JP2001253835A - インターロイキン−９による免疫グロブリン生成の調整 - Google Patents
インターロイキン−９による免疫グロブリン生成の調整Info
- Publication number
- JP2001253835A JP2001253835A JP2001079636A JP2001079636A JP2001253835A JP 2001253835 A JP2001253835 A JP 2001253835A JP 2001079636 A JP2001079636 A JP 2001079636A JP 2001079636 A JP2001079636 A JP 2001079636A JP 2001253835 A JP2001253835 A JP 2001253835A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inhibitor
- interleukin
- ige
- production
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/247—IL-4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2026—IL-4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2033—IL-5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Transceivers (AREA)
- Mobile Radio Communication Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の課題は、ＩｇＥの生産抑制剤を
提供することにある。 【解決手段】 ＩｇＥの生産を抑制するのに十分な量の
インターロイキン９インヒビターを有効成分とするＩｇ
Ｅ生産抑制剤および、さらに、インターロイキン４イン
ヒビターを有効成分として含有するＩｇＥ生産抑制剤。
提供することにある。 【解決手段】 ＩｇＥの生産を抑制するのに十分な量の
インターロイキン９インヒビターを有効成分とするＩｇ
Ｅ生産抑制剤および、さらに、インターロイキン４イン
ヒビターを有効成分として含有するＩｇＥ生産抑制剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はヒトを含む動物にお
ける抗体応答の調節に関する。より具体的には本発明
は、ＩｇＧ生産の刺激とＩｇＥ生産の抑制の双方に関す
る機構を操作することによって、ＩｇＥ生産を抑制する
ことに関する。
ける抗体応答の調節に関する。より具体的には本発明
は、ＩｇＧ生産の刺激とＩｇＥ生産の抑制の双方に関す
る機構を操作することによって、ＩｇＥ生産を抑制する
ことに関する。
【０００２】
【従来の技術】今や、免疫過程におけるサイトカインの
役割が重要かつ複雑であることは良く認識されている。
最近のWhicher et al.の論評記事Clin.Chem.誌３６
（７）号：１２６９−１２８１頁（１９９０）（開示内
容は本文中に引用されている）は、インターロイキン１
から８を含む各種のサイトカインと成長因子について知
られている点をうまく要約している。これらの分子の出
処（ｓｏｕｒｃｅｓ）が、それらの標的細胞とともに記
述されている。本開示中に特に関連のあるものは、イン
ターロイキン４（以下”ＩＬ−４”とする）および、前
記の論評記事には書かれていないが周知のサイトカイン
であるインターロイキン−９（以下”ＩＬ−９”とす
る）である。
役割が重要かつ複雑であることは良く認識されている。
最近のWhicher et al.の論評記事Clin.Chem.誌３６
（７）号：１２６９−１２８１頁（１９９０）（開示内
容は本文中に引用されている）は、インターロイキン１
から８を含む各種のサイトカインと成長因子について知
られている点をうまく要約している。これらの分子の出
処（ｓｏｕｒｃｅｓ）が、それらの標的細胞とともに記
述されている。本開示中に特に関連のあるものは、イン
ターロイキン４（以下”ＩＬ−４”とする）および、前
記の論評記事には書かれていないが周知のサイトカイン
であるインターロイキン−９（以下”ＩＬ−９”とす
る）である。
【０００３】ＩＬ−４は、Ｔ細胞と肥満細胞に由来し、
Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ／単球および肥満細胞
を標的にする。特に、Whicher が１２７４頁で指摘して
いるように、ＩＬ−４は、アクチベータＴＨ2 細胞によ
る放出の後、アレルギー応答において主要な役割を有し
ている。ＩＬ−４分子は”Ｉｇスイッチング”、即ち、
Ｂ細胞による種々のタイプのＩｇの生産の切り替えに関
与している。このサイトカインはスイッチをＩｇＥとＩ
ｇＡの生産に向かうように影響する。Immunol.Rev.誌１
０２号：１３７−１８７頁（１９８８）のYokota et a
l. を参照のこと。
Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ／単球および肥満細胞
を標的にする。特に、Whicher が１２７４頁で指摘して
いるように、ＩＬ−４は、アクチベータＴＨ2 細胞によ
る放出の後、アレルギー応答において主要な役割を有し
ている。ＩＬ−４分子は”Ｉｇスイッチング”、即ち、
Ｂ細胞による種々のタイプのＩｇの生産の切り替えに関
与している。このサイトカインはスイッチをＩｇＥとＩ
ｇＡの生産に向かうように影響する。Immunol.Rev.誌１
０２号：１３７−１８７頁（１９８８）のYokota et a
l. を参照のこと。
【０００４】ＩＬ−４のアレルギー応答に対する関与に
ついてはKnightによりBio/Technology誌８号：７１７−
７１９頁（１９９０）で詳細に議論されており、開示内
容は本文中に引用されている。この文献では、とりわけ
ＩＬ−４の可溶性レセプタを苦痛を感じている被験者に
投与することによる、アレルギー応答の”短絡化（ｓｈ
ｏｒｔ−ｃｉｒｃｕｉｔｉｎｇ）”の可能性が論じられ
ている。天然型と組み換え型の双方のレセプタが使える
が、後者のタイプは、完全な分子の部分を持っていない
ために細胞に結合できない。しかしながら、これはＩＬ
−４分子に結合して、Ｂ細胞中のＩｇスイッチングに向
かう刺激を防止する。
ついてはKnightによりBio/Technology誌８号：７１７−
７１９頁（１９９０）で詳細に議論されており、開示内
容は本文中に引用されている。この文献では、とりわけ
ＩＬ−４の可溶性レセプタを苦痛を感じている被験者に
投与することによる、アレルギー応答の”短絡化（ｓｈ
ｏｒｔ−ｃｉｒｃｕｉｔｉｎｇ）”の可能性が論じられ
ている。天然型と組み換え型の双方のレセプタが使える
が、後者のタイプは、完全な分子の部分を持っていない
ために細胞に結合できない。しかしながら、これはＩＬ
−４分子に結合して、Ｂ細胞中のＩｇスイッチングに向
かう刺激を防止する。
【０００５】このアプローチ、即ち、サイトカインに対
する可溶性レセプタを使ってサイトカインの正常効果に
衝撃を与えることは、科学関係の文献に掲載されてい
る。Fanslow et al.はScience誌２４８号：７３９−７
４１頁（１９９０年５月１１号）で可溶性ＩＬ−１レセ
プタの使用について、このサイトカインに結合する抗体
についてと同様に議論しており、ＩＬ−１関連の障害
（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を媒介するための使用を示唆し
ている。Smith,et al は、Science 誌２４８号１０１９
−１０２３頁（１９９０年５月２５日）で、腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ）に対する可溶性レセプタの役割と治療法と
しての潜在的価値を議論している。上記参考文献の開示
内容は、本文中に引用されている。実際、可溶性のＩＬ
−１レセプタは、心臓移植における拒絶反応を抑制する
と報告されており、ＩＬ−１による刺激が関与する慢性
関節リウマチおよび多発性硬化症のような病気の処置に
有効であると示唆されている。Kolataによる”マウス中
の移植心臓の拒絶反応をブロックする試験薬”New York
Times誌１９９０年５月１１日号を参照のこと。
する可溶性レセプタを使ってサイトカインの正常効果に
衝撃を与えることは、科学関係の文献に掲載されてい
る。Fanslow et al.はScience誌２４８号：７３９−７
４１頁（１９９０年５月１１号）で可溶性ＩＬ−１レセ
プタの使用について、このサイトカインに結合する抗体
についてと同様に議論しており、ＩＬ−１関連の障害
（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を媒介するための使用を示唆し
ている。Smith,et al は、Science 誌２４８号１０１９
−１０２３頁（１９９０年５月２５日）で、腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ）に対する可溶性レセプタの役割と治療法と
しての潜在的価値を議論している。上記参考文献の開示
内容は、本文中に引用されている。実際、可溶性のＩＬ
−１レセプタは、心臓移植における拒絶反応を抑制する
と報告されており、ＩＬ−１による刺激が関与する慢性
関節リウマチおよび多発性硬化症のような病気の処置に
有効であると示唆されている。Kolataによる”マウス中
の移植心臓の拒絶反応をブロックする試験薬”New York
Times誌１９９０年５月１１日号を参照のこと。
【０００６】極く最近の研究でインターロイキンファミ
リーの新しいメンバーが同定された。それは、Hueltner
et al. によってEur.J.Immunol.誌２０号：１４１３頁
（１９９０）でインターロイキン９として引用された分
子である。この文献は（開示内容は本文中に引用されて
いる）とりわけ、従来Ｐ４０（Uyttenhove, et al.によ
るPNAS誌８５号：６９３４頁（１９８８年））として知
られていた分子、およびＴＣＧＦＩＩＩ（Schmitt, et
al. によるEur.J.Immunol 誌１９号：２１６７頁（１９
８９年））、ならびにYang,et al. によるBlood 誌７４
号：１９９０頁（１９８９年）、およびRenauld,et al.
によるCytokine誌２号：９頁（１９９０年）として知ら
れていた分子は同一であることを記載している。前記の
全ての文献は、本文中に引用されている。この分子は、
ヘルパーＴ細胞クローンおよび粘膜肥満細胞の成長を支
援する能力を含めて多くの性質を有している。後者はタ
イプＩの過敏性反応の調整に関与していることが知られ
ている。
リーの新しいメンバーが同定された。それは、Hueltner
et al. によってEur.J.Immunol.誌２０号：１４１３頁
（１９９０）でインターロイキン９として引用された分
子である。この文献は（開示内容は本文中に引用されて
いる）とりわけ、従来Ｐ４０（Uyttenhove, et al.によ
るPNAS誌８５号：６９３４頁（１９８８年））として知
られていた分子、およびＴＣＧＦＩＩＩ（Schmitt, et
al. によるEur.J.Immunol 誌１９号：２１６７頁（１９
８９年））、ならびにYang,et al. によるBlood 誌７４
号：１９９０頁（１９８９年）、およびRenauld,et al.
によるCytokine誌２号：９頁（１９９０年）として知ら
れていた分子は同一であることを記載している。前記の
全ての文献は、本文中に引用されている。この分子は、
ヘルパーＴ細胞クローンおよび粘膜肥満細胞の成長を支
援する能力を含めて多くの性質を有している。後者はタ
イプＩの過敏性反応の調整に関与していることが知られ
ている。
【０００７】Druez, et al. はJ.Immunol.誌の１９９０
年１０月１５日号（１４５巻８号２４９４−２４９９
頁）（開示内容は本文中に引用されている）、および１
９９０年９月１９日に提出された米国特許出願No.５８
５２２９（米国特許５１１６９５１号）（開示内容は本
文中に引用されている）で、ＩＬ９Ｒと名付けたインタ
ーロイキン−９のレセプタの発見と単離について記載し
ている。
年１０月１５日号（１４５巻８号２４９４−２４９９
頁）（開示内容は本文中に引用されている）、および１
９９０年９月１９日に提出された米国特許出願No.５８
５２２９（米国特許５１１６９５１号）（開示内容は本
文中に引用されている）で、ＩＬ９Ｒと名付けたインタ
ーロイキン−９のレセプタの発見と単離について記載し
ている。
【０００８】ＩＬ９−Ｒ分子は、分子量が約６４キロダ
ルトンであることを特長としたグリコプロテインであ
る。Ｎ−グリコシダーゼＦと処理されることによって、
このグリコプロテインは分子量が約５４キロダルトンの
ペプチドに消化される。ＩＬ−９との結合とは別に、こ
のレセプタは、ＩＬ−９依存細胞系ＴＳ１を含むその出
処に関しても特長を有する。しかしながら、種々の細胞
タイプに対するＩＬ−９の活性（Uyttenhove et al. に
よるProc.Natl.Acad.Sci.USA 誌８５号：６９３４頁
（１９８８年）；Van Snick et al.によるJ.Exp.Med.誌
１６９号：３６３頁（１９８９年）；Simpson et al.,
によるEur.J.Biochem.誌１８３号：７１５頁（１９８９
年）；Schmitt et alによるEur.J.Immunol 誌１９号：
２１６７頁（１９８９），Yang et al. によるBlood 誌
７４号：１８８０頁（１９８９年））は、他にも出処が
あることを示唆している。
ルトンであることを特長としたグリコプロテインであ
る。Ｎ−グリコシダーゼＦと処理されることによって、
このグリコプロテインは分子量が約５４キロダルトンの
ペプチドに消化される。ＩＬ−９との結合とは別に、こ
のレセプタは、ＩＬ−９依存細胞系ＴＳ１を含むその出
処に関しても特長を有する。しかしながら、種々の細胞
タイプに対するＩＬ−９の活性（Uyttenhove et al. に
よるProc.Natl.Acad.Sci.USA 誌８５号：６９３４頁
（１９８８年）；Van Snick et al.によるJ.Exp.Med.誌
１６９号：３６３頁（１９８９年）；Simpson et al.,
によるEur.J.Biochem.誌１８３号：７１５頁（１９８９
年）；Schmitt et alによるEur.J.Immunol 誌１９号：
２１６７頁（１９８９），Yang et al. によるBlood 誌
７４号：１８８０頁（１９８９年））は、他にも出処が
あることを示唆している。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｉｇ
Ｅ生産抑制剤を提供することにある。
Ｅ生産抑制剤を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】今回、ＩＬ−９は、Ｉｇ
ＧおよびＩｇＥ生産の刺激に対してＩＬ−４が有する影
響力を増強する上で重要な役割を果たすことが発明者に
よって発見された。この発見はＩＬ−９分子のレセプタ
の発見そのものとともに、被験者内におけるＩｇＥの生
産の低減方法に道を付けるものである。これは、ｉｎ
ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの双方でＩｇＧ生産を刺激
する方法と同様、抗アレルギー処理の効果を評価する方
法や異常なＩｇＥ生産を特徴とする慢性病をモニターす
る方法に加えて、本発明の主題である。
ＧおよびＩｇＥ生産の刺激に対してＩＬ−４が有する影
響力を増強する上で重要な役割を果たすことが発明者に
よって発見された。この発見はＩＬ−９分子のレセプタ
の発見そのものとともに、被験者内におけるＩｇＥの生
産の低減方法に道を付けるものである。これは、ｉｎ
ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの双方でＩｇＧ生産を刺激
する方法と同様、抗アレルギー処理の効果を評価する方
法や異常なＩｇＥ生産を特徴とする慢性病をモニターす
る方法に加えて、本発明の主題である。
【００１１】すなわち、本発明は、ＩｇＥの生産を抑制
するのに十分な量のインターロイキン９インヒビターを
有効成分とする、ＩｇＥ生産抑制剤を提供することにあ
る。ここで、好ましくは、該インターロイキン９インヒ
ビターが抗体である。または、該インターロイキン９イ
ンヒビターが可溶性インターロイキン９レセプターであ
る。
するのに十分な量のインターロイキン９インヒビターを
有効成分とする、ＩｇＥ生産抑制剤を提供することにあ
る。ここで、好ましくは、該インターロイキン９インヒ
ビターが抗体である。または、該インターロイキン９イ
ンヒビターが可溶性インターロイキン９レセプターであ
る。
【００１２】また、本発明は、さらに有効成分としてイ
ンターロイキン４インヒビターを含む、ＩｇＥの生産を
抑制するのに十分な量のインターロイキン９インヒビタ
ーを有効成分とする、ＩｇＥ生産抑制剤を提供すること
ある。ここで、好ましくは、該インターロイキン４イン
ヒビターが抗体である。または、好ましくは、該インタ
ーロイキン４インヒビターが可溶性インターロイキン４
レセプターである。
ンターロイキン４インヒビターを含む、ＩｇＥの生産を
抑制するのに十分な量のインターロイキン９インヒビタ
ーを有効成分とする、ＩｇＥ生産抑制剤を提供すること
ある。ここで、好ましくは、該インターロイキン４イン
ヒビターが抗体である。または、好ましくは、該インタ
ーロイキン４インヒビターが可溶性インターロイキン４
レセプターである。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明のＩｇＥ抑制剤は、ＩｇＥ
の生産を抑制するのに十分な量のインターロイキン９イ
ンヒビターを有効成分とするものである。また、本発明
のＩｇＥ抑制剤は、さらにインターロイキン４インヒビ
ターを有効成分として含有するものである。
の生産を抑制するのに十分な量のインターロイキン９イ
ンヒビターを有効成分とするものである。また、本発明
のＩｇＥ抑制剤は、さらにインターロイキン４インヒビ
ターを有効成分として含有するものである。
【００１４】ＩｇＥ生産の増強に対するＩＬ−９の効果
によって、さらにこの生産を減少させたり、抑止したり
する方法が導かれる。ＩＬ−９分子は、細胞に対して何
らかの効果を示すためには、レセプタ即ち”ＩＬ−９
Ｒ”との相互作用を必要とすることが知られている。そ
のために、ＩｇＥ増強効果を減少させたり無くしたりす
るのに充分な量のインヒビターを投与することによっ
て、細胞に対するＩＬ−９の効果が減少したり、失われ
たりする。そのようなインヒビターは、例えば、ＩＬ−
９に対する抗体または可溶性のＩＬ−９Ｒレセプタでも
良い。ここで使われる”抗体”や”レセプター”は、抗
体の全体やレセプタの全体のみでなく、ＩＬ−９と反応
して阻害するのに充分な、これらの分子の断片をも包含
する。熟練した技術者の手によれば他のインヒビターも
見つかるであろう。
によって、さらにこの生産を減少させたり、抑止したり
する方法が導かれる。ＩＬ−９分子は、細胞に対して何
らかの効果を示すためには、レセプタ即ち”ＩＬ−９
Ｒ”との相互作用を必要とすることが知られている。そ
のために、ＩｇＥ増強効果を減少させたり無くしたりす
るのに充分な量のインヒビターを投与することによっ
て、細胞に対するＩＬ−９の効果が減少したり、失われ
たりする。そのようなインヒビターは、例えば、ＩＬ−
９に対する抗体または可溶性のＩＬ−９Ｒレセプタでも
良い。ここで使われる”抗体”や”レセプター”は、抗
体の全体やレセプタの全体のみでなく、ＩＬ−９と反応
して阻害するのに充分な、これらの分子の断片をも包含
する。熟練した技術者の手によれば他のインヒビターも
見つかるであろう。
【００１５】［実施例１］細胞と細胞培養物が次のよう
に調製された：末梢ヒト血液リンパ球（ＰＢＬｓ）が健
康なドナーのヘパリン添加された血液から分離された。
単核細胞がＦｉｃｏｌｌ／Ｈｙｐａｑｕｅ勾配法を使っ
て分離され、J.Immunol.誌１３９号：１５６３頁（１９
８７年）のRichard, et al.の記事にしたがって、ＰＢ
Ｌｓを血清ＲＰＭＩ培地中で５ｍＭのＬーロイシンーメ
チル−エステル（ＬＭＥ）とともに室温にて４５分間温
置（ｉｎｃｕｂａｔｅ：インキュベート）することによ
って、単球が除去された。かくして処理された集団（ｐ
ｏｐｕｌａｔｉｏｎ）は２度洗浄され、以下”ＬＭＥ処
理したＰＢＬｓ”またはＬＭＥ処理Ｅ-細胞と名付けら
れる。
に調製された：末梢ヒト血液リンパ球（ＰＢＬｓ）が健
康なドナーのヘパリン添加された血液から分離された。
単核細胞がＦｉｃｏｌｌ／Ｈｙｐａｑｕｅ勾配法を使っ
て分離され、J.Immunol.誌１３９号：１５６３頁（１９
８７年）のRichard, et al.の記事にしたがって、ＰＢ
Ｌｓを血清ＲＰＭＩ培地中で５ｍＭのＬーロイシンーメ
チル−エステル（ＬＭＥ）とともに室温にて４５分間温
置（ｉｎｃｕｂａｔｅ：インキュベート）することによ
って、単球が除去された。かくして処理された集団（ｐ
ｏｐｕｌａｔｉｏｎ）は２度洗浄され、以下”ＬＭＥ処
理したＰＢＬｓ”またはＬＭＥ処理Ｅ-細胞と名付けら
れる。
【００１６】半精製されたＢリンパ球（以下”Ｅ- 細
胞”）は、３７℃にて１時間プラスチック粘着の後、ノ
イラミニダーゼ処理したヒツジ赤血球と一旦ロゼッティ
ングすることによって得られた。ＬＭＥ処理したＰＢＬ
ｓが使われた場合はプラスチック粘着は不要である。
胞”）は、３７℃にて１時間プラスチック粘着の後、ノ
イラミニダーゼ処理したヒツジ赤血球と一旦ロゼッティ
ングすることによって得られた。ＬＭＥ処理したＰＢＬ
ｓが使われた場合はプラスチック粘着は不要である。
【００１７】ＩｇＥ生産を起こさせるために、４５％の
ＣＤ２０+ ，３５％のＣＤ３+ ，および１０％のＣＤ１
４+ 細胞を含んだＥ- 細胞、または、５５％のＣＤ２０
+ ，４０％のＣＤ３+および１％以下のＣＤ１４+ 細胞
を含んだＬＥＭ処理Ｅ-細胞が、２×１０6 細胞／ｍｌ
の濃度にて、完全培地（１０％の熱失括処理したＦＣ
Ｓ、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリ
ン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび２０
ｍＭのＨＥＰＥＳを追加されたＲＰＭＩ１６４０培地）
中で、５％ＣＯ2 加湿された雰囲気で３７℃にて、様々
な用量のインターロイキン４（３０または３００Ｕ／ｍ
ｌ）および／または組み換えヒト或いは組み換えマウス
ＩＬ−９（ヒト種には１／１００−１／１０，０００ｖ
／ｖ、マウス形態の１から１０００Ｕ／ｍｌ）を使いな
がら温置された。９−１０日の培養の後、細胞を含まな
い上澄みが採取され、遠心分離（５００ｇ，１０分間）
され−２０℃で保管された。
ＣＤ２０+ ，３５％のＣＤ３+ ，および１０％のＣＤ１
４+ 細胞を含んだＥ- 細胞、または、５５％のＣＤ２０
+ ，４０％のＣＤ３+および１％以下のＣＤ１４+ 細胞
を含んだＬＥＭ処理Ｅ-細胞が、２×１０6 細胞／ｍｌ
の濃度にて、完全培地（１０％の熱失括処理したＦＣ
Ｓ、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリ
ン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび２０
ｍＭのＨＥＰＥＳを追加されたＲＰＭＩ１６４０培地）
中で、５％ＣＯ2 加湿された雰囲気で３７℃にて、様々
な用量のインターロイキン４（３０または３００Ｕ／ｍ
ｌ）および／または組み換えヒト或いは組み換えマウス
ＩＬ−９（ヒト種には１／１００−１／１０，０００ｖ
／ｖ、マウス形態の１から１０００Ｕ／ｍｌ）を使いな
がら温置された。９−１０日の培養の後、細胞を含まな
い上澄みが採取され、遠心分離（５００ｇ，１０分間）
され−２０℃で保管された。
【００１８】［実施例２］ＩｇＥ，ＩｇＧ，およびＩｇ
Ｍの生産を測定するための検定（アッセイ：ａｓｓａ
ｙ）が行われた。ＩｇＥに対しては平底マイクロタイタ
ープレートに、重炭酸塩緩衝液（ｐＨ９．６）中で１：
２０００に希釈して４℃で一晩温置したウサギ抗ＩｇＥ
がコートされた。この後、プレートは燐酸緩衝された塩
類液／０．０５％Ｔｗｅｅｎで４回洗浄し、ＲＰＭＩ１
６４０／１０％ＦＣＳとともに室温にて１時間温置され
ることによって、タンパク質結合サイトを飽和させた。
洗浄後プレートに培養物上澄み液とＩｇＥスタンダード
のＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ ０．０５％中の希釈物が添加さ
れた。２時間の温置後、プレートは洗浄され、２００μ
ｌの希釈した、アルカリ性フォスファターゼ−抗ＩｇＥ
複合体（１：２５０）が添加された。室温にて２時間温
置した後にプレートはジエタノールアミン緩衝液中のｐ
−ニトロフェニールフォスフェート２００μｌが添加さ
れた。プレートは３７℃にて温置され、オートリーダー
で４０５ｎｍにて光学密度が測定された。この検定の感
度は１００ｐｇ／ｍｌであった。
Ｍの生産を測定するための検定（アッセイ：ａｓｓａ
ｙ）が行われた。ＩｇＥに対しては平底マイクロタイタ
ープレートに、重炭酸塩緩衝液（ｐＨ９．６）中で１：
２０００に希釈して４℃で一晩温置したウサギ抗ＩｇＥ
がコートされた。この後、プレートは燐酸緩衝された塩
類液／０．０５％Ｔｗｅｅｎで４回洗浄し、ＲＰＭＩ１
６４０／１０％ＦＣＳとともに室温にて１時間温置され
ることによって、タンパク質結合サイトを飽和させた。
洗浄後プレートに培養物上澄み液とＩｇＥスタンダード
のＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ ０．０５％中の希釈物が添加さ
れた。２時間の温置後、プレートは洗浄され、２００μ
ｌの希釈した、アルカリ性フォスファターゼ−抗ＩｇＥ
複合体（１：２５０）が添加された。室温にて２時間温
置した後にプレートはジエタノールアミン緩衝液中のｐ
−ニトロフェニールフォスフェート２００μｌが添加さ
れた。プレートは３７℃にて温置され、オートリーダー
で４０５ｎｍにて光学密度が測定された。この検定の感
度は１００ｐｇ／ｍｌであった。
【００１９】ＩｇＧとＩｇＭの検定も同じ実験手順にし
たがった、ただしプレートはウサギ抗ヒトＩｇＧ（１：
２０００）またはウサギ抗ＩｇＭ（１：１０００）のい
ずれかでコートされ、使用された複合体は、ＩｇＧとア
ルカリ性フォスファターゼ（ＡＬＰ）またはＩｇＭ−Ａ
ＬＰとの複合体であった。ＩｇＧに対してはＥＬＩＳＡ
の後、直列につないだコンピュータを使って各Ｉｇのイ
ソサブタイプの量が計算された。感度は１ｎｇ／ｍｌ
（ＩｇＧ）、および２ｎｇ／ｍｌ（ＩｇＭ）であった。
重複実験が済んだ時点で、サンプル間で標準偏差は１０
％を越えることはなかった。
たがった、ただしプレートはウサギ抗ヒトＩｇＧ（１：
２０００）またはウサギ抗ＩｇＭ（１：１０００）のい
ずれかでコートされ、使用された複合体は、ＩｇＧとア
ルカリ性フォスファターゼ（ＡＬＰ）またはＩｇＭ−Ａ
ＬＰとの複合体であった。ＩｇＧに対してはＥＬＩＳＡ
の後、直列につないだコンピュータを使って各Ｉｇのイ
ソサブタイプの量が計算された。感度は１ｎｇ／ｍｌ
（ＩｇＧ）、および２ｎｇ／ｍｌ（ＩｇＭ）であった。
重複実験が済んだ時点で、サンプル間で標準偏差は１０
％を越えることはなかった。
【００２０】データは、Ｅ- 細胞がＩＬ−４の存在下で
培養された場合、９日の培養の後にＩｇＥが用量依存式
に生産されたことを示している。これはPene, et al.が
PNAS誌８５号：６８８０頁（１９８８年）で、Pene, et
al.がEur. J.Immunol.誌１８号：９２９頁（１９８８
年）で、およびVercelli, et al.がJ.Exp.Med.誌１６９
号：１２９５頁（１９８９年）で予想している通りであ
る。図１に示すように、最大効果は３００Ｕ／ｍｌにて
得られた。これらの条件下では、単独で使われたＩＬ−
９は、いずれのタイプも比較的高い濃度のヒトの１／１
００ｖ／ｖおよびマウス形態の１０００Ｕ／ｍｌでさえ
ＩｇＥ合成を誘導しなかった。しかし、ＩＬ−９ととも
に最適量以下のＩＬ−４（１００Ｕ／ｍｌ）が使われた
場合、ＩｇＥ生産は高められた。最適量のＩＬ−４（３
００Ｕ／ｍｌ）が使われた場合、この増強効果はより少
なめに表れた。以下の図１と表Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩはこれ
らのデータを示す。
培養された場合、９日の培養の後にＩｇＥが用量依存式
に生産されたことを示している。これはPene, et al.が
PNAS誌８５号：６８８０頁（１９８８年）で、Pene, et
al.がEur. J.Immunol.誌１８号：９２９頁（１９８８
年）で、およびVercelli, et al.がJ.Exp.Med.誌１６９
号：１２９５頁（１９８９年）で予想している通りであ
る。図１に示すように、最大効果は３００Ｕ／ｍｌにて
得られた。これらの条件下では、単独で使われたＩＬ−
９は、いずれのタイプも比較的高い濃度のヒトの１／１
００ｖ／ｖおよびマウス形態の１０００Ｕ／ｍｌでさえ
ＩｇＥ合成を誘導しなかった。しかし、ＩＬ−９ととも
に最適量以下のＩＬ−４（１００Ｕ／ｍｌ）が使われた
場合、ＩｇＥ生産は高められた。最適量のＩＬ−４（３
００Ｕ／ｍｌ）が使われた場合、この増強効果はより少
なめに表れた。以下の図１と表Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩはこれ
らのデータを示す。
【００２１】
【表１】 Ｅ細胞は培地単独で、あるいは最適量のＩＬ−４（３０
０Ｕ／ｍｌ）、ｈ−ＩＬ−９（１／１，０００ｖ／ｖ）
またはｍ−ＩＬ−９（３００Ｕ／ｍｌ）と９日間温置さ
れ、細胞を含まない上澄み液を、記載した器具と方法に
基づいて、ＩｇＧ, ＩｇＭおよびＩｇＥ含有量について
検定した。データは重複実験代表の３検体からの平均±
ＳＤを表す。
０Ｕ／ｍｌ）、ｈ−ＩＬ−９（１／１，０００ｖ／ｖ）
またはｍ−ＩＬ−９（３００Ｕ／ｍｌ）と９日間温置さ
れ、細胞を含まない上澄み液を、記載した器具と方法に
基づいて、ＩｇＧ, ＩｇＭおよびＩｇＥ含有量について
検定した。データは重複実験代表の３検体からの平均±
ＳＤを表す。
【００２２】
【表２】 Ｅ細胞は培地単独で、あるいは３００Ｕ／ｍｌのＩＬ−
４を含む培地中で培養され、ｈ−ＩＬ−９（１／１，０
００ｖ／ｖ）またはｍ−ＩＬ−９（３００Ｕ／ｍｌ）の
いずれかの最適量とともに或いは無しで試験された。９
日間の培養の後、細胞を含まない上澄み液を、記載した
器具と方法に基づいて、ＩｇＥ含有量について検定し
た。データは重複実験代表の３検体からの平均±ＳＤを
表す。
４を含む培地中で培養され、ｈ−ＩＬ−９（１／１，０
００ｖ／ｖ）またはｍ−ＩＬ−９（３００Ｕ／ｍｌ）の
いずれかの最適量とともに或いは無しで試験された。９
日間の培養の後、細胞を含まない上澄み液を、記載した
器具と方法に基づいて、ＩｇＥ含有量について検定し
た。データは重複実験代表の３検体からの平均±ＳＤを
表す。
【００２３】
【表３】 同一のドナーからの細胞集団は培地単独で、あるいは１
００Ｕ／ｍｌのＩＬ−４とともに、ｈ−ＩＬ−９／Ｐ４
０（１／１，０００ｖ／ｖ）またはｍ−ＩＬ−９／Ｐ４
０（３００Ｕ／ｍｌ）の存在下でまたは不在下で温置さ
れた。培養上澄み液は９日間後に採取され、記載した器
具と方法に基づいて、ＩｇＥ濃度を検定した。データは
重複実験代表の３検体からの平均±ＳＤを表す。
００Ｕ／ｍｌのＩＬ−４とともに、ｈ−ＩＬ−９／Ｐ４
０（１／１，０００ｖ／ｖ）またはｍ−ＩＬ−９／Ｐ４
０（３００Ｕ／ｍｌ）の存在下でまたは不在下で温置さ
れた。培養上澄み液は９日間後に採取され、記載した器
具と方法に基づいて、ＩｇＥ濃度を検定した。データは
重複実験代表の３検体からの平均±ＳＤを表す。
【００２４】
【発明の効果】本発明により、ＩＬ−９インヒビターを
有効成分とするＩｇＥ生産抑制剤を提供することができ
る。該ＩＬ−９インヒビターに加えて、ＩＬ−４インヒ
ビターを有効成分とするＩｇＥ生産抑制剤を提供するこ
とができる。
有効成分とするＩｇＥ生産抑制剤を提供することができ
る。該ＩＬ−９インヒビターに加えて、ＩＬ−４インヒ
ビターを有効成分とするＩｇＥ生産抑制剤を提供するこ
とができる。
【００２５】上記実施例の結果は、またヒトＢリンパ球
に関するＩＬ−４の役割に対して単球減少（ｄｅｐｌｅ
ｔｉｏｎ）が与える効果について洞察をもたらす。最
近、単球由来因子の内生放出がＢ細胞に対するＩＬ−４
の効果を増強することが提案されている。Dugas, et a
l. によるJ.Lipid.Med.誌（２巻２号９５−１０２頁
（１９９０年））、およびDugas, et al. によるLipids
誌１９９０年（印刷中）を参照のこと。以上のように、
ＩＬ−９が単球除去およびＬＭＥ処理の後でさえＩＬ−
４を増強できるかどうかは関心の持たれる点であった。
表ＩＩＩが示すように、ＩＬ−４に誘導されたＩｇＥ生
産はＬＭＥ処理後明らかに低下したが、双方の形態のＩ
Ｌ−９は、なおも同効果を増強した。このように生産さ
れたＩｇＥの量が減少する間、ＩＬ−９は例え単球が不
在でも明らかに生産を増強させた。
に関するＩＬ−４の役割に対して単球減少（ｄｅｐｌｅ
ｔｉｏｎ）が与える効果について洞察をもたらす。最
近、単球由来因子の内生放出がＢ細胞に対するＩＬ−４
の効果を増強することが提案されている。Dugas, et a
l. によるJ.Lipid.Med.誌（２巻２号９５−１０２頁
（１９９０年））、およびDugas, et al. によるLipids
誌１９９０年（印刷中）を参照のこと。以上のように、
ＩＬ−９が単球除去およびＬＭＥ処理の後でさえＩＬ−
４を増強できるかどうかは関心の持たれる点であった。
表ＩＩＩが示すように、ＩＬ−４に誘導されたＩｇＥ生
産はＬＭＥ処理後明らかに低下したが、双方の形態のＩ
Ｌ−９は、なおも同効果を増強した。このように生産さ
れたＩｇＥの量が減少する間、ＩＬ−９は例え単球が不
在でも明らかに生産を増強させた。
【００２６】従来研究によってＩＬ−４はＩｇＧ生産を
誘導するが、ＩｇＭ生産は誘導しないことが示されてい
る。Pene, et al.によるEur.J.Immunol.誌１８号：１９
２９頁（１９８８年）。結果は表Ｉに示されており、図
３は、ＩＬ−４のＩｇＧおよびＩｇＭに対する効果につ
いて先行研究と一致した結果を示しており、即ち、ＩＬ
−９自身はＩｇに影響力を持たないが、ＩＬ−４と一緒
になればＩｇＧを増強するが、ＩｇＭに対しては効果が
ない。
誘導するが、ＩｇＭ生産は誘導しないことが示されてい
る。Pene, et al.によるEur.J.Immunol.誌１８号：１９
２９頁（１９８８年）。結果は表Ｉに示されており、図
３は、ＩＬ−４のＩｇＧおよびＩｇＭに対する効果につ
いて先行研究と一致した結果を示しており、即ち、ＩＬ
−９自身はＩｇに影響力を持たないが、ＩＬ−４と一緒
になればＩｇＧを増強するが、ＩｇＭに対しては効果が
ない。
【００２７】これらは、ＩＬ−４とＩＬ−９の組み合わ
せが、抗体生産細胞によるＩｇＧ生産を増大させるのに
利用可能であることを示している。これはｉｎ ｖｉｖ
ｏタイプの処置のみでなく、ハイブリドーマ培養物、ま
たは他の抗体生産細胞の培養などのＩｇＧ生産が重要と
なる細胞培養にも重要な結果である。このように本発明
は、ヒト等の動物内でのＩｇＧ応答を増強させるため
の、ＩｇＧ生産を増強する量のインターロイキン４とイ
ンターロイキン９の組合せを有効成分とする、ＩｇＧ生
産増強剤を提供する。さらに、細胞のＩｇＧ生産を増強
するのに充分な量のＩＬ−４とＩＬ−９を一緒に加える
ことによってｉｎ ｖｉｔｒｏでＩｇＧ生産を増強する
方法にも関連している。その量は変動するだろうが、既
に示したように、好ましくはＩＬ−４の量は約３００Ｕ
／ｍｌ以下の濃度で、使用されるＩＬ−９の量が変動し
ても、好ましくは約１００Ｕ／ｍｌである。マウスＩＬ
−９が使われる場合、好ましい量は約３００Ｕ／ｍｌで
あり、ヒトＩＬ−９が使われた場合、約１／１０００
（ｖ／ｖ）の濃度である。使われるサイトカインの形態
は天然に発生する分子でも、組換え型でもよく、後者な
らば特に好ましい。
せが、抗体生産細胞によるＩｇＧ生産を増大させるのに
利用可能であることを示している。これはｉｎ ｖｉｖ
ｏタイプの処置のみでなく、ハイブリドーマ培養物、ま
たは他の抗体生産細胞の培養などのＩｇＧ生産が重要と
なる細胞培養にも重要な結果である。このように本発明
は、ヒト等の動物内でのＩｇＧ応答を増強させるため
の、ＩｇＧ生産を増強する量のインターロイキン４とイ
ンターロイキン９の組合せを有効成分とする、ＩｇＧ生
産増強剤を提供する。さらに、細胞のＩｇＧ生産を増強
するのに充分な量のＩＬ−４とＩＬ−９を一緒に加える
ことによってｉｎ ｖｉｔｒｏでＩｇＧ生産を増強する
方法にも関連している。その量は変動するだろうが、既
に示したように、好ましくはＩＬ−４の量は約３００Ｕ
／ｍｌ以下の濃度で、使用されるＩＬ−９の量が変動し
ても、好ましくは約１００Ｕ／ｍｌである。マウスＩＬ
−９が使われる場合、好ましい量は約３００Ｕ／ｍｌで
あり、ヒトＩＬ−９が使われた場合、約１／１０００
（ｖ／ｖ）の濃度である。使われるサイトカインの形態
は天然に発生する分子でも、組換え型でもよく、後者な
らば特に好ましい。
【００２８】ＩｇＥ生産の抑制に関しては、これもイン
ヒビターの量は使われる材料によって異なり、例えば、
ＩＬ−９に対する可溶性のレセプタ（”ＩＬ−９Ｒ”）
は約１０μｇ／ｋｇから約２５０μｇ／ｋｇの範囲で使
われるのが好ましく、被験者の約１００μｇ／ｋｇで使
われるのが好ましい。抗レセプタ抗体および他のアンタ
ゴニスト等の他のインヒビターも約５ｍｇ／ｋｇから約
２００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で使われて良く、好ましく
は１０から約１００ｍｇ／ｋｇである。”ｋｇ”は勿論
被験者の体重を示す。
ヒビターの量は使われる材料によって異なり、例えば、
ＩＬ−９に対する可溶性のレセプタ（”ＩＬ−９Ｒ”）
は約１０μｇ／ｋｇから約２５０μｇ／ｋｇの範囲で使
われるのが好ましく、被験者の約１００μｇ／ｋｇで使
われるのが好ましい。抗レセプタ抗体および他のアンタ
ゴニスト等の他のインヒビターも約５ｍｇ／ｋｇから約
２００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で使われて良く、好ましく
は１０から約１００ｍｇ／ｋｇである。”ｋｇ”は勿論
被験者の体重を示す。
【００２９】ＩｇＥ生産の増強に対するＩＬ−９の効果
によって、さらにこの生産を減少させたり、抑止したり
する方法が導かれる。ＩＬ−９分子は、細胞に対して何
らかの効果を示すためには、レセプタ即ち”ＩＬ−９
Ｒ”との相互作用を必要とすることが知られている。そ
のために、ＩｇＥ増強効果を減少させたり無くしたりす
るのに充分な量のインヒビターを投与することによっ
て、細胞に対するＩＬ−９の効果が減少したり、失われ
たりする。そのようなインヒビターは、例えば、ＩＬ−
９に対する抗体または可溶性のＩＬ−９Ｒレセプタでも
良い。ここで使われる”抗体”や”レセプター”は、抗
体の全体やレセプタの全体のみでなく、ＩＬ−９と反応
して阻害するのに充分な、これらの分子の断片をも包含
する。熟練した技術者の手によれば他のインヒビターも
見つかるであろう。
によって、さらにこの生産を減少させたり、抑止したり
する方法が導かれる。ＩＬ−９分子は、細胞に対して何
らかの効果を示すためには、レセプタ即ち”ＩＬ−９
Ｒ”との相互作用を必要とすることが知られている。そ
のために、ＩｇＥ増強効果を減少させたり無くしたりす
るのに充分な量のインヒビターを投与することによっ
て、細胞に対するＩＬ−９の効果が減少したり、失われ
たりする。そのようなインヒビターは、例えば、ＩＬ−
９に対する抗体または可溶性のＩＬ−９Ｒレセプタでも
良い。ここで使われる”抗体”や”レセプター”は、抗
体の全体やレセプタの全体のみでなく、ＩＬ−９と反応
して阻害するのに充分な、これらの分子の断片をも包含
する。熟練した技術者の手によれば他のインヒビターも
見つかるであろう。
【００３０】さらに、ＩＬ−９がアレルギー応答期間中
に生産されるという見解が得られれば、サンプルのＩＬ
−９含有量を測定することと、およびこの測定結果を与
えられた標準と関連付けることによって抗アレルギー治
療法の効果が判定されるだろう。その標準より増加する
か減少するかが、抗アレルギー治療の状態を反映するで
あろう。
に生産されるという見解が得られれば、サンプルのＩＬ
−９含有量を測定することと、およびこの測定結果を与
えられた標準と関連付けることによって抗アレルギー治
療法の効果が判定されるだろう。その標準より増加する
か減少するかが、抗アレルギー治療の状態を反映するで
あろう。
【００３１】使用されてきた用語と表現は記述のために
採用されたのであり、限定のためではなく、そのような
用語と表現の使用には、ここに示され記載された特長に
対する何らかの均等物あるいはそれらの一部を除外する
意図はなく、本発明の範囲内で様々な変形が可能である
ことが認められなければならない。
採用されたのであり、限定のためではなく、そのような
用語と表現の使用には、ここに示され記載された特長に
対する何らかの均等物あるいはそれらの一部を除外する
意図はなく、本発明の範囲内で様々な変形が可能である
ことが認められなければならない。
【図１】ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける正常ヒト末梢血液リ
ンパ球によるＩＬ−４のＩｇＥ生産に対する用量関連効
果を示す図
ンパ球によるＩＬ−４のＩｇＥ生産に対する用量関連効
果を示す図
【図２】ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける正常ヒト末梢血液リ
ンパ球によるＩＬ−４誘導ＩｇＥ生産に対する組換えヒ
トおよび組換えマウスＩＬ−９の影響を示す図
ンパ球によるＩＬ−４誘導ＩｇＥ生産に対する組換えヒ
トおよび組換えマウスＩＬ−９の影響を示す図
【図３】正常ヒト末梢血液リンパ球によるＩＬ−４誘導
ＩｇＧおよびＩｇＭ生産に対する組換えヒトおよびマウ
スＩＬ−９の影響を示す図
ＩｇＧおよびＩｇＭ生産に対する組換えヒトおよびマウ
スＩＬ−９の影響を示す図
フロントページの続き (71)出願人 594011992 605 ＴＨＩＲＤ ＡＶＥＮＵＥ，ＮＥＷ ＹＯＲＫ，ＮＥＷ ＹＯＲＫ 10158, ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭ ＥＲＩＣＡ (71)出願人 500511604 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシ ェルシュ・エ・ダプリカーション・シャン ティフィック・エス・ア・エス フランス共和国エフ−75016 パリ，リュ ー・デュ・ドクトゥール・ブランシュ 51 −53 (72)発明者 デュガス，ベルナール フランス国 エフ‐91000 オルセー パ サージュ・ドゥ・シュマン‐ド‐フェール 12 (72)発明者 ドリュエス，カトリーヌ ベルギー国 ビー‐1932 ジント‐ステヴ ェンス‐ヴォルヴェ ユーロパラーン 83 (72)発明者 ブラケ，ピエール フランス国 エフ‐92380 ガルシュ ル ート・ドゥ・スイス ８ (72)発明者 マンチア‐ユエルタ，ジャン‐ミシェル フランス国 エフ‐75015 パリ リュ ー・ルクルブ ３ (72)発明者 ウィッテンホーヴゥ，カトリーヌ ベルギー国 ビー‐5890 ショウモン‐ギ ストゥー シュマン・ド・ラ・コキエール １ (72)発明者 ルノールド，ジャン‐クリストフ ベルギー国 ビー‐1200 ブリュッセル ユ・セ・エル 7459 アベニュ・ヒポクラ ート 74 (72)発明者 ヴァン・スニック，ジャック ベルギー国 ビー‐1950 クラーイネム リュー・デ・セランガス 25
Claims (6)
- 【請求項１】 ＩｇＥの生産を抑制するのに十分な量の
インターロイキン９インヒビターを有効成分とする、Ｉ
ｇＥ生産抑制剤。 - 【請求項２】 前記インターロイキン９インヒビターが
抗体である、請求項１のＩｇＥ生産抑制剤。 - 【請求項３】 前記インターロイキン９インヒビターが
可溶性インターロイキン９レセプターである、請求項１
のＩｇＥ生産抑制剤。 - 【請求項４】 さらに有効成分としてインターロイキン
４インヒビターを含む、請求項１のＩｇＥ生産抑制剤。 - 【請求項５】 前記インターロイキン４インヒビターが
抗体である、請求項４のＩｇＥ生産抑制剤。 - 【請求項６】前記インターロイキン４インヒビターが可
溶性インターロイキン４レセプターである、請求項４の
ＩｇＥ生産抑制剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/593,238 US5132109A (en) | 1990-10-05 | 1990-10-05 | Method for inhibiting production of ige and method for enhancing production of igg using interleukin 9 and inhibitors thereof |
| US593,238 | 1990-10-05 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51793791A Division JP3205754B2 (ja) | 1990-10-05 | 1991-10-01 | インターロイキン−９による免疫グロブリン生成の調整 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001253835A true JP2001253835A (ja) | 2001-09-18 |
Family
ID=24373963
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51793791A Expired - Fee Related JP3205754B2 (ja) | 1990-10-05 | 1991-10-01 | インターロイキン−９による免疫グロブリン生成の調整 |
| JP2001079636A Pending JP2001253835A (ja) | 1990-10-05 | 2001-03-21 | インターロイキン−９による免疫グロブリン生成の調整 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51793791A Expired - Fee Related JP3205754B2 (ja) | 1990-10-05 | 1991-10-01 | インターロイキン−９による免疫グロブリン生成の調整 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5132109A (ja) |
| EP (2) | EP0553198B1 (ja) |
| JP (2) | JP3205754B2 (ja) |
| AT (2) | ATE182079T1 (ja) |
| AU (2) | AU646509B2 (ja) |
| CA (1) | CA2093434C (ja) |
| DE (2) | DE69133225T2 (ja) |
| DK (2) | DK0553198T3 (ja) |
| ES (2) | ES2136065T3 (ja) |
| GR (1) | GR3031518T3 (ja) |
| WO (1) | WO1992005698A1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009041204A1 (ja) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Konica Minolta Opto, Inc. | 光学素子の製造方法 |
| WO2009116371A1 (ja) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | コニカミノルタオプト株式会社 | ウエハレンズの製造方法 |
| WO2009116448A1 (ja) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | コニカミノルタオプト株式会社 | 成形体及びウエハレンズの製造方法 |
| WO2011136138A1 (ja) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | コニカミノルタオプト株式会社 | 撮像用レンズ、ウエハレンズ、ウエハレンズ積層体、撮像用レンズの製造方法、撮像用レンズの中間物、撮像用レンズの中間物の製造方法 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2131719C (en) * | 1992-03-09 | 2003-09-16 | Jean-Christophe Renauld | Nucleic acid sequences coding for or complementary to nucleic acid sequences coding for interleukin 9 receptor |
| DE4322330A1 (de) | 1992-08-31 | 1994-03-03 | Behringwerke Ag | Verwendung des IL-4-Rezeptors zur Therapie, Prophylaxe und Diagnose von allergischen, viralen, parasitären und bakteriellen Erkrankungen sowie von Pilzinfektionen |
| US5601815A (en) * | 1992-08-21 | 1997-02-11 | Schering Corp | IL-4 and IL-10 to downregulate delayed-type hypersensitivity and cytokine expresion by T-cells |
| US6911887B1 (en) | 1994-09-12 | 2005-06-28 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Inductor and method for producing the same |
| AU2007202406B2 (en) * | 1995-08-24 | 2010-08-12 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Asthma associated factors as targets for treating atopic allergies including asthma and related disorders |
| US6037149A (en) | 1995-08-24 | 2000-03-14 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | DNA encoding human asthma associated factor 1 |
| ATE307203T1 (de) * | 1995-08-24 | 2005-11-15 | Genaera Corp | Verwendung eines anti-interleukin-9 antikörpers zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von asthma |
| US5830454A (en) * | 1996-08-30 | 1998-11-03 | Ludwig Institute For Cancer Research | Method for treating cell mediated autoimmune disorders using interleukin-9 |
| CA2689842A1 (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Genaera Corporation | Il-9 receptor variants, useful in treating and diagnosing atopic allergies including asthma and related disorders |
| WO1998024904A2 (en) | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Il-9 receptor variants, useful in treating and diagnosing atopic allergies including asthma and related disorders |
| EP1401497B1 (en) | 2001-06-08 | 2012-01-11 | Genaera Corporation | Methods for the modulation of il-13 |
| JP4270974B2 (ja) | 2003-08-04 | 2009-06-03 | 本田技研工業株式会社 | 車両における燃料タンクの配置構造 |
| US9828087B2 (en) * | 2016-01-27 | 2017-11-28 | Honeywell International Inc. | Systems and methods for ground effect ceiling limit display |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US511951A (en) * | 1894-01-02 | Chusetts | ||
| US5041381A (en) * | 1986-07-03 | 1991-08-20 | Schering Corporation | Monoclonal antibodies against human interleukin-4 and hybridomas producing the same |
| US5017691A (en) * | 1986-07-03 | 1991-05-21 | Schering Corporation | Mammalian interleukin-4 |
| US5013824A (en) * | 1985-11-19 | 1991-05-07 | Schering Corporation | Human interleukin-4 peptides and conjugates thereof |
| US4946945A (en) * | 1987-06-23 | 1990-08-07 | Allergy Immuno Technologies, Inc. | Immunotherapy agents for treatment of IgE mediated allergies |
| US5208218A (en) * | 1988-09-19 | 1993-05-04 | Ludwig Institute For Cancer Research | T cell growth factor glycoproteins |
| US5580753A (en) * | 1989-05-23 | 1996-12-03 | Ludwig Institute For Cancer Research | DNA encoding the human cytokine, interleukin-9 |
| WO1991014767A1 (en) * | 1990-03-23 | 1991-10-03 | Ludwig Institute For Cancer Research | Method for enhanced growth and proliferation of mast cells |
-
1990
- 1990-10-05 US US07/593,238 patent/US5132109A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-01 JP JP51793791A patent/JP3205754B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-01 AU AU87607/91A patent/AU646509B2/en not_active Expired
- 1991-10-01 WO PCT/US1991/007208 patent/WO1992005698A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-01 AT AT91918691T patent/ATE182079T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-01 ES ES91918691T patent/ES2136065T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-01 DK DK91918691T patent/DK0553198T3/da active
- 1991-10-01 EP EP91918691A patent/EP0553198B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-01 CA CA002093434A patent/CA2093434C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-01 AT AT98200841T patent/ATE234632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-01 EP EP98200841A patent/EP0903150B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-01 DE DE69133225T patent/DE69133225T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-01 DE DE69131450T patent/DE69131450T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-01 ES ES98200841T patent/ES2194273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-01 DK DK98200841T patent/DK0903150T3/da active
-
1993
- 1993-12-14 AU AU52434/93A patent/AU656493B2/en not_active Expired
-
1999
- 1999-10-13 GR GR990402614T patent/GR3031518T3/el unknown
-
2001
- 2001-03-21 JP JP2001079636A patent/JP2001253835A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009041204A1 (ja) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Konica Minolta Opto, Inc. | 光学素子の製造方法 |
| WO2009116371A1 (ja) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | コニカミノルタオプト株式会社 | ウエハレンズの製造方法 |
| WO2009116448A1 (ja) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | コニカミノルタオプト株式会社 | 成形体及びウエハレンズの製造方法 |
| EP2759395A1 (en) | 2008-03-19 | 2014-07-30 | Konica Minolta Opto, Inc. | Method for producing a wafer lens |
| WO2011136138A1 (ja) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | コニカミノルタオプト株式会社 | 撮像用レンズ、ウエハレンズ、ウエハレンズ積層体、撮像用レンズの製造方法、撮像用レンズの中間物、撮像用レンズの中間物の製造方法 |
| EP2752687A1 (en) | 2010-04-27 | 2014-07-09 | Konica Minolta Opto, Inc. | Image capture lens, wafer lens, wafer lens laminate, method of manufacturing image capture lens, image capture lens intermediate product, method of manufacturing image capture lens intermediate product |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69131450D1 (de) | 1999-08-19 |
| EP0903150B1 (en) | 2003-03-19 |
| ATE234632T1 (de) | 2003-04-15 |
| DE69133225T2 (de) | 2004-02-19 |
| AU646509B2 (en) | 1994-02-24 |
| ES2136065T3 (es) | 1999-11-16 |
| GR3031518T3 (en) | 2000-01-31 |
| EP0903150A1 (en) | 1999-03-24 |
| US5132109A (en) | 1992-07-21 |
| CA2093434A1 (en) | 1992-04-06 |
| EP0553198A1 (en) | 1993-08-04 |
| CA2093434C (en) | 1999-08-10 |
| AU8760791A (en) | 1992-04-28 |
| DK0903150T3 (da) | 2003-07-21 |
| DE69133225D1 (de) | 2003-04-24 |
| DE69131450T2 (de) | 2000-03-30 |
| EP0553198B1 (en) | 1999-07-14 |
| ES2194273T3 (es) | 2003-11-16 |
| JP3205754B2 (ja) | 2001-09-04 |
| ATE182079T1 (de) | 1999-07-15 |
| AU656493B2 (en) | 1995-02-02 |
| AU5243493A (en) | 1994-02-17 |
| EP0553198A4 (en) | 1994-08-17 |
| DK0553198T3 (da) | 1999-12-27 |
| WO1992005698A1 (en) | 1992-04-16 |
| JPH06502404A (ja) | 1994-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3205754B2 (ja) | インターロイキン−９による免疫グロブリン生成の調整 | |
| Petit-Frere et al. | Interleukin-9 potentiates the interleukin-4-induced IgE and IgG1 release from murine B lymphocytes. | |
| Munck et al. | Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions | |
| Beagley et al. | Interleukins and IgA synthesis. Human and murine interleukin 6 induce high rate IgA secretion in IgA-committed B cells. | |
| Munck et al. | Glucocorticoids and immune function | |
| Koch et al. | Synovial tissue macrophage as a source of the chemotactic cytokine IL-8. | |
| Tangye et al. | Isotype switching by human B cells is division-associated and regulated by cytokines | |
| Holsti et al. | IL-6 and IL-1 synergize to stimulate IL-2 production and proliferation of peripheral T cells. | |
| Kishimoto | Interleukin-6: from basic science to medicine—40 years in immunology | |
| Dayer et al. | Cachectin/tumor necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells and dermal fibroblasts. | |
| Ochensberger et al. | Regulation of cytokine expression and leukotriene formation in human basophils by growth factors, chemokines and chemotactic agonists | |
| Romagnani et al. | Role of interleukins in induction and regulation of human IgE synthesis | |
| EP0750509B2 (en) | USE OF IL-12 AND IL-12 ANTAGONISTS for the manufacture of a pharmaceutical composition for THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES | |
| US5246701A (en) | Method for inhibiting production of IgE by using IL-9 inhibitors | |
| Alheim et al. | Interleukin 1 expression is inducible by nerve growth factor in PC12 pheochromocytoma cells. | |
| US20060051350A1 (en) | Methods and means to suppress symptoms of an allergic disease by inhibiting the glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR or TNFRSF18) | |
| Gaciong et al. | Inhibition of immunoglobulin production by parathyroid hormone. Implications in chronic renal failure | |
| Townley et al. | CRTH2 antagonists in the treatment of allergic responses involving TH2 cells, basophils, and eosinophils | |
| Yang et al. | Effect of recombinant human interleukin 4 on spontaneous in vitro human IgE synthesis | |
| Paul et al. | Lack of a role of interleukin 11 in the growth of multiple myeloma | |
| Gallucci et al. | Effects of ethanol consumption on enriched natural killer cells from C57BL/6 mice | |
| Hidaka et al. | IL-4 down-regulates the surface expression of CD5 on B cells and inhibits spontaneous immunoglobulin and IgM-rheumatoid factor production in patients with rheumatoid arthritis | |
| Hong et al. | Intercellular adhesion molecule-1 expression induced by interleukin (IL)-1β or an IL-1β fragment is blocked by an IL-1 receptor antagonist and a soluble IL-1 receptor | |
| Tosato et al. | Accessory function of interleukin-1 and interleukin-6: preferential costimulation of T4 positive lymphocytes | |
| Dubois et al. | In vivo interleukin-1 (IL-1) administration indirectly promotes type II IL-1 receptor expression on hematopoietic bone marrow cells: novel mechanism for the hematopoietic effects of IL-1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050210 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050707 |