JP3159800B2 - Optical isomer separation method - Google Patents
Optical isomer separation methodInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は３−ヒドロキシピロリジ
ン又はその窒素あるいは酸素保護化合物の光学異性体分
離法に関するものであり、本発明の光学異性体分離法は
医薬や農薬を中心とするファインケミストリーの分野で
利用することができる。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for separating optical isomers of 3-hydroxypyrrolidine or its nitrogen- or oxygen-protecting compound. It can be used in the field.
【０００２】[0002]
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】式
（Ｉ）2. Description of the Related Art The formula (I)
【０００３】[0003]
【化３】 Embedded image
【０００４】（式中、R1，R2は同一又は異なって、水素
原子、炭素数８以下のアルキル基、アリールアルキル
基、アシル基、オキシカルボニル基又はカルバモイル基
を示す。）で表される３−ヒドロキシピロリジン及びそ
の窒素あるいは酸素保護化合物は、医薬や農薬を中心と
する各種ファインケミカルの中間体として工業的に重要
な位置を占めている。特に上記式（Ｉ）で表される３−
ヒドロキシピロリジン及びその窒素あるいは酸素保護化
合物の光学活性体ではその光学異性体間で著しく生理活
性が異なる場合があり、光学活性体を容易に入手する手
段が求められていた。例えば、１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジン（上記式（Ｉ）において、R1=H 、R2=
-CH2C6H5) の光学活性体を得るためにはＤ−リンゴ酸エ
ステルとベンジルアミンから１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロリジンを合成し（SyntheticCommunications, 1
3, 1117-1123 (1983)) 、その後光学活性なマンデル酸
を用いてジアステレオマー法により光学純度を高め、光
学活性な１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを得
ている（特開昭61−63652 号公報) 。しかし、この方法
では操作が複雑であり、また収率も高くなかった。この
ような例からもわかるように、上記式（Ｉ）で表される
３−ヒドロキシピロリジン及びその窒素あるいは酸素保
護化合物の光学活性体を効率的に得る手段が求められて
いた。(Wherein R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an alkyl group having 8 or less carbon atoms, an arylalkyl group, an acyl group, an oxycarbonyl group or a carbamoyl group). 3-Hydroxypyrrolidine and its nitrogen- or oxygen-protecting compound occupy an industrially important position as intermediates of various fine chemicals, mainly pharmaceuticals and agricultural chemicals. In particular, 3- represented by the above formula (I)
In the case of hydroxypyrrolidine and its optically active isomers of nitrogen or oxygen, the biological activity may be remarkably different between the optical isomers, and a means for easily obtaining the optically active isomer has been demanded. For example, 1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine (in the above formula (I), R 1 = H, R 2 =
1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine is synthesized from D-malate and benzylamine in order to obtain an optically active form of -CH 2 C 6 H 5 ) (Synthetic Communications, 1).
3 , 1117-1123 (1983)), and thereafter, the optical purity is increased by diastereomer method using optically active mandelic acid to obtain optically active 1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-1986). No. 63652). However, this method involved complicated operations and the yield was not high. As can be seen from such examples, there has been a demand for a means for efficiently obtaining an optically active form of 3-hydroxypyrrolidine represented by the above formula (I) and its nitrogen or oxygen protecting compound.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記式
（Ｉ）で表される３−ヒドロキシピロリジン及びその窒
素あるいは酸素保護化合物の光学異性体の分離方法を探
索した結果、上記式（Ｉ）で表される３−ヒドロキシピ
ロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物のラセミ
体のどちらか一方と、適当なホスト化合物とのクラスレ
ート化合物を形成させることによる、簡便で分割能の高
い光学異性体分離法を見出し、本発明を完成した。The present inventors have searched for a method for separating 3-hydroxypyrrolidine represented by the above formula (I) and its optical isomer of a nitrogen- or oxygen-protecting compound. A simple and highly resolving optical isomer by forming a clathrate compound of 3-hydroxypyrrolidine represented by I) or one of its racemate of nitrogen or oxygen protecting compound and a suitable host compound. The present inventors have found a separation method and completed the present invention.
【０００６】即ち、本発明は、上記式（Ｉ）で表される
３−ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保
護化合物の光学異性体の混合物を、下記式(II)で表され
るト ランス−1,2 −二置換環状化合物から選ばれるホス
ト化合物とクラスレート化合物を形成させることにより
分離することを特徴とする光学異性体の分離法を提供す
るものである。That is, the present invention provides a mixture of 3-hydroxypyrrolidine represented by the above formula (I) or an optical isomer of its nitrogen or oxygen protecting compound represented by the following formula (II):
There is provided a method for separating optical isomers, characterized by separating by forming a two-phosphite selected from substituted cyclic compound <br/> preparative compound clathrate compound - belt lance 1,2 .
【０００７】[0007]
【化４】 Embedded image
【０００８】本発明において、３−ヒドロキシピロリジ
ンの窒素あるいは酸素の保護基は、炭素数８以下のアル
キル基、アリールアルキル基、アシル基、オキシカルボ
ニル基又はカルバモイル基であり、例えばメチル基、エ
チル基、ベンジル基、ベンゾイル基、tert−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルカ
ルバモイル基等が挙げられる。上記式（Ｉ）で表される
３−ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保
護化合物は通常の化学合成では等量混合物を与えるが、
工業的には光学活性体が求められている。In the present invention, the protecting group for nitrogen or oxygen of 3-hydroxypyrrolidine is an alkyl group having 8 or less carbon atoms, an arylalkyl group, an acyl group, an oxycarbonyl group or a carbamoyl group, for example, a methyl group, an ethyl group. Benzyl group, benzoyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, phenylcarbamoyl group and the like. The 3-hydroxypyrrolidine represented by the above formula (I) or its nitrogen or oxygen protecting compound gives an equal mixture in usual chemical synthesis,
Industrially, optically active substances are required.
【０００９】本発明に用いられるホスト化合物として
は、分離対象となる上記式（Ｉ）で表される３−ヒドロ
キシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物と
クラスレート化合物を形成する光学活性体で、上記式(I
I)で表されるトランス−1,2 − 二置換環状化合物から選
ばれる。[0009] The host compound used in the present invention, an optically active substance which forms a the separation target the formula (I) 3- hydroxypyrrolidine represented by Jin or nitrogen or oxygen-protected compound thereof and clathrate compounds, the The formula (I
Selected from the trans-1,2- disubstituted cyclic compounds represented by (I)
Devour .
【００１０】本発明の方法においては、上記式（Ｉ）で
表される３−ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるい
は酸素保護化合物とホスト化合物とのクラスレート化合
物（共立出版株式会社，昭和50年発行, 化学大辞典「ク
ラスレート化合物」の項参照）形成を利用して光学異性
体を分離する。本発明の方法におけるクラスレート化合
物の製造には、いかなる方法を用いても良い。最も一般
的な方法は、分離対象とする上記式（Ｉ）で表される３
−ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護
化合物と、ホスト化合物との適当量を溶媒に溶解し、温
度変化、溶媒蒸発あるいは貧溶媒の添加などによってク
ラスレート化合物を析出させる。また単に混合によって
クラスレート化合物を生成する場合もある。さらに両成
分を無溶媒あるいは溶媒存在下に超高圧をかけて結晶化
させることもでき、このような場合には常圧下とは異な
った結晶を生成することもあり得る。このようにして得
られた固体が出発物質とは異なった物理的性状（融点や
結晶形など）を示し、両出発物質を含むものであればク
ラスレート化合物を形成していることがわかる。しかし
実用上は所期の分離が達成されれば良く該クラスレート
化合物の存在を確認する必要性はない。該クラスレート
化合物から分離対象とする化合物を回収する方法はいか
なる方法であっても良いが、最も簡便なのは減圧蒸留に
よって沸点の低い成分のみを別の容器に分離する方法で
ある。こうした操作によって目的とする、上記式（Ｉ）
で表される３−ヒドロキシピロリジン又はその窒素ある
いは酸素保護化合物の特定の光学異性体の含量を高める
ことができる。また純度をより高めたい場合には、クラ
スレート化合物の段階で再結晶するのが良い方法であ
る。In the method of the present invention, a clathrate compound of 3-hydroxypyrrolidine represented by the above formula (I) or its nitrogen or oxygen protecting compound and a host compound (Kyoritsu Shuppan Co., Ltd., published in 1975, Chemical The optical isomers are separated by utilizing formation. For the production of the clathrate compound in the method of the present invention, any method may be used. The most common method is to use 3 represented by the above formula (I) to be separated.
-An appropriate amount of hydroxypyrrolidine or its nitrogen or oxygen protecting compound and a host compound is dissolved in a solvent, and a clathrate compound is precipitated by a change in temperature, evaporation of the solvent or addition of a poor solvent. In some cases, a clathrate compound is produced simply by mixing. Further, both components can be crystallized by applying an ultrahigh pressure in the absence of a solvent or in the presence of a solvent, and in such a case, crystals different from those under normal pressure may be generated. The solid thus obtained exhibits physical properties (melting point, crystal form, etc.) different from those of the starting materials, and it can be seen that a solid containing both starting materials forms a clathrate compound. However, in practice, it is sufficient to achieve the desired separation, and there is no need to confirm the presence of the clathrate compound. The method of recovering the compound to be separated from the clathrate compound may be any method, but the simplest method is to separate only components having a low boiling point into another vessel by vacuum distillation. The above formula (I) which is intended by such an operation
The content of a specific optical isomer of 3-hydroxypyrrolidine represented by or a nitrogen or oxygen protecting compound thereof can be increased. In order to further increase the purity, it is a good method to recrystallize at the stage of the clathrate compound.
【００１１】[0011]
【作用】本発明の方法が、上記式（Ｉ）で表される３−
ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化
合物の光学異性体の分離に適している理由は明らかでは
ないが、本発明で用いられるホスト化合物が、上記式
（Ｉ）で表される３−ヒドロキシピロリジン又はその窒
素あるいは酸素保護化合物と相互作用し易い大きさと極
性をもっておりクラスレート化合物を形成し易いものと
考えられる。According to the method of the present invention, the compound represented by the formula (I)
It is not clear why hydroxypyrrolidine or its nitrogen or oxygen-protecting compound is suitable for separating optical isomers, but the host compound used in the present invention is 3-hydroxypyrrolidine represented by the above formula (I) or its compound. It is considered that they have a size and polarity that easily interact with the nitrogen or oxygen protecting compound and easily form a clathrate compound.
【００１２】[0012]
【実施例】以下実施例によって本発明を具体的に説明す
るが、本発明がこれらに限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, but it should not be construed that the invention is limited thereto.
【００１３】実施例１ 下記式(VII) で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシ
ピロリジン(0.70 ｇ、3.98mmol) と下記式(VIII)で表さ
れる化合物の（−）体（1.00ｇ、1.98mmol) をトルエン
２mlに溶解し、ヘキサン２mlを加えて室温で24時間放置
すると結晶 (微針状) が得られた。これをトルエン−ヘ
キサン溶液から３回再結晶し、ろ別、乾燥するとクラス
レート化合物0.77ｇが得られた。この結晶を減圧下(３m
mHg) 180℃に加熱することにより、0.12ｇの（Ｓ）−１
−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンが得られた。こ
のようにして得られた（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジンの光学純度はHPLC (ダイセル化学工業
(株）製 Chiralcel OJ)から100 ％eeであった。Example 1 1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine (0.70 g, 3.98 mmol) represented by the following formula (VII) and the (-) form of a compound represented by the following formula (VIII) (1.00 g, 1.98 mmol) was dissolved in 2 ml of toluene, 2 ml of hexane was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 24 hours to obtain crystals (fine needles). This was recrystallized three times from a toluene-hexane solution, filtered and dried to obtain 0.77 g of a clathrate compound. The crystals were removed under reduced pressure (3 m
mHg) By heating to 180 ° C, 0.12 g of (S) -1
-Benzyl-3-hydroxypyrrolidine was obtained. The optical purity of (S) -1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine thus obtained was determined by HPLC (Daicel Chemical Industries, Ltd.).
The product was 100% ee from Chiralcel OJ manufactured by KK
【００１４】[0014]
【化５】 Embedded image
【００１５】（式中、Phはフェニル基を示す。） 実施例２ 下記式(IX)で表される３−ヒドロキシピロリジン（0.35
ｇ、4.06mmol) と下記式（Ｘ）で表される化合物の
（−）体(2.0ｇ、4.06mmol) をトルエン４mlに溶解し、
ヘキサン４mlを加えて室温で24時間放置すると結晶 (微
針状) が得られた。この結晶を減圧下 (３mmHg) 180 ℃
に加熱することにより0.14ｇの光学活性な３−ヒドロキ
シピロリジンが得られた。このようにして得られた３−
ヒドロキシピロリジンをベンゾイル化した後、HPLC（ダ
イセル化学工業（株）製 ChiralcelOD) を用いて光学純
度を調べたところ 8.6％eeであった。(In the formula, Ph represents a phenyl group.) Example 2 3-hydroxypyrrolidine (0.35) represented by the following formula (IX)
g, 4.06 mmol) and the (−) form of the compound represented by the following formula (X) (2.0 g, 4.06 mmol) were dissolved in 4 ml of toluene.
Hexane (4 ml) was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 24 hours to obtain crystals (fine needles). This crystal is 180 ℃ under reduced pressure (3mmHg)
To give 0.14 g of optically active 3-hydroxypyrrolidine. The thus obtained 3-
After benzoylation of the hydroxypyrrolidine, the optical purity was determined by HPLC (Chiralcel OD, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) to be 8.6% ee.
【００１６】[0016]
【化６】 Embedded image
【００１７】（式中、Phはフェニル基を示す。）(In the formula, Ph represents a phenyl group.)
【００１８】[0018]
【発明の効果】本発明の方法に用いるホスト化合物は繰
り返し利用することができる。従って本発明は工業的に
有用な３−ヒドロキシピロリジンや、その窒素あるいは
酸素保護化合物の光学活性体を高い純度で多量に供給す
ることを可能にするものである。The host compound used in the method of the present invention can be used repeatedly. Accordingly, the present invention makes it possible to supply a large amount of industrially useful 3-hydroxypyrrolidine and its optically active isomer of a nitrogen or oxygen protective compound with high purity.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−164066（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−13659（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−63652（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−268633（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−286957（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−220174（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07B 57/00 350 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (56) References JP-A-4-164066 (JP, A) JP-A-4-13659 (JP, A) JP-A-61-63652 (JP, A) JP-A-61-63 268633 (JP, A) JP-A-62-286957 (JP, A) JP-A-3-220174 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) C07D 207/00-207 / 50 C07B 57/00 350 CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (1)
ピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物の光学
異性体の混合物を、下記式(II)で表されるトランス−1,
2 −二置換環状化合物から選ばれるホスト化合物とクラ
スレート化合物を形成させることにより分離することを
特徴とする光学異性体の分離法。 【化１】 （式中、R1，R2は同一又は異なって、水素原子、炭素数
８以下のアルキル基、アリールアルキル基、アシル基、
オキシカルボニル基又はカルバモイル基を示す。）【化２】 1. A mixture of 3-hydroxypyrrolidine represented by the following formula (I) or an optical isomer of a nitrogen- or oxygen-protecting compound thereof is converted into a trans -1,2 represented by the following formula (II):
A method for separating optical isomers, comprising separating by forming a clathrate compound with a host compound selected from 2-disubstituted cyclic compounds . Embedded image (Wherein R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an alkyl group having 8 or less carbon atoms, an arylalkyl group, an acyl group,
It represents an oxycarbonyl group or a carbamoyl group. ) ## STR2 ##
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| JP22977592A JP3159800B2 (en) | 1992-08-28 | 1992-08-28 | Optical isomer separation method |
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