JP3120456B2 - Optical Resolution of Corey Lactone Esters - Google Patents
Optical Resolution of Corey Lactone EstersInfo
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Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として有用なプ
ロスタグランジン類の中間体であるコーリーラクトンエ
ステルの光学分割法に関する。プロスタグランジン類は
生理活性物質であり、生体の恒常性維持に根源的な役割
を担っていることから様々な分野の医薬品としての利用
が期待されている。その中でも分娩促進、末梢血流改
善、抗カイヨウ、血小板凝集抑制などの分野で既に実用
化されている。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for optically resolving a corely lactone ester which is an intermediate of prostaglandins useful as pharmaceuticals. Prostaglandins are physiologically active substances and play a fundamental role in maintaining homeostasis in living organisms, and are therefore expected to be used as pharmaceuticals in various fields. Among them, it has already been put to practical use in the fields of promotion of parturition, improvement of peripheral blood flow, anti- calligraphy, inhibition of platelet aggregation.
【0002】プロスタグランジン類の化学的合成法の中
で最も有効なものはコーリー等によって報告されたコー
リーラクトン(式〔A〕) 〔式中、R′とR″は、水素原子あるいは水酸基の保護
基を意味する。〕を鍵中間体とするものである。(参考
文献:JACS 92 397(1970),JACS
93 1490(1971))現在も多くのプロスタ
グランジン類がコーリーラクトンを経由して合成されて
いることからコーリーラクトンはプロスタグランジン類
の合成に不可欠な化合物である。Among the chemical synthesis methods for prostaglandins, the most effective one is the corey lactone (formula [A]) reported by Corey et al. Wherein, R 'and R "represents hydrogen or a hydroxy-protecting group.] In which the key intermediate (Reference:. JACS 92 397 (1970) , JACS
93 1490 (1971)) Corey since still many prostaglandins are synthesized via Corey lactones lactone is an essential compound for the synthesis of prostaglandins.
【0003】[0003]
【従来の技術】光学活性なコーリーラクトンの合成法に
は、多くの方法が知られており、その中でも下記の方法
は優れているとされている。 1)コーリー法…シクロペンタジエン誘導体のディール
ス・アルダー反応及びヒドロキシカルボン酸の光学分割
をキー・ステップとした合成法(参考文献:JACS
92 397(1970),JACS 93 1490
(1971)) 2)キノイン法…光学分割で得た光学活性な二環性ラク
トンのプリンス反応をキー・ステップとした合成法(参
考文献:特開昭52−105163号公報,テトラヘド
ロン・レターズ(TL)4639(1976)) 3)ファイザー法…ノルボルナジエンのプリンス反応及
びカルボン酸の光学分割をキー・ステップとした合成法
(参考文献:特開昭50−111074号公報,JAC
S 95 7522(1973)) 4)不斉ディールス・アルダー法…光学活性なパントラ
クトンを不斉源とした不斉ディールス・アルダー反応を
キー・ステップとした合成法(参考文献:特開昭63−
152339号公報)2. Description of the Related Art There are many known methods for synthesizing optically active corely lactone. Among them, the following method is considered to be excellent. 1) Cory method: a synthesis method using the Diels-Alder reaction of cyclopentadiene derivative and the optical resolution of hydroxycarboxylic acid as key steps (Reference: JACS)
92 397 (1970), JACS 93 1490
(1971)) 2) Quinoin method: a synthesis method using the Prince reaction of an optically active bicyclic lactone obtained by optical resolution as a key step (references: JP-A-52-105163, tetrahedron letters ( TL) 4639 (1976)) 3) Pfizer method: a synthesis method using the Prince reaction of norbornadiene and the optical resolution of carboxylic acid as key steps (Reference: JP-A-50-111074, JAC)
S 95 7522 (1973)) 4) Asymmetric Diels-Alder method: A synthesis method using an asymmetric Diels-Alder reaction using optically active pantolactone as an asymmetric source as a key step (reference: Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-63).
No. 152339)
【0004】[0004]
【発明が解決しようとする課題】上記の1)〜3)の3
法は、いずれも光学分割を必要とするため、高価な光学
分割剤を必要とし、また塩形成、濾過、塩の分解、分割
剤の回収等の分割操作が煩雑であるという問題点があ
る。4)の不斉ディールス・アルダー法は、光学分割す
ることなしに高収率、高選択的にコーリーラクトンが製
造できる優れた方法である。しかし、不斉反応後、コー
リーラクトンへ導く反応の工程数が多く工業的製造法と
してはやはり不適当であった。以上の理由により、より
簡便なコーリーラクトンエステルの光学分割法が望まれ
ていた。Problems to be Solved by the Invention 1) to 3) above
All of the methods require optical resolution, so that an expensive optical resolving agent is required, and there is a problem that a dividing operation such as salt formation, filtration, decomposition of salt, and recovery of the resolving agent is complicated. The asymmetric Diels-Alder method 4) is an excellent method that can produce corey lactone with high yield and high selectivity without optical resolution. However, after the asymmetric reaction, the number of steps of the reaction leading to the corey lactone was large, and was still unsuitable as an industrial production method. For the above reasons, a simpler optical resolution method for corey lactone ester has been desired.
【0005】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者等は、一般式
(Ia)および(Ib)Means for Solving the Problems The present inventors have made the formulas (Ia) and (Ib)
【化2】 (式中、Rは炭素原子数1ないし10のアルキル基また
は炭素原子数1ないし3のα−ハロアルキル基を表し;
R1 、R2 およびR3 は同一または互いに異なってい
て、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3
ないし7のシクロアルキル基、所望により炭素原子数1
ないし4のアルキル基により置換されているフェニル基
により置換された炭素原子数1ないし3のアルキル基、
または所望により炭素原子数1ないし4のアルキル基ま
たは塩素原子により置換されているフェニル基を表
す。)により表されるコーリーラクトンエステルが、広
く医薬、農薬等の合成に用いられる有用な化合物である
ことに鑑み、その工業的な光学分割法について鋭意研究
を重ねた結果、従来の方法とは全く異なる、操作の極め
て容易な本発明の方法を完成したものである。即ち、本
発明はコーリーラクトンエステルを不斉水解する能力を
有する、リゾプス属、ムコル属、アスペルギルス属、カ
ンジダ属、シュードモナス属、アルカリゲネス属、アク
ロモバクター属若しくはバチルス属の各属に属する微生
物由来のリパーゼまたは動物臓器由来のプロテアーゼを
用いて、上記の一般式(Ia)および(Ib)で表され
るコーリーラクトンエステルの混合物を不斉水解した
後、残存したエステルと生成したアルコールを分離、精
製することを特徴とする光学活性のコーリーラクトンエ
ステルの光学分割法である。Embedded image (Wherein, R represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an α-haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms;
R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are each an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
To 7 cycloalkyl groups, optionally having 1 carbon atom
A C 1-3 alkyl group substituted by a phenyl group substituted by a C 4 alkyl group,
Or a phenyl group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a chlorine atom. In view of the fact that the corey lactone ester represented by) is a useful compound widely used in the synthesis of pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc., as a result of intensive studies on its industrial optical resolution method, it has been found that it is completely different from the conventional method. It completes a different, very easy to operate method of the invention. That is, the present invention has the ability construed asymmetric water Corey lactone ester, Rhizopus, Mucor, Aspergillus, Candida, Pseudomonas, Alcaligenes, microorganisms belonging to the genus Achromobacter genus or Bacillus genus
After asymmetric hydrolysis of a mixture of the corely lactone esters represented by the above general formulas (Ia) and (Ib) using a lipase derived from a product or a protease derived from an animal organ , the remaining ester and the produced alcohol are separated. And optical purification of an optically active corey lactone ester.
【0006】式中Rのアルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、オクチル基
等が挙げられる。The alkyl group represented by R in the formula includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, octyl and the like.
【0007】α−ハロアルキル基としては、例えばクロ
ロメチル、1−クロロエチル基等が挙げられる。The α-haloalkyl group includes, for example, chloromethyl, 1-chloroethyl and the like.
【0008】また、R1 、R2 、R3 のアルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、iso−
プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、シクロヘキシル基等が挙げられる。The alkyl groups of R 1 , R 2 and R 3 include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-
Propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclohexyl group and the like.
【0009】置換アルキル基としては、例えばベンジ
ル、1−フェニルエチル、クミル基等が挙げられる。The substituted alkyl group includes, for example, benzyl, 1-phenylethyl, cumyl and the like.
【0010】アリール基としては、例えばフェニル、p
−クロロフェニル、p−トリル基等が挙げられる。As the aryl group, for example, phenyl, p
-Chlorophenyl, p-tolyl group and the like.
【0011】本発明を反応式で示すと、以下のようにな
る。 ↓ または ↓ The present invention is represented by the following reaction formula. ↓ Or ↓
【0012】本発明に用いることのできる酵素は、エス
テルを不斉水解する能力を有する酵素であり、リゾプス
属、ムコル属、アスペルギルス属、カンジダ属、シュー
ドモナス属、アルカリゲネス属、アクロモバクター属若
しくはバチルス属の各属に属する微生物由来のリパーゼ
または動物臓器由来のプロテアーゼである。The enzyme which can be used in the present invention is an enzyme having the ability to asymmetrically hydrolyze an ester, such as Rhizopus, Mucor, Aspergillus, Candida, Pseudomonas, Alcaligenes, Achromobacter or Bacillus. Lipases from microorganisms belonging to each genus
Or a protease derived from an animal organ .
【0013】例えば、表1に示した酵素を挙げることが
できる。 For example, the enzymes shown in Table 1 may be mentioned.
it can.
【0014】表 1 Table 1
【0015】これら酵素は、精製酵素、粗酵素、酵素含
有物、微生物培養液、培養物、菌体、培養濾液及びそれ
らを処理した物など種々の形体で必要に応じて用いるこ
とができる。 [0015] These enzymes are purified enzyme, crude enzyme, enzyme-containing substance, microbial broth cultures, cells can be used as needed in a variety of forms such as the culture filtrate and those who handle them.
【0016】本発明の方法の実施に当っては、使用する
酵素にもよるが、通常、緩衝液の使用が好ましく、リン
酸ナトリウム、リン酸カリウムの如き無機酸塩の緩衝
液、クエン酸ナトリウムの如き有機酸塩の緩衝液を好適
に使用することができる。初発pHは7〜8が好適に使
用でき、反応の間4〜8に保たれることが望ましい。緩
衝液の濃度は、緩衝液の種類にもよるが、0.05〜1
Mが使用でき、0.1〜0.5Mが好適に使用すること
ができる。[0016] In the practice of the method of the present invention will depend on the <br/> enzyme used, generally preferably use of a buffer, sodium phosphate, buffer-mentioned inorganic acid salts of potassium phosphate Liquid and a buffer of an organic acid salt such as sodium citrate can be suitably used. An initial pH of 7 to 8 can be suitably used, and it is desirable to keep the initial pH at 4 to 8 during the reaction. The concentration of the buffer varies depending on the type of the buffer, but is 0.05 to 1%.
M can be used, and 0.1 to 0.5 M can be suitably used.
【0017】水解によって生成する酸によって極度な酸
性にならないように緩衝液を用い、不斉水解能を有する
酵素及び基質を加え、数時間乃至数日間、撹拌又は振と
うを行なう。反応は10〜50℃で実施できるが、低温
では反応が遅くなり、高温では酵素の失活及び不斉選択
性の低下が見られることがあるので、20〜35℃が望
ましい。反応終了後、通常の方法によって残存コーリー
ラクトンエステルと生成アルコールを分離、精製する。[0017] Using the buffer so as not to extremely acidic by acid generated by the water-decomposable, added <br/> enzyme Moto及 beauty substrate with the asymmetric resolution, several hours to several days, the stirring or shaking Do. Although the reaction can be carried out at 10 to 50 ° C, the reaction is slow at a low temperature, and the enzyme may be deactivated and asymmetric selectivity may be reduced at a high temperature. After completion of the reaction, the remaining coalylactone ester and the produced alcohol are separated and purified by a usual method.
【0018】基質として用いる一般式(Ia )及び(I
b ) で表わされるコーリーラクトンエステルの混合物は、既
知の方法で合成された(コーバックスら、テトラヘドロ
ン・レターズ(Tetrahedron Let.), 4639(197
6))ジオール(Ic )を、常法によりシリル化しアシ
ル化する方法などで調製できる。 基質濃度は条件にもよるが、0.5〜0.001Mで反
応でき、0.3〜0.001Mが好適である。Formulas (Ia) and (Ia) used as substrates
b) The mixture of the corely lactone esters represented by the formula was synthesized by a known method (Cobax et al., Tetrahedron Let., 4639 (197)
6)) The diol (Ic) can be prepared by a method such as silylation and acylation by a conventional method. Although the substrate concentration depends on the conditions, the reaction can be performed at 0.5 to 0.001M, and preferably 0.3 to 0.001M.
【0019】[0019]
【発明の効果】本発明の方法によれば、有用な医薬品等
の中間体として光学活性のコーリーラクトンエステルを
一工程で簡便に光学分割することができ、光学活性コー
リーラクトンエステルおよび/または生成したアルコー
ルを安価に供給できる。According to the method of the present invention, an optically active corely lactone ester can be easily and conveniently resolved in one step as an intermediate of a useful drug or the like, and the optically active corely lactone ester and / or the produced optically active corely lactone ester can be obtained. Alcohol can be supplied at low cost.
【0020】[0020]
【実施例】以下、実施例ににより本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1. EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, but it should not be construed that the present invention is limited thereto.
Embodiment 1 FIG.
【0021】(±)−7α−アセトキシ−6β−(t−
ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−2−オキサ−ビ
シクロ[3.3.0]オクタン−3−オン(1)2.3
0g(7.01mM)にpH7.6の0.1Mリン酸塩緩
衝液(phosphate buffer )230mlを加え、30℃で
15分間撹拌した。次いでPseudomonas sp. lipase
(アマノ PS)1.15gを加え同温で48時間撹拌
した。反応混合物をセライト濾過後水層を酢酸エチル
(80ml×5)で抽出した。水層を塩析し酢酸エチル
(80ml×3)で抽出した。セライト層を酢酸エチル
(50ml×3)で洗浄し、すべての酢酸エチル層を合わ
せ飽和食塩水20mlで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥後酢酸エチルを減圧下留去後残留物をシリカゲル10
0gを用いてカラムクロマトグラフィーに付しn−ヘキ
サン−酢酸エチル(4:1)流分より無色油状物の
(+)−(2)体1.14gを得た。収率50%。n−
ヘキサン−酢酸エチル(7:3)流分より無色結晶の
(−)−(3)体0.994gを得た。収率49.7
%。(±) -7α-acetoxy-6β- (t-
Butyldimethylsilyloxy) methyl-2-oxa-bicyclo [3.3.0] octan-3-one (1) 2.3
230 ml of 0.1 M phosphate buffer (pH 7.6) was added to 0 g (7.01 mM), and the mixture was stirred at 30 ° C. for 15 minutes. Next, Pseudomonas sp.lipase
(Amano PS) 1.15 g was added and stirred at the same temperature for 48 hours. After filtering the reaction mixture through celite, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (80 ml × 5). The aqueous layer was salted out and extracted with ethyl acetate (80 ml × 3). The celite layer was washed with ethyl acetate (50 ml × 3), and all the ethyl acetate layers were combined and washed with 20 ml of saturated saline. After drying over magnesium sulfate, the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was silica gel 10
The residue was subjected to column chromatography using 0 g to obtain 1.14 g of the (+)-(2) compound as a colorless oil from the n-hexane-ethyl acetate (4: 1) stream. Yield 50%. n-
From the hexane-ethyl acetate (7: 3) stream, 0.994 g of the (-)-(3) form of colorless crystals was obtained. Yield 49.7
%.
【0022】(+)−(2): 〔α〕D +48.0°(c=1.016,CHC
l3 );IR(neat):1764,1736cm-1;NM
R(CDCl3 ;90MHz):δ5.05(m,2
H),3.6(d,2H,J=5Hz),2.95〜
2.1(m,6H),2.0(s,3H),0.90
(s,9H),0.06(s,6H);MS(m/
z):329(M++1),229,211,137,
117(100);高分解能MS(m/z):計算値3
29.1784(C16H29O5 Si(M+ +1)として
実測値329.1777 (+) − (2) : [α] D + 48.0 ° (c = 1.016, CHC
l 3 ); IR (neat): 1764, 1736 cm -1 ; NM
R (CDCl 3 ; 90 MHz): δ 5.05 (m, 2
H), 3.6 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.95-
2.1 (m, 6H), 2.0 (s, 3H), 0.90
(S, 9H), 0.06 (s, 6H); MS (m /
z): 329 (M ++ 1), 229, 211, 137,
117 (100); high resolution MS (m / z): calculated value 3
29.1784 (C 16 H 29 O 5 Si (M + +1) found 329.1777
【0023】(−)−(3): 〔α〕D −14.2°(c=1.008,CHC
l3 );m.p.60〜61℃(ジエチルエーテル−ヘ
キサン)IR (nujol):3476,1755cm-1;NM
R(CDCl3 ,90MHz):δ4.95(m,1
H),4.16(q,1H,J=5.7Hz),3.8
(q,1H,J=5,8.8Hz),3.6(q,1
H,J=5,8.8Hz),2.88〜2.30(m,
5H),2.13〜1.86(m,2H),0.90
(s,9H),0.06(s,6H)MS(m/z):
287(M+ +1),229,211,137,75
(100);高分解能MS(m/z):計算値287.
1679(C14H27O4 Si(M+ +1)として)実測
値287.1670 (−) − (3): [α] D −14.2 ° (c = 1.008, CHC
l 3 ); m. p. 60-61 ° C (diethyl ether-hexane) IR (nujol): 3476, 1755 cm -1 ; NM
R (CDCl 3 , 90 MHz): δ 4.95 (m, 1
H), 4.16 (q, 1H, J = 5.7 Hz), 3.8
(Q, 1H, J = 5, 8.8 Hz), 3.6 (q, 1
H, J = 5, 8.8 Hz), 2.88 to 2.30 (m,
5H), 2.13 to 1.86 (m, 2H), 0.90
(S, 9H), 0.06 (s, 6H) MS (m / z):
287 (M ++ 1), 229, 211, 137, 75
(100); high resolution MS (m / z): calculated 287.
1679 (C 14 H 27 O 4 as Si (M + +1)) Found 287.1670
【0024】光学純度の決定を次式のようにして行っ
た。(反応式中のMTPAClとMTPAに就いては、下記の
(注) を参照) The determination of the optical purity was performed as follows. (For MTPACl and MTPA in the reaction formula,
(See Note)
【0025】 [0025]
【0026】 [0026]
【0027】実施例2〜5. (±)−(1) を100mg、表2に記載のリパーゼを5
0mg、リン酸緩衝液10mlとした他は実施例1と同
様に光学分割を行った結果を表2に示す。 Embodiments 2-5. 100 mg of (±)-(1), 5 mg of lipase shown in Table 2.
Table 2 shows the results of optical resolution performed in the same manner as in Example 1 except that 0 mg and 10 ml of the phosphate buffer were used.
【0028】実施例2〜5 Examples 2 to 5
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C12P 41/00 BIOSIS(DIALOG) CA(STN) REGISTRY(STN)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) C12P 41/00 BIOSIS (DIALOG) CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (1)
を有する、リゾプス属、ムコル属、アスペルギルス属、
カンジダ属、シュードモナス属、アルカリゲネス属、ア
クロモバクター属若しくはバチルス属の各属に属する微
生物由来のリパーゼまたは動物臓器由来のプロテアーゼ
を用いて、一般式(Ia)および(Ib) 【化1】 (式中、Rは炭素原子数1ないし10のアルキル基また
は炭素原子数1ないし3のα−ハロアルキル基を表し; R1 、R2 およびR3 は同一または互いに異なってい
て、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3
ないし7のシクロアルキル基、所望により炭素原子数1
ないし4のアルキル基により置換されているフェニル基
により置換された炭素原子数1ないし3のアルキル基、
または所望により炭素原子数1ないし4のアルキル基ま
たは塩素原子により置換されているフェニル基を表
す。)により表されるコーリーラクトンエステルの混合
物を不斉水解した後、残存したエステルと生成したアル
コールを分離、精製することを特徴とする光学活性のコ
ーリーラクトンエステルの光学分割法。1. A genus of Rhizopus, Mucor, Aspergillus, which has the ability to asymmetrically hydrolyze esters in an optically selective manner.
Candida spp., Pseudomonas spp., Alcaligenes, fine belonging to the genus Achromobacter genus or Bacillus
Using a lipase derived from an organism or a protease derived from an animal organ , the compounds represented by the general formulas (Ia) and (Ib) are used. (Wherein, R represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an α-haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms; R 1 , R 2 and R 3 are the same or different from each other and have 1 carbon atom) To 6 alkyl groups, 3 carbon atoms
To 7 cycloalkyl groups, optionally having 1 carbon atom
A C 1-3 alkyl group substituted by a phenyl group substituted by a C 4 alkyl group,
Or a phenyl group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a chlorine atom. An optical resolution method for an optically active corey lactone ester, comprising subjecting a mixture of the corey lactone ester represented by the formula (1) to asymmetric hydrolysis, followed by separating and purifying the remaining ester and the produced alcohol.
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1991
- 1991-02-20 JP JP03047544A patent/JP3120456B2/en not_active Expired - Fee Related
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JPH04267891A (en) | 1992-09-24 |
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