JP2857418B2 - Substances that inhibit glucosyltransferase - Google Patents
Substances that inhibit glucosyltransferaseInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は、う蝕病因菌であるストレプトコッカス・ミ
ュータンス（Streptococcus mutans）の生産するグルコ
シルトランスフェラーゼ（以下「GTase」と略称）の阻
害剤、その製造方法、およびそれを有効成分とするう蝕
予防剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (1) Industrial application field The present invention relates to an inhibitor of glucosyltransferase (hereinafter abbreviated as “GTase”) produced by Streptococcus mutans, a cariogenic bacterium, The present invention relates to a method for producing the same and a caries preventive containing the same as an active ingredient.
（２） 従来の技術 口腔内でミュータンス菌は、スクロースから付着性・
不溶性グルカンを合成して、歯牙表面に細菌叢である歯
垢を形成する。この歯垢内での細菌による酸の生成が、
う蝕発生の原因であることが明らかにされている。(2) Conventional technology In the oral cavity, mutans bacteria adhere from sucrose to
Synthesizes insoluble glucan to form plaque, a bacterial flora, on the tooth surface. The acid production by bacteria in this plaque,
It has been clarified that this is the cause of dental caries.
従来より、う蝕予防の方法の一つとして、ミュータン
ス菌のGTaseを阻害することにより、歯垢形成を抑制す
ることが考えられて来た。Conventionally, as one of the methods for preventing dental caries, it has been considered to inhibit plaque formation by inhibiting GTase of mutans bacteria.
天然物由来のGTase阻害物質としては、特開昭56−103
19,特開昭57−98215,特開昭57−99518,特開昭61−4751
5,特開昭58−121218,特開昭60−54312等がある。As a natural-derived GTase inhibitor, JP-A-56-103
19, JP-A-57-98215, JP-A-57-99518, JP-A-61-4751
5, JP-A-58-121218 and JP-A-60-54312.
また、本願発明者らは、カゼイン等の特定タンパク質
と、還元性を有する糖類とのメイラード反応生成物（以
下「MRP」と略称）に、GT−ase阻害活性であることを発
見し、特願昭63−118184として、特許出願した。In addition, the present inventors have discovered that a Maillard reaction product (hereinafter abbreviated as “MRP”) of a specific protein such as casein and a reducing saccharide has a GT-ase inhibitory activity, and A patent application was filed as 1988-118184.
（３） 発明が解決しようとする問題点 GTaseは、食品に含有されている成分により、活性化
される場合がある。従って、高濃度にこれら成分の存在
する状況下では、阻害剤の阻害活性は、一般に発現しに
くいと考えられる。(3) Problems to be Solved by the Invention GTase is sometimes activated by a component contained in food. Therefore, it is considered that the inhibitory activity of the inhibitor is generally difficult to be exhibited in a situation where these components are present at a high concentration.
MRPの場合には、原料となるタンパク質自体が、GTase
を活性化する性質をもつため、これらのタンパク質の過
剰存在下では、その阻害活性の発現が抑制され、う蝕予
防効果は限定的となる。In the case of MRP, the raw protein itself is GTase
In the presence of these proteins in excess, the expression of their inhibitory activity is suppressed, and the caries prevention effect is limited.
発明者らは、GTaseを活性化する性質をもつタンパク
質の存在下でも、有効なう蝕予防効果を示す、GTase阻
害剤を得るために研究を行った。The present inventors have studied to obtain a GTase inhibitor which exhibits an effective caries prevention effect even in the presence of a protein having the property of activating GTase.
（４） 問題点を解決するための手段 GTaseに対して、強い結合力を有するデキストラン
を、タンパク質またはMRPに結合させることにより、GTa
seに対する結合力の強化された、タンパク質−デキスト
ラン結合体、あるいはMRP−デキストラン結合体が得ら
れる。(4) Means for solving the problem By binding dextran having a strong binding force to GTase to a protein or MRP, GTa
A protein-dextran conjugate or an MRP-dextran conjugate having an enhanced binding force to se is obtained.
これらの結合体は、多量のタンパク質共存下でも、GT
ase阻害活性を充分発現するようになると考えて研究
し、本発明を完成した。These conjugates, even in the presence of large amounts of protein,
The present inventors completed the present invention by studying that they would sufficiently express ase inhibitory activity.
本発明の物質を調製するには、タンパク質として、等
電点４〜５のもの、例えばカゼイン、アルブミン類、あ
るいはそれ等に由来するMRPが望ましい。To prepare the substance of the present invention, proteins having an isoelectric point of 4 to 5, for example, casein, albumins, or MRP derived therefrom are desirable.
これらのタンパク質、あるいはそのタンパク質に由来
するMRPに、デキストランを、適宜な方法で共有結合さ
せ、得られる反応生成物を、ゲル過し、タンパク質に
結合していないデキストランを除くことにより、精製さ
れる。Dextran is covalently bound to these proteins or MRP derived from the protein by an appropriate method, and the resulting reaction product is purified by gel filtration to remove dextran not bound to the protein. .
本発明に使用するデキストランとしては、分子量が1,
000〜2,000,000の市販のデキストランが、使用可能であ
る。具体的には、例えばファルマシア社製の、デキスト
ランＴ−10乃至Ｔ−2000をあげることができる。The dextran used in the present invention has a molecular weight of 1,
2,000 to 2,000,000 commercially available dextrans are available. Specifically, for example, Dextran T-10 to T-2000 manufactured by Pharmacia can be mentioned.
また、上記タンパク質およびそのMRPは、pH4〜５の範
囲で沈澱を生ずるが、デキストランを結合することによ
り、このpH範囲で沈澱しなくなるため、酸性食品に対す
る、利用範囲が拡大される。In addition, the protein and its MRP precipitate in the pH range of 4 to 5, but do not precipitate in this pH range by binding to dextran, so that the range of use for acidic foods is expanded.
GTase阻害活性の測定には、ミュータンス菌（Strepto
coccus mutans B−13）の培養液から、福島らの方法
（IRCS Med.Sci.,13,501（1976））により調製したGTas
eを用い、古賀らの方法（Infect.Immun.28,882（198
2））により測定した。For the measurement of GTase inhibitory activity, mutans bacteria (Strepto
coccus mutans B-13) and GTas prepared by the method of Fukushima et al. (IRCS Med. Sci., 13 , 501 (1976)).
using the e, method of Koga et al. (Infect.Immun. 28, 882 (198
2)).
MRPは、小林らの方法（Agric.Biol.Chem.,52,3169（1
988））により調製したものを用いた。MRP was performed according to the method of Kobayashi et al. (Agric. Biol. Chem., 52 , 3169 (1
988)).
本発明の物質は、次の物理化学的性質を有する。 The substance of the present invention has the following physicochemical properties.
a.分子量：約３万〜200万（SDS電気泳動法） b.等電点:pH3〜５（等電点電気泳動法） c.タンパク質および糖含量 タンパク質:10〜90％（ローリー法） 糖 :10〜90％（フェノール硫酸法） d.溶解性：水に易溶、メタノール、エタノール、アセト
ン、クロロホルム、酢酸エチルに不溶。a. Molecular weight: about 30,000 to 2,000,000 (SDS electrophoresis) b. Isoelectric point: pH 3 to 5 (isoelectric focusing) c. Protein and sugar content Protein: 10 to 90% (Lowry method) Sugar : 10-90% (phenol sulfuric acid method) d. Solubility: easily soluble in water, insoluble in methanol, ethanol, acetone, chloroform and ethyl acetate.
e.呈色反応：ビュレット反応、キサントプロテイン反
応、フォリン反応、フェノール硫酸反応の、何れに対し
ても陽性。e. Color reaction: positive for any of the bullet reaction, xanthoprotein reaction, folin reaction, and phenol sulfate reaction.
f.作用：スクロースを基質として、グルコシルトランス
フェラーゼによって付着性・不溶性グルカンを合成する
反応を阻害する。f. Action: Using sucrose as a substrate, glucosyltransferase inhibits the reaction of synthesizing adherent and insoluble glucan.
g.pH安定性:pH2〜10、30℃、30日間安定。g. pH stability: pH 2-10, stable at 30 ° C for 30 days.
h.熱安定性:100℃、４時間（pH2〜８）の加熱に対し安
定。h. Thermal stability: stable against heating at 100 ° C. for 4 hours (pH 2 to 8).
i.化学処理に対する安定性：酸化剤（オゾン、次亜塩素
酸等）による酸化、および還元剤（亜硫酸、ほう素酸ナ
トリウム等）による還元に対し安定。i. Stability to chemical treatment: stable against oxidation by oxidizing agents (ozone, hypochlorous acid, etc.) and reduction by reducing agents (sulfuric acid, sodium borate, etc.).
j.融点：明確な融点は示さない。j. Melting point: no clear melting point is shown.
k.酸性・塩基性・中性の区別：水溶性は微弱な酸性を示
す。k. Distinguishing between acidic, basic, and neutral: Water solubility indicates weak acidity.
l.物質の色：白色乃至淡褐色 m.紫外線吸収スペクトルが、第１図（ａまたはｂ）のと
おり。l. Color of substance: white to light brown m. Ultraviolet absorption spectrum as shown in FIG. 1 (a or b).
n.赤外線吸収スペクトルが、第２図（ａまたはｂ）のと
おり。n. The infrared absorption spectrum is as shown in FIG. 2 (a or b).
（４） 実施例 以下、本発明の物質およびその製法、GTase阻害効
果、本発明の物質を配合したう蝕予防剤の、ミュータン
ス菌に対する歯垢形成阻害効果の詳細を、実施例により
説明する。(4) Example Hereinafter, the details of the substance of the present invention, its production method, the GTase inhibitory effect, and the plaque formation inhibitory effect of the caries preventive agent containing the substance of the present invention on mutans bacteria will be described with reference to examples. .
＜実施例−１＞ Marshellらの方法（J.Biol.Chem.,251,1081（197
6））に従って、2.5gのデキストランＴ−10（ファルマ
シア社製，分子量10,000）を、pH10.7の水溶液250mlに
溶解し、pHを10.7に保ちながら、0.625gの臭化シアンを
２度添加して、デキストランを活性化した。<Example-1> The method of Marshell et al. (J. Biol. Chem., 251 , 1081 (197
According to 6)), 2.5 g of dextran T-10 (Pharmacia, molecular weight 10,000) was dissolved in 250 ml of an aqueous solution of pH 10.7, and 0.625 g of cyanogen bromide was added twice while maintaining the pH at 10.7. To activate dextran.
この活性化デキストランに、0.25gのカゼイン（シグ
マ社製）を加えて、４℃で12時間反応させ、透析後2gの
グリシンを添加して反応を停止した。0.25 g of casein (manufactured by Sigma) was added to the activated dextran and reacted at 4 ° C. for 12 hours. After dialysis, 2 g of glycine was added to stop the reaction.
反応の結果生じた活性化デキストランとカゼインの結
合物質は、Bio−Gel A0.5mでゲル過し、ボイドボリュ
ウムの位置にある活性画分を集め、タンパク質と未反応
のデキストランを除去した。The bound substance of activated dextran and casein generated as a result of the reaction was subjected to gel filtration using Bio-Gel A0.5m, and the active fraction at the position of void volume was collected to remove dextran that had not reacted with the protein.
得られた活性画分は、約50％のタンパク質と、約50％
の糖を、含有していた。この活性画分0.50μｇ（タンパ
ク質0.25μｇ）は、16時間で1mgの付着性・不溶性グル
カンを合成するGTaseを、50％阻害し、高濃度カゼイン
存在下（500μg/ml）でも、阻害活性は変化しなかった
（第３図参照）。The active fraction obtained is about 50% protein and about 50%
Sugars. 0.50 μg of this active fraction (0.25 μg of protein) inhibits 50% of GTase that synthesizes 1 mg of adherent and insoluble glucan in 16 hours, and the inhibitory activity changes even in the presence of high concentration of casein (500 μg / ml). (See FIG. 3).
＜実施例−２＞ 実施例−１と同様にして、活性化デキストランに、α
ｓ−カゼインとグルコースとのメイラード反応で得られ
たMPR0.25gを結合させた。<Example-2> In the same manner as in Example-1, α was added to the activated dextran.
0.25 g of MPR obtained by the Maillard reaction between s -casein and glucose was bound.
反応生成物は、Bio−Gel A5mによるゲル過で、ボイ
ドボリュウムの位置にある活性画分を集め、MRPと、未
反応のデキストランを除いた。The reaction product was subjected to gel filtration with Bio-Gel A5m, and the active fraction at the position of void volume was collected to remove MRP and unreacted dextran.
得られた活性画分は、約50％のタンパク質と、約50％
の糖を含有していたが、そのGTase阻害活性を、カゼイ
ンの存在及び非存在下で測定し、MRPのそれと比較して
第４図に示す。The active fraction obtained is about 50% protein and about 50%
However, its GTase inhibitory activity was measured in the presence and absence of casein, and is shown in FIG. 4 in comparison with that of MRP.
MRPはカゼイン非存在下では、0.26μｇ（0.25μｇタ
ンパク質）で、GTaseの活性を、50％阻害するのに対
し、高濃度カゼイン存在下（500μg/ml）では阻害が認
められなかったが、MRP−デキストラン結合体の活性画
分は、カゼイン高濃度（500μg/ml）存在下でも、0.55
μｇ（0.28μｇタンパク質）で、GTaseの活性を50％阻
害した。In the absence of casein, MRP inhibited the activity of GTase by 0.26 μg (0.25 μg protein) by 50%, whereas no inhibition was observed in the presence of high concentration of casein (500 μg / ml). -The active fraction of the dextran conjugate is 0.55% even in the presence of high casein concentration (500 μg / ml).
μg (0.28 μg protein) inhibited the activity of GTase by 50%.
＜実施例−３＞ う蝕病因菌のStreptococcus mutansに属するIngbrit
t,GS−5,PS−14,MT6265,MT8148,6715の各菌株を、スク
ロース10mg/mlおよび実施例−１で得られたカゼイン・
デキストラン結合体、または実施例−２で得られた、MR
P・デキストラン結合体1mg/mlを添加した、ブレインハ
ート・インフュージョン培地で、37℃,18時間培養し
て、菌体の付着性を調べた。<Example-3> Ingbrit belonging to Streptococcus mutans, a cariogenic bacterium
t, GS-5, PS-14, MT6265, MT8148, and 6715 were sucrose 10 mg / ml and casein.
Dextran conjugate, or MR obtained in Example-2
The cells were cultured at 37 ° C. for 18 hours in a Brainheart infusion medium supplemented with 1 mg / ml of P-dextran conjugate to examine the adherence of the cells.
その結果は、第１表および第２表のとおりである。い
ずれの菌株についても、有意な菌体付着阻害が認められ
た。The results are as shown in Tables 1 and 2. For all strains, significant inhibition of cell adhesion was observed.
（５）発明の効果 本発明により、タンパク質あるいはそのMRPに、デキ
ストランを共有結合させた、新規なGTase阻害物質が提
供され、あわせて、その製造方法、それを有効成分とす
る、う蝕予防剤の提供が可能となった。 (5) Effects of the Invention According to the present invention, there is provided a novel GTase inhibitor in which dextran is covalently bound to a protein or its MRP, a method for producing the same, and a caries preventive agent comprising the same as an active ingredient. Is now available.
第１図ａは、カゼイン・デキストラン結合体の、紫外線
吸収スペクトルを示す。また、第１図ｂは、カゼイン由
来MRP・デキストラン結合体の、紫外線吸収スペクトル
を示す。a,bとも、縦軸は吸光度、横軸は波長（nm）で
ある。 第２図ａは、カゼイン・デキストラン結合体の、赤外線
吸収スペクトルを示す。また、第２図ｂは、カゼイン由
来MRP・デキストラン結合体の、赤外線吸収スペクトル
を示す。a,bとも、縦軸は吸光度、横軸は波数（cm-1）
である。 第３図は、カゼイン・デキストラン結合体における、添
加量と付着性・不溶性グルカン合成量の関係を示す。図
中、曲線１は、カゼイン・デキストラン結合体のみ存在
の場合であり、曲線２は、カゼイン共存時の場合であ
る。縦軸は、付着性・不溶性グルカン合成量（％）、横
軸は、添加量（μｇ・タンパク質/ml）である。 第４図は、カゼイン由来MRP.デキストラン結合体におけ
る、添加量と付着性・不溶性グルカン合成量の関係を示
す。図中、曲線１は、カゼイン由来MRP.デキストラン結
合体のみ存在の場合であり、曲線２は、これにカゼイン
が共存した場合である。曲線３は、カゼイン由来MRP自
体のみ存在の場合であり、曲線４は、これにカゼインが
共存した場合である。縦軸は、付着性・不溶性グルカン
合成量（％）、横軸は、添加量（μｇ・タンパク質/m
l）である。FIG. 1a shows the ultraviolet absorption spectrum of the casein dextran conjugate. FIG. 1b shows an ultraviolet absorption spectrum of the casein-derived MRP / dextran conjugate. For both a and b, the vertical axis represents absorbance and the horizontal axis represents wavelength (nm). FIG. 2a shows the infrared absorption spectrum of the casein dextran conjugate. FIG. 2b shows an infrared absorption spectrum of the casein-derived MRP / dextran conjugate. For both a and b, the vertical axis is absorbance and the horizontal axis is wave number (cm -1 )
It is. FIG. 3 shows the relationship between the amount of addition and the amount of adherent / insoluble glucan synthesized in the casein / dextran conjugate. In the figure, curve 1 is for the case where only the casein-dextran conjugate is present, and curve 2 is for the case where casein is present. The vertical axis represents the amount of adherent / insoluble glucan synthesized (%), and the horizontal axis represents the amount added (μg · protein / ml). FIG. 4 shows the relationship between the amount of addition and the amount of adherent / insoluble glucan synthesized in the casein-derived MRP.dextran conjugate. In the figure, curve 1 shows the case where only the casein-derived MRP.dextran conjugate exists, and curve 2 shows the case where casein coexists. Curve 3 shows the case where only casein-derived MRP itself exists, and curve 4 shows the case where casein coexists. The vertical axis indicates the amount of adherent / insoluble glucan synthesized (%), and the horizontal axis indicates the amount added (μg · protein / m
l).
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｋ 14/76 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＣＫ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 14/47,14/76 A61K 38/64,7/16 C12N 9/99 ＣＡ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 identification code FI // C07K 14/76 A61K 37/64 ACK (58) Field surveyed (Int.Cl. 6 , DB name) C07K 14/47, 14/76 A61K 38 / 64,7 / 16 C12N 9/99 CA (STN) BIOSIS (DIALOG)
Claims (3)
応生成物に、分子量が1,000〜2,000,000であるデキスト
ランが、共有結合しており、以下の物理化学的性質を有
するグルコシルトランスフェラーゼを阻害する物質。 a.分子量：約３万〜200万（SDS電気泳動法） b.等電点:pH3〜５（等電点電気泳動法） c.タンパク質および糖含量 タンパク質:10〜90％（ローリー法） 糖:10〜90％（フェノール硫酸法） d.溶解性：水に易溶、メタノール、エタノール、アセト
ン、クロロホルム、酢酸エチルに不溶。 e.呈色反応：ビュレット反応、キサントプロテイン反
応、フォリン反応、フェノール硫酸反応の、何れに対し
ても陽性。 f.作用：スクロースを基質として、グルコシルトランス
フェラーゼによって付着性・不溶性グルガンを合成する
反応を阻害する。 g.pH安定性:pH2〜10、30℃、30日間安定。 h.熱安定性:100℃、４時間（pH2〜８）の加熱に対し安
定。 i.化学処理に対する安定性：酸化剤（オゾン、次亜塩素
酸等）による酸化、および還元剤（亜硫酸、ほう素酸ナ
トリウム等）による還元に対し安定。 j.融点：明確な融点は示さない。 k.酸性・塩基性・中性の区別：水溶液は微弱な酸性を示
す。 l.物質の色：白色乃至淡褐色 m.紫外線吸収スペクトルが、第１図（ａまたはｂ）のと
おり。 n.赤外線吸収スペクトルが、第２図（ａまたはｂ）のと
おり。1. A substance that inhibits glucosyltransferase having the following physicochemical properties, wherein dextran having a molecular weight of 1,000 to 2,000,000 is covalently bound to casein or a Maillard reaction product of casein. a. Molecular weight: about 30,000 to 2,000,000 (SDS electrophoresis) b. Isoelectric point: pH 3 to 5 (isoelectric focusing) c. Protein and sugar content Protein: 10 to 90% (Lowry method) Sugar : 10-90% (phenol sulfuric acid method) d. Solubility: easily soluble in water, insoluble in methanol, ethanol, acetone, chloroform and ethyl acetate. e. Color reaction: positive for any of the bullet reaction, xanthoprotein reaction, folin reaction, and phenol sulfate reaction. f. Action: Using sucrose as a substrate, glucosyltransferase inhibits the reaction of synthesizing adherent and insoluble glucan. g. pH stability: pH 2-10, stable at 30 ° C for 30 days. h. Thermal stability: stable against heating at 100 ° C. for 4 hours (pH 2 to 8). i. Stability to chemical treatment: stable against oxidation by oxidizing agents (ozone, hypochlorous acid, etc.) and reduction by reducing agents (sulfuric acid, sodium borate, etc.). j. Melting point: no clear melting point is shown. k. Distinguishing between acidic, basic and neutral: Aqueous solution shows weak acidity. l. Color of substance: white to light brown m. Ultraviolet absorption spectrum as shown in FIG. 1 (a or b). n. The infrared absorption spectrum is as shown in FIG. 2 (a or b).
応生成物に、デキストランを共有結合させて、特許請求
の範囲第１項記載の物理化学的性質を有するグルコシル
トランスフェラーゼを阻害する物質を生成せしめ、物質
を反応液中により分離することを特徴とするグルコシル
トランスフェラーゼ阻害物質の製造方法。2. Dextran is covalently bonded to casein or a Maillard reaction product of casein to form a substance that inhibits glucosyltransferase having physicochemical properties according to claim 1 and reacts the substance. A method for producing a glucosyltransferase inhibitor, which is separated in a liquid.
応生成物にデキストランを共有結合して生成した、特許
請求の範囲第１項記載の物理化学的性質を有する、グル
コシルトランスフェラーゼ阻害物質を有効成分とする、
う蝕予防剤。3. A glucosyltransferase inhibitor having the physicochemical properties according to claim 1, which is produced by covalently binding dextran to casein or a Maillard reaction product of casein, as an active ingredient.
Anti-caries agent.
Priority Applications (1)
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| JP1149704A JP2857418B2 (en) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | Substances that inhibit glucosyltransferase |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0317100A JPH0317100A (en) | 1991-01-25 |
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