JP3010694B2 - Racemization of 2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid - Google Patents
Racemization of 2- (3-benzoyl) phenylpropionic acidInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、下記式（１） により表される（−）−及び／又は（＋）−２−（３−
ベンゾイル）フェニルプロピオン酸のラセミ化法に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] The present invention relates to the following formula (1) (-)-And / or (+)-2- (3-
The present invention relates to a method for the racemization of (benzoyl) phenylpropionic acid.
（±）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン
酸は抗炎症及び鎮痛解熱作用を有し、ケトプロフェンと
呼ばれ医薬品として使用されている。(±) -2- (3-Benzoyl) phenylpropionic acid has an anti-inflammatory and analgesic antipyretic effect and is called ketoprofen and used as a pharmaceutical.
この光学活性体の生理活性は、（±）−２−（３−ベ
ンゾイル）フェニルプロピオン酸が（−）−２−（３−
ベンゾイル）フェニルプロピオン酸より有効であること
〔ファルマシア、第11巻、７号、517頁、1975年〕、
又、他のプロフェン類が人体内で有効でないＲ−体
〔（−）体〕から有効なＳ体〔（＋）〕に容易に異性化
するのに対し、２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピ
オン酸ではこの異性化が容易でないこと〔ジャーナル、
ファーマシュウチカル、サイエンス（J.Pharma.Sci.）,
77巻、１号、70頁、1988年〕が知られており、（＋）−
２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸の実際的
な製造法が望まれている。The physiological activity of this optically active substance is (±) -2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid when (−)-2- (3-
Benzoyl) phenylpropionic acid (Pharmacia, Vol. 11, No. 7, pp. 517, 1975),
Also, while other profens easily isomerize from the ineffective R-form [(-)-form] to the effective S-form [(+)] in the human body, 2- (3-benzoyl) phenylpropione This isomerization is not easy with acids [Journal,
Pharmaceutical, Science (J.Pharma.Sci.),
77, No. 1, p. 70, 1988] is known, and (+)-
A practical method for producing 2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid is desired.
２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸の光学
分割プロセス法には、そのアミド又はエステルを光学分
割してから、更にアミド基又はエステル基を光学活性保
存的に分解して製造する方法があるが、これらはアミド
又はエステルを介するので工程数が多くなるという欠点
があった。As an optical resolution process of 2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid, there is a method of optically resolving an amide or ester thereof, and further decomposing the amide or ester group optically and conservatively. However, these have a drawback that the number of steps is increased due to the amide or ester.
これらの方法に対して、カルボン酸を光学活性のアミ
ン系分割剤等の塩にしてから分割する方法がある。この
方法は工程数が少ないという長所がある。しかるに、こ
のラセミ体から、消炎鎮痛剤としてより活性の高い
（＋）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸
を光学分割により取り出すと、より活性の低い（−）−
２−（３ベンゾイル）フェニルプロピオン酸が副生し、
このカルボン酸を直接効率よくラセミ化する方法が無か
ったためにこのカルボン酸の光学分割法も必ずしも好ま
しい方法とはいえなかった。そして、この（−）体のラ
セミ化法の出現が強く要望されていた。In contrast to these methods, there is a method in which a carboxylic acid is converted into a salt such as an optically active amine-based resolving agent and then separated. This method has an advantage that the number of steps is small. However, when (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid, which is more active as an anti-inflammatory analgesic, is extracted from this racemate by optical resolution, the less active (-)-is obtained.
2- (3 benzoyl) phenylpropionic acid is by-produced,
Since there was no method for directly and efficiently racemizing the carboxylic acid, the optical resolution method of the carboxylic acid was not always a preferable method. Then, the appearance of the racemization method of this (-) form has been strongly demanded.
本発明者らは、（−）−及び／又は（＋）−２−（３
−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸の効率の良いラセ
ミ化法を鋭意探索した結果、本発明を完成するに至っ
た。The present inventors have proposed (-)-and / or (+)-2- (3
As a result of an intensive search for an efficient racemization method for -benzoyl) phenylpropionic acid, the present invention has been completed.
即ち、本発明は（−）−及び／又は（＋）−２−（３
−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸の塩を、又は
（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）フ
ェニルプロピオン酸に等モル以上の塩基を添加したもの
を、100〜200℃に加熱することを特徴とする（−）−及
び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロ
ピオン酸のラセミ化法に関する。That is, the present invention relates to (-)-and / or (+)-2- (3
(Benzoyl) phenylpropionic acid, or (−)-and / or (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid to which an equimolar or more base has been added, and heated to 100 to 200 ° C. The present invention relates to a method for racemizing (-)-and / or (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid.
特に、（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾ
イル）フェニルプロピオン酸換算で濃度を0.1〜４モル/
Lに調製した、（−）−及び／又は（＋）−２−（３−
ベンゾイル）フェニルプロピオン酸のアミン系光学分割
剤の塩、ナトリウム塩又はカリウム塩を、又は（−）−
及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプ
ロピオン酸に１〜３倍モルのアミン系光学分割剤、水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウムを添加したものを、水
溶液中、３〜８気圧、120〜180℃に加熱することを特徴
とする（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイ
ル）フェニルプロピオン酸のラセミ化法に関する。In particular, the concentration is 0.1 to 4 mol /% in terms of (-)-and / or (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid.
(-)-And / or (+)-2- (3-
A salt, a sodium salt or a potassium salt of an amine-based optical resolving agent of benzoyl) phenylpropionic acid, or (-)-
And / or (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid to which 1 to 3 moles of an amine optical resolving agent, sodium hydroxide or potassium hydroxide are added, in an aqueous solution at 3 to 8 atm. And (120) to 180 DEG C., and to a method for the racemization of (-)-and / or (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid.
（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）
フェニルプロピオン酸の塩としては、該プロピオン酸の
有機アミン塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等
がある。(-)-And / or (+)-2- (3-benzoyl)
Examples of the salt of phenylpropionic acid include organic amine salts, alkali metal salts, and alkaline earth metal salts of the propionic acid.
この塩合成に使用する有機アミンは、一般の有機アミ
ン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
ジフェニルアミン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕−５
−ノネン（DBN）、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン（DABCO）、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−
ウンデセン（DBU）でもよいが、ラセミ化反応終了後の
光学分割時に使用する光学分割剤としてのアミンとして
も使用できるアミン、換言すれば典型的なアミン系光学
分割剤、例えば１−フェニルエチルアミン、１−フェニ
ルプロピルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン
の光学活性体、特に１−フェニルプロピルアミンの光学
活性体が好ましい。The organic amine used for the salt synthesis is a common organic amine such as triethylamine, diisopropylamine,
Diphenylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5
-Nonene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-
Undecene (DBU) may be used, but an amine which can be used as an amine as an optical resolving agent used in the optical resolution after completion of the racemization reaction, in other words, a typical amine-based optical resolving agent such as 1-phenylethylamine, Optically active forms of -phenylpropylamine and 1- (1-naphthyl) ethylamine, particularly optically active forms of 1-phenylpropylamine, are preferred.
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩としては、リチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の
例が挙げられる。Examples of the alkali metal salt and alkaline earth metal salt include lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt and the like.
これらの（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベン
ゾイル）フェニルプロピオン酸の金属塩合成は常法に従
い、通常は該プロピオン酸に、下記のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属の塩基性化合物を反応させることにより
行われる。Synthesis of these metal salts of (-)-and / or (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid is carried out according to a conventional method, and usually, a base of the following alkali metal or alkaline earth metal is added to the propionic acid. The reaction is carried out by reacting an active compound.
（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）
フェニルプロピオン酸に添加する塩基としては、先ず上
記の有機アミンがある。(-)-And / or (+)-2- (3-benzoyl)
As the base to be added to phenylpropionic acid, there is the above-mentioned organic amine.
そしてアルカリ金属、アルカリ土類金属（例えば、リ
チウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム等）の塩基
性化合物としては、例えば水酸化物（例えば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム等）、酸化物（酸化ナトリウム、酸化カリウム、
酸化カルシウム等）、炭酸塩（ナトリウム、カリウム塩
等）、水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウム
等）等を挙げることができる。Examples of basic compounds of alkali metals and alkaline earth metals (eg, lithium, sodium, potassium, calcium, etc.) include hydroxides (eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, etc.). , Oxides (sodium oxide, potassium oxide,
Calcium carbonate, etc.), carbonates (eg, sodium and potassium salts), hydrides (eg, sodium hydride, potassium hydride, etc.).
（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）
フェニルプロピオン酸塩の塩基部分はラセミ化反応の系
内で容易に交換するので、ラセミ化反応終了後の操作、
例えば後処理を単純にするために添加する塩基について
は単一の塩基を使用するのが好ましい。(-)-And / or (+)-2- (3-benzoyl)
Since the base portion of phenylpropionate is easily exchanged in the racemization reaction system, the operation after the racemization reaction is completed,
For example, it is preferable to use a single base as the base to be added to simplify post-treatment.
添加する塩基は、ラセミ化される２−（３−ベンゾイ
ル）フェニルプロピオン酸に対して、等モル以上使用
し、通常は１ないし４倍モル、好ましくは１ないし３倍
モル使用される。The base to be added is used in an equimolar amount or more, usually 1 to 4 times, preferably 1 to 3 times, with respect to the racemized 2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid.
ラセミ化反応は、ラセミ化する（−）−及び／又は
（＋）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸
塩を、又は（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベン
ゾイル）フェニルプロピオン酸に塩基を添加したものを
100〜200度、更に好ましくは120〜180℃に加熱すること
によって行われる。The racemization reaction involves the racemization of (-)-and / or (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionate or (-)-and / or (+)-2- (3-benzoyl). ) Phenylpropionic acid with base added
It is carried out by heating to 100 to 200 ° C, more preferably 120 to 180 ° C.
この反応系の温度においては、常圧であると溶媒の蒸
発により反応系が濃縮されてしまうので、溶媒の蒸発を
避けるために反応は反応温度に合わせて通常加圧下で行
う。その圧は反応温度により変化するが、通常２〜10気
圧、好ましくは３〜８気圧である。At the temperature of the reaction system, if the pressure is normal pressure, the reaction system is concentrated due to evaporation of the solvent, so that the reaction is usually performed under pressure in accordance with the reaction temperature to avoid evaporation of the solvent. The pressure varies depending on the reaction temperature, but is usually 2 to 10 atm, preferably 3 to 8 atm.
反応容器には、溶媒の還流用の冷却器が取り付けられ
てもよい。A cooler for refluxing the solvent may be attached to the reaction vessel.
ラセミ化反応の溶媒として水が好ましいが、出発原料
に供するカルボン酸（の塩）の溶液及び／又は塩基が有
機溶媒を含有する場合には、これらの有機溶媒がこの反
応系に混在することもある。但し、この反応系に不活性
の有機溶媒であることが好ましい。Water is preferred as the solvent for the racemization reaction, but when the solution of the carboxylic acid (salt) and / or the base used as the starting material contains an organic solvent, these organic solvents may be mixed in the reaction system. is there. However, it is preferable that the organic solvent is inert to the reaction system.
反応液の濃度は、ラセミ化される（−）−及び／又は
（＋）−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸換算で通常
0.01〜10モル／であり、好ましくは0.1〜４モル／
である。The concentration of the reaction solution is usually calculated in terms of racemized (-)-and / or (+)-benzoyl) phenylpropionic acid.
0.01 to 10 mol /, preferably 0.1 to 4 mol /
It is.
ラセミ化に供せられる（−）又は（＋）−２−（３−
ベンゾイル）フェニルプロピオン酸の光学純度について
は特に制限はないが、ラセミ化反応をより有効に進行さ
せるには、光学純度の高い方がより好ましい。ラセミ化
に供するものの光学純度は通常は100％以下であるもの
の100％であることもある。(-) Or (+)-2- (3-
The optical purity of benzoyl) phenylpropionic acid is not particularly limited, but a higher optical purity is more preferable for the racemization reaction to proceed more effectively. The optical purity of the material subjected to the racemization is usually less than 100% but may be 100%.
ラセミ化に供せられる（−）又は（＋）−２−（３−
ベンゾイル）フェニルプロピンオン酸は、通常は光学分
割の操作により得られる光学純度のより低い濾液側に由
来するものであるがこれらに限定されるものではない。(-) Or (+)-2- (3-
Benzoyl) phenylpropionic acid is derived from the side of the filtrate with lower optical purity, which is usually obtained by the operation of optical resolution, but is not limited thereto.
なお、このラセミ化反応は（−）体に限らず（＋）体
のラセミ化反応にも利用できることを念のため付記す
る。It should be noted that this racemization reaction can be used not only for the (-) form but also for the (+) form of the racemization reaction, just in case.
（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）
フェニルプロピオン酸の塩、又は（−）−及び／又は
（＋）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸
に等モル以上の塩基を添加したものを、100〜200℃に加
熱することにより２−（３−ベンゾイル）フェニルプロ
ピオン酸を効率良くラセミ化することができるようにな
った。(-)-And / or (+)-2- (3-benzoyl)
By heating a salt of phenylpropionic acid or (-)-and / or (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid with an equimolar or more base to 100 to 200 ° C, -(3-benzoyl) phenylpropionic acid can be efficiently racemized.
本発明の方法は、２−（３−ベンゾイル）フェニルプ
ロピオン酸を光学分割剤である有機アミンによって光学
分割する方法、例えば下記の参考例１と２に記述した方
法と組み合わせることにより、消炎鎮痛作用のより高い
（＋）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸
を効率よく取得することができる。The method of the present invention is a method of optically resolving 2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid with an organic amine as an optical resolving agent, for example, by combining the method described in Reference Examples 1 and 2 below to provide an anti-inflammatory and analgesic effect. Higher (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid can be efficiently obtained.
以下、実施例と参考例により本発明を更に詳しく説明
する。なお、本発明はこれら実施例により限定されるも
のではない。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Reference Examples. The present invention is not limited by these examples.
実施例1. （−）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプ
ロピオン酸のラセミ化 ２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸｛▲
〔α〕25 D▼−34.3゜（ｃ＝1.0,CH2C２）,70％ee｝0.
51gと2.0規定の水酸化ナトリウム水溶液1.5mをガラス
製オートクレーブに入れ窒素雰囲気下で密閉し、150℃
で８時間加熱した。Example 1. Racemization of (-)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid 2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid
[Α] 25 D ▼ -34.3 ゜ (c = 1.0, CH 2 C 2 ), 70% ee｝ 0.
51 g and 1.5 m of 2.0 N aqueous sodium hydroxide solution were placed in a glass autoclave and sealed under a nitrogen atmosphere.
For 8 hours.
系を冷却した後、塩酸でpH1以下にし、トルエンで抽
出した。さらに水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下留去し無色結晶0.51g｛▲〔α〕25 D▼−0.
2゜（ｃ＝1.0,CH2C２），〜０％ee｝を得た。After cooling the system, it was adjusted to pH 1 or less with hydrochloric acid and extracted with toluene. After further washing with water and drying over anhydrous sodium sulfate, the residue was distilled off under reduced pressure to give colorless crystals 0.51 g ｛(α) 25 D ▼ -0.
2 {(c = 1.0, CH 2 C 2 ), ０0% ee} was obtained.
このもののNMR、MS、ジアゾメタン処理した後のガス
クロマトグラフィー等は出発化合物と殆ど一致した。即
ち、回収率100％で完全にラセミ化することが判った。Its NMR, MS, gas chromatography after diazomethane treatment, and the like almost coincided with the starting compound. That is, it was found that racemization was completely achieved at a recovery rate of 100%.
参考例1. （−）−１−フェニルプロピルアミンを使用
する（±）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオ
ン酸の光学分割 （±）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピンオ
ン酸12.7g及び（−）−１−フェニルプロピルアンミン
6.75gを酢酸エチル44.5mに溶解し、20℃で結晶化さ
せ、濾過後、無色結晶のジアステレオマー塩12.1gを得
た。Reference Example 1. Optical resolution of (±) -2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid using (−)-1-phenylpropylamine 12.7 g of (±) -2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid and (-)-1-phenylpropylammine
6.75 g was dissolved in 44.5 m of ethyl acetate, crystallized at 20 ° C., and filtered to obtain 12.1 g of a colorless crystalline diastereomer salt.
｛▲〔α〕25 D▼＋4.3゜（ｃ＝1.04,メタノール）｝ 更に、得られたジアステレオマー塩を酢酸エチル109.
2mに溶解し、20℃で結晶化させ、濾過後、無色結晶の
ジアステレオマー塩5.59gを得た。｛▲〔α〕25 D▼＋1.
3゜（ｃ＝1.12,メタノール），｝。｛▲ [α] 25 D ▼ + 4.3 ゜ (c = 1.04, methanol)｝ Further, the obtained diastereomer salt was converted to ethyl acetate 109.
Dissolved in 2 m, crystallized at 20 ° C., and after filtration, 5.59 g of diastereomer salt as colorless crystals. ｛▲ [α] 25 D ▼ + 1.
3 ゜ (c = 1.12, methanol),｝.
更に、得られたジアステレオマー塩を酢酸エチル92.7
mに溶解し、20℃で結晶化させ、濾過後、無色結晶の
ジアステレオマー塩4.36g（収率22％）を得た。Further, the obtained diastereomer salt was added to 92.7 ethyl acetate.
m, and crystallized at 20 ° C., and after filtration, 4.36 g (yield 22%) of a colorless crystalline diastereomer salt was obtained.
融点 132〜134℃、 ｛▲〔α〕25 D▼±0.0゜（ｃ＝1.23,メタノー
ル）｝。132-134 ° C, {｛[α] 25 D ▼ ± 0.0 ゜ (c = 1.23, methanol)}.
このジアステレオマー塩に、1N水酸化ナトリウム16.5
mを加え、（−）−１−フェニルプロピルアミンを遊
離させ、トルエン10mで２回抽出除去後、3N塩酸8.3m
で酸性とし、ジエチルエーテル10mで３回抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して無色結晶
の（＋）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン
酸2.79g〔出発原料中の（＋）体に対する収率44％〕を
得た。This diastereomer salt is added to 1N sodium hydroxide 16.5
m was added to release (-)-1-phenylpropylamine, and extracted and removed twice with 10 m of toluene.
And extracted three times with 10 m of diethyl ether. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, 2.79 g of colorless crystals of (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid were obtained (yield 44% based on the (+) form in the starting material).
光学純度は99％ee以上であった。 The optical purity was 99% ee or more.
｛▲〔α〕25 D▼＋53.6゜（ｃ＝1.02,CH2C２）｝、 融点 69〜71℃、 NMR（60MHz,CDCl3） δ 1.52（d,J＝7Hz,3H）， 3.77（q,J＝7Hz,1H）， 7.3〜7.8（m,9H）， 11.6（broad,s,1H） 参考例2. 濾液からの（−）−２−（３−ベンゾイル）
フェニルプロピオン酸の回収 上記参考例１の３回のジアステレオマーの結晶化の時
の濾液を合わせ、５規定の塩酸40mを加え、充分攪拌
し、水層のpH1以下を確認して分液した。水洗い後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に溶媒を留去して9.9g
｛▲〔α〕25 D▼−15.0゜（ｃ＝1.0,CH2C２）,28％e
e｝の結晶を得た。このものにジイソプロピルエーテル4
5mを加えて再結晶し、6.9g｛▲〔α〕25 D▼−2.6゜
（ｃ＝1.0,CH2C２）,5％ee｝の結晶を得た。得られた
濾液を濃縮し3.0g｛▲〔α〕25 D▼−43.2゜（ｃ＝1.0,C
H2C２）、81％ee｝の結晶を得た。この81％eeの結晶
をラセミ化に供した。{[[Α] 25 D ▼ + 53.6} (c = 1.02, CH 2 C 2 )}, melting point 69-71 ° C., NMR (60 MHz, CDCl 3 ) δ 1.52 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.77 (Q, J = 7Hz, 1H), 7.3-7.8 (m, 9H), 11.6 (broad, s, 1H) Reference Example 2. (-)-2- (3-benzoyl) from filtrate
Recovering phenylpropionic acid The filtrates obtained during the three crystallizations of the diastereomer in Reference Example 1 were combined, 40 N of 5 N hydrochloric acid was added, and the mixture was sufficiently stirred. . After washing with water, dry over anhydrous sodium sulfate and evaporate the solvent further to 9.9 g
｛▲ [α] 25 D ▼ -15.0 ゜ (c = 1.0, CH 2 C 2 ), 28% e
A crystal of e｝ was obtained. Diisopropyl ether 4
After adding 5 m, the mixture was recrystallized to obtain 6.9 g {[α] 25 D ▼ -2.6} (c = 1.0, CH 2 C 2 ), 5% ee｝ crystals. The obtained filtrate is concentrated and 3.0 g ｛[α] 25 D ▼ -43.2 ゜ (c = 1.0, C
H 2 C 2 ), 81% ee｝ crystals were obtained. The 81% ee crystals were subjected to racemization.
上述の参考例に記述したように、ジイソプロピルエー
テルを再結晶溶媒として使用する再結晶により、ラセミ
化に供せられる量を減少できることと、ラセミ化に供せ
られる（−）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピ
オン酸の（−）側への片寄りを28％eeから81％eeへと増
大することにより、ラセミ化の効率を増加できる。As described in the above reference example, the amount of racemization can be reduced by recrystallization using diisopropyl ether as a recrystallization solvent, and the amount of (-)-2- (3- By increasing the offset of the (benzoyl) phenylpropionic acid to the (-) side from 28% ee to 81% ee, the efficiency of the racemization can be increased.
実施例2. （−）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプ
ロピオン酸のラセミ化 参考例２で得られた（−）−２−（３−ベンゾイル）
フェニルプロピオン酸｛▲〔α〕25 D▼−43.2゜（ｃ＝
1.0,CH2C２）,81％ee｝2.54gと、2.0N水酸化ナトリウ
ム水溶液7.5mとをガラス製オートクレーブに入れ、系
を窒素置換した後、密閉し、150℃で８時間加熱した。Example 2. Racemization of (-)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid (-)-2- (3-benzoyl) obtained in Reference Example 2
Phenylpropionic acid {▲ [α] 25 D ▼ -43.2} (c =
1.0, CH 2 C 2 ), 81% ee (2.54 g) and 2.0 N aqueous sodium hydroxide solution (7.5 m) were placed in a glass autoclave, the system was purged with nitrogen, sealed, and heated at 150 ° C. for 8 hours.
反応系を冷却した後、塩酸でpH1以下にし、トルエン
で抽出した。更に、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧留去し、無水結晶2.31g｛▲〔α〕25 D▼
−0.2゜（ｃ＝2.0,CH2C２），〜０％ee｝を得た。After cooling the reaction system, it was adjusted to pH 1 or less with hydrochloric acid and extracted with toluene. Furthermore, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, vacuum distilled off, anhydrous crystalline 2.31 g {▲ [α] 25 D ▼
−0.2 {(c = 2.0, CH 2 C 2 ), ０0% ee} was obtained.
このもののNMR、MS、ジアゾメタン処理した後のガス
クロマトグラフィー等は出発物質と殆ど一致した。即
ち、回収率91％で完全にラセミ化することが判った。Its NMR, MS, gas chromatography after diazomethane treatment, and the like almost coincided with the starting material. That is, it was found that racemization was completely achieved at a recovery rate of 91%.
得られたラセミ化物は、再度、例えば参考例１の光学
分割に使用できる。The obtained racemate can be used again, for example, for the optical resolution of Reference Example 1.
実施例１に準じて行った実施例３〜７の、ラセミ化反
応の反応条件と結果を下記の表に記載する。The reaction conditions and results of the racemization reaction of Examples 3 to 7 performed according to Example 1 are described in the following table.
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭64−66143（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−95127（ＪＰ，Ａ) 特公 昭58−1097（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭58−17450（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭49−31981（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 51/347 C07C 59/84 C07B 55/00 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)Continuation of the front page (56) References JP-A-64-66143 (JP, A) JP-A-3-95127 (JP, A) JP-B-58-1097 (JP, B2) JP-B-58-17450 (JP) , B2) JP 49-31981 (JP, B1) (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) C07C 51/347 C07C 59/84 C07B 55/00 CAPLUS (STN) REGISTRY (STN) WPIDS (STN)
Claims (1)
ンゾイル）フェニルプロピオン酸換算で濃度を0.1〜４
モル/Lに調製した、（−）−及び／又は（＋）−２−
（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸のアミン系光
学分割剤の塩、ナトリウム塩又はカリウム塩を、又は
（−）−及び／又は（＋）−２−（３−ベンゾイル）フ
ェニルプロピオン酸に１〜３倍モルのアミン系光学分割
剤、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを添加したも
のを、水溶液中、３〜８気圧、120〜180℃に加熱するこ
とを特徴とする（−）−及び／又は（＋）−２−（３−
ベンゾイル）フェニルプロピオン酸のラセミ化法。A concentration of 0.1 to 4 in terms of (-)-and / or (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid.
(-)-And / or (+)-2-
A salt, a sodium salt or a potassium salt of an amine-based optical resolving agent of (3-benzoyl) phenylpropionic acid, or (-)-and / or (+)-2- (3-benzoyl) phenylpropionic acid is added with 1 to 3 A solution obtained by adding a two-fold molar amount of an amine-based optical resolving agent, sodium hydroxide or potassium hydroxide to an aqueous solution at 3 to 8 atm and 120 to 180 ° C. is characterized by (-)-and / or (-). +)-2- (3-
Racemization of benzoyl) phenylpropionic acid.
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