介するための
使用を示唆している。Smith,et alは、Science誌248号1
019−1023頁（1990年５月25日）で、腫瘍壊死因子（TN
F）に対する可溶性レセプタの役割と治療法としての潜
在的価値を議論している。上記参考文献の開示内容は、
本文中に引用されている。実際、可溶性のIL−１レセプ
タは、心臓移植における拒絶反応を抑制すると報告され
ており、IL−１による刺激が関与する慢性関節リウマチ
および多発性硬化症のような病気の処置に有効であると
示唆されている。Kolataによる“マウス中の移植心臓の
拒絶反応をブロックする試験薬"New York Times誌1990
年５月11日号を参照のこと。
【０００６】 極く最近の研究でインターロイキンファミリーの新し
いメンバーが同定された。それは、Hueltner et al.に
よってEur.J.Immunol.誌20号:1413頁（1990）でインタ
ーロイキン９として引用された分子である。この文献は
（開示内容は本文中に引用されている）とりわけ、従来
P40（Uyttenhove,et al.によるPNAS誌85号:6934頁（198
8年））として知られていた分子、およびTCGFIII（Schm
itt,et al.によるEur.J.Immunol.誌19号:2167頁（1989
年））、ならびにYang,et al.によるBlood誌74号:1990
頁（1989年）、およびRenauld,et al.によるCytokine誌
２号:9頁（1990年）として知られていた分子は同一であ
ることを記載している。前記の全ての文献は、本文中に
引用されている。この分子は、ヘルパーＴ細胞クローン
および粘膜肥満細胞の成長を支援する能力を含めて多く
の性質を有している。後者はタイプＩの過敏性反応の調
整に関与していることが知られている。
【０００７】 Druez,et al.はJ.Immunol.誌の1990年10月15日号（14
5巻８号2494−2499頁）（開示内容は本文中に引用され
ている）、および1990年９月19日に提出された米国特許
出願No.585229（米国特許5116951号）（開示内容は本文
中に引用されている）で、IL9Rと名付けたインターロイ
キン−９のレセプタの発見と単離について記載してい
る。
【０００８】 IL9−Ｒ分子は、分子量が約64キロダルトンであるこ
とを特長としたグリコプロテインである。Ｎ−グリコシ
ダーゼＦと処理されることによって、このグリコプロテ
インは分子量が約54キロダルトンのペプチドに消化され
る。IL−９との結合とは別に、このレセプタは、IL−９
依存細胞系TS1を含むその出処に関しても特長を有す
る。しかしながら、種々の細胞タイプに対するIL−９の
活性（Ulttenhove et al.によるProc.Natl.Acad.Sci.US
A誌85号:6934頁（1988年）;Van Snick et al.によるJ.E
xp.Med.誌169号:363頁（1989年）;Simpson et al.,によ
るEur.J.Biochem.誌183頁:715頁（1989年）;Schmitt et
alによるEur.J.Immunol誌19号:2167頁（1989）,Yang e
t al.によるBlood誌74号:1880頁（1989年））は、他に
も出処があることを示唆している。
【０００９】 今回、IL−９は、IgGおよびIgE生産の刺激に対してIL
−４が有する影響力を増強する上で重要な役割を果たす
ことが発明者によって発見された。この発見はIL−９分
子のレセプタの発見そのものとともに、被験者内におけ
るIgEの生産の低減方法に道を付けるものである。これ
は、in vitroとin vivoの双方てIgG生産を刺激する方
法と同様、抗アレルギー処理の効果を評価する方法や異
常なIgE生産を特徴とする慢性病をモニターする方法に
加えて、本発明の主題である。
【００１０】 好適実施例の詳細な説明 例 １ 細胞と細胞培養物が次のように調製された：末梢ヒト
血液リンパ球（PBLs）が健康なドナーのヘパリン添加さ
れた血液から分離された。単核細胞がFicoll/Hypaque勾
配法を使って分離され、J.Immunol.誌139号:1563頁（19
87年）のRichard,et al.の記事にしたがって、PBLsを血
清RPMI培地中で5mMのＬ−ロイシン−メチル−エステル
（LME）とともに室温にて45分間温置（incubate:インキ
ュベート）することによって、単球が除去された。かく
して処理された集団（population）は２度洗浄され、以
下“LME処理したPBLs"またはLME処理E-細胞と名付けら
れる。
【００１１】 半精製されたＢリンパ球（以下“E-細胞”）は、37℃
にて１時間プラスチック粘着の後、ノイラミニダーゼ処
理したヒツジ赤血球と一旦ロゼッティングすることによ
って得られた。LME処理したPBLsが使われた場合はプラ
スチック粘着は不要である。
【００１２】 IgE生産を起こさせるために、45％のCD20+,35％のCD3
+,および10％のCD14+細胞を含んだE-細胞、または、55
％のCD20+,40％のCD3+および１％以下のCD14+細胞を含
んだLEM処理E-細胞が、２×106細胞/mlの濃度にて、完
全培地（10％の熱失活処理したFCS、2mMのグルタミン、
100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン
および20mMのHEPESを追加されたRPMI1640培地）中で、
５％CO2加湿された雰囲気で37℃にて、様々な用量のイ
ンターロイキン４（30または300U/ml）および／または
組み換えヒト或いは組み換えマウスIL−９（ヒト種には
1/100−1/10,000v/v、マウス形態の１から1000U/ml）を
使いながら温置された。９−10日の培養の後、細胞を含
まない上澄みが採取され、遠心分離（500g,10分間）さ
れ−20℃で保管された。
【００１３】 例 ２ IgE,IgG,およびIgMの生産を測定するための検定（ア
ッセイ:assay）が行われた。IgEに対しては平底マイク
ロタイタープレートに、重炭酸塩緩衝液（pH9.6）中で
1:2000に希釈して４℃で一晩温置したウサギ抗IgEがコ
ートされた。この後、プレートは燐酸緩衝された塩類液
/0.05％Tweenで４回洗浄し、RPMI1640/10％FCSとともに
室温にて１時間温置されることによって、タンパク質結
合サイトを飽和させた。洗浄後プレートに培養物上澄み
液とIgEスタンダードのPBS−Tween0.05％中の希釈物が
添加された。２時間の温置後、プレートは洗浄され、20
0μｌの希釈した、アルカリ性フォスファターゼ−抗IgE
複合体（1:250）が添加された。室温にて２時間温置し
た後にプレートはジエタノールアミン緩衝液中のｐ−ニ
トロフェニールフォスフェート200μｌが添加された。
プレートは37℃にて温置され、オートリーダーで405nm
にて光学密度が測定された。この検定の感度は100pg/ml
であった。
【００１４】 IgGとIgMの検定も同じ実験手順にしたがった、ただし
プレートはウサギ抗ヒトIgG（1:2000）またはウサギ抗I
gM（1:1000）のいずれかでコートされ、使用された複合
体は、IgGとアルカリ性フォスファターゼ（ALP）または
IgM−ALPとの複合体であった。IgGに対してはELISAの
後、直列につないだコンピュータを使って各Igのイソサ
ブタイプの量が計算された。感度は1ng/ml（IgG）、お
よび2ng/ml（IgM）であった。重複実験が済んだ時点
で、サンプル間で標準偏差は10％を越えることはなかっ
た。
【００１５】 データは、E-細胞がIL−４の存在下で培養された場
合、９日の培養の後にIgEが用量依存式に生産されたこ
とを示している。これはPene,et al.がPNAS誌85号:6880
頁（1988年）で、Pene,et al.がEur.J.Immunol.誌18号:
929頁（1988年）で、およびVercelli,et al.がJ.Exp.Me
d.誌169号:1295頁（1989年）で予想している通りであ
る。図１に示すように、最大効果は300U/mlにて得られ
た。これらの条件下では、単独で使われたIL−９は、い
ずれのタイプも比較的高い濃度のヒトの1/100v/vおよび
マウス形態の1000U/mlでさえIgE合成を誘導しなかっ
た。しかし、IL−９とともに最適量以下のIL−４（100U
/ml）が使われた場合、IgE生産は高められた。最適量の
IL−４（300U/ml）が使われた場合、この増強効果はよ
り少なめに表れた。以下の図１と表I,II,IIIはこれらの
データを示す。
【００１６】
【表１】 Ｅ細胞は培地単独で、あるいは最適量のIL−４（300U
/ml）、ｈ−IL−９（1/1,000v/v）またはｍ−IL−９（3
00U/ml）と９日間温置され、細胞を含まない上澄み液
を、記載した器具と方法に基づいて、IgG,IgMおよびIgE
含有量について検定した。データは重複実験代表の３検
体からの平均±SDを表す。
【００１７】
【表２】 Ｅ細胞は培地単独で、あるいは300U/mlのIL−４を含
む培地中で培養され、ｈ−IL−９（1/1,000v/v）または
ｍ−IL−９（300U/ml）のいずれかの最適量とともに或
いは無しで試験された。９日間の培養の後、細胞を含ま
ない上澄み液を、記載した器具と方法に基づいて、IgE
含有量について検定した。データは重複実験代表の３検
体からの平均±SDを表す。
【００１８】
【表３】 同一ドナーからの細胞集団は培地単独で、あるいは10
0U/mlのIL−４とともに、ｈ−IL−9/P40（1/1,000v/v）
またはｍ−IL−9/P40（300U/ml）の存在下でまたは不存
下で温置された。培養上澄み液は９日間後に採取され、
記載した器具と方法に基づいて、IgE濃度を検定した。
データは重複実験代表の３検体からの平均±SDを表す。
【００１９】 これらのデータは、またヒトＢリンパ球に関するIL−
４の役割に対して単球減少（depletion）が与える効果
について洞察をもたらす。最近、単球由来因子の内生放
出がＢ細胞に対するIL−４の効果を増強することが提案
されている。Dugas,et al.によるJ.Lipid.Med.誌（２巻
２号95−102頁（1990年））、およびDugas,et al.によ
るLipids誌1990年（印刷中）を参照のこと。以上のよう
に、IL−９が単球除去およびLME処理の後でさえIL−４
を増強できるかどうかは関心の持たれる点であった。表
IIIが示すように、IL−４に誘導されたIgE生産はLME処
理後明らかに低下したが、双方の形態のIL−９は、なお
も同効果を増強した。このように生産されたIgEの量が
減少する間、IL−９は例え単球が不在でも明らかに生産
を増強させた。
【００２０】 従来研究によってIL−４はIgG生産を誘導するが、IgM
生産は誘導しないことが示されている。Pene,et al.に
よるEur.J.Immunol.誌18号:1929頁（1988年）。結果は
表Ｉに示されており、図３は、IL−４のIgGおよびIgMに
対する効果について先行研究と一致した結果を示してお
り、即ち、IL−９自身はIgに影響力を持たないが、IL−
４と一緒になればIgGを増強するが、IgMに対しては効果
がない。
【００２１】 これらは、IL−４とIL−９の組み合わせが、抗体生産
細胞によるIgG生産を増大させるのに利用可能であるこ
とを示している。これはin vivoタイプの処置のみでな
く、ハイブリドーマ培養物、または他の抗体生産細胞の
培養などのIgG生産が重要となる細胞培養にも重要な結
果である。このように本発明は、ヒト等の動物内でのIg
G応答を増強させるための、IgG生産を増強する量のイン
ターロイキン４とインターロイキン９の組合せを有効成
分とする、IgG生産増強剤を提供する。さらに、細胞のI
gG生産を増強するのに充分な量のIL−４とIL−９を一緒
に加えることによってin vitroでIgG生産を増強する方
法にも関連している。その量は変動するだろうが、既に
示したように、好ましくはIL−４の量は約300U/ml以下
の濃度で、使用されるIL−９の量が変動しても、好まし
くは約100U/mlである。マウスIL−９が使われる場合、
好ましい量は約300U/mlであり、ヒトIL−９が使われた
場合、約1/1000（v/v）の濃度である。使われるサイト
カインの形態は天然に発生する分子でも、組換え型でも
よく、後者ならば特に好ましい。
【００２２】 IgE生産の抑制に関しては、これもインヒビターの量
は使われる材料によって異なり、例えば、IL−９に対す
る可溶性のレセプタ（“IL−9R"）は約10μg/kgから約2
50μg/kgの範囲で使われるのが好ましく、被験者の約10
0μg/kgで使われるのが好ましい。抗レセプタ抗体およ
び他のアンタゴニスト等の他のインヒビターも約5mg/kg
から約200mg/kgの範囲の量で使われて良く、好ましくは
10から約100mg/kgである。“kg"は勿論被験者の体重を
示す。
【００２３】 IgE生産の増強に対するIL−９の効果によって、さら
にこの生産を減少させたり、抑止したりする方法が導か
れる。IL−９分子は、細胞に対して何らかの効果を示す
ためには、レセプタ即ち“IL−9R"との相互作用を必要
とすることが知られている。そのために、IgE増強効果
を減少させたり無くしたりするのに充分な量のインヒビ
ターを投与することによって、細胞に対するIL−９の効
果が減少したり、失われたりする。そのようなインヒビ
ターは、例えば、IL−９に対する抗体または可溶性のIL
−9Rレセプタでも良い。ここで使われる“抗体”や“レ
セプター”は、抗体の全体やレセプタの全体のみでな
く、IL−９と反応して阻害するのに充分な、これらの分
子の断片をも包含する。熟練した技術者の手によれば他
のインヒビタも見つかるであろう。
【００２４】 さらに、IL−９がアレルギー応答期間中に生産される
という見解が得られれば、サンプルのIL−９含有量を測
定することと、およびこの測定結果を与えられた標準と
関連付けることによって抗アレルギー治療法の効果が判
定されるだろう。その標準より増加するか減少するか
が、抗アレルギー治療の状態を反映するであろう。
【００２５】 使用されてきた用語と表現は記述のために採用された
のであり、限定のためではなく、そのような用語と表現
の使用には、ここに示され記載された特長に対する何ら
かの均等物あるいはそれらの一部を除外する意図はな
く、本発明の範囲内で様々な変形が可能であることが認
められなければならない。 図面の簡単な説明
【図１】 in vitroにおける正常ヒト末梢血液リンパ球によるIL
−４のIgE生産に対する用量関連効果を示す図
【図２】 in vitroにおける正常ヒト末梢血液リンパ球によるIL
−４誘導IgE生産に対する組換えヒトおよび組換えマウ
スIL−９の影響を示す図
【図３】 正常ヒト末梢血液リンパ球によるIL−４誘導IgGおよびI
gM生産に対する組換えヒトおよびマウスIL−９の影響を
示す図
フロントページの続き (73)特許権者 999999999 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ル シェルシュ・エ・ダプリカシオン・シア ンティフィク（エス・セ・エール・ア・ エス) フランス国 エフ−75016 パリ リュ ー・ドゥ・ドクトゥール−ブランシュ 51−53 (72)発明者 デュガス，ベルナール フランス国 エフ−91000 オルセー パサージュ・ドゥ・シュマン−ド−フェ ール 12 (72)発明者 ドリュエス，カトリーヌ ベルギー国 ビー−1932 ジント−ステ ヴェンス−ヴォルヴェ ユーロパラーン 83 (72)発明者 ブラケ，ピエール フランス国 エフ−92380 ガルシュ ルート・ドゥ・スイス ８ (72)発明者 マンチア−ユエルタ，ジャン−ミシェル フランス国 エフ−75015 パリ リュ ー・ルクルブ ３ (72)発明者 ウィッテンホーヴゥ，カトリーヌ ベルギー国 ビー−5890 ショウモン− ギストゥー シュマン・ド・ラ・コキエ ール １ (72)発明者 ルノールド，ジャン−クリストフ ベルギー国 ビー−1200 ブリュッセル ユ・セ・エル 7459 アベニュ・ヒポ クラート 74 (72)発明者 ヴァン・スニック，ジャック ベルギー国 ビー−1950 クラーイネム リュー・デ・セランガス 25 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/20 A61P 37/04 C07K 14/54 C12P 21/02 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】IgG生産を増強する量のインターロイキン
    ４とインターロイキン９の組合せを有効成分とする、Ig
    G生産増強剤。
  2. 【請求項２】IgG生産細胞のIgG生産を増強するのに充分
    な量のインターロイキン４とインターロイキン９の両化
    合物を、前記細胞培養物に投与するステップからなる、
    IgG生産細胞の培養物内でのIgG生産を増強するための方
    法。
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