JP2767590B2 - 放射線または化学的治療薬の細胞毒の増感剤 - Google Patents
放射線または化学的治療薬の細胞毒の増感剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 有効な癌の化学的治療薬を調整することにおける一つ
の重要な方法は細胞死のメカニズムを明確にすることで
ある。クロマチン捕捉酵素,アデノシンジホスフェイト
リボシルトランスフェラーゼ(ADPRT)の活性化とそれ
に続いて起る例えばNADやATPのようなエネルギー代謝物
の消費とは細胞死を結果的に導く細胞DNA損傷を誘引す
るための自滅的応答に含まれる(バーガーJ.Clin.Inves
t.78:1131〜1135,1986)。
の重要な方法は細胞死のメカニズムを明確にすることで
ある。クロマチン捕捉酵素,アデノシンジホスフェイト
リボシルトランスフェラーゼ(ADPRT)の活性化とそれ
に続いて起る例えばNADやATPのようなエネルギー代謝物
の消費とは細胞死を結果的に導く細胞DNA損傷を誘引す
るための自滅的応答に含まれる(バーガーJ.Clin.Inves
t.78:1131〜1135,1986)。
放射線および/または殆んどの癌治療薬はDNA損傷を
誘引し、そして結論としてそれらの作用の細胞毒メカニ
ズムの一部としてのADPRT活性を含むものである(フェ
ットとラバル,Int.J.Radiat.Biol.47:655〜662,198
5)。
誘引し、そして結論としてそれらの作用の細胞毒メカニ
ズムの一部としてのADPRT活性を含むものである(フェ
ットとラバル,Int.J.Radiat.Biol.47:655〜662,198
5)。
そのゆえに、ADPRTの誘引体は殆んどの化学的治療薬
および/または放射線によって誘引される可能性のある
致死的DNA損傷を修復するための努力における細胞エネ
ルギープールを重大に枯渇させることによって細胞毒性
を強調する。
および/または放射線によって誘引される可能性のある
致死的DNA損傷を修復するための努力における細胞エネ
ルギープールを重大に枯渇させることによって細胞毒性
を強調する。
NADがADPRT活性による補基質として消費されるのでこ
のことは真実であり(ハヤイシおよびウエダ,Ann.Rev.B
iochem.46:96〜116,1977,パーネル等Biochem.Soc.Tran
s.8:215〜227,1980)、そしてそれはDNA連鎖破壊によっ
て順番に誘引される(ハルドーソン等.FEBS Lett.85:34
9〜352,1978;ベンジャミンおよびギル,J.Biol,Chem.25
5:10493〜10508,1980;コーエンおよびバーガー,Bioche
m.Biophys.Res.Commun.98:268〜274,1981)。細胞NAD/A
TPプールは対にされているので、細胞エネルギーは枯渇
せられそして細胞毒性は強調せられる。一方、ADPRTの
阻害体はまたそれらが可能性のある致命的DNA損傷の修
復を防止するので、細胞毒性の増感剤である。
のことは真実であり(ハヤイシおよびウエダ,Ann.Rev.B
iochem.46:96〜116,1977,パーネル等Biochem.Soc.Tran
s.8:215〜227,1980)、そしてそれはDNA連鎖破壊によっ
て順番に誘引される(ハルドーソン等.FEBS Lett.85:34
9〜352,1978;ベンジャミンおよびギル,J.Biol,Chem.25
5:10493〜10508,1980;コーエンおよびバーガー,Bioche
m.Biophys.Res.Commun.98:268〜274,1981)。細胞NAD/A
TPプールは対にされているので、細胞エネルギーは枯渇
せられそして細胞毒性は強調せられる。一方、ADPRTの
阻害体はまたそれらが可能性のある致命的DNA損傷の修
復を防止するので、細胞毒性の増感剤である。
本発明は本発明の実際の効用を示すデータを図的に説
明する第1図を添付することにおいて述べられる。
明する第1図を添付することにおいて述べられる。
本発明は例えば置換N−ターシャリィアミノベンズア
ミド,フェノチアジン,アンチヒスタミン,プチロフェ
ノン,カナビノイド,およびコルチコステロイドのよう
な抗嘔吐作用のある多くの化合物が細胞妨害薬剤または
放射線の効力を腫瘍細胞を殺すことにおいて強調する性
質を有すると言う発見に関連するものである。大まかに
言えば、クロマチン捕捉酵素,アデノシンジホスフェイ
トリボシルトランスフェラーゼADPRTを活性化または阻
害するか、あるいはカルモデュリンまたはCa++−カルモ
デュリン結合の阻害体または拮抗体として利用する化合
物は、腫瘍細胞を殺すことにおける細胞妨害薬剤または
放射線の効力を強調するために有用である。
ミド,フェノチアジン,アンチヒスタミン,プチロフェ
ノン,カナビノイド,およびコルチコステロイドのよう
な抗嘔吐作用のある多くの化合物が細胞妨害薬剤または
放射線の効力を腫瘍細胞を殺すことにおいて強調する性
質を有すると言う発見に関連するものである。大まかに
言えば、クロマチン捕捉酵素,アデノシンジホスフェイ
トリボシルトランスフェラーゼADPRTを活性化または阻
害するか、あるいはカルモデュリンまたはCa++−カルモ
デュリン結合の阻害体または拮抗体として利用する化合
物は、腫瘍細胞を殺すことにおける細胞妨害薬剤または
放射線の効力を強調するために有用である。
ADPRTの阻害体には少なくとも4つのよく知られたク
ラスがある。即ち該クラスはニコチンアミド相似体、ベ
ンズアミド相似体,ピラジンアミド相似体、そしてプリ
ン相似体である(シムス等、Biochem.21:1813〜1821,19
82;ンドゥカ等,Eur.J.Biochem.105:525〜530,1980)。
ニコチンアミド,ベンズアミド、およびピラジンアミド
の相似体によるADPRTの高度な阻害を維持するために必
要であると言われていた通常の構造的特徴は環カルボキ
シアミドグループの存在である。例えばベンゾイックア
シド,3−アミノベンゾイックアシド,ピラジン1,2−ジ
カルボキシリックアシド,イソニコチニックアシド、お
よび6−アミノニコチニックアシドはすべてADPRTを阻
害する能力を持っていなかった(シムス等,Biochem.21:
1813〜1821,1982)。それ故に実験的見地から判断する
と、ベンズアミドのカルボキシアミド残基のN−ターシ
ャリィアミノ基置換はADPRTを調節出来る誘導体を結果
として得るであろうことは明らかではない。事実、これ
ら相似体に対する科学的文献に報告されている単に公知
の薬理学上/生物学上の効果は抗嘔吐剤としてのみであ
る(米国特許第3,177,252号を参照のこと、そしてまた
展望としてワイスおよびワイントラウブ,Drug.Thero12:
167〜170,1982およびライヒ,S.O.,Cancer Nurs.6:71〜7
3,1983を参照のこと)。
ラスがある。即ち該クラスはニコチンアミド相似体、ベ
ンズアミド相似体,ピラジンアミド相似体、そしてプリ
ン相似体である(シムス等、Biochem.21:1813〜1821,19
82;ンドゥカ等,Eur.J.Biochem.105:525〜530,1980)。
ニコチンアミド,ベンズアミド、およびピラジンアミド
の相似体によるADPRTの高度な阻害を維持するために必
要であると言われていた通常の構造的特徴は環カルボキ
シアミドグループの存在である。例えばベンゾイックア
シド,3−アミノベンゾイックアシド,ピラジン1,2−ジ
カルボキシリックアシド,イソニコチニックアシド、お
よび6−アミノニコチニックアシドはすべてADPRTを阻
害する能力を持っていなかった(シムス等,Biochem.21:
1813〜1821,1982)。それ故に実験的見地から判断する
と、ベンズアミドのカルボキシアミド残基のN−ターシ
ャリィアミノ基置換はADPRTを調節出来る誘導体を結果
として得るであろうことは明らかではない。事実、これ
ら相似体に対する科学的文献に報告されている単に公知
の薬理学上/生物学上の効果は抗嘔吐剤としてのみであ
る(米国特許第3,177,252号を参照のこと、そしてまた
展望としてワイスおよびワイントラウブ,Drug.Thero12:
167〜170,1982およびライヒ,S.O.,Cancer Nurs.6:71〜7
3,1983を参照のこと)。
例えばテオフィリンおよび他のキサンチンのようなニ
コチンアミド,ベンズアミド,3−アミノベンズアミドお
よびプリン相似体は細胞倍養および動物腫瘍モデルシス
テムの両方において放射線および癌化学的治療薬によっ
て誘引される細胞毒作用の有効な増感剤であることが示
されている(ベンーハー,イー.,Int.J.Radiat.Biol.4
6:659,1984;ウツミおよびエルキンド,Brit.J.Cancer(s
uppl.6):39,1984;カルカット等,Brit.J.Cancer24:380,
1970:ジョージ等,Int.J.Radiat.Biol.49:783,1986;トラ
ベス等,Int.J.Radiat.Oncol,Biol.Phys.12:1541,1986;
トラベス等,Radiat,Res.104:119,1985;トラベス等,Int.
J.Radiat.Biol.50:961,1986;クマール等,Int.J.Radiat.
Biol.47:103,1985;フェットおよびラバル,Int.J.Radia
t.Biol.47:655,1985;ジョンソン等,Cancer Res.45:360
9,1985;キエレン等,Acta Radioloqica25:281,1986;ホー
スマン等,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.12:1307,198
6;ホースマン等,Radiat.Res.109:479,1987;ンドウカ等,
Eur.J.Biochem.105:525,1980;モウレラトス等,Mutation
Res.121:147,1983)。
コチンアミド,ベンズアミド,3−アミノベンズアミドお
よびプリン相似体は細胞倍養および動物腫瘍モデルシス
テムの両方において放射線および癌化学的治療薬によっ
て誘引される細胞毒作用の有効な増感剤であることが示
されている(ベンーハー,イー.,Int.J.Radiat.Biol.4
6:659,1984;ウツミおよびエルキンド,Brit.J.Cancer(s
uppl.6):39,1984;カルカット等,Brit.J.Cancer24:380,
1970:ジョージ等,Int.J.Radiat.Biol.49:783,1986;トラ
ベス等,Int.J.Radiat.Oncol,Biol.Phys.12:1541,1986;
トラベス等,Radiat,Res.104:119,1985;トラベス等,Int.
J.Radiat.Biol.50:961,1986;クマール等,Int.J.Radiat.
Biol.47:103,1985;フェットおよびラバル,Int.J.Radia
t.Biol.47:655,1985;ジョンソン等,Cancer Res.45:360
9,1985;キエレン等,Acta Radioloqica25:281,1986;ホー
スマン等,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.12:1307,198
6;ホースマン等,Radiat.Res.109:479,1987;ンドウカ等,
Eur.J.Biochem.105:525,1980;モウレラトス等,Mutation
Res.121:147,1983)。
しかしながら、ニコチンアミドを除いては、増感剤の
これらクラスのすべてがそれ自体可成り毒性があるので
ヒトにおける使用に対するそれらの可能性ある開発が限
られてしまう。更に細胞(ミリモル濃度)または腫瘍を
有している動物(>100mg/kg)に対して放射線または癌
化学的治療薬を増感するためには比較的高い投薬量が必
要である。
これらクラスのすべてがそれ自体可成り毒性があるので
ヒトにおける使用に対するそれらの可能性ある開発が限
られてしまう。更に細胞(ミリモル濃度)または腫瘍を
有している動物(>100mg/kg)に対して放射線または癌
化学的治療薬を増感するためには比較的高い投薬量が必
要である。
ニコチンアミドは10mg/kgの投薬量でC3Hマウスに移植
された腺癌に対する放射線を増幅するであろうし、一方
ベンズアミドはこの投薬量では全く効果がない(キエレ
ンおよびペロ,ADP−リボシル化に関する第8回国際シン
ボジウム5月30日〜6月3日,1987,フォースワース,テ
キサス,アブストラクト76)。ニコチンアミドの低投薬
量効果は活性的移送メカニズムに帰因するとせられてい
るが、ベンズアミドはこのメカニズムに対して単に部分
的にそして乏しく競合することが出来るにすぎない(ペ
ロ等、ADP−リボシル化にする第8回国際シンポジウム,
5月30日〜6月3日,1987,フォースワース,テキサス,
アブストラクト69)。しかしながら、ニコチンアミド結
合と移送位置に対して競合し、そしてADPRTを調節する
ような化合物は理論的に無毒低投薬量で放射線および化
学的療法の有効な増感剤になるであろう。メトクロプラ
ミド(4−アミノ−5−クロロ−N−〔(コージエチル
アミノ)エチル〕−2−メトキシ−ベンズアミド)は毎
日2mg/kgの低投薬量で癌化学的治療薬を増幅することに
おいてニコチンアミドと同様な薬剤である。
された腺癌に対する放射線を増幅するであろうし、一方
ベンズアミドはこの投薬量では全く効果がない(キエレ
ンおよびペロ,ADP−リボシル化に関する第8回国際シン
ボジウム5月30日〜6月3日,1987,フォースワース,テ
キサス,アブストラクト76)。ニコチンアミドの低投薬
量効果は活性的移送メカニズムに帰因するとせられてい
るが、ベンズアミドはこのメカニズムに対して単に部分
的にそして乏しく競合することが出来るにすぎない(ペ
ロ等、ADP−リボシル化にする第8回国際シンポジウム,
5月30日〜6月3日,1987,フォースワース,テキサス,
アブストラクト69)。しかしながら、ニコチンアミド結
合と移送位置に対して競合し、そしてADPRTを調節する
ような化合物は理論的に無毒低投薬量で放射線および化
学的療法の有効な増感剤になるであろう。メトクロプラ
ミド(4−アミノ−5−クロロ−N−〔(コージエチル
アミノ)エチル〕−2−メトキシ−ベンズアミド)は毎
日2mg/kgの低投薬量で癌化学的治療薬を増幅することに
おいてニコチンアミドと同様な薬剤である。
腫瘍の治療において利用されている殆んどの化学的治
療薬は他の障害の間で特に船酔いや吐き気によって特徴
ずけられる胃腸の毒の原因となる。これらの徴候はそれ
らが患者の安寧と能力に作用し彼等自身に栄養を与えそ
して屡々治療を続けることに対する彼等の受け入れと拒
絶とに関する影響を及ぼすであろう。例えばフェノチア
ジン,アンチヒスタミン,ベンズアミド誘導体,ブチロ
フェノン,カナビノイド,およびコルチコステロイド等
の抗嘔吐性を有する他の薬剤が用いられて来たけれども
(ラスツロ,J.Drugs25(Suppl.1):1〜7,1983)、メト
クロプラミドは船酔いや吐き気を誘引する化学的療法に
対する好結果を収めた抗嘔吐処置として充分に認められ
ている(ライヒ,エス,デー.Cancer Nurs.6:71〜73,19
83を参照のこと)。したしながら、メトクロプラミドお
よび他の抗嘔吐剤の化学的療法処置における一般的用途
にも関らず、これらの薬剤は化学的治療薬およびそれら
との組合わせにおける臨床的効果の関連においては評価
されていなかった。
療薬は他の障害の間で特に船酔いや吐き気によって特徴
ずけられる胃腸の毒の原因となる。これらの徴候はそれ
らが患者の安寧と能力に作用し彼等自身に栄養を与えそ
して屡々治療を続けることに対する彼等の受け入れと拒
絶とに関する影響を及ぼすであろう。例えばフェノチア
ジン,アンチヒスタミン,ベンズアミド誘導体,ブチロ
フェノン,カナビノイド,およびコルチコステロイド等
の抗嘔吐性を有する他の薬剤が用いられて来たけれども
(ラスツロ,J.Drugs25(Suppl.1):1〜7,1983)、メト
クロプラミドは船酔いや吐き気を誘引する化学的療法に
対する好結果を収めた抗嘔吐処置として充分に認められ
ている(ライヒ,エス,デー.Cancer Nurs.6:71〜73,19
83を参照のこと)。したしながら、メトクロプラミドお
よび他の抗嘔吐剤の化学的療法処置における一般的用途
にも関らず、これらの薬剤は化学的治療薬およびそれら
との組合わせにおける臨床的効果の関連においては評価
されていなかった。
ADPRTの阻害体およびかくして放射線的および化学的
治療法の増感剤としてのベンズアミド相似体に関する研
究に基づく科学的予想に反してベンズアミド,ニコチン
アミド、およびピラジンアミド相似体のカルボキシアミ
ドグループ中への置換は、メトクロプラミド,ポリ置換
−N−ターシャリイアミノアルキルベンズアミドが例え
ば癌化学的治療薬の増感剤のような癌化学的療法におけ
る有効な増感剤であることからみて、これら化合物の増
感性を当然破壊することはない。
治療法の増感剤としてのベンズアミド相似体に関する研
究に基づく科学的予想に反してベンズアミド,ニコチン
アミド、およびピラジンアミド相似体のカルボキシアミ
ドグループ中への置換は、メトクロプラミド,ポリ置換
−N−ターシャリイアミノアルキルベンズアミドが例え
ば癌化学的治療薬の増感剤のような癌化学的療法におけ
る有効な増感剤であることからみて、これら化合物の増
感性を当然破壊することはない。
以下の実施例は本発明の実際の例である。
実施例1. シスプラチン(シス−ジアミン−ジクロロプラチナム
=CDDP)はDNAに対して二官能性リンクを行うアルキル
化性能を有する重金属コンプレックスである。CDDPはヒ
トの癌のいくらかのタイプを治療するための化学的治療
薬として用いられ好結果を得ている。CDDP治療処置は船
酔いや吐き気を誘引するので、メトクロプラミドは屡々
抗嘔吐剤としてそれとともに投薬されている。この実施
例は船酔いや吐き気の多くの症状を押えるのみならず、
例えば裸のマウスに外部グラフトされた頭や首のヒト扁
平上皮細胞癌(SCC)(ABII)のようなヒト癌細胞にお
けるCDDPの細胞毒効果もまた奏するものである。
=CDDP)はDNAに対して二官能性リンクを行うアルキル
化性能を有する重金属コンプレックスである。CDDPはヒ
トの癌のいくらかのタイプを治療するための化学的治療
薬として用いられ好結果を得ている。CDDP治療処置は船
酔いや吐き気を誘引するので、メトクロプラミドは屡々
抗嘔吐剤としてそれとともに投薬されている。この実施
例は船酔いや吐き気の多くの症状を押えるのみならず、
例えば裸のマウスに外部グラフトされた頭や首のヒト扁
平上皮細胞癌(SCC)(ABII)のようなヒト癌細胞にお
けるCDDPの細胞毒効果もまた奏するものである。
2つの投薬スケジュールがテストされた。
(A)CDDP(7.5mg/kg i.p.)投与の1時間前にメトク
ロプラミド(2.0mg/kg i.p)投与および (B)CDDP(7.5mg/kg i.p.)に付随して別々にナトク
ロプラミド(2.0mg/kg×3処置回数)を与えそしてCDDP
投与後24時間および48時間でメトクロプラミドを投与す
る。
ロプラミド(2.0mg/kg i.p)投与および (B)CDDP(7.5mg/kg i.p.)に付随して別々にナトク
ロプラミド(2.0mg/kg×3処置回数)を与えそしてCDDP
投与後24時間および48時間でメトクロプラミドを投与す
る。
両方のスケジュールにおいて、該組合わせ処置はCDDP
単独投与、メトクロプラミド単独投与、そして生理学的
食塩水で処置した腫瘍を有する動物(コントロール)と
比較された。用いられた腫瘍系は鼻から生じた不完全分
化ヒトSSCであった。各々のグループにはn=10の動物
をわりあてた。腫瘍直径の動物体重は週二回、21日間記
録されプロットされた。処置効果はプロットされた成長
曲線の下の面積(AUC)を用いて比較された。
単独投与、メトクロプラミド単独投与、そして生理学的
食塩水で処置した腫瘍を有する動物(コントロール)と
比較された。用いられた腫瘍系は鼻から生じた不完全分
化ヒトSSCであった。各々のグループにはn=10の動物
をわりあてた。腫瘍直径の動物体重は週二回、21日間記
録されプロットされた。処置効果はプロットされた成長
曲線の下の面積(AUC)を用いて比較された。
いかなる処置グループにおいても死亡はなくまた体重
の著るしい減少もなかった。スケジュールAまたはBに
おいて、メトクロプラミド単独投与はAUCにおいていか
なる顕著な減少も生じなかった。CDDP単独投与はAUC−
値の顕著な減少を与えた。スケジュールAにおいて、メ
トクロプラミドの追加はいかなる付加効果をも与えなか
った。スケジュールBにおいて、メトクロプラミドはCD
DPの効果を可能にし、そしてメトクロプラミドは単独投
与された時にはコントロールの腫瘍成長の72%にAUCを
減少させた。CDDP+メトクロプラミドはコントロールの
腫瘍成長の86%にAUCを顕著に減少させた。上記実験は
裸のマウスに移植された他のヒトSSC(EH)を用いて繰
返された。実験開始21日後の腫瘍の重量は第1図にグラ
フとして示される。同様に、腫瘍における顕著な減少は
CDDP+メトクロプラプドの組合わせ処置によって達成せ
られた。これらのデータはメトクロプラミドが裸のマウ
スにおいて担持されている2つの異なったヒトSSC系に
対して、癌化学的療法を受けている患者に対する嘔吐剤
として通常投与されている投薬量で、CDDPの細胞毒作用
を増幅し強調していることを示す。
の著るしい減少もなかった。スケジュールAまたはBに
おいて、メトクロプラミド単独投与はAUCにおいていか
なる顕著な減少も生じなかった。CDDP単独投与はAUC−
値の顕著な減少を与えた。スケジュールAにおいて、メ
トクロプラミドの追加はいかなる付加効果をも与えなか
った。スケジュールBにおいて、メトクロプラミドはCD
DPの効果を可能にし、そしてメトクロプラミドは単独投
与された時にはコントロールの腫瘍成長の72%にAUCを
減少させた。CDDP+メトクロプラミドはコントロールの
腫瘍成長の86%にAUCを顕著に減少させた。上記実験は
裸のマウスに移植された他のヒトSSC(EH)を用いて繰
返された。実験開始21日後の腫瘍の重量は第1図にグラ
フとして示される。同様に、腫瘍における顕著な減少は
CDDP+メトクロプラプドの組合わせ処置によって達成せ
られた。これらのデータはメトクロプラミドが裸のマウ
スにおいて担持されている2つの異なったヒトSSC系に
対して、癌化学的療法を受けている患者に対する嘔吐剤
として通常投与されている投薬量で、CDDPの細胞毒作用
を増幅し強調していることを示す。
上記したように、ADPRTの阻害体は放射線および癌化
学的治療薬によって誘引される細胞毒を増強する。しか
しながら、DNA螺旋損傷薬剤がADPRT活性を誘引しそして
DNA損傷が細胞毒の生物学的誘引のためのターゲット位
置に生ずることはまた重要であると評価されている(ダ
ーカス等,Nature296:593〜596および上記引用された文
献)。それ故にADPRTの阻害体と誘引体の両方が、例え
ば(A)それらがDNA修復システムに関わっているADPRT
による可能性ある致命的DNA損傷の除去を防止するが故
に阻害体であり、そして(B)それらがDNA損傷とそれ
に続くADPRTの活性化を導く内生的な細胞メカニズムを
変えることにより薬剤−または放射線−誘引DNAの生成
を強調するが故に誘引体である薬剤の細胞毒作用の可能
性ある増感剤である。下記の実施例は抗嘔吐性質を有す
る薬剤の多くにとって一般的に妥当な内生的DNA損傷誘
引のかようなメカニズムの一つを提供するものである。
学的治療薬によって誘引される細胞毒を増強する。しか
しながら、DNA螺旋損傷薬剤がADPRT活性を誘引しそして
DNA損傷が細胞毒の生物学的誘引のためのターゲット位
置に生ずることはまた重要であると評価されている(ダ
ーカス等,Nature296:593〜596および上記引用された文
献)。それ故にADPRTの阻害体と誘引体の両方が、例え
ば(A)それらがDNA修復システムに関わっているADPRT
による可能性ある致命的DNA損傷の除去を防止するが故
に阻害体であり、そして(B)それらがDNA損傷とそれ
に続くADPRTの活性化を導く内生的な細胞メカニズムを
変えることにより薬剤−または放射線−誘引DNAの生成
を強調するが故に誘引体である薬剤の細胞毒作用の可能
性ある増感剤である。下記の実施例は抗嘔吐性質を有す
る薬剤の多くにとって一般的に妥当な内生的DNA損傷誘
引のかようなメカニズムの一つを提供するものである。
Ca++の遊離細胞内レベルは細胞毒のメカニズムにおけ
る重大な出来ごとであるとして知られている(トランプ
およびベレツエスキー,毒性細胞損傷におけるナトリウ
ムおよびカルシウム調整の役割,薬物代謝と薬物毒性に
おいて、J.R.ミッチェルおよびM.G.ホーニング(ed
s),ラバンプレス,ニューヨーク,第261〜300頁,198
4)、そして酸化的ストレスを誘引する薬剤は蛋白質カ
ルモデュリンに結合しているCa++によって順番に調節さ
れる細胞内遊離Ca++に増加する(ミラベリ等,J.Bioche
m.Toxicol.1:29〜39,1986;およびミーンスおよびデッド
マン,Nature285:73〜77,1980)。それ故に、Ca++−カル
モデュリン結合の拮抗体または例えば細胞に酸化物スト
レスを与えることによって生成される酸素ラジカルのよ
うな遊離細胞内Ca++を増加する薬剤は、ADPRTを活性化
すること、およびADPRTとDNA修復の阻害に関連するメカ
ニズムの相違によって、細胞毒性を誘引することによ
り、DNA損傷を増加するであろうことが予想される(シ
ュラウフスタッター等,J.Clin.Invest.76:1131〜1139,1
985、およびシュラウフスタッター等,J.Clin.Invest.7
7:1312〜1320,1986)。
る重大な出来ごとであるとして知られている(トランプ
およびベレツエスキー,毒性細胞損傷におけるナトリウ
ムおよびカルシウム調整の役割,薬物代謝と薬物毒性に
おいて、J.R.ミッチェルおよびM.G.ホーニング(ed
s),ラバンプレス,ニューヨーク,第261〜300頁,198
4)、そして酸化的ストレスを誘引する薬剤は蛋白質カ
ルモデュリンに結合しているCa++によって順番に調節さ
れる細胞内遊離Ca++に増加する(ミラベリ等,J.Bioche
m.Toxicol.1:29〜39,1986;およびミーンスおよびデッド
マン,Nature285:73〜77,1980)。それ故に、Ca++−カル
モデュリン結合の拮抗体または例えば細胞に酸化物スト
レスを与えることによって生成される酸素ラジカルのよ
うな遊離細胞内Ca++を増加する薬剤は、ADPRTを活性化
すること、およびADPRTとDNA修復の阻害に関連するメカ
ニズムの相違によって、細胞毒性を誘引することによ
り、DNA損傷を増加するであろうことが予想される(シ
ュラウフスタッター等,J.Clin.Invest.76:1131〜1139,1
985、およびシュラウフスタッター等,J.Clin.Invest.7
7:1312〜1320,1986)。
下記の実施例2は多くの抗嘔吐剤が細胞Ca++ホメオス
タシスを調節し、ADPRTを活性化しそれら自体の中に細
胞毒性を誘引し、そしてこのようにして放射線および/
または癌化学的治療薬との組合わせにおいて用いられる
時、細胞毒性を増幅しまたは増強しまたは向上させる性
質を有することが出来ると言うことを立証するものであ
る。いくらかの抗嘔吐剤がCa++−カルモデュリン結合に
拮抗することが知られているけれども(ヒダカ.H.およ
びハートショーンO.J.(eds)カルモデュリン拮抗体と
細胞生理学,アカデミックプレス,Inc.ニューヨーク,
第1〜543頁,1985),それらはADPRTを誘引しまたは細
胞毒性を増強することは知られていない。
タシスを調節し、ADPRTを活性化しそれら自体の中に細
胞毒性を誘引し、そしてこのようにして放射線および/
または癌化学的治療薬との組合わせにおいて用いられる
時、細胞毒性を増幅しまたは増強しまたは向上させる性
質を有することが出来ると言うことを立証するものであ
る。いくらかの抗嘔吐剤がCa++−カルモデュリン結合に
拮抗することが知られているけれども(ヒダカ.H.およ
びハートショーンO.J.(eds)カルモデュリン拮抗体と
細胞生理学,アカデミックプレス,Inc.ニューヨーク,
第1〜543頁,1985),それらはADPRTを誘引しまたは細
胞毒性を増強することは知られていない。
実施例2. ヒト−核性白血球(HML)既に記載されたようにヘパ
リンを添加した沫梢の血液サンプルからイソパクフィコ
ール勾配遠心分離によって単離された(ボユム,A.,Scan
d.J.Clin,Lab.Invest.21(Suppl,7):7,1968,該HMLはイ
ークルス最小現不可欠な媒地の1mlに対して1×106に調
節され、そして第1表に示される化合物の指示されいる
投薬量の存在または不存在下に37℃,30分間要培養され
た。生理学的食塩水と95%エタノール(>0.5%v/v)の
何れもが共溶剤として使用された。細胞毒性は既の記載
されたように並行培養の37℃における孵置期間30分後お
よび孵置期間18時間後の両方についてトリパンブルー除
外により評価された(ペロ等、Mutation Res.83:271〜2
89,1981)。ADPRT活性は先に記載されたように、常に30
分間の暴露と透過された細胞中での孵置の後評価された
(ペロ等,Chem.Biol.Interactions47:265〜275,198
3)。簡単に言えば、HMLは透過され、アデニン部分中ト
リチウムラベルされた250μMNAD(20〜25Ci/mMol,アマ
ーシャム;冷NADにより875:1に希釈される)に30℃15分
間暴露され、そして、蛋白質−捕捉ADP−リボーズがニ
トロセルロースフィルター上に集められ、次いで10%ト
リクロロアセチックアシド(TCA)により沈澱せしめら
れる。データは1×106細胞数に対するcpmTCA沈澱可能
な〔3H〕NADとして記録された。
リンを添加した沫梢の血液サンプルからイソパクフィコ
ール勾配遠心分離によって単離された(ボユム,A.,Scan
d.J.Clin,Lab.Invest.21(Suppl,7):7,1968,該HMLはイ
ークルス最小現不可欠な媒地の1mlに対して1×106に調
節され、そして第1表に示される化合物の指示されいる
投薬量の存在または不存在下に37℃,30分間要培養され
た。生理学的食塩水と95%エタノール(>0.5%v/v)の
何れもが共溶剤として使用された。細胞毒性は既の記載
されたように並行培養の37℃における孵置期間30分後お
よび孵置期間18時間後の両方についてトリパンブルー除
外により評価された(ペロ等、Mutation Res.83:271〜2
89,1981)。ADPRT活性は先に記載されたように、常に30
分間の暴露と透過された細胞中での孵置の後評価された
(ペロ等,Chem.Biol.Interactions47:265〜275,198
3)。簡単に言えば、HMLは透過され、アデニン部分中ト
リチウムラベルされた250μMNAD(20〜25Ci/mMol,アマ
ーシャム;冷NADにより875:1に希釈される)に30℃15分
間暴露され、そして、蛋白質−捕捉ADP−リボーズがニ
トロセルロースフィルター上に集められ、次いで10%ト
リクロロアセチックアシド(TCA)により沈澱せしめら
れる。データは1×106細胞数に対するcpmTCA沈澱可能
な〔3H〕NADとして記録された。
W−7(第1表の脚注参照)は50μM付近のIC50投薬
量を有する良く特徴づけられたカルモデュリン拮抗体で
あり、一方W−5(密接に関連している構造的相似体)
は50μMで不活性であり、そしてそれは約250μMのIC5
0を有する(ヒダカ等,Proc.Natl.Acad.Sei.U.S.A.78:43
54〜4357,1981)。これら二つの化合物は例えば細胞増
殖の阻害、ホスホジエステラーゼ、およびミオシン結合
鎖キナーゼのようなカルモデュリンで調節される生物学
的事象を区別するために有効に用いられている。それ故
に、W−7とW−5とはADPRT活性と細胞毒性に関する
カルモデュリンが媒介している細胞内の事象の効果を測
定するために用いられた。第1表のデータは明らかにW
−7がADPRT活性を誘引しそしてこの効果が細胞毒性に
おける向上に匹敵することを示している。このような効
果はCa++−カルモデュリン拮抗体が細胞毒応答を仲介す
るための重要な内生的メカニズムであり、そして細胞毒
性がCa++−カルモデュリン結合に拮抗する薬剤により誘
引され得ると言うことを示しているW−5によっては観
察がされなかった。
量を有する良く特徴づけられたカルモデュリン拮抗体で
あり、一方W−5(密接に関連している構造的相似体)
は50μMで不活性であり、そしてそれは約250μMのIC5
0を有する(ヒダカ等,Proc.Natl.Acad.Sei.U.S.A.78:43
54〜4357,1981)。これら二つの化合物は例えば細胞増
殖の阻害、ホスホジエステラーゼ、およびミオシン結合
鎖キナーゼのようなカルモデュリンで調節される生物学
的事象を区別するために有効に用いられている。それ故
に、W−7とW−5とはADPRT活性と細胞毒性に関する
カルモデュリンが媒介している細胞内の事象の効果を測
定するために用いられた。第1表のデータは明らかにW
−7がADPRT活性を誘引しそしてこの効果が細胞毒性に
おける向上に匹敵することを示している。このような効
果はCa++−カルモデュリン拮抗体が細胞毒応答を仲介す
るための重要な内生的メカニズムであり、そして細胞毒
性がCa++−カルモデュリン結合に拮抗する薬剤により誘
引され得ると言うことを示しているW−5によっては観
察がされなかった。
a.二回測定の平均値が提供される。
b.W−7=N−(6−アミノヘキシル)−5−クロロ−
1−ナフタレンスルホンアミド c.W−5=N−(6−アミノヘキシル)−ナフタレンス
ルホンアミド d.メトクロプラミド=4−アミノ−5−クロロ−〔(2
−ジエチルアミノ)エチル〕−2−メトキシベンズアミ
ド e.クロルプロマジン=2−クロロ−N,N−ジメチル−10H
−フェノチアジン−10−プロパンアミン ピペラジニ
ル〕エトキシ〕−エタノール h.ハロペリドール=4−〔4−(4−クロロフェニル)
−4−ハイドロキシ−1−ピペリジニル〕−1−(4−
フルオロフェニル)−1−ブタノン i.モペロン=1−(4−フルオロフェニル−4−〔4−
ハイドロキシ−4(4−メチルフェニル)−1−ピペリ
ジニル〕−1−ブタノン ADPRTの誘引における細胞Ca++ホメオスタシスと細胞
毒性の重要性は更に第1表のH2O2に対して記録されたデ
ータによって支持されている。H2O2はプラズマ膜からの
Ca++流出を誘引し、かくして細胞内遊離Ca++を増加さ
せ、Ca++のバランスを崩し、そして細胞毒性を誘引する
ものとして良く知られている(ミラベル等,J.Biochem.T
oxical.1:29〜39,1986)。再びデータは細胞毒性が、暴
露直後(即ち30分)よりも18時間孵置の後の方がより明
らかではあるけれどもH2O2が、核分裂期間の細胞の死亡
の増加と対当するADPRTを誘引することを明らかに示し
ている。該データはCa++ホメオスタシスによる妨害がま
た細胞毒性を増強し得、そしてそれ故にこれらのタイプ
の化合物が放射線および化学的に治療薬の可能性ある増
感剤であることを確かにするものである。
1−ナフタレンスルホンアミド c.W−5=N−(6−アミノヘキシル)−ナフタレンス
ルホンアミド d.メトクロプラミド=4−アミノ−5−クロロ−〔(2
−ジエチルアミノ)エチル〕−2−メトキシベンズアミ
ド e.クロルプロマジン=2−クロロ−N,N−ジメチル−10H
−フェノチアジン−10−プロパンアミン ピペラジニ
ル〕エトキシ〕−エタノール h.ハロペリドール=4−〔4−(4−クロロフェニル)
−4−ハイドロキシ−1−ピペリジニル〕−1−(4−
フルオロフェニル)−1−ブタノン i.モペロン=1−(4−フルオロフェニル−4−〔4−
ハイドロキシ−4(4−メチルフェニル)−1−ピペリ
ジニル〕−1−ブタノン ADPRTの誘引における細胞Ca++ホメオスタシスと細胞
毒性の重要性は更に第1表のH2O2に対して記録されたデ
ータによって支持されている。H2O2はプラズマ膜からの
Ca++流出を誘引し、かくして細胞内遊離Ca++を増加さ
せ、Ca++のバランスを崩し、そして細胞毒性を誘引する
ものとして良く知られている(ミラベル等,J.Biochem.T
oxical.1:29〜39,1986)。再びデータは細胞毒性が、暴
露直後(即ち30分)よりも18時間孵置の後の方がより明
らかではあるけれどもH2O2が、核分裂期間の細胞の死亡
の増加と対当するADPRTを誘引することを明らかに示し
ている。該データはCa++ホメオスタシスによる妨害がま
た細胞毒性を増強し得、そしてそれ故にこれらのタイプ
の化合物が放射線および化学的に治療薬の可能性ある増
感剤であることを確かにするものである。
メトクロプラミドに関して第1表に報告されたデータ
は、この仮説を支持するものである。実施例の1におい
て報告されたデータはメトクロプラミドが化学的治療薬
シスプラチンの良好な安定剤であることを示し、そして
第1表はメトロプラミドがADPRTを活性化しそして他の
細胞妨害剤の添加なくして内生的に細胞毒性を誘引する
ことを立証するものである。第1表に提供されている薬
剤の他のクラスはCa++ホメオスタシスの調節剤として知
られ、そしてそれらは順番にADPRTと細胞毒性の誘引の
同一パターンを与えたので、これらの通常の生物化学的
/生物学的効果はここに記載されるすべての放射線およ
び化学的治療薬の増感剤の新しいクラスの特徴であるこ
とが結論される。これらの通常の生成化学的/生成学的
効果は放射線および化学的治療薬の増感剤の新しいクラ
スの特徴であり、そしてメトクロプラミドはベンズアミ
ド誘導体でありそしてベンズアミド誘導体はADPRTの阻
害により細胞妨害剤を増幅することのみが以前には知ら
れているだけであるから、全く予期せざることである。
したがって、実施例2は多くの抗嘔吐剤がたぶんCa++の
調節を介してADPRTと細胞毒性を誘引する一般性質を有
し、かくしてこれらの薬剤に例えば放射線および化学的
治療薬のような他の治療手段の細胞妨害作用を増幅する
能力を与えていることを明らかにするものである。
は、この仮説を支持するものである。実施例の1におい
て報告されたデータはメトクロプラミドが化学的治療薬
シスプラチンの良好な安定剤であることを示し、そして
第1表はメトロプラミドがADPRTを活性化しそして他の
細胞妨害剤の添加なくして内生的に細胞毒性を誘引する
ことを立証するものである。第1表に提供されている薬
剤の他のクラスはCa++ホメオスタシスの調節剤として知
られ、そしてそれらは順番にADPRTと細胞毒性の誘引の
同一パターンを与えたので、これらの通常の生物化学的
/生物学的効果はここに記載されるすべての放射線およ
び化学的治療薬の増感剤の新しいクラスの特徴であるこ
とが結論される。これらの通常の生成化学的/生成学的
効果は放射線および化学的治療薬の増感剤の新しいクラ
スの特徴であり、そしてメトクロプラミドはベンズアミ
ド誘導体でありそしてベンズアミド誘導体はADPRTの阻
害により細胞妨害剤を増幅することのみが以前には知ら
れているだけであるから、全く予期せざることである。
したがって、実施例2は多くの抗嘔吐剤がたぶんCa++の
調節を介してADPRTと細胞毒性を誘引する一般性質を有
し、かくしてこれらの薬剤に例えば放射線および化学的
治療薬のような他の治療手段の細胞妨害作用を増幅する
能力を与えていることを明らかにするものである。
本発明の実際において有用な組成物はそれらの組立て
において、細胞毒または細胞妨害化合物または薬剤およ
び例えば細胞内H2O2を生成または得るかあるいはカルモ
デュリンまたはCa++−カルモデュリン結合の阻害体また
は拮抗体として作用する化合物のようなADPRTを活性化
または阻害するか、および/または細胞内または酸化的
ストレスを誘引する化合物または薬剤を含む。
において、細胞毒または細胞妨害化合物または薬剤およ
び例えば細胞内H2O2を生成または得るかあるいはカルモ
デュリンまたはCa++−カルモデュリン結合の阻害体また
は拮抗体として作用する化合物のようなADPRTを活性化
または阻害するか、および/または細胞内または酸化的
ストレスを誘引する化合物または薬剤を含む。
有用な細胞毒または細胞妨害化合物または薬剤は、シ
スプラチンに加えて、例えばアドリアミシン,5−フルオ
ロウラシル,メトトレキセイト,シトキサン,ヴィンク
リスチン,ダウノミシン,BCNU,CCN,MeCCNU等のような癌
化学的療法中に用いられている他の有用な化学的治療細
胞毒薬剤を含む。
スプラチンに加えて、例えばアドリアミシン,5−フルオ
ロウラシル,メトトレキセイト,シトキサン,ヴィンク
リスチン,ダウノミシン,BCNU,CCN,MeCCNU等のような癌
化学的療法中に用いられている他の有用な化学的治療細
胞毒薬剤を含む。
ADPRTを活性化または阻害し、あるいは細胞内または
酸化的ストレスを誘引し、あるいはカルモデュリンまた
はCa++−カルモデュリン結合の阻害剤または拮抗剤とし
て作用する有用な化合物または薬剤は、メトクロプラミ
ド,クロルプロマジン,トリメプラジン,ジキシアジ
ン,ハルペリドール,モペロン,W−7およびW−5を含
む。最近発見されたパラチロイドホルモン因子、PTH様
ペプチド,カルシウムの高血液水準を誘引する因子もま
た本発明の組成物および実際に用いられて有用である
(Seience,Vol.237,第363,364頁,7月24日,1987を参
照)。
酸化的ストレスを誘引し、あるいはカルモデュリンまた
はCa++−カルモデュリン結合の阻害剤または拮抗剤とし
て作用する有用な化合物または薬剤は、メトクロプラミ
ド,クロルプロマジン,トリメプラジン,ジキシアジ
ン,ハルペリドール,モペロン,W−7およびW−5を含
む。最近発見されたパラチロイドホルモン因子、PTH様
ペプチド,カルシウムの高血液水準を誘引する因子もま
た本発明の組成物および実際に用いられて有用である
(Seience,Vol.237,第363,364頁,7月24日,1987を参
照)。
上記したように、ADPRTを活性化または阻害し、ある
いは細胞内または酸化的ストレスを誘引し、あるいはカ
ルモデュリンまたはCa++−カルモデュリン結合の阻害体
または拮抗体として作用する化合物または薬剤、および
それらと組合わせて用いられる関連する細胞毒または細
胞妨害薬剤は、治療を受けているヒト患者に対して、同
時に別々に、あるいは同一組成物中に組合わせて、ある
いは例えば他の化合物または薬剤の前または組合わせの
最初の化合物または薬剤の投与の後1〜120分前後の時
間以内のような実質的に同時に投与せられる。これらの
投与は通常静脈注射的に行われるが、数日,数週間、ま
たは数ヶ月の延長された期間にわたって継続されるであ
ろう。
いは細胞内または酸化的ストレスを誘引し、あるいはカ
ルモデュリンまたはCa++−カルモデュリン結合の阻害体
または拮抗体として作用する化合物または薬剤、および
それらと組合わせて用いられる関連する細胞毒または細
胞妨害薬剤は、治療を受けているヒト患者に対して、同
時に別々に、あるいは同一組成物中に組合わせて、ある
いは例えば他の化合物または薬剤の前または組合わせの
最初の化合物または薬剤の投与の後1〜120分前後の時
間以内のような実質的に同時に投与せられる。これらの
投与は通常静脈注射的に行われるが、数日,数週間、ま
たは数ヶ月の延長された期間にわたって継続されるであ
ろう。
単独投与または放射線療法と組合わせての投与によっ
てヒトの内部においてヒト腫瘍または癌細胞の成長を阻
害し、調節し、または減少させるために有利に用いられ
る本発明の実際による組成物は0.1〜20重量部またはモ
ルの範囲の有効量の細胞毒または細胞妨害化合物または
薬剤、および0.1〜20重量部またはモルの範囲の有効量
のクロマチン捕捉酵素アデノシンジホスフェイトリボシ
ルトランスフェラーゼADPRTを活性化または阻害し、あ
るいは細胞内または酸化的ストレスを誘引し、あるいは
カルモデュリンまたはCa++−カルモデュリン結合の阻害
体または拮抗体として作用する化合物または薬剤を含
む。本発明の組成物中に提供されるこれらの化合物の上
記した量は例えば一つの化合物の各0.1〜20重量部また
はモルに対して他の化合物の0.1〜20重量部またはモル
の範囲の相応量が提供されると言うように、各々他に対
して相対的である。
てヒトの内部においてヒト腫瘍または癌細胞の成長を阻
害し、調節し、または減少させるために有利に用いられ
る本発明の実際による組成物は0.1〜20重量部またはモ
ルの範囲の有効量の細胞毒または細胞妨害化合物または
薬剤、および0.1〜20重量部またはモルの範囲の有効量
のクロマチン捕捉酵素アデノシンジホスフェイトリボシ
ルトランスフェラーゼADPRTを活性化または阻害し、あ
るいは細胞内または酸化的ストレスを誘引し、あるいは
カルモデュリンまたはCa++−カルモデュリン結合の阻害
体または拮抗体として作用する化合物または薬剤を含
む。本発明の組成物中に提供されるこれらの化合物の上
記した量は例えば一つの化合物の各0.1〜20重量部また
はモルに対して他の化合物の0.1〜20重量部またはモル
の範囲の相応量が提供されると言うように、各々他に対
して相対的である。
このような組成物は、通常組成物中に提供されている
細胞毒または細胞妨害化合物の性質、および処置される
腫瘍または癌細胞の性質,大きさ,位置に応じて、例え
ば経口的,筋肉注射器,静脈注射的,皮下注射的のよう
な通常かつ慣用の手法によって投与される。このような
組成物の投薬量は、本発明の組成物を構成する他の化合
物の性質,処置される腫瘍または癌細胞の大きさおよび
/または性状、および望まれる腫瘍または癌細胞の阻害
の範囲または程度のみならず組成物中の細胞毒または細
胞妨害化合物の性質にも依存する。
細胞毒または細胞妨害化合物の性質、および処置される
腫瘍または癌細胞の性質,大きさ,位置に応じて、例え
ば経口的,筋肉注射器,静脈注射的,皮下注射的のよう
な通常かつ慣用の手法によって投与される。このような
組成物の投薬量は、本発明の組成物を構成する他の化合
物の性質,処置される腫瘍または癌細胞の大きさおよび
/または性状、および望まれる腫瘍または癌細胞の阻害
の範囲または程度のみならず組成物中の細胞毒または細
胞妨害化合物の性質にも依存する。
本発明の組成物は通常0.1〜20重量部またはモルの範
囲の量をADPRTを活性化または阻害する化合物を含んで
いるけれども、このような化合物をこの範囲外の量で含
んでいる組成物もまた有用である。例えばADPRTを活性
化する化合物を0.01〜12重量部またはモル、あるいは例
えば0.5〜20重量部またはモルの範囲の量で含んでいる
組成物もまた有用である。例えばカルモデュリンまたは
Ca++−カルモデュリン結合の阻害体または拮抗体として
作用する細胞内または酸化的ストレスを誘引する化合物
のような他の化合物の同様な量または比率を含む組成物
もまた本発明の実際において有用である。
囲の量をADPRTを活性化または阻害する化合物を含んで
いるけれども、このような化合物をこの範囲外の量で含
んでいる組成物もまた有用である。例えばADPRTを活性
化する化合物を0.01〜12重量部またはモル、あるいは例
えば0.5〜20重量部またはモルの範囲の量で含んでいる
組成物もまた有用である。例えばカルモデュリンまたは
Ca++−カルモデュリン結合の阻害体または拮抗体として
作用する細胞内または酸化的ストレスを誘引する化合物
のような他の化合物の同様な量または比率を含む組成物
もまた本発明の実際において有用である。
本発明の開示における重点はヒトにあける腫瘍または
癌細胞を阻害するためのこれら組成物の使用におかれて
来たけれども、細胞内または酸化的ストレスを誘引し、
あるいはカルモデュリンまたはCa++−カルモデュリン結
合の阻害体または拮抗体として作用する化合物または薬
剤のみを実質的に含む本発明の組成物もまた有用であ
る。例えば細胞内または酸化的ストレスを誘引し、ある
いはカルモデュリンまたはCa++−カルモデュリン結合の
阻害体として作用する化合物または薬剤を含み細胞阻害
または細胞毒薬剤を含まないかまたは細胞妨害および/
または細胞毒薬剤が実質的に存在しないような本発明の
特殊な組成物もまた腫瘍または癌細胞の成長を阻害する
ための放射線療法を受けているヒト患者の処置において
有用である。
癌細胞を阻害するためのこれら組成物の使用におかれて
来たけれども、細胞内または酸化的ストレスを誘引し、
あるいはカルモデュリンまたはCa++−カルモデュリン結
合の阻害体または拮抗体として作用する化合物または薬
剤のみを実質的に含む本発明の組成物もまた有用であ
る。例えば細胞内または酸化的ストレスを誘引し、ある
いはカルモデュリンまたはCa++−カルモデュリン結合の
阻害体として作用する化合物または薬剤を含み細胞阻害
または細胞毒薬剤を含まないかまたは細胞妨害および/
または細胞毒薬剤が実質的に存在しないような本発明の
特殊な組成物もまた腫瘍または癌細胞の成長を阻害する
ための放射線療法を受けているヒト患者の処置において
有用である。
実際、本発明の実際における更に他の実施例によれ
ば、細胞妨害および/または細胞毒薬剤を含まないよう
な組成物が癌の予防のためのヒトの長期間処置において
有用である。このような長期間処置は、細胞内または酸
化的ストレスを誘引し、あるいはカルモデュリンまたは
Ca++−カルモデュリン結合の阻害体または拮抗体として
作用する化合物または薬剤を含む本発明の組成物のヒト
患者に対する定期的な少量の投薬をともなって多くの月
または年にわたるであろう。このような組成物はヒトに
おける癌予防のための長期間処置のために用いられる
時、また細胞毒または細胞妨害薬剤の小量の臨床的に影
響のない量が含まれてもよいであろう。ヒト癌予防のた
めの本発明のこの見地は、しかしながら、細胞内または
酸化的ストレスを誘引し、あるいはカルモデュリンまた
はCa++−カルモデュリン結合の阻害体または拮抗体とし
て作用する化合物または薬剤のみを実質的に含む組成物
の使用より目下のところはより好ましいと言うことはな
い。
ば、細胞妨害および/または細胞毒薬剤を含まないよう
な組成物が癌の予防のためのヒトの長期間処置において
有用である。このような長期間処置は、細胞内または酸
化的ストレスを誘引し、あるいはカルモデュリンまたは
Ca++−カルモデュリン結合の阻害体または拮抗体として
作用する化合物または薬剤を含む本発明の組成物のヒト
患者に対する定期的な少量の投薬をともなって多くの月
または年にわたるであろう。このような組成物はヒトに
おける癌予防のための長期間処置のために用いられる
時、また細胞毒または細胞妨害薬剤の小量の臨床的に影
響のない量が含まれてもよいであろう。ヒト癌予防のた
めの本発明のこの見地は、しかしながら、細胞内または
酸化的ストレスを誘引し、あるいはカルモデュリンまた
はCa++−カルモデュリン結合の阻害体または拮抗体とし
て作用する化合物または薬剤のみを実質的に含む組成物
の使用より目下のところはより好ましいと言うことはな
い。
第1図は裸のマウスに移植されたヒト扁平上皮細胞癌の
成長に関するメトクロプラミドとの組合わせたCDDP(シ
ス−ジアミン−ジクロロプラチナム)による処置の効果
を示すものであり、21日間の実験における腫瘍重量の平
均値および偏差値が示される。 上記開示に照らして当業者にとって明らかな多くの修
正,置換え,そして変更は本発明の精神から離れること
なく、本発明の実際において可能である。
成長に関するメトクロプラミドとの組合わせたCDDP(シ
ス−ジアミン−ジクロロプラチナム)による処置の効果
を示すものであり、21日間の実験における腫瘍重量の平
均値および偏差値が示される。 上記開示に照らして当業者にとって明らかな多くの修
正,置換え,そして変更は本発明の精神から離れること
なく、本発明の実際において可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 33/24 A61K 33/24 33/40 33/40 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 31/165,31/18,31/235,31/445,3 1/645,33/24,33/40 CA(STN)
Claims (2)
- 【請求項1】本質的にアデノシンジホスフェイトリボシ
ルトランスフェラーゼADPRTを活性化することが出来る
N−置換ベンズアミドからなることを特徴とする放射線
または化学的治療薬の細胞毒の増感剤 - 【請求項2】該N−置換ベンズアミドはメトクロプラミ
ドである特許請求の範囲1に記載の増感剤
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-
1992
- 1992-06-10 US US07/896,236 patent/US5340565A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
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Concer Chemotheropy and Pharmacology,Vol.18 (1986) P.1−4 |
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