JP2963724B2 - Process for producing pyrrole-2-carboxylic acid - Google Patents
Process for producing pyrrole-2-carboxylic acidInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医薬品等の原料として有用なピロール−２−
カルボン酸の製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] The present invention relates to pyrrole-2-useful as a raw material for pharmaceuticals and the like.
The present invention relates to a method for producing a carboxylic acid.
［従来の技術］ ピロール環は多くの医薬化合物の中に含まれている環
であり、次の式（II） で表されるピロール−２−カルボン酸はこのピロール環
を形成するピロール誘導体のうちで最も簡単な構造を有
する化合物である。[Prior Art] A pyrrole ring is a ring contained in many pharmaceutical compounds and has the following formula (II): Is a compound having the simplest structure among the pyrrole derivatives forming the pyrrole ring.
しかし、ピロール−２−カルボン酸（II）はその構造
が簡単である故にその製造法に関する報告は極めて少な
い。例えば、ケミカル・アブストラクトにあたってみて
も、次の反応式で示される方法、すなわち、式（Ｉ）で
表されるピロールに式（Ｖ）で表されるトリクロロアセ
チルクロライドを作用させて式（III）で表されるトリ
クロロ体とし、次いでこのトリクロロ体（III）を金属
アルコラートで処理して式（IV）で表されるエステルを
得、更にこれを加水分解してピロール−２−カルボン酸
（II）を得る方法（J.Org.Chem.,37,3618（1972）,Org.
Synthesis 51,100）を見出すのみである。However, pyrrole-2-carboxylic acid (II) has very few reports on its production method due to its simple structure. For example, in the case of chemical abstraction, a method represented by the following reaction formula, that is, a trichloroacetyl chloride represented by the formula (V) is allowed to act on a pyrrole represented by the formula (I) and a reaction represented by the formula (III) The trichloro compound (III) is treated with a metal alcoholate to obtain an ester represented by the formula (IV), which is further hydrolyzed to give pyrrole-2-carboxylic acid (II). (J. Org. Chem., 37 , 3618 (1972), Org.
Synthesis 51, 100) only finding.
（式中、Ｒはエステル残基を示す） ［発明が解決しようとする課題］ しかし、上記方法で用いるトリクロロアセチルクロラ
イド（Ｖ）は腐食性が極めて強く、大量合成の場合、そ
の使用は好ましいものではなかった。 (In the formula, R represents an ester residue) [Problems to be Solved by the Invention] However, trichloroacetyl chloride (V) used in the above method is extremely corrosive, and its use is preferable in the case of mass synthesis. Was not.
また、式（III）で表されるトリクロロ体からピロー
ル−２−カルボン酸（II）への変換は、例えば水酸化カ
リウム、水酸化カリウムなどを直接反応させた場合、目
的物の収率が悪いので、上記したように中間体（IV）を
経由することが必要となり、反応全体の操作性、反応効
率等の面で問題があった。The conversion of the trichloro form represented by the formula (III) to pyrrole-2-carboxylic acid (II) is, for example, directly reacted with potassium hydroxide, potassium hydroxide or the like, resulting in a poor yield of the desired product. Therefore, it is necessary to go through the intermediate (IV) as described above, and there are problems in operability of the whole reaction, reaction efficiency, and the like.
［課題を解決するための手段］ 本発明者は、より簡便なピロール−２−カルボン酸の
製造法を開発すべく鋭意研究を行なった結果、ピロール
にホスゲンを作用させれば従来方法に比べ少ない工程で
容易にピロール−２−カルボン酸が得られることを見出
した。[Means for Solving the Problems] The present inventor has conducted intensive studies to develop a simpler method for producing pyrrole-2-carboxylic acid. It has been found that pyrrole-2-carboxylic acid can be easily obtained in the process.
すなわち本発明は、ピロールにホスゲンを作用させ、
ついでこれを加水分解することを特徴とするピロール−
２−カルボン酸の製造法である。That is, the present invention is to act phosgene on pyrrole,
Pyrrole-characterized by hydrolyzing it.
This is a method for producing 2-carboxylic acid.
本発明を実施するには、まず、ピロール（Ｉ）を適当
な有機溶媒に溶解した後、ホスゲンを作用させる。In order to carry out the present invention, first, pyrrole (I) is dissolved in an appropriate organic solvent, and phosgene is allowed to act.
用いられる有機溶媒としては、トルエン、ベンゼン、
キシレン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒が挙げられ
る。Organic solvents used include toluene, benzene,
Organic solvents such as xylene and tetrahydrofuran are exemplified.
反応を実施する際には、気体のホスゲンそれ自体を反
応系内に吹き込んでも良いが、反応系内においてホスゲ
ンに代わりうる物質を利用しても良い。When carrying out the reaction, gaseous phosgene itself may be blown into the reaction system, or a substance that can substitute for phosgene in the reaction system may be used.
反応系内においてホスゲンに代わりうる物質として
は、例えば次の式（VI） Cl3COCOCl （VI） で表されるホスゲンのダイマーでありトリクロロメチル
クロロホルメート（以下、「TCF」と略称する）を例示
することができる。As a substance that can substitute for phosgene in the reaction system, for example, phosgene dimer represented by the following formula (VI) Cl 3 COCOCl (VI) and trichloromethylchloroformate (hereinafter abbreviated as “TCF”) Examples can be given.
TCFを利用する場合は、反応系内に塩基を存在せしめ
ることが好ましく、用いられる塩基としては、好ましく
はN,N−ジメチルアニリン等のアニリン誘導体、ピリジ
ン誘導体、アルキルアミン類、好ましくは炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等の無機塩基類、好
ましくは1,1,3,3−テトラメチル尿素（Tetrahedron Let
t.,3297（1967））等の尿素誘導体等が挙げられる。When using TCF, it is preferable to allow a base to be present in the reaction system.The base used is preferably an aniline derivative such as N, N-dimethylaniline, a pyridine derivative, an alkylamine, preferably potassium carbonate, Inorganic bases such as sodium carbonate and lithium carbonate, preferably 1,1,3,3-tetramethylurea (Tetrahedron Let
t., 3297 (1967)) and the like.
これらの塩基は直接またはピロールを溶解したのと同
一な有機溶媒に溶解して加えられる。These bases are added directly or dissolved in the same organic solvent as that of pyrrole.
ホスゲン、TCF等を反応系に添加する場合、反応系の
温度を０℃〜室温とし、時間をかけて徐々に滴下もしく
は吹き込むことが望ましく、添加後は、室温で１昼夜程
度攪拌し、最後に反応を完結せしめるため、更に数時間
加熱還流させることが好ましい。When adding phosgene, TCF, or the like to the reaction system, the temperature of the reaction system is preferably set to 0 ° C. to room temperature, and it is desirable that the temperature be gradually dropped or blown over time. After the addition, the mixture is stirred at room temperature for about one day and night. In order to complete the reaction, it is preferable to further heat and reflux for several hours.
次いで、反応生成物を加水分解し、目的とするピロー
ル−２−カルボン酸（II）を得る。Next, the reaction product is hydrolyzed to obtain the desired pyrrole-2-carboxylic acid (II).
ピロール（Ｉ）とホスゲンの反応により得られた反応
混合物は、冷却後、適当な濃度の無機塩基水溶液で希釈
し、次いで適当な無機酸で処理することにより加水分解
され、ピロール−２−カルボン酸（II）とされる。The reaction mixture obtained by the reaction between pyrrole (I) and phosgene is cooled, diluted with an aqueous solution of an inorganic base having an appropriate concentration, and then hydrolyzed by treating with an appropriate inorganic acid to obtain pyrrole-2-carboxylic acid. (II).
具体的には、まず、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム等の無機塩基の水溶液に反応生成物
を加え、これをクロロホルム、酢酸エチル等の有機溶媒
を用いる抽出に付して分液する。Specifically, first, the reaction product is added to an aqueous solution of an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide, and this is subjected to extraction using an organic solvent such as chloroform or ethyl acetate to separate the solution. I do.
次いで、分液で得られた水層に更に塩酸、硫酸等の適
当な無機酸（硬酸）を加え酢酸エチル等の抽出力の強い
有機溶媒で抽出する。Next, an appropriate inorganic acid (hard acid) such as hydrochloric acid or sulfuric acid is further added to the aqueous layer obtained by the liquid separation, and the mixture is extracted with a strong extractable organic solvent such as ethyl acetate.
更に抽出された有機層を乾燥、濾過した後、有機溶媒
を留去することにより結晶として目的とするピロール−
２−カルボン酸（II）を得ることができる。Further, after drying and filtering the extracted organic layer, the organic solvent is distilled off to obtain the desired pyrrole as crystals.
2-carboxylic acid (II) can be obtained.
このようにして得られたピロール−２−カルボン酸
（II）はそれ自身十分純粋であるが、必要により再結晶
し、純品を得ることもできる。The thus obtained pyrrole-2-carboxylic acid (II) is itself sufficiently pure, but can be recrystallized as necessary to obtain a pure product.
［発明の効果］ 本発明方法によれば、入手容易なピロールから効率良
くしかも簡便に医薬品等の原料として有用なピロール−
２−カルボン酸を製造することができるので、ピロール
−２−カルボン酸を工業的に大量合成するのに極めて有
利な方法である。[Effects of the Invention] According to the method of the present invention, pyrrole which is efficiently and easily useful as a raw material for pharmaceuticals, etc.
Since 2-carboxylic acid can be produced, it is a very advantageous method for industrially mass-producing pyrrole-2-carboxylic acid.
［実 施 例］ 次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。EXAMPLES Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
実施例 ピロール1gとN,N−ジメチルアニリン1.82gをトルエン
（21.5ml）に溶かした溶液に、攪拌下、０℃でホスゲン
ダイマー（TCF）0.9mlのトルエン（8.5ml）溶液を加え
る。15分後室温に戻し、18時間攪拌した後、反応を完結
させるために２時間加熱還流する。冷却後、反応液を０
℃の10％水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホル
ムで２回抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去してピロール−２−カルボン酸1.
1g（67％）を得た。Example 1 To a solution of 1 g of pyrrole and 1.82 g of N, N-dimethylaniline dissolved in toluene (21.5 ml) is added a solution of 0.9 ml of phosgene dimer (TCF) in toluene (8.5 ml) at 0 ° C. with stirring. After 15 minutes, the temperature is returned to room temperature, and after stirring for 18 hours, the mixture is heated under reflux for 2 hours to complete the reaction. After cooling, the reaction mixture is
Dilute with 10% aqueous sodium hydroxide at ℃ C and extract twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and pyrrole-2-carboxylic acid 1.
1 g (67%) was obtained.
得られたピロール−２−カルボン酸の物性データは文
献のそれと一致した。The physical property data of the obtained pyrrole-2-carboxylic acid agreed with those in the literature.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07B 41/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) C07D 207/00-207/50 C07B 41/08 CA (STN) CAOLD (STN) REGISTRY (STN)
Claims (2)
れを加水分解することを特徴とするピロール−２−カル
ボン酸の製造法。1. A process for producing pyrrole-2-carboxylic acid, which comprises reacting phosgene on pyrrole and hydrolyzing it.
ルメートに塩基を作用させることにより発生するホスゲ
ンを用いる請求項第１項記載のピロール−２−カルボン
酸の製造法。2. The process for producing pyrrole-2-carboxylic acid according to claim 1, wherein phosgene generated by reacting trichloromethyl chloroformate with a base is used as phosgene.
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| JPH0418068A JPH0418068A (en) | 1992-01-22 |
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