JP2807860B2 - フルオレノン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、フルオレノン誘導体に
関する。

【０００２】

【従来の技術】現在アルツハイマー症を代表とする老年
痴呆症においては中枢コリン作動性神経系に重大な変化
が生じ、その機能が低下していることが示唆されている
〔Ｐｅｒｒｙ，Ｅ．Ｋ．ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ，Ｒ．Ｈ．
“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ Ｄｉｍｅｎｔｉ
ａ”，第１３５頁（１９８０），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ．，〕。

【０００３】従って、神経細胞の修復能（生存効果、神
経突起伸展効果）及び保護作用を有する化合物は、アル
ツハイマー型老年痴呆を代表する老人性痴呆、ダウン症
候群、ハンチントン舞踏病、健忘症、記憶障害等の知能
学習障害及び頭部外傷、脳手術、薬物中毒、循環障害、
脳代謝異常、脳炎等によるアセチルコリン作動神経系機
能の低下に基づく後遺症、精神障害等の治療薬及び予防
薬として有効に使用し得る〔Ｊ．Ｗ．Ｇｅｄｄｅｓら、
サイエンス，２３０，１１７９−１１８１（１９８
５）〕。

【０００４】従来、前記のような神経細胞変性修復能を
有する化合物としては、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＧＭ
₁ （ガングリオシド）等が知られているにすぎない。Ｎ
ＧＦについては、例えばニューロサイエンス〔Ｈｅｆｔ
ｉ，Ｆ．ら，１４，５５−６８（１９８５）〕、ジャー
ナル オブ ニューロサイエンス〔Ｆｒａｎｚ Ｈｅｆ
ｔｉ，６，２１５５−２１６２（１９８６）〕，プロシ
ーディングズ オブザ ナチュラル アカデミー オブ
サイエンス オブ ザ ＵＳＡ 〔Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｌ．Ｒ．Ｗｉｌｉａｍ
ｓら，８３，９２３１−９２３５（１９８６）〕、サイ
エンス〔Ｌ．Ｅ．Ｋｒｏｍｅｒ，２３５，２１４−２１
６（１９８６）〕等に記載されている。また、ＧＭ₁ に
ついては、例えばサイエンス〔Ｆｒｅｄ Ｊ．Ｒｏｉｓ
ｅｎら、２１４，５７７−５７８（１９８１）〕、ブレ
イン レス〔Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，Ｍ．Ｖ．Ｓｏｆｒ
ｏｎｉｅｗら，３９８，３９３−３９６（１９８
６）〕、ブレイン レス〔Ｍ．Ｇｒａｄｋｏｗｓｋａ
ら，３７５，４１７−４２２（１９８６）〕等に記載さ
れている。

【０００５】

【発明の開示】本発明の中枢及び末梢神経変性修復又は
保護剤は、一般式

【０００６】

【化６】

【０００７】〔式中Ｒ¹ は水素原子、水酸基、低級アル
ケニル基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルケニルオキシ基、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹ （ここ
でＲ⁸ 及びＲ⁹ は、同一又は異なって水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル
基、ピリミジニル基又はピラジニル基を示す。またこの
Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は、これらが結合する窒素原子と共に、窒
素原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互い
に結合して５又は６員環の飽和複素環を形成してもよ
い。該複素環上には置換基として低級アルキル基及び低
級アルコキシカルボニル基なる群より選ばれた基を有し
ていてもよい。Ａは低級アルキレン基を示す。）、イミ
ダゾリル置換低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級
アルキル基、水酸基置換低級アルコキシ低級アルコキシ
置換低級アルキル基又はトリ低級アルキル置換アンモニ
ウム置換低級アルキル基を示す。Ｒ² は水素原子、水酸
基、低級アルケニル基、低級アルキル基、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低
級アルケニルオキシ基、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ａ、Ｒ⁸ 及
びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置換低級アルキル
基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、ピリジルチオ
置換低級アルキル基、フェニル環上に置換基として低級
アルコキシ基を有することのあるフェニルチオ置換低級
アルキル基、ベンズイミダゾリルチオ置換低級アルキル
基、イミダゾリルチオ置換低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基、シクロアルキルチオ置換低級アルキル基、シ
アノ置換低級アルキル基又はトリ低級アルキル置換アン
モニウム置換低級アルキル基を示す。ｐ及びｑはそれぞ
れ１〜４の整数を示す。ここでＲ¹ 及びＲ² はそれぞれ
同一でも異なっていてもよい。〕で表わされるフルオレ
ノン誘導体を有効成分として含有するものである。

【０００８】上記一般式（１）で表わされるフルオレノ
ン誘導体は、神経細胞の生存及び神経突起の伸長を著し
く促進させ、更にコリン作動性神経細胞のアセチルコリ
ン合成酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼ
（ＣｈＡＴ）の酵素活性をも上昇させる作用を有してい
る。従って上記一般式（１）で表わされる化合物は、特
に中枢神経系のコリン作動性神経細胞の生存及び成長を
促進させる作用及びその障害に対する保護作用を有して
いる。

【０００９】また、上記一般式（１）で表わされるフル
オレノン誘導体は、末梢神経変性修復又は保護作用を有
しており、末梢神経変性修復又は保護剤として有用であ
り、例えば、外傷による神経障害、糖尿病性神経障害等
の代謝性の要因による神経障害、毒物或いは薬物の副作
用に起因する神経障害、多発性神経炎等の末梢神経障害
の有効な治療薬として有用である。

【００１０】生体にとって、酸素はエネルギー産生、代
謝等生命の維持に必要不可欠である。該酸素はエネルギ
ー産生系での反応、酵素反応、紫外線、放射線等による
反応で酸素アニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキ
シラジカル等の所謂活性酸素種となる。該活性酸素種は
酸素添加酵素、白血球の殺菌作用等生体にとり有用であ
る反面、生体に豊富に存在するオレイン酸、リノール
酸、リノレン酸、アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を
形成する不飽和脂肪酸の過酸化を促進し、過酸化脂質を
形成する。この過酸化脂質は、上記活性酸素種と同様に
アルコキシラジカルやヒドロキシラジカルの発生を惹起
し、生体膜を攻撃し、膜障害及び種々の有用酵素類の失
活を招く〔代謝，１５（１０），１９７８年特集活性酸
素参照〕。しかるに生体内には例えばスーパーオキサイ
ドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ、グルタチオン
ペルオキシダーゼ等の上記活性酸素種の代謝失活に関与
する酵素類が存在しており、またα−トコフェロール
（ビタミンＥ）を始めとする各種の抗酸化能を有するビ
タミン類等が存在しており、これらの作用により通常正
常な生体維持がなされているが、何らかの理由により上
記酵素類、ビタミン類等による適切な防御機構に欠損が
生じたり、又はこれら防御機構の能力を越える活性酸素
種の発生や過酸化脂質の生成、蓄積が起ることがしばし
ば認められる。斯かる防御機構の欠損等が生じた場合、
過酸化反応の連鎖反応的進行に伴い重大な障害例えば血
小板凝集による種々の疾病、炎症、肝障害、動脈硬化、
溶血、老化乃至老人性痴呆症、網膜症、肺障害、ある種
の薬物による心及び肺障害、虚血性血管疾患等が発生す
る。

【００１１】従来より上記各種障害の主要因と考えられ
る活性酸素種（ラジカル）を除去（スカベンジ）し、過
酸化脂質の生体内における生成・蓄積を防止又は低下さ
せる作用を有する化合物は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、
実際にその利用による上記各種疾病の予防及び治療効果
が数多く報告されている。報告された抗酸化剤として
は、上述のＳＯＤを始めとする酵素剤〔スーパーオキサ
イドと医学、大柳善彦著、１９８１年、共立出版社、１
３７〜１４１頁〕やブチルヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−ト
コフェロール（ビタミンＥ）等〔美濃真、田中英高、医
薬ジャーナル，１９（１２），１９８３年、ｐ２３５１
〜２３５９及び末松俊彦、同上誌、１９（５），１９８
３年，ｐ９０９〜９１４〕がある。

【００１２】上記一般式（１）で表わされるフルオレノ
ン誘導体（以下「本発明化合物」という）は、活性酸素
種を除去し、過酸化脂質の生体内生成防止乃至低下作用
をも有する。従って本発明化合物は上記活性酸素種の過
剰発生、過酸化脂質の生体内蓄積、或は之等に対する防
御機構の欠損に起因する各種障害乃至疾患の予防及び治
療剤として、例えば抗動脈硬化剤、発癌予防剤、抗炎症
剤、鎮痛剤、自己免疫疾患治療剤、血小板凝集抑制剤、
降圧剤、高抗脂血症剤、未熟児網膜症及び白内障予防及
び治療剤等の医薬としても有用である。更に本発明化合
物は上記医薬品としてのみならず、例えば加工食品等に
含まれる油脂の抗酸化剤等としての用途にも有効なもの
である。

【００１３】本発明化合物は、更に、サイクリックグア
ノシン３′，５′−モノホスフェート−ホスホジエステ
ラーゼ（ｃ−ＧＭＰ−ＰＤＥ）阻害作用を有しており、
ｃ−ＧＭＰ濃度を上昇させることにより抗血小板作用、
抗好中球作用、抗血管レン縮作用、血管拡張作用、及び
ＥＤＲＦ（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｒｉｖｅｄｒ
ｅｌａｘｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）やニトロ系血管拡張薬
の効果増強作用等を有している。従って本発明化合物
は、安定型及び不安定型等種々の狭心症、高血圧、腎性
高血圧、うっ血性心不全、動脈硬化症、末梢性の血管障
害例えばポストＰＴＣＡ（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｃｕｔａｎ
ｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌｃｏｒｏｎａｒｙ
ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）、脳卒中、気管支炎、慢性
喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障等の
疾患の治療及び予防に有用である。

【００１４】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。

【００１５】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

【００１６】低級アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル
アリル、、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素
数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げること
ができる。

【００１７】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。

【００１８】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を
例示できる。

【００１９】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キルチオ基を例示できる。

【００２０】低級アルカノイルオキシ基としては、例え
ばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイ
ルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイ
ルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイルオキシ基を挙げることができる。

【００２１】低級アルケニルオキシ基としては、例えば
ビニルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３
−ブテニルオキシ、１−メチルアリルオキシ、２−ペン
テニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ基等の炭素数２〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができ
る。

【００２２】低級アルコキシカルボニル基置換低級アル
キル基としては、例えばメトキシカルボニルメチル、３
−メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルメ
チル、３−エトキシカルボニルプロピル、４−エトキシ
カルボニルブチル、５−イソプロポキシカルボニルペン
チル、６−プロポキシカルボニルヘキシル、１，１−ジ
メチル−２−ブトキシカルボニルエチル、２−メチル−
３−tert−ブトキシカルボニルプロピル、１−メトキシ
カルボニルイソペンチル、２−ペンチルオキシカルボニ
ルエチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル基等のアル
コキシカルボニル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルコキシカルボニル基である炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルコキシカルボニルアルキル基を挙げるこ
とができる。

【００２３】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例
示できる。

【００２４】Ｒ⁸ 及びＲ⁹ が結合する窒素原子と共に、
窒素原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互
いに結合して形成する５〜６員環の飽和複素環基として
は、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリノ基等を例示できる。

【００２５】低級アルキル基及び低級アルコキシカルボ
ニル基なる群より選ばれた基が置換した前記複素環基と
しては、４−メチルピペラジニル、３，４−ジメチルピ
ペラジニル、３−エチルピロリジニル、２−プロピルピ
ロリジニル、３，４，５−トリメチルピペリジニル、４
−ブチルピペリジニル、３−ペンチルモルホリノ、４−
ヘキシルピペラジニル、４−エトキシカルボニルピペラ
ジニル、３−メトキシカルボニルモルホリノ、３−メチ
ル−４−エトキシカルボニルピペリジニル、２−メトキ
シカルボニルピロリジニル、３−エトキシカルボニルピ
ロリジニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キル基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
カルボニル基なる群より選ばれた基が１〜３個置換した
上記複素環基を例示できる。

【００２６】イミダゾリル置換低級アルキル基として
は、例えば（１−イミダゾリル）メチル、２−（１−イ
ミダゾリル）エチル、１−（２−イミダゾリル）エチ
ル、３−（４−イミダゾリル）プロピル、４−（５−イ
ミダゾリル）ブチル、５−（１−イミダゾリル）ペンチ
ル、６−（２−イミダゾリル）ヘキシル、１，１−ジメ
チル−２−（１−イミダゾリル）エチル、２−メチル−
３−（１−イミダゾリル）プロピル基等のアルキル部分
が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるイ
ミダゾリル置換アルキル基を例示できる。

【００２７】低級アルコキシ低級アルキル基としては、
例えばメトキシメチル、２−エトキシメチル、１−メト
キシメチル、３−メトキシプロピル、４−エトキシブチ
ル、６−プロポキシヘキシル、５−イソプロポキシペン
チル、１，１−ジメチル−２−ブトキシエチル、２−メ
チル−３−tert−ブトキシプロピル、２−ペンチルオキ
シエチル、ヘキシルオキシメチル基等のアルキル部分が
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシアルキル基を例
示できる。

【００２８】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメ
チレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。

【００２９】ピリジルチオ置換低級アルキル基として
は、例えば（２−ピリジル）チオメチル、（３−ピリジ
ル）チオメチル、（４−ピリジル）チオメチル、２−
（２−ピリジル）チオエチル、２−（３−ピリジル）チ
オエチル、２−（４−ピリジル）チオエチル、３−（２
−ピリジル）チオプロピル、３−（３−ピリジル）チオ
プロピル、３−（４−ピリジル）チオプロピル、４−
（２−ピリジル）チオブチル、４−（３−ピリジル）チ
オブチル、４−（４−ピリジル）チオブチル、５−（２
−ピリジル）チオペンチル、５−（３−ピリジル）チオ
ペンチル、５−（４−ピリジル）チオペンチル、６−
（２−ピリジル）チオヘキシル、６−（３−ピリジル）
チオヘキシル、６−（４−ピリジル）チオヘキシル、
１，１−ジメチル−２−（２−ピリジル）チオエチル、
１，１−ジメチル−２−（３−ピリジル）チオエチル、
１，１−ジメチル−（４−ピリジル）チオエチル、２−
メチル−３−（２−ピリジル）チオプロピル、２−メチ
ル−３−（３−ピリジル）チオプロピル、２−メチル−
３−（４−ピリジル）チオプロピル基等のアルキル部分
が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピ
リジルチオ置換アルキル基を挙げることができる。

【００３０】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるフェニルチオ低級アルキル基と
しては、例えばフェニルチオメチル、１−フェニルチオ
エチル、２−フェニルチオエチル、１−フェニルチオエ
チル、３−フェニルチオプロピル、４−フェニルチオブ
チル、５−フェニルチオペンチル、６−フェニルチオヘ
キシル、１，１−ジメチル−２−フェニルチオエチル、
２−メチル−３−フェニルチオプロピル、（２−メトキ
シフェニル）チオメチル、（３−メトキシフェニル）チ
オメチル、（４−メトキシフェニル）チオメチル、２−
（４−メトキシフェニル）チオエチル、１−（２−エト
キシフェニル）チオエチル、３−（４−イソプロポキシ
フェニル）チオプロピル、４−（３−ペンチルオキシフ
ェニル）チオブチル、５−（４−ヘキシルオキシフェニ
ル）チオペンチル、６−（２−ブチルオキシフェニル）
チオヘキシル、（３，４−ジメトキシフェニル）チオメ
チル、（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チオメ
チル、（２，３−ジメトキシフェニル）チオメチル、
（２，６−ジメトキシフェニル）チオメチル、（３，
４，５−トリメトキシフェニル）チオメチル基等のフェ
ニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルコキシ基を１〜３個有することがあり、アルキル
部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であ
るフェニルチオアルキル基を例示できる。

【００３１】ベンズイミダゾリルチオ置換低級アルキル
基としては、例えば（ベンズイミダゾール−２−イル）
チオメチル、１−（ベンズイミダゾール−４−イル）チ
オエチル、２−（ベンズイミダゾール−５−イル）チオ
エチル、３−（ベンズイミダゾール−６−イル）チオプ
ロピル、４−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオブ
チル、５−（ベンズイミダゾール−７−イル）チオペン
チル、６−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオヘキ
シル、１，１−ジメチル−２−（ベンズイミダゾール−
２−イル）チオエチル、２−メチル−３−（ベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオプロピル基等のアルキル部分
が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるベ
ンズイミダゾリルチオ置換アルキル基を例示できる。

【００３２】イミダゾリルチオ置換低級アルキル基とし
ては、例えば（２−イミダゾリル）チオメチル、２−
（２−イミダゾリル）チオエチル、１−（２−イミダゾ
リル）チオエチル、３−（４−イミダゾリル）チオプロ
ピル、４−（５−イミダゾリル）チオブチル、５−（４
−イミダゾリル）チオペンチル、６−（２−イミダゾリ
ル）チオヘキシル、１，１−ジメチル−２−（２−イミ
ダゾリル）チオエチル、２−メチル−３−（５−イミダ
ゾリル）チオプロピル基等のアルキル部分が炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるイミダゾリルチ
オ置換アルキル基を例示できる。

【００３３】低級アルカノイル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノ
イル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイ
ル基が挙げられる。

【００３４】シクロアルキルチオ置換低級アルキル基と
しては、例えば、シクロプロピルチオメチル、２−シク
ロブチルチオエチル、１−シクロペンチルチオエチル、
３−シクヘキシルチオプロピル、シクロヘキシルチオメ
チル、４−シクロヘプチルチオブチル、５−シクロオク
チルチオペンチル、６−シクロヘキシルチオヘキシル、
１，１−ジメチル−２−シクロヘキシルチオエチル、２
−メチル−３−シクロヘキシルチオプロピル基等のアル
キル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
である炭素数３〜８のシクロアルキルチオアルキル基を
挙げることができる。

【００３５】シアノ置換低級アルキル基としては、例え
ばシアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチ
ル、３−シアノプロピル、４−シアノブチル、５−シア
ノペンチル、６−シアノヘキシル、１，１−ジメチル−
２−シアノエチル、２−メチル−３−シアノプロピル基
等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル基であるシアノアルキル基を挙げることができ
る。

【００３６】水酸基置換低級アルコキシ低級アルコキシ
置換低級アルキル基としては、例えば２−〔２−（２−
ヒドロキシエトキシ）エトキシ〕プロピル、ヒドロキシ
メトキシメトキシメチル、２−〔３−（２−ヒドロキシ
エトキシ）プロポキシ〕エチル、〔（３，４，５−トリ
ヒドロキシペンチルオキシ）メトキシ〕メチル、１−
〔４−（１−ヒドロキシエトキシ）ブトキシ〕エチル、
３−〔６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ヘキシルオキ
シ〕プロピル、４−〔５−（２，３−ジヒドロキシプロ
ポキシ）ペンチルオキシ〕ブチル、５−〔１，１−ジメ
チル−２−（４−ヒドロキシブトキシ）エトキシ〕ペン
チル、６−〔２−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシ
ブトキシ）プロポキシ〕ヘキシル、〔２−（１，１−ジ
メチル−２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ〕メチル、
２−〔（５−ヒドロキシペンチルオキシ）メトキシ〕エ
チル、３−（６−ヒドロキシヘキシルオキシメトキシ）
プロピル、〔（２−メチル−３−ヒドロキシプロポキ
シ）メトキシ〕メチル基等の水酸基を１〜３個有する炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基置換炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が置換した炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００３７】トリ低級アルキル置換アンモニウム置換低
級アルキル基としては、例えばトリメチルアンモニウム
メチル、２−（トリエチルアンモニウム）エチル、１−
（トリプロピルアンモニウム）エチル、３−（トリブチ
ルアンモニウム）プロピル、４−（トリペンチルアンモ
ニウム）ブチル、５−（トリエチルアンモニウム）ペン
チル、６−（トリヘキシルアンモニウム）ヘキシル、
１，１−ジメチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ
−プロピルアンモニウム）エチル、２−メチル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチルアンモニウム）プロピ
ル、３−（Ｎ−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウ
ム）プロピル、４−（Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−Ｎ−メチル
アンモニウム）ブチル、５−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアンモニウム）ペンチル、６−（Ｎ−ブ
チル−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアンモニウム）ヘキシル
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を３
個有し、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル基であるアンモニウムアルキル基を例示でき
る。

【００３８】本発明の中枢及び末梢神経変性修復又は保
護剤の有効成分である一般式（１）のフルオレノン誘導
体には、下記の種々の態様の化合物が包含される。

【００３９】（１）Ｒ¹ が水酸基、低級アルケニル基、
低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキルチオ基、
基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、
イミダゾリル置換低級アルキル基、低級アルコキシ置換
低級アルキル基、水酸基置換低級アルコキシ低級アルコ
キシ置換低級アルキル基又はトリ低級アルキル置換アン
モニウム置換低級アルキル基であり、Ｒ² が水酸基、低
級アルケニル基、低級アルキル基、ハロゲン原子、基−
ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミ
ダゾリル置換低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級
アルキル基、ピリジルチオ置換低級アルキル基、フェニ
ル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することの
あるフェニルチオ置換低級アルキル基、ベンズイミダゾ
リルチオ置換低級アルキル基、イミダゾリルチオ置換低
級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロアルキルチ
オ置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基又は
トリ低級アルキル置換アンモニウム置換低級アルキル基
であるフルオレノン誘導体又はその塩。

【００４０】（２）Ｒ¹ が水素原子、低級アルケニル
基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基又
は低級アルケニルオキシ基であり、Ｒ² が前記（１）の
定義に同じであるフルオレノン誘導体又はその塩。

【００４１】（３）Ｒ¹ が前記（２）の定義に同じであ
り、Ｒ² が水素原子、低級アルケニル基、低級アルキル
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
ルオキシ基又は低級アルケニルオキシ基であるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００４２】（４）Ｒ¹ が前記（１）の定義に同じであ
り、Ｒ² が前記（３）の定義であるフルオレノン誘導体
又はその塩。

【００４３】（５）Ｒ¹ が低級アルケニル基、低級アル
キル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルケニル
オキシ基、水酸基、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ
⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置換低級アルキル基、
低級アルコキシ置換低級アルキル基、水酸基置換低級ア
ルコキシ低級アルコキシ置換低級アルキル基又はトリ低
級アルキル置換アンモニウム置換低級アルキル基であ
り、Ｒ² が低級アルケニル基、低級アルキル基、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルケニルオキシ基、水酸基、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ
⁹ （Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置
換低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル
基、ピリジルチオ置換低級アルキル基、フェニル環上に
置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェ
ニルチオ置換低級アルキル基、ベンズイミダゾリルチオ
置換低級アルキル基、イミダゾリルチオ置換低級アルキ
ル基、低級アルカノイル基、シクロアルキルチオ置換低
級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基又はトリ低級
アルキル置換アンモニウム置換低級アルキル基であるフ
ルオレノン誘導体又はその塩。

【００４４】（６）Ｒ¹ が前記（５）の定義に同じであ
り、Ｒ² が前記（１）の定義に同じであるフルオレノン
誘導体又はその塩。

【００４５】（７）Ｒ¹ が前記（５）の定義に同じであ
り、Ｒ² が前記（３）の定義に同じであるフルオレノン
誘導体又はその塩。

【００４６】（８）Ｒ¹ が前記（１）の定義に同じであ
り、Ｒ² が前記（５）の定義に同じであるフルオレノン
誘導体又はその塩。

【００４７】（９）Ｒ¹ が前記（２）の定義に同じであ
り、Ｒ² が前記（５）の定義に同じであるフルオレノン
誘導体又はその塩。

【００４８】（１０）Ｒ¹ が低級アルコキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基又は低級アルケニルオキシ基であ
り、Ｒ² が低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基又は低級アルケニルオキシ基であるフルオレノン誘導
体又はその塩。

【００４９】（１１）Ｒ¹ が低級アルケニル基、低級ア
ルキル基、ハロゲン原子又は低級アルキルチオ基であ
り、Ｒ² が低級アルケニル基、低級アルキル基、又はハ
ロゲン原子であるフルオレノン誘導体又はその塩。

【００５０】（１２）Ｒ¹ が水酸基、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹
（Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置換
低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、
水酸基置換低級アルコキシ低級アルコキシ置換低級アル
キル基又はトリ低級アルキル置換アンモニウム置換低級
アルキル基であり、Ｒ² が水酸基、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ
⁹ （Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置
換低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル
基、ピリジルチオ置換低級アルキル基、フェニル環上に
置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェ
ニルチオ置換低級アルキル基、ベンズイミダゾリルチオ
置換低級アルキル基、イミダゾリルチオ置換低級アルキ
ル基、低級アルカノイル基、シクロアルキルチオ置換低
級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基又はトリ低級
アルキル置換アンモニウム置換低級アルキル基であるフ
ルオレノン誘導体又はその塩。

【００５１】（１３）Ｒ¹ が前記（１０）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００５２】（１４）Ｒ¹ が前記（１０）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（３）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００５３】（１５）Ｒ¹ が前記（１０）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（５）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００５４】（１６）Ｒ¹ が前記（１０）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１１）の定義に同じであるフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【００５５】（１７）Ｒ¹ が前記（１０）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１２）の定義に同じであるフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【００５６】（１８）Ｒ¹ が前記（１１）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００５７】（１９）Ｒ¹ が前記（１１）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（３）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００５８】（２０）Ｒ¹ が前記（１１）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（５）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００５９】（２１）Ｒ¹ が前記（１１）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１０）の定義に同じであるフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【００６０】（２２）Ｒ¹ が前記（１１）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１２）の定義に同じであるフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【００６１】（２３）Ｒ¹ が前記（１２）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００６２】（２４）Ｒ¹ が前記（１２）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（３）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００６３】（２５）Ｒ¹ が前記（１２）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（５）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００６４】（２６）Ｒ¹ が前記（１２）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１１）の定義に同じであるフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【００６５】（２７）Ｒ¹ が前記（１２）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１０）の定義に同じであるフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【００６６】（２８）Ｒ¹ が前記（１）の定義に同じで
あり、Ｒ² が前記（１０）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００６７】（２９）Ｒ¹ が前記（２）の定義に同じで
あり、Ｒ² が前記（１０）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００６８】（３０）Ｒ¹ が前記（５）の定義に同じで
あり、Ｒ² が前記（１０）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００６９】（３１）Ｒ¹ が前記（１１）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１０）の定義に同じであるフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【００７０】（３２）Ｒ¹ が前記（１２）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１０）の定義に同じであるフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【００７１】（３３）Ｒ¹ が前記（１）の定義に同じで
あり、Ｒ² が前記（１１）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００７２】（３４）Ｒ¹ が前記（２）の定義に同じで
あり、Ｒ² が前記（１１）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００７３】（３５）Ｒ¹ が前記（５）の定義に同じで
あり、Ｒ² が前記（１１）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００７４】（３６）Ｒ¹ が前記（１０）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１１）の定義に同じであるフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【００７５】（３７）Ｒ¹ が前記（１２）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１１）の定義に同じであるフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【００７６】（３８）Ｒ¹ が前記（１）の定義に同じで
あり、Ｒ² が前記（１２）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００７７】（３９）Ｒ¹ が前記（２）の定義に同じで
あり、Ｒ² が前記（１２）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００７８】（４０）Ｒ¹ が前記（５）の定義に同じで
あり、Ｒ² が前記（１２）の定義に同じであるフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【００７９】（４１）Ｒ¹ が前記（１０）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１２）の定義に同じであるフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【００８０】（４２）Ｒ¹ が前記（１１）の定義に同じ
であり、Ｒ² が前記（１２）の定義に同じであるフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【００８１】（４３）一般式

【００８２】

【化７】

【００８３】〔式中Ｒ^a は水素原子、低級アルケニル基
又はアセチル基を示す。Ｒ^b 及びＲ^cはそれぞれ水酸基
及び低級アルカノイルオキシ基以外の前記Ｒ¹ に同じ。
Ｒ^d 、Ｒ^e 、Ｒ^f 及びＲ^g はそれぞれ水酸基及び低級ア
ルカノイルオキシ基以外の前記Ｒ² に同じ。但し
Ｒ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^d 、Ｒ^e 及びＲ^f が水素原子である場
合、Ｒ^c 及びＲ^g はメチル基であってはならない。Ｒ
^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c 、Ｒ^d 、Ｒ^e 及びＲ^g が水素原子である
場合、Ｒ^f はメチル基又はシアノ置換低級アルキル基で
あってはならない。Ｒ^a が水素原子又はアセチル基で
あり、Ｒ^b 、Ｒ^c 、Ｒ^d、Ｒ^e 及びＲ^f が水素原子であ
る場合、Ｒ^g はメチル基であってはならない。Ｒ^a 、
Ｒ^c 、Ｒ^d 、Ｒ^e 及びＲ^g が水素原子である場合、Ｒ^b
及びＲ^f はメチル基であってはならない。Ｒ^a が水素
原子又はアセチル基であり、Ｒ^c 、Ｒ^d 、Ｒ^e 、Ｒ^f 及
びＲ^g が水素原子である場合、Ｒ^b はアリル基であって
はならない。Ｒ^a が水素原子である場合、Ｒ^b 、
Ｒ^c 、Ｒ^d 、Ｒ^e 、Ｒ^f 及びＲ^g のうちの１〜３個は低
級アルキル基又はハロゲン原子であってはならない。
Ｒ^b 、Ｒ^c 、Ｒ^d 、Ｒ^e 、Ｒ^f 及びＲ^g が水素原子であ
る場合、Ｒ^a は水素原子又はアセチル基であってはなら
ない。Ｒ^b 及びＲ^c が水素原子であり、Ｒ^d 、Ｒ^e 、
Ｒ^f 及びＲ^g のうちのいずれか１つが低級アルケニル基
である場合、他のＲ^d 、Ｒ^e 、Ｒ^f 及びＲ^g のうちのい
ずれか１つは水素原子であってはならない。〕で表わさ
れるフルオレノン誘導体又はその塩。

【００８４】（４４）一般式

【００８５】

【化８】

【００８６】〔式中Ｒ^a 及びｑは前記に同じ。ｒは１〜
３の整数を示す。Ｒ^1aは水酸基及び低級アルカノイルオ
キシ基以外の前記Ｒ¹ に同じ。Ｒ^2aは水酸基及び低級ア
ルカノイルオキシ基以外の前記Ｒ² に同じ。但しＲ^a
が水素原子又はアセチル基であり、Ｒ^2aが低級アルコキ
シ基である場合、Ｒ^1aは水素原子であってはならない。
Ｒ^1aが水素原子であり、ｑが１である場合、Ｒ^2aは低
級アルケニル基であってはならない。Ｒ^a が水素原子
であり、Ｒ^1a及びＲ^2aが水素原子、ハロゲン原子又は低
級アルキル基である場合、ｒ＋ｑは２〜４の整数であっ
てはならない。〕で表わされるフルオレノン誘導体又は
その塩。

【００８７】（４５）一般式

【００８８】

【化９】

【００８９】〔式中Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^a 及びｒは前記に同
じ。Ｒ^h は水素原子、低級アルケニル基又はアセチル基
を示す。ｓは１〜３の整数を示す。但しＲ^1a及びＲ^2a
が水素原子である場合、Ｒ^a 及びＲ^h のいずれか一方は
アセチル基を示すものとする。Ｒ^a 及びＲ^h が水素原
子又はアセチル基であり、Ｒ^2aが水素原子であり、ｒが
１であり、Ｒ^1aがメトキシ基である場合、Ｒ^1aはフルオ
レノン骨格の４位に置換していてはならない。〕で表わ
されるフルオレノン誘導体又はその塩。

【００９０】（４６）一般式

【００９１】

【化１０】

【００９２】〔式中Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^a 、Ｒ^h 、ｒ及びｓ
は前記に同じ。但しＲ^a 及びＲ^h が水素原子又はアセ
チル基である場合、Ｒ^1a及びＲ^2aは同時に水素原子であ
ってはならない。Ｒ^a 及びＲ^h が水素原子であり、ｒ
及びｓがそれぞれ１であり、Ｒ^1a及びＲ^2aがメチル基で
ある場合、Ｒ^1a及びＲ^2aはフルオレノン骨格の１位及び
８位以外の位置に置換しているものとする。Ｒ^a 及び
Ｒ^h が水素原子であり、ｒ及びｓがそれぞれ１であり、
Ｒ^1a及びＲ^2aがハロゲン原子である場合、Ｒ^1a及びＲ^2a
はフルオレノン骨格の３位及び６位以外の位置に置換し
ているものとする。〕で表わされるフルオレノン誘導体
又はその塩。

【００９３】（４７）Ｒ^b 及びＲ^c が水素原子、低級ア
ルケニル基又は低級アルキル基である前記（４３）のフ
ルオレノン誘導体又はその塩。

【００９４】（４８）Ｒ^b 及びＲ^c がハロゲン原子、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル
オキシ基、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記
に同じ）、イミダゾリル置換低級アルキル基、低級アル
コキシ置換低級アルキル基、水酸基置換低級アルコキシ
低級アルコキシ置換低級アルキル基又はトリ低級アルキ
ル置換アンモニウム置換低級アルキル基である前記（４
３）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【００９５】（４９）Ｒ^d 、Ｒ^e 、Ｒ^f 及びＲ^g が水素
原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルケニルオキシ基又はハロゲン原子であ
る前記（４７）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【００９６】（５０）Ｒ^d 、Ｒ^e 、Ｒ^f 及びＲ^g が基−
ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミ
ダゾリル置換低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級
アルキル基、ピリジルチオ置換低級アルキル基、フェニ
ル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することの
あるフェニルチオ置換低級アルキル基、ベンズイミダゾ
リルチオ置換低級アルキル基、イミダゾリルチオ置換低
級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロアルキルチ
オ置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基又は
トリ低級アルキル置換アンモニウム置換低級アルキル基
である前記（４７）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【００９７】（５１）Ｒ^d 、Ｒ^e 、Ｒ^f 及びＲ^g が水素
原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルケニルオキシ基又はハロゲン原子であ
る前記（４８）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【００９８】（５２）Ｒ^d 、Ｒ^e 、Ｒ^f 及びＲ^g が基−
ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミ
ダゾリル置換低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級
アルキル基、ピリジルチオ置換低級アルキル基、フェニ
ル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することの
あるフェニルチオ置換低級アルキル基、ベンズイミダゾ
リルチオ置換低級アルキル基、イミダゾリルチオ置換低
級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロアルキルチ
オ置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基又は
トリ低級アルキル置換アンモニウム置換低級アルキル基
である前記（４８）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【００９９】（５３）Ｒ^a が水素原子である前記（４
９）、（５０）、（５１）又は（５２）のフルオレノン
誘導体又はその塩。

【０１００】（５４）Ｒ^a が低級アルケニル基である前
記（４９）、（５０）、（５１）又は（５２）のフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【０１０１】（５５）Ｒ^1aが水素原子、低級アルケニル
基、低級アルキルチオ基又は低級アルキル基である前記
（４４）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【０１０２】（５６）Ｒ^1aがハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルケニルオキシ基、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ
⁹ （Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置
換低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル
基、水酸基置換低級アルコキシ低級アルコキシ置換低級
アルキル基又はトリ低級アルキル置換アンモニウム置換
低級アルキル基である前記（４４）のフルオレノン誘導
体又はその塩。

【０１０３】（５７）Ｒ^2aが水素原子、低級アルコキシ
基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルケニ
ルオキシ基又はハロゲン原子である前記（５５）のフル
オレノン誘導体又はその塩。

【０１０４】（５８）Ｒ^2aが基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ａ、Ｒ
⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置換低級アル
キル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、ピリジル
チオ置換低級アルキル基、フェニル環上に置換基として
低級アルコキシ基を有することのあるフェニルチオ置換
低級アルキル基、ベンズイミダゾリルチオ置換低級アル
キル基、イミダゾリルチオ置換低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基、シクロアルキルチオ置換低級アルキル
基、シアノ置換低級アルキル基又はトリ低級アルキル置
換アンモニウム置換低級アルキル基である前記（５５）
のフルオレノン誘導体又はその塩。

【０１０５】（５９）Ｒ^2aが水素原子、低級アルコキシ
基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルケニ
ルオキシ基又はハロゲン原子である前記（５６）のフル
オレノン誘導体又はその塩。

【０１０６】（６０）Ｒ^2aが基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ａ、Ｒ
⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置換低級アル
キル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、ピリジル
チオ置換低級アルキル基、フェニル環上に置換基として
低級アルコキシ基を有することのあるフェニルチオ置換
低級アルキル基、ベンズイミダゾリルチオ置換低級アル
キル基、イミダゾリルチオ置換低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基、シクロアルキルチオ置換低級アルキル
基、シアノ置換低級アルキル基又はトリ低級アルキル置
換アンモニウム置換低級アルキル基である前記（５６）
のフルオレノン誘導体又はその塩。

【０１０７】（６１）Ｒ^a が水素原子である前記（５
７）、（５８）、（５９）又は（６０）のフルオレノン
誘導体又はその塩。

【０１０８】（６２）Ｒ^a が低級アルケニル基である前
記（５７）、（５８）、（５９）又は（６０）のフルオ
レノン誘導体又はその塩。

【０１０９】（６３）Ｒ^1aが水素原子、低級アルケニル
基、低級アルキル基、ハロゲン原子、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹
（Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置換
低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基又
は水酸基置換低級アルコキシ低級アルコキシ置換低級ア
ルキル基である前記（４５）のフルオレノン誘導体又は
その塩。

【０１１０】（６４）Ｒ^1aが低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルケニルオキシ基又はトリ低級ア
ルキル置換アンモニウム置換低級アルキル基である前記
（４５）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【０１１１】（６５）Ｒ^2aが水素原子、低級アルケニル
基、低級アルキル基、ハロゲン原子、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹
（Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置換
低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、
ピリジルチオ置換低級アルキル基、フェニル環上に置換
基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル
チオ置換低級アルキル基、ベンズイミダゾリルチオ置換
低級アルキル基、イミダゾリルチオ置換低級アルキル
基、低級アルカノイル基、シクロアルキルチオ置換低級
アルキル基、シアノ置換低級アルキル基又はトリ低級ア
ルキル置換アンモニウム置換低級アルキル基である前記
（６３）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【０１１２】（６６）Ｒ^2aが低級アルコキシ基又は低級
アルケニルオキシ基である前記（６３）のフルオレノン
誘導体又はその塩。

【０１１３】（６７）Ｒ^2aが水素原子、低級アルケニル
基、低級アルキル基、ハロゲン原子、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹
（Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置換
低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、
ピリジルチオ置換低級アルキル基、フェニル環上に置換
基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル
チオ置換低級アルキル基、ベンズイミダゾリルチオ置換
低級アルキル基、イミダゾリルチオ置換低級アルキル
基、低級アルカノイル基、シクロアルキルチオ置換低級
アルキル基、シアノ置換低級アルキル基又はトリ低級ア
ルキル置換アンモニウム置換低級アルキル基である前記
（６４）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【０１１４】（６８）Ｒ^2aが低級アルコキシ基又は低級
アルケニルオキシ基である前記（６３）のフルオレノン
誘導体又はその塩。

【０１１５】（６９）ｒ及びｓが１又は２であり、Ｒ^1a
がフルオレノン骨格の１位及び／又は３位に置換し、Ｒ
^2aがフルオレノン骨格の６位及び／又は８位に置換し、
ｒが１の場合にはＲ^1aが前記（４５）の定義に同じであ
り、ｒが２の場合にはＲ^1aの一方が水素原子、低級アル
ケニル基、低級アルキル基又はハロゲン原子であり、他
方が水素原子、低級アルケニル基、低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前
記に同じ）、イミダゾリル置換低級アルキル基、低級ア
ルコキシ置換低級アルキル基又は水酸基置換低級アルコ
キシ低級アルコキシ置換低級アルキル基であり、ｓが１
の場合にはＲ^2aが前記（４５）の定義に同じであり、ｓ
が２の場合にはＲ^2aの一方が水素原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基又は基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ａ、Ｒ⁸
及びＲ⁹ は前記に同じ）であり、他方が低級アルケニル
基、低級アルキル基、ハロゲン原子、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹
（Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置換
低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、
ピリジルチオ置換低級アルキル基、フェニル環上に置換
基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル
チオ置換低級アルキル基、ベンズイミダゾリルチオ置換
低級アルキル基、イミダゾリルチオ置換低級アルキル
基、低級アルカノイル基、シクロアルキルチオ置換低級
アルキル基、シアノ置換低級アルキル基又はトリ低級ア
ルキル置換アンモニウム置換低級アルキル基である前記
（４５）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【０１１６】（７０）ｒ及びｓが１又は２であり、Ｒ^1a
がフルオレノン骨格の１位及び／又は３位に置換し、Ｒ
^2aがフルオレノン骨格の６位及び／又は８位に置換し、
Ｒ^1a及びＲ^2aが水素原子、低級アルキル基又は低級アル
ケニル基である前記（４５）のフルオレノン誘導体又は
その塩。

【０１１７】（７１）Ｒ^a 及びＲ^h が水素原子又はアセ
チル基である前記（６３）、（６４）、（６５）、（６
６）、（６７）、（６８）、（６９）又は（７０）のフ
ルオレノン誘導体又はその塩。

【０１１８】（７２）Ｒ^a 及びＲ^h が低級アルケニル基
である前記（６３）、（６４）、（６５）、（６６）、
（６７）、（６８）、（６９）又は（７０）のフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【０１１９】（７３）Ｒ^1aが水素原子、低級アルケニル
基、低級アルキル基又はハロゲン原子である前記（４
６）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【０１２０】（７４）Ｒ^1aが低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルケニルオキシ基、基−ＡＮＲ⁸
Ｒ⁹ （Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル
置換低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル
基、水酸基置換低級アルコキシ低級アルコキシ置換低級
アルキル基又はトリ低級アルキル置換アンモニウム置換
低級アルキル基である前記（４６）のフルオレノン誘導
体又はその塩。

【０１２１】（７５）Ｒ^2aが水素原子、低級アルケニル
基、低級アルキル基又はハロゲン原子である前記（７
３）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【０１２２】（７６）Ｒ^2aが低級アルコキシ基、低級ア
ルケニルオキシ基、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹（Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ
⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置換低級アルキル基、
低級アルコキシ置換低級アルキル基、ピリジルチオ置換
低級アルキル基、フェニル環上に置換基として低級アル
コキシ基を有することのあるフェニルチオ置換低級アル
キル基、ベンズイミダゾリルチオ置換低級アルキル基、
イミダゾリルチオ置換低級アルキル基、低級アルカノイ
ル基、シクロアルキルチオ置換低級アルキル基、シアノ
置換低級アルキル基又はトリ低級アルキル置換アンモニ
ウム置換低級アルキル基である前記（７３）のフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【０１２３】（７７）Ｒ^2aが水素原子、低級アルケニル
基、低級アルキル基又はハロゲン原子である前記（７
４）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【０１２４】（７８）Ｒ^2aが低級アルコキシ基、低級ア
ルケニルオキシ基、基−ＡＮＲ⁸ Ｒ⁹（Ａ、Ｒ⁸ 及びＲ
⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置換低級アルキル基、
低級アルコキシ置換低級アルキル基、ピリジルチオ置換
低級アルキル基、フェニル環上に置換基として低級アル
コキシ基を有することのあるフェニルチオ置換低級アル
キル基、ベンズイミダゾリルチオ置換低級アルキル基、
イミダゾリルチオ置換低級アルキル基、低級アルカノイ
ル基、シクロアルキルチオ置換低級アルキル基、シアノ
置換低級アルキル基又はトリ低級アルキル置換アンモニ
ウム置換低級アルキル基である前記（７４）のフルオレ
ノン誘導体又はその塩。

【０１２５】（７９）Ｒ^a 及びＲ^h が水素原子又はアセ
チル基である前記（７３）、（７４）、（７５）、（７
６）、（７７）又は（７８）のフルオレノン誘導体又は
その塩。

【０１２６】（８０）Ｒ^a 及びＲ^h が低級アルケニル基
である前記（７３）、（７４）、（７５）、（７６）、
（７７）又は（７８）のフルオレノン誘導体又はその
塩。

【０１２７】（８１）１，３，６，８−テトラプロピル
−２，５−ジヒドロキシフルオレノン。

【０１２８】（８２）１，３，６，８−テトラプロピル
−２，５−ジアセチルオキシフルオレノン。

【０１２９】（８３）１，６−ジアリル−２，５−ジヒ
ドロキシフルオレノン。

【０１３０】（８４）１，４−ジアリル−２，３−ジヒ
ドロキシフルオレノン。

【０１３１】（８５）Ｒ^a がアセチル基である前記（４
９）、（５０）、（５１）又は（５２）のフルオレノン
誘導体又はその塩。

【０１３２】（８６）Ｒ^a がアセチル基である前記（５
７）、（５８）、（５９）又は（６０）のフルオレノン
誘導体又はその塩。

【０１３３】（８７）Ｒ^a 及びＲ^h がアセチル基である
前記（６３）、（６４）、（６５）、（６６）、（６
７）、（６８）、（６９）又は（７０）のフルオレノン
誘導体又はその塩。

【０１３４】（８８）Ｒ^a 及びＲ^h が水素原子である前
記（６３）、（６４）、（６５）、（６６）、（６
７）、（６８）、（６９）又は（７０）のフルオレノン
誘導体又はその塩。

【０１３５】（８９）Ｒ^a 及びＲ^h が水素原子である前
記（７３）、（７４）、（７５）、（７６）、（７７）
又は（７８）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【０１３６】（９０）Ｒ^a 及びＲ^h がアセチル基である
前記（７３）、（７４）、（７５）、（７６）、（７
７）又は（７８）のフルオレノン誘導体又はその塩。

【０１３７】上記フルオレノン誘導体の内で、上記（４
３）〜（９０）のフルオレノン誘導体又はその塩は文献
未記載の新規化合物である。

【０１３８】上記一般式（１）で表わされるフルオレノ
ン誘導体は、種々の方法により製造され得るが、その一
例を示せば下記反応式で示される方法に従い容易に製造
される。

【０１３９】

【化１１】

【０１４０】〔式中Ｒ¹ ，Ｒ² ，ｐ及びｑは前記に同
じ。〕化合物（２）を化合物（１）に導く環化反応は、
従来公知の各種環化反応に準じて行ない得る。例えば加
熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リ
ン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリン酸等の酸性
物質を用いる環化法等を例示できる。加熱による環化法
を採用する場合、高沸点炭化水素類及び高沸点エーテル
類、例えばテトラリン、ジフェニルエーテル、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等の溶媒を用い、通常１
００〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃の加熱条
件を採用できる。また酸性物質を用いる環化法を採用す
る場合、これを化合物（２）に対して通常等モル量〜大
過剰量、好ましくは１０〜２０倍量用い、通常室温〜１
５０℃で０．１〜６時間程度反応させればよい。また酸
性物質を用いる環化法の場合、無溶媒下又は適当な溶媒
中で反応させればよい。該溶媒としては、反応に影響を
与えないものであればいずれも使用でき、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグ
ライム、ジグライム等のエーテル類、無水酢酸等の酸無
水物、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族
炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。

【０１４１】出発原料として用いられる化合物（２）は
例えば下記反応式−２に示す方法に従い製造される。

【０１４２】

【化１２】

【０１４３】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｐ及びｑは前記に同
じ。Ｒ³ は低級アルコキシ基を示す。Ｘはハロゲン原子
を示す。Ｒ⁴ 及びＲ⁵ はそれぞれ低級アルキル基を示
す。〕化合物（３）と化合物（４）の反応は、適当な溶
媒中で行なわれる。ここで使用される溶媒としては、グ
リニャール反応で使用される溶媒ならいずれも使用可能
であるが、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサン等の飽和炭化水素類等を好ましく例示で
きる。化合物（４）の使用量としては、化合物（３）に
対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍
モル量とするのがよい。上記反応は通常−７０〜５０
℃、好ましくは−３０℃〜室温付近にて行なわれ、一般
に１〜５０時間程度で終了する。

【０１４４】化合物（５）を化合物（２）に導く反応
は、適当な溶媒中、アルキル化剤の存在下に化合物
（５）をアルキル化した後、得られる化合物を加水分解
することにより行なわれる。

【０１４５】化合物（５）をアルキル化するに当り、使
用されるアルキル化剤としては、沃化メチル等のハロゲ
ン化アルキル等を例示できる。アルキル化は、通常室温
〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃にて行なわれ、
一般に１〜３０時間程度にて終了する。使用される溶媒
としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、アセトン、アセトニトリル、ニトロ
メタン等の極性溶媒を例示できる。アルキル化剤は、化
合物（５）に対して通常少なくとも等モル量、好ましく
は等モル〜８倍モル量使用するのがよい。

【０１４６】引続き行なわれる加水分解反応には、通常
の加水分解の反応条件をいずれも適用でき、具体的には
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性化合物
の存在下、水、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、ジオキサン、エチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類等の溶媒又はそれらの
混合溶媒中にて行なわれる。該反応は、通常室温〜２０
０℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて進行し、一般
に０．５〜２０時間程度にて終了する。

【０１４７】また化合物（５）を硫酸、塩酸、硝酸等の
鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の存在下、
上記加水分解と同様の溶媒、反応温度、反応時間にて加
水分解することによっても化合物（２）を得ることがで
きる。

【０１４８】

【化１３】

【０１４９】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びｐは前記に同じ。Ｒ
^8a及びＲ^9aは、同一又は異なって、水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。ｒは１〜３の整数を示す。但し、Ｒ²
が水素原子以外の基を示す場合、ｒは１又は２を示すも
のとする。〕化合物（１ａ）と化合物（６）の反応は、
マンニッヒ反応（ＭａｎｎｉｃｈＲｅａｃｔｉｏｎ）と
呼ばれ、ホルムアルデヒド及び酸の存在下又は酸の非存
在下適当な溶媒中にて反応させることにより行なわれ
る。ここで使用される溶媒としては、マンニッヒ反応で
通常使用されるものであれば、いずれも使用可能である
が、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等のアルコール類、酢酸、プロピオン酸等のアルカ
ン酸、無水酢酸等の酸無水物、アセトン、ジメチルホル
ムアミド等の極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例示
できる。使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸等の
鉱酸、酢酸等の有機酸等を例示できる。ホルムアルデヒ
ドとしては、２０〜４０重量％ホルムアルデヒドを含む
水溶液、三量体、ポリ重合体（パラホルムアルデヒド）
等が通常使用される。

【０１５０】一般式（６）の化合物の使用量としては、
一般式（１ａ）の化合物に対して通常少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜５倍モル量とするのがよい。ホ
ルムアルデヒドの使用量としては、一般式（１ａ）の化
合物に対して、少なくとも等モル、通常等モル〜５倍モ
ル量とするのがよい。該反応は、通常０〜２００℃、好
ましくは室温〜１５０℃付近にて好適に進行し、一般に
０．５〜３０時間程度にて反応は終了する。

【０１５１】

【化１４】

【０１５２】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ^8a、Ｒ^9a、ｑ及びｒ
は前記に同じ。但し、Ｒ¹ が水素原子以外の基を示す場
合ｒは１又は２を示すものとする。〕化合物（１ｃ）と
化合物（６）との反応は、前記反応式−３における化合
物（１ａ）と化合物（６）との反応と同様の条件下に行
なわれる。

【０１５３】

【化１５】

【０１５４】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｐ，ｒ及びＸは前記に
同じ。Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ低級アルキル基を
示す。Ｒ¹³は基−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記に同
じ）、イミダゾリル基又は低級アルコキシ基を示す。〕
化合物（１ｅ）と化合物（７）との反応は、一般に適当
な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下に
て行なわれる。用いられる不活性溶媒としては例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類、酢
酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を
挙げることができる。また塩基性化合物として例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウ
ム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、ピ
リジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルア
ミノピリジン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシ
クロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジ
アザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢ
Ｕ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げることができる。
化合物（１ｅ）と化合物（７）との使用割合としては、
特に限定がなく広い範囲で適宜選択すればよいが、前者
に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等
モル〜１５倍モル量程度用いるのがよい。該反応は通常
０〜２００℃程度、好ましくは０〜１７０℃程度にて行
なわれ、一般に３０分〜７５時間程度で反応は終了す
る。

【０１５５】

【化１６】

【０１５６】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｑ、ｒ、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²及びＸは前記に同じ。Ｒ¹⁴は基−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ｒ⁸
及びＲ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル基、低級アルコ
キシ基又は水酸基置換低級アルコキシ低級アルコキシ基
を示す。〕化合物（１ｇ）と化合物（８）との反応は、
前記反応式−５における化合物（１ｅ）と化合物（７）
の反応と同様の条件下に行なわれる。

【０１５７】

【化１７】

【０１５８】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ^8a及び
Ｒ^9aは前記に同じ。〕化合物（１ｉ）を化合物（１ｊ）
に導く反応及び化合物（１ｋ）を化合物（１ｌ）に導く
反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、接触還元剤及び水素
供与剤の存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒と
しては例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類、アセトニトリル、酢酸エチル
等のエステル類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、又は之等の混合溶媒を例示できる。
接触還元剤としては、パラジウム−黒、パラジウム−炭
素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル等を例示でき
る。水素供与剤としては、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シ
クロヘキセン、抱水ヒドラジン等を例示できる。上記反
応は通常０〜１５０℃程度、好ましくは０〜１００℃程
度の温度で行なうのがよく、通常５分〜１２時間程度で
反応は終了する。接触還元剤の使用量としては化合物
（１ｉ）又は（１ｋ）に対して通常０．０１〜４０重量
％、好ましくは０．０１〜２０重量％程度とするのがよ
い。また水素化供与剤の使用量としては、化合物（１
ｉ）又は（１ｋ）に対して少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜１０倍モル量とするのがよい。

【０１５９】

【化１８】

【０１６０】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｐ、ｒ、Ｒ^8a及びＲ^9a
は前記に同じ。Ｒ¹⁵はピリジルチオ基、フェニル環上に
置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェ
ニルチオ基、ベンズイミダゾリルチオ基、イミダゾリル
チオ基又はシクロアルキルチオ基を示す。〕化合物（１
ｉ）と化合物（９）との反応は、前記反応式−５におけ
る化合物（１ｅ）と化合物（７）との反応と同様の条件
下に行なわれる。

【０１６１】Ｒ¹ 及びＲ² の少なくとも一つが低級アル
コキシ基を示す化合物（１）は、臭化水素酸、塩酸等の
酸と酢酸等の溶媒との混合物中で、通常３０〜１５０
℃、好ましくは５０〜１２０℃に加熱処理することによ
り、対応するＲ¹ 及びＲ² が水酸基である化合物（１）
に誘導され得る。また、Ｒ¹ 及びＲ² の少なくとも一つ
が低級アルコキシ基を示す化合物（１）を加水分解する
ことによっても対応するＲ¹ 及びＲ² の少なくとも一つ
が水酸基である化合物（１）に誘導することができる。
この加水分解は適当な溶媒中酸の存在下にて行なわれ
る。溶媒としては例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等
の極性溶媒、これらの混合溶媒等を挙げることができ
る。酸としては例えば三弗化ホウ素、塩化アルミニウ
ム、三臭化ホウ素等のルイス酸、沃化ナトリウム、沃化
カリウム等の沃化物、上記ルイス酸と沃化物の混合物等
を挙げることができる。該反応は通常室温〜１５０℃、
好ましくは室温〜１００℃にて好適に進行し、一般に
０．５〜１５時間程度で終了する。

【０１６２】Ｒ¹ 及びＲ² の少なくとも一つが低級アル
ケニルオキシ基を示す化合物（１）は、対応するＲ¹ 及
びＲ² の少なくとも一つが水酸基である化合物（１）
に、一般式 Ｒ⁶ Ｘ（６）〔式中Ｒ⁶ は低級アルケニル
基を示す。Ｘは前記に同じ。〕で表わされる化合物を反
応させることにより製造される。該反応は適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。ここで使用さ
れる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリ
コールモノメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例
示できる、使用される塩基性化合物としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
水素化ナトリウム等の無機塩基、金属ナトリウム、金属
カリウム等のアルカリ金属類、ナトリウムエチラート、
ナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコラート
類、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルアミノピリ
ジン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−
５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等
を例示できる。化合物（６）は、化合物（１）に対して
通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル
量使用するのがよい。該反応は通常０〜１５０℃、好ま
しくは室温〜１００℃付近にて行なわれ、一般に０．５
〜２０時間程度にて反応は終了する。

【０１６３】Ｒ¹ 及びＲ² の少なくとも二つが低級アル
ケニル基及び水酸基である化合物（１）は、対応するＲ
¹ 及びＲ² の少なくとも一つが低級アルケニルオキシ基
である化合物（１）をクライゼン転位することにより製
造される。該クライゼン転位反応は適当な溶媒中、加熱
することにより行なわれる。ここで使用される溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロナフタレ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン、ジフェニルエーテル等の高沸点溶媒を例示でき
る。該反応は通常１００〜２５０℃、好ましくは１５０
〜２５０℃にて行なわれ、一般に１〜３０時間程度で終
了する。

【０１６４】Ｒ¹ 及びＲ² の少なくとも一つが低級アル
キル基である化合物（１）は、対応するＲ¹ 及びＲ² の
少なくとも一つが低級アルケニル基である化合物（１）
を還元することにより製造される。該還元反応は、触媒
の存在下、適当な溶媒中で接触還元することにより行な
われる。ここで使用される溶媒としては、例えば水、酢
酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化
水素類、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ジ
メチルホルムアミド等の極性溶媒又はこれらの混合触媒
等を例示できる。使用される触媒としては、パラジウ
ム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白
金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を例示できる。触
媒の使用量としては、化合物（１）に対して通常０．０
２〜１倍量程度用いるのがよい。上記反応の反応温度は
通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃付近、水
素圧は通常１〜１０気圧とするのがよく、一般に０．５
〜２０時間程度にて該反応は終了する。

【０１６５】Ｒ¹ 又は／及びＲ² の少なくとも一つがハ
ロゲン原子である化合物（１）は、対応するＲ¹ 及びＲ
² の少なくとも一つが水素原子を示す化合物（１）をハ
ロゲン化することにより製造される。このハロゲン化反
応は、適当な溶媒中、ハロゲン化剤の存在下に行なわれ
る。使用されるハロゲン化剤としては、例えば臭素、塩
素等のハロゲン分子、塩化沃素、スルフリルクロリド、
Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド
等のＮ−ハロゲン化コハク酸イミド等を例示できる。ハ
ロゲン化剤は、化合物（１）に対して通常等モル〜２０
倍モル量、好ましくは等モル〜１０倍モル量使用するの
がよい。使用される溶媒としては、例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸等
を例示できる。該反応は、通常０℃〜溶媒の沸点温度、
好ましくは０〜５０℃付近にて行なわれ、通常０．５〜
２０時間程度にて終了する。

【０１６６】Ｒ¹ 及びＲ² の少なくとも一つが水酸基を
示す化合物（１）の場合、一般式（Ｒ⁷ ）₂ Ｏ（７）又
は一般式 Ｒ⁷ Ｘ（８）〔上記各式中、Ｒ⁷ は低級アル
カノイル基を示す。Ｘは前記に同じ。〕で表わされる化
合物を用いて該化合物（１）を低級アルカノイル化する
ことにより対応するＲ¹ 及びＲ² の少なくとも一つが低
級アルカノイルオキシ基である化合物（１）に導くこと
ができる。この低級アルカノイル化反応は、塩基性化合
物の存在下又は非存在下に行なわれる。使用される塩基
性化合物として、例えば金属ナトリウム、金属カリウム
等のアルカリ金属及びこれらアルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩、重炭酸塩、或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン、ピリジン、ピペリジン等の有機塩基等を挙げるこ
とができる。該反応は、無溶媒及び溶媒中のいずれでも
進行する。溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、水、ピリジン等が挙げられる。化合物
（７）又は（８）は、原料化合物に対して少なくとも等
モル程度使用されるが、一般には等モル〜大過剰量使用
するのがよい、上記反応は、０〜２００℃で進行する
が、一般には０〜１５０℃程度で反応を行なうのがよ
い。該反応の反応時間は一般に５分〜５日間程度であ
る。

【０１６７】斯くして得られる各々の行程での目的物
は、通常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、
再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブ
薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

【０１６８】尚、本発明の化合物は、立体異性体、光学
異性体も当然に包含するものである。

【０１６９】本発明の一般式（１）で表わされるフルオ
レノン誘導体のうちアンモニウム基を有する化合物は、
医薬的に許容されるハロゲン陰イオン（塩素陰イオン、
臭素陰イオン、弗素陰イオン、沃素陰イオン等）と容易
に塩を形成することができる。

【０１７０】本発明の化合物は、通常一般的な医薬製剤
の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等
の希釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。この医薬製
剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、そ
の代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ
ック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニル
ピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコー
ティング錠或いは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳
糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩
壊剤等を例示できる、坐剤の形態に成形するに際して
は、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、
高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセ
ライド等を挙げることができる。注射剤として調製され
る場合には、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血
液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸
濁剤の形態に製剤するに際しては、希釈剤としてこの分
野において慣用されているものを全て使用でき、例えば
水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場
合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖
或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめて
もよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に製剤する
に際しては、希釈剤としてこの分野で従来公知のものを
広く使用でき、例えば白色ワセリン、パラフィン、グリ
セリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、
シリコン、ベントナイト等を使用できる。

【０１７１】本発明の一般式（１）の化合物又はその塩
を医薬製剤中に含有させるべき量は、特に限定されず広
範囲内から適宜選択されるが、通常医薬製剤中に１〜７
０重量％とするのがよい。

【０１７２】上記医薬製剤の投与方法は特に制限はな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合
には経口投与される。また注射剤の場合には単独で或い
はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内
投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下
もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。

【０１７３】上記の医薬製剤の投与量は用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式（１）の化合物又は
その塩の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．２〜２００
ｍｇ程度とするのがよい。

【０１７４】製剤例１ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

【０１７５】製剤例２ １，６−ジアリル−２，５−ジヒドロキシ フルオレノン １５０ｍｇ アビセル（商標名、旭化成（株）製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ メタノール ４０ｇ 本発明化合物、アビセル、コーンスターチ及びステアリ
ン酸マグネシウムを混合研摩後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネ
で打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマ
シ油及びメタノールからなるフィルムコーティング剤で
被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。

【０１７６】参考例１ １００ｍｌのテトラヒドロフラン中で１．３ｇのマグネ
シウムと１３ｇの４−ブロモベラトロールを反応させて
グリニャール試薬を調製した。氷水浴で冷却下これに
７．７ｇの２−（２，４，５−トリメトキシフェニル）
−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンのテトラヒドロ
フラン溶液１００ｍｌを滴下した。室温で４８時間撹拌
後飽和塩化アンモニウム水溶液１５０ｍｌを加え１５分
間撹拌後分液し、水層を１５０ｍｌのテトラヒドロフラ
ンで抽出した。有機層を合わせてエバポレーターで濃縮
し、残渣を１００ｍｌの１０％塩酸に溶解後ジエチルエ
ーテルで洗浄した。水層を氷水浴で冷却し、これに２０
％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去して淡褐色油状の２−〔２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−４，５−ジメトキシフェニ
ル〕−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン１０ｇを得
た。

【０１７７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
１．３１（６Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、３．８
９（３Ｈ，ｓ）、３．９２（６Ｈ，ｓ）、３．９２（３
Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｓ）、６．８８〜６．９６
（３Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）。

【０１７８】参考例２ １００ｍｌのニトロメタンに１０ｇの２−〔２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−４，５−ジメトキシフェニ
ル〕−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンを溶解し、
１０ｍｌの沃化メチルを加えて２４時間室温で放置し
た。エバポレーターで濃縮し、残渣に１５０ｍｌのメタ
ノールと１５０ｍｌの２０％水酸化ナトリウム水溶液を
加えて１８時間還流した。系が不均一になるまで溶媒を
留去し、透明になるまで水を加えた。２００ｍｌのジエ
チルエーテルで洗浄後水層を氷水浴で冷却し、濃塩酸を
酸性になるまで加えた。生成した不溶物を濾取し、水洗
後乾燥して白色粉末状の２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−４，５−ジメトキシ安息香酸７．７ｇを得た。

【０１７９】適当な出発原料を用い、参考例１と同様に
して表１及び表２に示す化合物を得た。

【０１８０】

【表１】

【０１８１】

【表２】

【０１８２】参考例４の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ，δｐｐｍ）；１．２９（６Ｈ，ｓ）、３．８１
（２Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、６．８８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．９０−
７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．２９−７．７０（４Ｈ，
ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ）。

【０１８３】参考例５の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ，δｐｐｍ）；１．２５（６Ｈ，ｓ）、３．７３
（３Ｈ，ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｓ）、６．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
７．２８−７．３９（３Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）。

【０１８４】参考例６の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ，δｐｐｍ）；１．３１（６Ｈ，ｓ）、３．８２
（２Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、６．８９−６．
９５（２Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３０（４Ｈ，ｍ）、
７．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

【０１８５】参考例７の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ，δｐｐｍ）；１．２６（６Ｈ，ｓ）、３．４６
（３Ｈ，ｓ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．７７（２
Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
７．２０−７．４０（４Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）。

【０１８６】参考例８の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ，δｐｐｍ）；１．２９（６Ｈ，ｓ）、３．７９
（２Ｈ，ｓ）、３．８５（６Ｈ，ｓ）、６．８３−６．
９５（４Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ）、
７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ）。

【０１８７】参考例８の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ，δｐｐｍ）；１．２９（６Ｈ，ｓ）、３．７９
（２Ｈ，ｓ）、３．８５（６Ｈ，ｓ）、６．８３−６．
９５（４Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ）、
７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ）。

【０１８８】参考例１３の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ，δｐｐｍ）；１．３０（６Ｈ，ｓ）、３．８３
（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３
Ｈ，ｓ）、６．８８−６．９９（３Ｈ，ｍ）、７．３１
−７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．６９−７．７４（１Ｈ，
ｍ）。

【０１８９】参考例１４の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ，δｐｐｍ）；１．２２（６Ｈ，ｓ）、１．３６
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，ｓ）、
３．７６（３Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、６．８５−６．９２（２Ｈ，ｍ）、７．０
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．
２０−７．３４（４Ｈ，ｍ）。

【０１９０】参考例１５の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ，δｐｐｍ）；１．２２（６Ｈ，ｓ）、３．７１
（２Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３
Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、６．８７−６．９１
（３Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２７−７．３６（２Ｈ，
ｍ）。

【０１９１】参考例１６の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ，δｐｐｍ）；１．３１（６Ｈ，ｓ）、３．７９
（２Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３
Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，
ｓ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２
４（１Ｈ，ｓ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）。

【０１９２】適当な出発原料を用い、参考例２と同様に
して表３及び表４に示す化合物を得た。

【０１９３】

【表３】

【０１９４】

【表４】

【０１９５】参考例２５の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ，δｐｐｍ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）、６．８７
−６．９３（３Ｈ，ｍ）、７．２４−７．５８（３Ｈ，
ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、９．８３（１
Ｈ，ｓ）。

【０１９６】適当な出発原料を用い、参考例１と同様に
して表５に示す化合物を得た。

【０１９７】

【表５】

【０１９８】参考例２９の化合物のＮＭＲスペクトルは
次の通りである。

【０１９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）；
１．１４（６Ｈ，ｓ）、１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ）、１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、
３．２８−３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，
ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、７．００−７．０５（３
Ｈ，ｍ）、７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ）。

【０２００】実施例１ 五酸化二リン５０ｇとリン酸５０ｍｌから新たに調製し
たポリリン酸を１００℃に加熱し、撹拌下これに２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５−ジメトキシ
安息香酸７．５ｇを結晶のまま少量ずつ加えた。１００
〜１２０℃で２時間撹拌後反応液を水１．５リットルに
あけ、クロロホルムで抽出した。２％水酸化ナトリウム
水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、橙色針状晶の２，
３，６，７−テトラメトキシフルオレノン５．０ｇを得
た。

【０２０１】融点：１９４．０〜１９５．０℃。

【０２０２】実施例２ 酢酸２０ｍｌと４７％臭化水素酸１０ｍｌの混合液に
２，３，６，７−テトラメトキシフルオレノン８．０ｇ
を加えて１５時間加熱還流した。冷後析出した結晶を濾
取し、水洗後含水エタノールから再結晶して赤紫色粉末
状の２，３，６，７−テトラヒドロキシフルオレノン
５．０ｇを得た。

【０２０３】融点：３００℃以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ；６．８３
（４Ｈ，ｓ）、９．３３（２Ｈ，ｂｓ）、９．７９（２
Ｈ，ｂｓ） 適当な出発原料を用い、実施例２と同様にして後記実施
例９〜２４、２６〜６５、６８、６９、８１、８６、８
９、９１、１０５、１０９〜１１０、１１２〜１３３、
１３５〜１４６及び１５１の化合物を得た。

【０２０４】実施例３ ２，３−ジメトキシフルオレノン１５ｇをトルエン３０
０ｍｌに溶解し、これに無水塩化アルミニウム２０ｇを
加えて９０℃で２時間撹拌した、冷後反応液を氷水１．
５リットルにあけ生成した不溶物を濾取し、水洗後乾燥
した。酢酸エチルから再結晶して黄色針状の２，３−ジ
ヒドロキシフルオレノン９．８ｇを得た。

【０２０５】融点：２４７．０〜２４８．０℃ 適当な出発原料を用い、実施例３と同様にして後記実施
例９〜１９、２１〜６５、６８、６９、８１、８６、８
９、９１、１０５、１０９〜１１０、１１２〜１３３、
１３５〜１４６及び１５１の化合物を得た。

【０２０６】実施例４ ジメチルホルムアミド２００ｍｌに２，３−ジヒドロキ
シフルオレノン９．８ｇと炭酸カリウム１５ｇを加え室
温で３０分撹拌した。これに臭化アリル１０ｍｌを加え
て室温で１５時間撹拌した。エバポレーターで溶媒を留
去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。水及び
飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し残渣をエタノールから再結晶して黄色針状晶の
２，３−ジアリルオキシフルオレノン１１．５ｇを得
た。

【０２０７】融点：１１２．０〜１１３．０℃ 適当な出発原料を用い、実施例４と同様にして後記実施
例５５、５７、６７、７０〜７３、７５〜７７、８８、
９０、９２〜９５、９８、１０２、１０３〜１０４及び
１４７〜１４９の化合物を得た。

【０２０８】実施例５ テトラリン１００ｍｌに２，３−ジアリルオキシフルオ
レノン１１．５ｇを加えて２時間加熱還流した。冷後反
応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、トルエ
ンから再結晶して赤色針状晶の１，４−ジアリル−２，
３−ジヒドロキシフルオレノン５．５ｇを得た。

【０２０９】融点：１５３．０〜１５４．０℃ 適当な出発原料を用い、実施例５と同様にして後記実施
例９〜１２、１４〜１９、２２、２７〜３７、４１〜４
５、４７〜６２、６４、６８及び９１の化合物を得た。

【０２１０】実施例６ エタノール３０ｍｌに１，４−ジアリル−２，３−ジヒ
ドロキシフルオレノン１．０ｇ及び５％パラジウム炭素
０．１ｇを加え、常温常圧で接触還元した。触媒を濾去
し濃縮後含水エタノールから再結晶して赤色針状晶の
１，４−ジ−ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロキシフル
オレノン０．５ｇを得た。

【０２１１】融点：１９３．０〜１９４．０℃ 適当な出発原料を用い、実施例６と同様にして後記実施
例１２、３２、３６〜３９、５１〜５４、１０９〜１１
０、１１４、１１７、１２２、１２４、１２６〜１３
４、１３９、１４３、１４５〜１４６及び１５２の化合
物を得た。

【０２１２】実施例７ 酢酸５ｍｌに１，５−ジ−ｎ−プロピル−２，７−ジヒ
ドロキシフルオレノン０．５ｇを懸濁し塩化スルフリル
１．０ｍｌを加えて室温で１５時間撹拌した。反応液に
水２０ｍｌを加えて生じた沈殿を濾取した。水洗乾燥後
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロ
ロメタン）で精製した。クロロホルム−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶して橙色粉末状の３，８−ジクロロ−１，６−
ジ−ｎ−プロピル−２，７−ジヒドロキシフルオレノン
０．３ｇを得た。

【０２１３】融点：１３４．５〜１３５．５℃ 適当な出発原料を用い、実施例７と同様にして後記実施
例３３、３４、６５、８９〜９２、１１３及び１４７〜
１４９の化合物を得た。

【０２１４】実施例８ ピリジン１０ｍｌに１，６−ジアリル−２，７−ジヒド
ロキシフルオレノン１．０ｇを溶解し、これに無水酢酸
１．０ｍｌを加えて室温で１５分撹拌した。反応液に水
２００ｍｌを加え精製した沈殿を濾取、水洗、乾燥後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロ
ロメタン）にて精製する。ジクロロメタン−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶して、１．２ｇの１，６−ジアリル−２，
７−ジアセトキシンフルオレノンを得た。

【０２１５】黄色針状、融点：１７０．０〜１７２．０
℃ 適当な出発原料を用い、実施例８と同様にして後記実施
例１０７〜１０８、１１１及び１３４の化合物を得た。

【０２１６】適当な出発原料を用い、実施例１と同様に
して下記表５〜表２４に記載の化合物を得る。

【０２１７】

【表６】

【０２１８】

【表７】

【０２１９】

【表８】

【０２２０】

【表９】

【０２２１】

【表１０】

【０２２２】

【表１１】

【０２２３】

【表１２】

【０２２４】

【表１３】

【０２２５】

【表１４】

【０２２６】

【表１５】

【０２２７】

【表１６】

【０２２８】

【表１７】

【０２２９】

【表１８】

【０２３０】

【表１９】

【０２３１】

【表２０】

【０２３２】

【表２１】

【０２３３】

【表２２】

【０２３４】

【表２３】

【０２３５】

【表２４】

【０２３６】実施例６５の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ，δｐｐｍ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）、７．３５
（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．７０（４Ｈ，ｍ）、９．
００（１Ｈ，ｓ）。

【０２３７】実施例７０の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ，δｐｐｍ）；４．７３−４．８３（２Ｈ，
ｍ）、５．３１−５．３６（１Ｈ，ｍ）、５．５１−
５．５９（１Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３７−
７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）。

【０２３８】実施例７５の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ，δｐｐｍ）；２．５３（３Ｈ，ｓ）、４．７２
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ）、４．７
０−４．７７（２Ｈ，ｍ）、５．２８−５．３７（１
Ｈ，ｍ）、５．５０−５．６０（１Ｈ，ｍ）、６．０１
−６．１８（１Ｈ，ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

【０２３９】実施例７６の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ，δｐｐｍ）；３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．
９０−５．５０（８Ｈ，ｍ）、５．８７−６．２３（４
Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、７．０７−７．１７
（１Ｈ，ｍ）、７．３３−７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．
５５（１Ｈ，ｓ）。

【０２４０】実施例８９の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ，δｐｐｍ）；６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）。

【０２４１】実施例９１の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ，δｐｐｍ）；３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ）、５．１５−５．２３（２Ｈ，ｍ）、５．９２−
６．０７（１Ｈ，ｍ）、７．０９−７．３０（４Ｈ，
ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。

【０２４２】実施例９７の化合物… ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ，δｐｐｍ）；２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．３０
（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、７．１５（１
Ｈ，ｓ）、７．４１−７．６８（４Ｈ，ｍ）。

【０２４３】実施例１５３ エタノール９０ｍｌに５０％ジメチルアミン溶液４．５
ｇとパラホルムアルデヒド１．５ｇを加え、１００℃で
２０分撹拌した。これに１，３−ジメチル−２，５−ジ
ヒドロキシフルオレノン３．０ｇを加え、１００℃で２
４時間撹拌した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、トルエンから再結晶して、赤色針状
の１，３−ジメチル−６−ジメチルアミノメチル−２，
５−ジヒドロキシフルオレノン２．１ｇを得た。融点：
１９０．０〜１９１．０℃。

【０２４４】実施例１５４ 酢酸３０ｍｌに５０％ジメチルアミン溶液１．５ｇとパ
ラホルムアルデヒド０．５ｇを加え、１２０℃で２０分
撹拌した。これに１，３−ジメチル−２，５−ジヒドロ
キシフルオレノン１．０ｇを加え、１２０℃で８時間撹
拌した。反応液を２０％水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、ジクロロメタンで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をトルエン−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶して、橙色針状の１，３−ジメチル−６，８−
ビスジメチルアミノメチル−２，５−ジヒドロキシフル
オレノン７５０ｍｇを得た。融点：１８１．０〜１８
２．０℃。

【０２４５】適当な出発原料を用い、実施例１５４と同
様にして前記実施例１１７、１２２及び１３９の化合物
を得た。

【０２４６】実施例１５５ エタノール２０ｍｌに６−ジメチルアミノメチル−２，
５−ジヒドロキシフルオレノン２００ｍｇ、１０％パラ
ジウム炭素１０ｍｇ及び蟻酸アンモニウム２１２ｍｇを
加え、９０℃で１０分撹拌した。触媒を濾去し、濃縮
後、アセトニトリルから再結晶して、橙色針状の１，
３，６−トリメチル−２，５−ジヒドロキシフルオレノ
ン１５６ｍｇを得た。融点：２５４．０〜２５６．０
℃。

【０２４７】適当な出発原料を用い、実施例１５６と同
様にして前記実施例１１、１２、６５〜６９、７５、９
７、１１２、１１５、１１６、１１９〜１２１、１２
３、１２５、１３３、１３５〜１３８、１４０〜１４
２、１４４、１５０及び１５１の化合物を得た。

【０２４８】実施例１５６ アセトニトリル１００ｍｌ及びジメチルホルムアミド２
０ｍｌの混合液に１，３−ジメチル−６−トリメチルア
ンモニウムメチル−２，５−ジヒドロキシフルオレノン
・アイオダイド５５０ｍｇ及びイミダゾール４２７ｍｇ
を加え、９０℃で３０分撹拌した。溶媒留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタ
ン：メタノール＝２０：１）で精製し、ジクロロメタン
−メタノールから再結晶して、褐色針状の１，３−ジメ
チル−６−（イミダゾリル）メチル−２，５−ジヒドロ
キシフルオレノン２１７ｍｇを得た。融点：２８５．０
〜２８７．０℃。

【０２４９】実施例１５７ メタノール４２ｍｌに１，３−ジメチル−６−トリメチ
ルアンモニウムメチル−２，５−ジヒドロキシフルオレ
ノン・アイオダイド４２０ｍｇを加え、９０℃で２４時
間撹拌した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）で精製し、トルエン−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て、赤色針状の１，３−ジメチル−６−メトキシメチル
−２，５−ジヒドロキシフルオレノン１００ｍｇを得
た。融点：１７８．０〜１７９．０℃。

【０２５０】実施例１５８ アセトニトリル６０ｍｌ及びジメチルホルムアミド９ｍ
ｌの混合液に塩酸グリシンエチルエステル４７７ｍｇ及
び炭酸カリウム４７２ｍｇを加え、９０℃で１時間撹拌
した。これに１，３−ジメチル−６−トリメチルアンモ
ニウムメチル−２，５−ジヒドロキシフルオレノン・ア
イオダイド３００ｍｇを加え、９０℃で１時間撹拌し
た。溶媒留去後、残渣に酢酸エチルを加え、炭酸カリウ
ムを瀘去した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製し、トリエン−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て、赤色粉末状の１，３−ジメチル−６−エトキシカル
ボニルメチルアミノメチル−２，５−ジヒドロキシフル
オレノン１５０ｍｇを得た。融点：１３８．０〜１３
９．０℃。

【０２５１】適当な出発原料を用い、実施例１５６〜１
５８と同様にして前記実施例１１５〜１１７、１２２、
１２３、１２４、１２６〜１３３及び１３９の化合物を
得た。

【０２５２】実施例１５９ ジメチルホルムアミド２ｍｌに１，３−ジメチル−６−
ジメチルアミノメチル−２，５−ジヒドロキシフルオレ
ノン１５０ｍｇ及び２−メルカプトピリジン１６８ｍｇ
を加え、１５０℃で３．５時間撹拌した。溶媒留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、トルエンから
再結晶して、橙色粉末状の１，３−ジメチル−６−（２
−ピリジルチオ）メチル−２，５−ジヒドロキシフルオ
レノン９０ｍｇを得た。融点：２１９．６〜２２１℃。

【０２５３】適当な出発原料を用い、実施例１５９と同
様にして前記実施例１３６〜１３８、１４１及び１４２
の化合物を得た。

【０２５４】薬理試験Ｉ ラット胎仔（１７日令）の大脳皮質の神経細胞を無菌的
に取り出し、アソウらの方法〔Ａｓｏｕ，Ｈ．ブレイン
レス，３３２，ｐ３５５−３５７（１９８５）〕に従
って培養を行なった。即ち、取り出した大脳半球から、
髄膜、血管等を除去後、ステンレスメッシュ（ポアサイ
ズ１４０μｍ）に通し、単離された細胞を培地（１０％
仔牛血清、１ｇ／ｌブドウ糖を含むイーグル培地）に浮
遊し、ポリ−Ｌ−リジンでコーティングした径３５ｍｍ
デイッシュに１．５×１０^６個ずつまいて、培養を開始
した（３７℃、３％ＣＯ_２）、２４時間後に培地を供試
化合物の入った培地と交換し、更に９日間培養した。

【０２５５】培養開始１０日目に位相差顕微鏡下で神経
突起の伸張（ＮＳ）を対照群と比較し、評価した。結果
を下記第２５表に示す。

【０２５６】（＋＋）：コントロールに比し非常に強い （＋）：コントロールに比し強い （±）：コントロールと同等 （−）：コントロールに比し劣る

【０２５７】

【表２５】

【０２５８】薬理試験２ マウスの脊髄後根神経節細胞初代培養系における軸索突
起伸長測定 細胞調整は堀江らの方法〔Ｈ．Ｈｏｒｉｅ．，ＦＥＢ
Ｓ，２９６，２３（１９９０）〕に準じた。即ち、Ｃ５
７ＢＬ／６マウス、雄、１０〜１５週齢を使用した。エ
ーテル麻酔下、放血致死させ頸椎より仙椎までの脊柱を
摘出した。更にハムのＦ１２メディウム（フロー）中に
おいて前根、後根を切断した後根神経節の被膜を剥離
し、０．２５％コラゲナーゼ（ワージントン）で３７
℃、９０分間処理した。カルシウム、マグネシウム不含
ハンクス生理的緩衝液に交換し、０．２５％トリプシン
（フロー）で室温、２０分間処理した。トリプシン阻害
剤（シグマ）を１００μｇ／ｍｌ添加し、酵素反応を止
め、先細パスツールピペットで約２０回トリチュリーシ
ョンを行なった。再び、ハムのＦ１２メディウムに交換
し、１５０μｍのナイロンメッシュを通過させ不分離の
細胞塊を除いた。Ｎ１添加剤〔Ｂｏｔｔｅｎｓｔｅｉ
ｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１２５，
１８３（１９８０）〕を含むハムのＦ１２メディウム中
（６０μｇ／ｍｌ カナマイシン添加）に細胞を懸濁し
た。

【０２５９】培養は３７℃で、３時間、１０μｇ／ｍｌ
ラミニン（株式会社高研）塗布処理したポリリジンコー
ティングセルディスクを２４穴ディシュに置き、神経細
胞数５０００〜１００００／ディシュを播種した。供試
化合物を０．０１モル／ｌの濃度でジメチルスルホキシ
ドに溶解し、リン酸緩衝液で希釈し、最終濃度に合わせ
て培養液に添加した。３７℃、５％ＣＯ₂ −９５％エア
ー気相で７日間培養した。

【０２６０】軸索突起伸長測定には培養７日目にセルデ
ィスクをリン酸緩衝液で洗浄後、４％パラホルムアルデ
ヒドで４℃、２４時間固定し、抗２００ｋＤのニューロ
フィラメント抗体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈ
ｅｉｍ）を用い、Ｖｅｃｓｔａｔｉｎ ＡＢＣ ｋｉｔ
（ベクター）で免疫染色を行なった。セルディスクの周
辺に限定し、顕微鏡下で肉眼的に観察し、対照ウェルの
ニューロフィラメント量に対し多いもの（ウェル当りの
全長）を段階的に陽性（＋）、擬陽性（±）、陰性
（−）と評価した。結果を下記表２６に示す。

【０２６１】

【表２６】

【０２６２】薬理試験３ 抗酸化作用の測定 アスコルビン酸誘発による脂質の過酸化反応〔Ｓｈｉｍ
ａｄａ，Ｏ． ａｎｄＹａｓｕｄａ，Ｈ． ＢＢＡ４８
９，１６３−１７２（１９７７）〕を用いて抗酸化作用
を測定した。

【０２６３】Ｋａｔｏの方法〔Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，
５９，５７４（１９６６）〕でウイスター系ラットの肝
臓のミクロゾーム分画を得、これを６０ｍＭリン酸カリ
ウム緩衝液（４５ｍＭ塩化カリウム、２００μＭアスコ
ルビン酸及び２０μＭ硫酸第一鉄を含む）に１ｍｇ／ｍ
ｌの割合で加え、供試化合物を添加（０．１％ジメチル
スルホキシド）して３７℃で１５分間インキュベーショ
ンした。１０％トリクロロ酢酸を等量加え、遠心後上清
を一部取り、チオバルビツール酸によるマロンジアルデ
ヒド量（ＴＢＡ値）を測定した〔Ｋｌａａｓｓｅｎ，
Ｃ．Ｄ． ａｎｄＰｌａａ，Ｇ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８，２０１９（１９６
９）〕。阻害率を次式で求め、５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ₅₀）を表２７に示す。

【０２６４】阻害率＝｛１−（検体のＴＢＡ値）／（コ
ントロールのＴＢＡ値）｝×１００

【０２６５】

【表２７】

【０２６６】薬理試験４ Ｃ−ＧＭＰ−ＰＤＥ（タイプＶ）阻害作用 ヒト血小板からのＰＤＥの分離、精製は日高らの方法
〔Ｈｉｄａｋａ，Ｈ．ａｎｄ Ａｓａｎｏ，Ｉ．，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ４２９，４８
５−４９７（１９７６）〕に従った。即ち、健常成人よ
り得た血小板を洗浄し、トリス緩衝液で浮遊、遠心分離
後、その上清をＤＥＡＥ−セルロースに適用し、酢酸ナ
トリウムの濃度勾配にてＦＩ、ＦII、ＦIII の３つのフ
ラクションに分画した。Ｃ−ＧＭＰに親和性の高いＦＩ
を用い、供試化合物の阻害作用を検討した。ＰＤＥに対
する薬物の影響は、薬物非存在下のＰＤＥ活性に対する
抑制率で表わした。結果を表２８に示す。

【０２６７】

【表２８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 229/12 Ｃ０７Ｃ 229/12 323/22 323/22 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 213/70 213/70 233/60 １０１ 233/60 １０１ 233/84 233/84 235/28 235/28 Ｄ 239/42 239/42 Ｚ 241/14 241/14 295/10 295/10 // Ａ６１Ｋ 31/12 ＡＡＢ Ａ６１Ｋ 31/12 ＡＡＢ 31/135 ＡＢＸ 31/135 ＡＢＸ 31/215 ＡＤＵ 31/215 ＡＤＵ 31/235 ＡＢＥ 31/235 ＡＢＥ 31/40 ＡＢＢ 31/40 ＡＢＢ 31/495 ＡＢＦ 31/495 ＡＢＦ ＡＤＮ ＡＤＮ 31/505 ＡＣＢ 31/505 ＡＣＢ (72)発明者 本郷 修 徳島県徳島市南沖洲１丁目10番50−204 号 (72)発明者 西 孝夫 徳島県板野郡北島町太郎八須字外開２番 地の28 (56)参考文献 特開 平２−694（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｃ ｉ．，1975，52（７），ｐｐ．609−613 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 49/675 C07C 49/737 C07C 49/753 C07C 69/16 C07C 225/18 C07C 229/12 C07C 323/22 C07D 207/16 C07D 213/70 C07D 233/60 101 C07D 233/84 C07D 235/28 C07D 239/42 C07D 241/14 C07D 295/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒ ^1a は水素原子、低級アルケニル基、低級アルキ
   ル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
   チオ基、低級アルケニルオキシ基、基−ＡＮＲ ⁸ Ｒ ⁹ （こ
   こでＲ ⁸ 及びＲ ⁹ は、同一又は異なって水素原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル
   基、ピリミジニル基又はピラジニル基を示す。またこの
   Ｒ ⁸ 及びＲ ⁹ は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素
   原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互いに
   結合して５又は６員環の飽和複素環を形成してもよい。
   該複素環上には置換基として低級アルキル基及び低級ア
   ルコキシカルボニル基なる群より選ばれた基を有してい
   てもよい。Ａは低級アルキレン基を示す。）、イミダゾ
   リル置換低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アル
   キル基、水酸基置換低級アルコキシ低級アルコキシ置換
   低級アルキル基又はトリ低級アルキル置換アンモニウム
   置換低級アルキル基を示す。Ｒ ^2a は水素原子、低級アル
   ケニル基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコ
   キシ基、低級アルケニルオキシ基、基−ＡＮＲ ⁸ Ｒ
   ⁹ （Ａ、Ｒ ⁸ 及びＲ ⁹ は前記に同じ）、イミダゾリル置換
   低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、
   ピリジルチオ置換低級アルキル基、フェニル環上に置換
   基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル
   チオ置換低級アルキル基、ベンズイミダゾリルチオ置換
   低級アルキル基、イミダゾリルチオ置換低級アルキル
   基、低級アルカノイル基、シクロアルキルチオ置換低級
   アルキル基、シアノ置換低級アルキル基又はトリ低級ア
   ルキル置換アンモニウム置換低級アルキル基を示す。こ
   こでＲ ^1a 及びＲ ^2a はそれぞれ同一でも異なっていてもよ
   い。Ｒ ^a は水素原子、低級アルケニル基又はアセチル基
   を示す。ｒは１〜３の整数を示す。Ｒ^hは水素原子、低
   級アルケニル基又はアセチル基を示す。ｓは１〜３の整
   数を示す。但しＲ^1a及びＲ^2aが水素原子である場合、
   Ｒ^a及びＲ^hのいずれか一方はアセチル基を示すものとす
   る。Ｒ^a及びＲ^hが水素原子又はアセチル基であり、Ｒ
   ^2aが水素原子であり、ｒが１であり、Ｒ^1aがメトキシ基
   である場合、Ｒ^1aはフルオレノン骨格の４位に置換して
   いてはならない。〕で表わされるフルオレノン誘導体又
   はその塩。
2. 【請求項２】 フルオレノン誘導体が１，３，６，８−
   テトラプロピル−２，５−ジヒドロキシフルオレノンで
   ある請求項１に記載のフルオレノン誘導体又はその塩。