JP2744662B2 - Nutrition composition - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、輸液、スポーツドリンクなど、哺乳動物の
ための栄養組成物、さらに詳しくは、Ｌ−グルタミル−
Ｌ−シスチン（以下Glu-Cys-Cysと記す）および／また
はＬ−グルタミル−Ｌ−システインジスルフィド〔以下
（Glu-Cys）2と記す〕を含有してなる栄養組成物に関す
る。The present invention relates to a nutritional composition for mammals such as infusions and sports drinks, and more particularly to L-glutamyl-
The present invention relates to a nutritional composition containing L-cystine (hereinafter, referred to as Glu-Cys-Cys) and / or L-glutamyl-L-cysteine disulfide [hereinafter, referred to as (Glu-Cys) 2 ].
従来の技術 Ｌ−システイン（以下、システインと称す）は、生体
内でＬ−メチオニン（以下、メチオニンと称す）より合
成されるので、システインは必須アミノ酸とはみなされ
ていない。従って、システインなどの含硫アミノ酸の栄
養補給は、メチオニンで行われていた。しかし近年、新
生児や肝硬変、ホモシスチン血症などの患者は、生体内
でメチオニンからシステインの変換が十分に行われない
ことが明らかになり、含硫アミノ酸の栄養補給には、メ
チオニンだけではなくシステインの補給も必要であるこ
とが指摘されている〔メタボリズム（Metabolism），37
No.8,796（1988）〕。2. Description of the Related Art Since L-cysteine (hereinafter, referred to as cysteine) is synthesized from L-methionine (hereinafter, referred to as methionine) in a living body, cysteine is not regarded as an essential amino acid. Therefore, nutritional supplementation of sulfur-containing amino acids such as cysteine has been performed with methionine. However, in recent years, it has been revealed that patients such as neonates, cirrhosis, and homocystinemia do not convert methionine to cysteine sufficiently in vivo, and not only methionine but also cysteine can be used to supply sulfur-containing amino acids. It has been pointed out that replenishment is also necessary [Metabolism, 37
No. 8,796 (1988)].
また、激しい運動の後や飲酒時などに、含硫アミノ酸
の要求量が高まることが明らかとなり、システインやシ
ステイン残基を有するＬ−グルタチオン〔γ−Ｌ−グル
タミル−Ｌ−システィニル−グリシン、以下グルタチオ
ンと称す）の投与の有効性が認められている。Further, it has been revealed that the demand for sulfur-containing amino acids increases after intense exercise or during drinking, and it is clear that L-glutathione having cysteine or a cysteine residue [γ-L-glutamyl-L-cystinyl-glycine, hereinafter glutathione. Has been recognized as effective.
システインは、溶液状態では不安定なので、輸液など
の液体上の栄養組成物へのシステインの直接添加は困難
である。システインに代わってＮ−アセチル−Ｌ−シス
テインの使用が検討され一部実用化されているが、その
安定性に問題の残ることが指摘されている。また、シス
テイン残基を有するグルタチオンは、システインに比べ
高安定性ではあるが、加熱殺菌下では問題が残る。一
方、Ｌ−シスチン（以下、シスチンと称す）とシステイ
ンは栄養学的には等価とされており、また、シスチンは
システインの酸化型として極めて安定ではあるが、水に
対する溶解性が低い（25℃で0.11g/l以下）ので、これ
を輸液などに用いることはできない。最近では、シスチ
ン残基を有するグルタチオンジスルフィド（酸化型グル
タチオン）がこの目的のため試験されているものの、こ
れも今だ実用化には至っていない。Because cysteine is unstable in solution, it is difficult to add cysteine directly to nutritional compositions on liquids such as infusions. The use of N-acetyl-L-cysteine in place of cysteine has been studied and partially put to practical use, but it has been pointed out that its stability remains problematic. Glutathione having a cysteine residue is more stable than cysteine, but remains problematic under heat sterilization. On the other hand, L-cystine (hereinafter, referred to as cystine) and cysteine are nutritionally equivalent, and cystine is extremely stable as an oxidized form of cysteine, but has low solubility in water (25 ° C). 0.11 g / l or less), so this cannot be used for infusion. Recently, glutathione disulfide having cystine residues (oxidized glutathione) has been tested for this purpose, but this has not yet been put to practical use.
システインの安定性を改良する方法としては、上記の
ようにシステインをアセチル化する方法が知られてお
り、輸液処方において一部実用されている。また、シス
テインと栄養学的に等価とされるシスチンについては、
その溶解性改善が課題であるが、これに関しては、シス
チン残基を有するグルタチオンジスルフィドを用いる方
法およびシスチンをペプチド化する方法が検討されてい
る。シスチン含有ペプチドを含む栄養組成物として、
Ｎ、Ｎ′−ビス−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−シスチン
〔以下（Asp-Cys）2）と記す〕を含有するもの（特開昭
62-151156）、Ｎ2−システィニル−Ｎ6−Ｌ−システィ
ニル−Ｌ−リジン〔以下Cys-Lys（Cys）と記す〕を含有
するもの（DE3206810）、（Ｘ−Cys）2（式中ＸはGly、
Ala、Leu、IleまたはPheである）で表される化合物を含
有するもの（EP264953、ビス−（アセチルグリシル）−
L,L−シスチンを含有するもの（特開昭63-233999）など
が知られている。この他、クリニカル・ニュートリッシ
ョン（Clin.Nutr.）Spec.Suppl.4,116〜123（1985）に
は、Ｌ−システィニル−ビス−Ｌ−アラニン〔以下（Cy
s-Ala）2）と記す〕についての溶解性に関する報告が、
ジャーナル・オブ・ニュートリッション（J.Nutritio
n）118、1470（1988）には、ビス−α−Ｌ−アラニル−
Ｌ−シスチン〔以下（Ala-Cys）2）と記す〕およびビス
−グリシル−Ｌ−シスチン〔以下（Gly-Cys）2と記す〕
について血中での挙動に関する報告がある。As a method for improving the stability of cysteine, a method for acetylating cysteine as described above is known, and is partially used in infusion formulation. For cystine, which is nutritionally equivalent to cysteine,
The improvement of the solubility is a problem, and in this regard, a method using glutathione disulfide having a cystine residue and a method for peptizing cystine have been studied. As a nutritional composition containing a cystine-containing peptide,
One containing N, N'-bis-α-L-aspartyl-L-cystine [hereinafter referred to as (Asp-Cys) 2 ]
62-151156), those containing N 2 -cystinyl-N 6 -L-cystinyl-L-lysine (hereinafter referred to as Cys-Lys (Cys)) (DE3206810), (X-Cys) 2 (where X is Gly,
Ala, Leu, Ile or Phe) (EP264953, bis- (acetylglycyl)-
Those containing L, L-cystine (JP-A-63-233999) are known. In addition, Clinical Nutrition (Clin. Nutr.) Spec. Suppl. 4 , 116-123 (1985) describes L-cystinyl-bis-L-alanine [hereinafter (Cy.
s-Ala) 2 )
Journal of Nutrition (J. Nutritio)
n) 118 , 1470 (1988) describes bis-α-L-alanyl-
L-cystine [hereinafter referred to as (Ala-Cys) 2 ] and bis-glycyl-L-cystine [hereinafter referred to as (Gly-Cys) 2 ]
There is a report on the behavior in blood.
発明が解決しようとする課題 安定性の低いシステインや、システインと栄養学的に
等価なシスチンを、液体でしかも加熱滅菌して調製され
る栄養組成物として供給するための技術の開発が求めら
れている。Problems to be Solved by the Invention There is a need for the development of a technology for supplying cysteine with low stability or cystine that is nutritionally equivalent to cysteine as a liquid and a nutritional composition prepared by heat sterilization. I have.
課題を解決するための手段 本発明は、Glu-Cys-Cysおよび／または（Glu-Cys）2
を含有してなる栄養組成物を提供する。該栄養組成物に
より、液体でしかも加熱滅菌して調製される栄養組成物
には含有されることができなかったシステインやシスチ
ンを、栄養成分として供給することができる。Means for Solving the Problems The present invention provides Glu-Cys-Cys and / or (Glu-Cys) 2
And a nutritional composition comprising: With the nutritional composition, cysteine and cystine, which are liquid and cannot be contained in the nutritional composition prepared by heat sterilization, can be supplied as nutritional components.
以下に、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Glu-Cys-Cysおよび（Glu-Cys）2には、α型とγ型が
あるが、好ましくはγ型が用いられる。Glu-Cys-Cys and (Glu-Cys) 2 include α-type and γ-type, but preferably γ-type is used.
Glu-Cys-Cysおよび（Glu-Cys）2は、単独に添加して
も両化合物を混合して添加してもよく、単独または両化
合物を混合して栄養組成物中に0.0005〜30重量％含有さ
れていればよい。Glu-Cys-Cys and (Glu-Cys) 2 may be added alone or as a mixture of both compounds, and may be used alone or as a mixture of both compounds in an amount of 0.0005 to 30% by weight in the nutritional composition. What is necessary is just to be contained.
Glu-Cys-Cysおよび（Glu-Cys）2は、下記比較例−１
に示したように、シスチンに比べ溶解性が著しく高く、
栄養組成物の形で加熱殺菌中あるいは長期間の保存中に
も極めて安定であることを確認した。例えば、これらの
物質は10mM濃度、pH6.5で110℃、20分間の加熱処理でほ
とんど分解を受けず、また同じく10mM濃度、pH6.5で40
℃、60日間放置しても分解しなかった。Glu-Cys-Cys and (Glu-Cys) 2 were prepared in Comparative Example 1 below.
As shown in, the solubility is significantly higher than cystine,
It was confirmed that the composition was extremely stable even during heat sterilization or long-term storage in the form of a nutritional composition. For example, these substances are hardly decomposed by heat treatment at 110 ° C. for 20 minutes at 10 mM concentration and pH 6.5, and 40% at 10 mM concentration and pH 6.5.
Decomposition did not occur even after standing at 60 ° C for 60 days.
比較例−１ γ‐Glu-Cys-Cysおよび（γ‐Glu-Cys）2）の溶解性
を、従来公知のシスチンおよびシスチン含有ペプチドの
それと比較し、いずれのシスチン含有ペプチドもシスチ
ンに比べその溶解度が著しく改良されていることを確認
した。Comparative Example-1 The solubility of γ-Glu-Cys-Cys and (γ-Glu-Cys) 2 ) was compared with that of a conventionally known cystine and a cystine-containing peptide, and the solubility of any cystine-containing peptide was higher than that of cystine. Has been significantly improved.
また、γ‐Glu-Cys-Cysまたは（γ−Glu-Cys）2は生
体物質であることから、生体内で有効に利用される。事
実、該化合物をそれぞれ単独でマウスに皮下注射する
と、それらが腎臓グルタチオンの合成に利用され得るこ
とが報告されている〔M.E.Anderson and A.Meister,プ
ロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミイ・
オブ・サイエンス（Proc.Natl.Acad.Sci.）USA,vol.80,
pp.707（1983）〕。これに加え、γ‐Glu-Cys-Cysおよ
び（γ‐Glu-Cys）2は、生体内ではγ−グルタミルトラ
ンスフェラーゼの基質であると考えられ、生体内で有効
利用されることが推察される。 Moreover, since γ-Glu-Cys-Cys or (γ-Glu-Cys) 2 is a biological substance, it is effectively used in vivo. In fact, it has been reported that subcutaneous injections of each of the compounds into mice alone can be used for the synthesis of kidney glutathione [ME Anderson and A. Meister, Proceeding of the National Academie.
Of Science (Proc. Natl. Acad. Sci.) USA, vol.80,
pp.707 (1983)]. In addition, γ-Glu-Cys-Cys and (γ-Glu-Cys) 2 are considered to be substrates for γ-glutamyltransferase in vivo, and are presumed to be effectively used in vivo.
以下に、γ‐Glu-Cys-Cysおよび（γ‐Glu-Cys）2の
γ−グルタミルトランスフェラーゼによる被分解性、ヒ
トおよびマウスの血しょう中における消長、マウスにお
ける投与ペプチドの血中消長および腎臓への取り込みに
ついて、比較例−２〜６により説明する。Below, the degradability of γ-Glu-Cys-Cys and (γ-Glu-Cys) 2 by γ-glutamyltransferase, the fate in human and mouse plasma, the fate of the administered peptide in mice and the kidney Will be described with reference to Comparative Examples-2 to 6.
比較例−２ γ‐Glu-Cys-Cysおよび（γ‐Glu-Cys）2のγ−グル
タミルトランスフェラーゼに対する被分解性を（Asp-Cy
s）2、（Gly-Cys）2および（Ala-Cys）2のそれと下記試
験方法を用いて比較したところ、本発明で用いる前二者
がほぼ完全に分解を受けるのに対し、従来から存在する
後三者は全く分解を受けず、生体内でこれらペプチドの
利用のされ方に差異のあることが認められた。Comparative Example 2 The degradability of γ-Glu-Cys-Cys and (γ-Glu-Cys) 2 to γ-glutamyltransferase was determined by (Asp-Cy
s) 2 , (Gly-Cys) 2 and (Ala-Cys) 2 were compared with those of the following test method. After that, the three did not undergo any degradation at all, indicating that there is a difference in the way these peptides are used in vivo.
〈試験方法〉 トリス塩酸緩衝液（pH7）にペプチドを5mM濃度に溶解
し、豚腎臓から調製したγ−グルタミルトランスフェラ
ーゼを加え、37℃で120分間反応させ、残存するペプチ
ド量を測定した。<Test Method> The peptide was dissolved at a concentration of 5 mM in Tris-HCl buffer (pH 7), γ-glutamyltransferase prepared from pig kidney was added, and the mixture was reacted at 37 ° C. for 120 minutes, and the amount of the remaining peptide was measured.
比較例−３ γ‐Glu-Cys-Cysおよび（γ‐Glu-Cys）2のヒト血し
ょう中における消長を、従来公知の第２表に示したシス
チン含有ペプチドのそれと下記試験方法を用いて比較し
た。第２表に示したように本発明で用いる前二者は、従
来から存在する後三者と異なり血しょう中で分解を受け
にくく、生体内での利用のされ方に明瞭な差異のあるこ
とが確認された。Comparative Example-3 Comparison of the fate of γ-Glu-Cys-Cys and (γ-Glu-Cys) 2 in human plasma with that of a cystine-containing peptide shown in Table 2 known in the art using the following test method. did. As shown in Table 2, the former two, which are used in the present invention, are unlikely to be degraded in plasma unlike the latter three which exist conventionally, and there is a clear difference in how they are used in vivo. Was confirmed.
〈試験方法〉 ヒトから採取し、調製した血しょう100μｌに、生理
食塩水に溶解した24mMのペプチド溶液10μｌを加え、37
℃で30分間反応させた後、残存するペプチド量を測定し
た。<Test method> To 100 μl of plasma collected and prepared from humans, 10 μl of a 24 mM peptide solution dissolved in physiological saline was added, and
After the reaction at 30 ° C. for 30 minutes, the amount of the remaining peptide was measured.
比較例−４ γ‐Glu-Cys-Cysおよび（γ‐Glu-Cys）2のマウスの
血しょう中における消長を、（Ala-Cys）2のそれと下記
の試験方法を用いて比較した。 Comparative Example-4 The fate of γ-Glu-Cys-Cys and (γ-Glu-Cys) 2 in the plasma of mice were compared with that of (Ala-Cys) 2 using the following test method.
第３表に示したように、本発明で用いる前二者は、
（Ala-Cys）2と異なり血しょう中で分解を受けにくかっ
た。As shown in Table 3, the former two used in the present invention are:
(Ala-Cys) Unlike 2, they were not easily degraded in plasma.
〈試験方法〉 C3H/Heマウス（６週令、雄、体重22g）から採取し調
製した血しょう50μｌに、生理食塩水に溶解した27.1mM
のペプチド溶液５μｌを加え、37℃で30分間反応させ
た。なお、一実験区マウス５匹を使用し、結果を各平均
値で表示した。<Test method> 27.1 mM dissolved in physiological saline in 50 μl of plasma collected and prepared from C3H / He mice (6 weeks old, male, body weight 22 g)
5 μl of the above peptide solution was added and reacted at 37 ° C. for 30 minutes. In addition, the result was displayed by each average value using five mice of one experimental group.
比較例−５ γ‐Glu-Cys-Cysおよび（γ‐Glu-Cys）2のマウスに
おける血中消長を、（Ala-Cys）2のそれと下記の試験方
法を用いて比較した。（Ala-Cys）2は投与後極めて速や
かに血中より消失し、これに伴い血中への急激なアラニ
ン放出が観察されたが、一方、γ‐Glu-Cys-Cysおよび
（γ‐Glu-Cys）2投与群では、該ペプチドとグルタミン
酸の出現は穏やかであり、ペプチドの血中消長には大き
な差異があることがわかった。 Comparative Example-5 The blood aging of mice with γ-Glu-Cys-Cys and (γ-Glu-Cys) 2 was compared with that of (Ala-Cys) 2 using the following test method. (Ala-Cys) 2 disappeared from the blood very quickly after administration, and a rapid release of alanine into the blood was observed with this. On the other hand, γ-Glu-Cys-Cys and (γ-Glu- In the Cys) 2 administration group, the appearance of the peptide and glutamic acid was mild, and it was found that there was a large difference in the blood fate of the peptide.
〈試験方法〉 C3H/Heマウス（６週令、雄、体重22g）の尾静脈よ
り、体重1kg当り250μmoleのγ‐Glu-Cys-Cys、（γ‐G
lu-Cys）2あるいは（Ala-Cys）2を投与し、採血した。
血中のペプチドおよびその構成アミノ酸の濃度の経時的
変化を測定した。なお、１実験区にマウス５匹を使用
し、結果は平均値±標準誤差で表示した。結果を第４表
に示す。<Test method> From the tail vein of C3H / He mice (6 weeks old, male, body weight 22 g), 250 μmoles of γ-Glu-Cys-Cys, (γ-G
lu-Cys) 2 or (Ala-Cys) 2 was administered, and blood was collected.
The time-dependent changes in the concentration of the peptide and its constituent amino acids in blood were measured. In addition, five mice were used in one experimental section, and the results were shown as an average value ± standard error. The results are shown in Table 4.
比較例−６ γ‐Glu-Cys-Cysおよび（γ‐Glu-Cys）2のマウスに
おける腎臓への取り込みを、（Ala-Cys）2のそれと下記
の試験方法を用いて比較した。 Comparative Example-6 The uptake of γ-Glu-Cys-Cys and (γ-Glu-Cys) 2 into the kidney in mice was compared with that of (Ala-Cys) 2 using the following test method.
γ‐Glu-Cys-Cys、（γ‐Glu-Cys）2投与群では、有
意に高いグルタミン酸レベルを示し、該ペプチドの腎臓
への取り込みとそこでの有効利用が示唆される。一方、
シスチンは、供試ペプチドいずれにおいても該臓器中で
検出されなかった。The γ-Glu-Cys-Cys, (γ-Glu-Cys) 2 administration group showed significantly higher glutamate levels, suggesting the uptake of the peptide into the kidney and its effective use there. on the other hand,
Cystine was not detected in the organ in any of the test peptides.
〈試験方法〉 C3H/Heマウス（６週令、雄、体重22g）の尾静脈よ
り、体重1kg当り250μmoleのγ‐Glu-Cys-Cys、（γ‐G
lu-Cys）2および（Ala-Cys）2を投与し、１、５、20分
後に腎臓を摘出し、グルタミン酸、アラニン、シスチン
を測定した。なお、１実験区にマウス５匹を使用し、結
果は平均値±標準誤差で表示した。結果を第５表に示
す。<Test method> From the tail vein of C3H / He mice (6 weeks old, male, body weight 22 g), 250 μmoles of γ-Glu-Cys-Cys, (γ-G
lu-Cys) 2 and (Ala-Cys) 2 were administered, and the kidney was removed 1, 5, and 20 minutes later, and glutamic acid, alanine, and cystine were measured. In addition, five mice were used in one experimental section, and the results were shown as an average value ± standard error. The results are shown in Table 5.
このように、γ‐Glu-Cys-Cysおよび（γ‐Glu-Cys）
2は他のシスチン含有ペプチドと比較し、血しょう中で
は分解を受けにくく、γ−グルタミルトランスフェラー
ゼによって特異的に分解されるという特徴を持ってい
る。γ−グルタミルトランスフェラーゼは腎臓、小腸、
肝臓などの生体組織中に広く分布しており、γ‐Glu-Cy
s-Cysおよび／または（γ‐Glu-Cys）2を血中に投与し
た場合は、従来のシスチン含有ペプチドと異なり、それ
ほど血中で分解を受けることなく、腎臓や肝臓などで利
用され得る。一方、γ‐Glu-Cys-Cysおよび／または
（γ‐Glu-Cys）2を経口または経消化管的に投与した場
合は、小腸のγ−グルタミルトランスフェラーゼにより
分解を受け、経腸的に有効利用され得るものと考えられ
る。この他、γ‐Glu-Cys-Cysおよび（γ‐Glu-Cys）2
はそのままの形で細胞内へ取り込まれることも考えられ
る。 Thus, γ-Glu-Cys-Cys and (γ-Glu-Cys)
Compared to other cystine-containing peptides, 2 is less susceptible to degradation in plasma and is specifically degraded by γ-glutamyltransferase. γ-glutamyltransferase is used in kidney, small intestine,
Widely distributed in living tissues such as liver, γ-Glu-Cy
When s-Cys and / or (γ-Glu-Cys) 2 is administered to the blood, unlike conventional cystine-containing peptides, it can be used in the kidney and liver without undergoing significant degradation in the blood. On the other hand, when γ-Glu-Cys-Cys and / or (γ-Glu-Cys) 2 are administered orally or via the gastrointestinal tract, it is degraded by γ-glutamyltransferase in the small intestine and effectively used enterally It is thought that it can be done. In addition, γ-Glu-Cys-Cys and (γ-Glu-Cys) 2
May be taken into cells as it is.
栄養学的にシスチンまたはシステインを補給する上で
好ましい栄養組成物の一例をあげると、Glu-Cys-Cysお
よび／または（Glu-Cys）20.0005〜30重量％がアミノ酸
あるいは蛋白質の加水分解物（ペプチド）、および下記
の栄養性添加物などと共に含まれているもの、例えば、
アミノ酸輸液、栄養補給用経口栄養剤、ゼリー状などの
栄養製剤などである。As an example of a nutritional composition that is nutritionally preferable for supplementing cystine or cysteine, Glu-Cys-Cys and / or (Glu-Cys) 2 0.0005 to 30% by weight of an amino acid or protein hydrolyzate ( Peptide), and those included with the following nutritional additives, for example,
Examples include amino acid infusions, oral nutritional supplements for nutrition, and nutritional preparations such as jelly.
経口または経消化管投与する場合には、栄養的バラン
スを整えるため、易消化性の炭水化物、脂肪、ビタミン
類、ミネラル類などの栄養性添加物や、また、経口投与
時の風味を一層よくするため、戯味料、甘味料、香料、
色素などの呈味剤、矯臭剤および外観改良剤などを配合
することができる。具体的な栄養性添加物の例として
は、例えば澱粉、デキストリン、ブドウ糖、麦芽糖、乳
糖、脱脂乳、卵黄粉末、卵黄油、麦芽抽出物、中鎖脂肪
酸、ビタミンＡ、チアミン、リボフラビン、ピリドキシ
ン、ナイアシン、パントテン酸、シアノコバラミン、Ｌ
−アスコルビン酸、α−トコフェノール、食塩、塩化カ
リウム、塩化カルシウム、乳酸鉄などが例示される。In the case of oral or gastrointestinal administration, nutritional additives such as easily digestible carbohydrates, fats, vitamins, and minerals are added to improve nutritional balance, and the flavor during oral administration is further improved. Because, flavors, sweeteners, flavors,
A flavoring agent such as a pigment, a flavoring agent, an appearance improving agent, and the like can be added. Examples of specific nutritional additives include, for example, starch, dextrin, glucose, maltose, lactose, skim milk, egg yolk powder, egg yolk oil, malt extract, medium chain fatty acids, vitamin A, thiamine, riboflavin, pyridoxine, niacin , Pantothenic acid, cyanocobalamin, L
-Ascorbic acid, α-tocophenol, salt, potassium chloride, calcium chloride, iron lactate and the like.
上記の各成分は、混合、加水、分散され、ドリンク
状、ペースト状で防湿性袋、瓶、缶などに密封して加熱
滅菌後、保存または流通され使用される。また、各成分
を粉末状態でよく混合した後、保存、流通、用時に加
水、分散することもできる。この際、Glu-Cys-Cysおよ
び（Glu-Cys）2は、熱安定性が高く、かつ溶液状態で長
期間安定であることから、加熱調理、滅菌処理などの操
作を自在に用いることができる。The above-mentioned components are mixed, added, and dispersed, drink-like and paste-like, sealed in a moisture-proof bag, bottle, can or the like, sterilized by heating, and stored or distributed for use. Further, after each component is mixed well in a powder state, it can be added and dispersed during storage, distribution and use. At this time, Glu-Cys-Cys and (Glu-Cys) 2 have high thermal stability and are stable for a long time in a solution state, so that operations such as cooking and sterilization can be used freely. .
Glu-Cys-Cysおよび／または（Glu-Cys）2を含有して
なるアミノ酸輸液の組成としては、具体的には下記のよ
うな組成があげられる。単位は、mg/dlである。Specific examples of the composition of the amino acid infusion solution containing Glu-Cys-Cys and / or (Glu-Cys) 2 include the following compositions. The unit is mg / dl.
Ｌ−イソロイシン 160-1070 Ｌ−ロイシン 180-1720 Ｌ−リジン・塩酸塩 180-2400 Ｌ−フェニルアラニン 130-1400 Ｌ−メチオニン 50-1200 Ｌ−スレオニン 80-720 Ｌ−トリプトファン 30-350 Ｌ−バリン 70-1130 Ｌ−アルギニン・塩酸塩 120-1500 Ｌ−ヒスチジン・塩酸塩 50-900 グリシン 200-2500 Ｌ−アラニン 70-1130 Ｌ−アスパラギン酸・Na 0-1300 Ｌ−グルタミン酸・Na 0-1300 Glu-Cys-Cysおよび／ または（Glu-Cys）2 1-7000 Ｌ−プロリン 90-1080 Ｌ−セリン 60-1200 Ｌ−チロシン 3-90 本発明のアミノ酸輸液は、上記のアミノ酸組成物を用
いて、通常用いられるアミノ酸輸液の調製法、例えば下
記の実施例１に示した方法に従って調製することにより
得ることができる。L-isoleucine 160-1070 L-leucine 180-1720 L-lysine / hydrochloride 180-2400 L-phenylalanine 130-1400 L-methionine 50-1200 L-threonine 80-720 L-tryptophan 30-350 L-valine 70- 1130 L-arginine / hydrochloride 120-1500 L-histidine / hydrochloride 50-900 glycine 200-2500 L-alanine 70-1130 L-aspartic acid / Na 0-1300 L-glutamic acid / Na 0-1300 Glu-Cys- amino acid infusions of Cys and / or (Glu-Cys) 2 1-7000 L- proline 90-1080 L-serine 60-1200 L-tyrosine 3-90 present invention, using the above amino acid composition, commonly used It can be obtained by preparing the amino acid transfusion in accordance with the method described in Example 1 below.
以下に実施例を示す。 Examples will be described below.
実施例１ 下記のアミノ酸組成物に、約70℃の注射用蒸留水１リ
ットルを加え溶解し、NaOH溶液でpHを6.5に調整した。
この溶液をミリポアフィルターで過し、200mlずつガ
ラス瓶に充填し、無菌窒素ガスを30秒吹き込んだ。密栓
後、110℃、60分間加熱滅菌してアミノ酸輸液を調製し
た。Example 1 One liter of distilled water for injection at about 70 ° C. was added to and dissolved in the following amino acid composition, and the pH was adjusted to 6.5 with a NaOH solution.
The solution was passed through a millipore filter, filled into glass bottles in 200 ml portions, and sterile nitrogen gas was blown therein for 30 seconds. After sealing, the solution was heat-sterilized at 110 ° C. for 60 minutes to prepare an amino acid infusion.
Ｌ−イソロイシン 4.6g Ｌ−ロイシン 7.7g Ｌ−リジン・塩酸塩 5.0g Ｌ−フェニルアラニン 4.3g Ｌ−メチオニン 2.1g Ｌ−スレオニン 2.9g Ｌ−トリプトファン 1.0g Ｌ−バリン 4.9g Ｌ−アルギニン・塩酸塩 6.1g Ｌ−ヒスチジン・塩酸塩 2.6g グリシン 3.4g Ｌ−アラニン 4.6g Ｌ−アスパラギン酸・Na 0.3g Ｌ−グルタミン酸・Na 0.3g γ‐Glu-Cys-Cys 3.0g Ｌ−プロリン 3.9g Ｌ−セリン 2.3g Ｌ−チロシン 0.3g 実施例２ 下記のアミノ酸組成物に、実施例１と同様に約70℃の
注射用蒸留水１リットルを加え溶解し、NaOH溶液でpHを
6.5に調整した。この溶液をミリポアフィルターで過
し、200mlずつガラス瓶に充填し、無菌窒素ガスを30秒
吹き込んだ。密栓後、110℃、60分間加熱滅菌してアミ
ノ酸輸液を調製した。L-isoleucine 4.6 g L-leucine 7.7 g L-lysine / hydrochloride 5.0 g L-phenylalanine 4.3 g L-methionine 2.1 g L-threonine 2.9 g L-tryptophan 1.0 g L-valine 4.9 g L-arginine hydrochloride 6.1 g L-histidine / hydrochloride 2.6 g glycine 3.4 g L-alanine 4.6 g L-aspartic acid / Na 0.3 g L-glutamic acid / Na 0.3 g γ-Glu-Cys-Cys 3.0 g L-proline 3.9 g L-serine 2.3 g L-tyrosine 0.3 g Example 2 To the following amino acid composition, 1 liter of distilled water for injection at about 70 ° C. was added and dissolved as in Example 1, and the pH was adjusted with a NaOH solution.
Adjusted to 6.5. The solution was passed through a millipore filter, filled into glass bottles in 200 ml portions, and sterile nitrogen gas was blown therein for 30 seconds. After sealing, the solution was heat-sterilized at 110 ° C. for 60 minutes to prepare an amino acid infusion.
Ｌ−イソロイシン 5.6g Ｌ−ロイシン 12.5g Ｌ−リジン・塩酸塩 11.0g Ｌ−フェニルアラニン 9.5g Ｌ−メチオニン 3.7g Ｌ−スレオニン 6.5g Ｌ−トリプトファン 1.0g Ｌ−バリン 4.9g Ｌ−アルギニン・塩酸塩 9.5g Ｌ−ヒスチジン・塩酸塩 8.0g グリシン 10.4g Ｌ−アラニン 6.5g Ｌ−アスパラギン酸・Na 3.8g Ｌ−グルタミン酸・Na 2.5g （γ‐Glu-Cys）2 3.0g Ｌ−プロリン 3.9g Ｌ−セリン 2.3g Ｌ−チロシン 0.3g 実施例３ カゼイン加水分解物 10 ｇ ゼラチン ８ ｇ γ‐Glu-Cys-Cys 2.5g デキストリン 20 ｇ 還元麦芽糖 20 ｇ 水 300 ml 上記組成を100℃、30分間加熱、分散後、冷却するこ
とにより、ゼリー状の栄養製剤を得た。γ‐Glu-Cys-Cy
sは、該処理条件下で安定に保持された。L-isoleucine 5.6 g L-leucine 12.5 g L-lysine hydrochloride 11.0 g L-phenylalanine 9.5 g L-methionine 3.7 g L-threonine 6.5 g L-tryptophan 1.0 g L-valine 4.9 g L-arginine hydrochloride 9.5 g L-histidine hydrochloride 8.0g glycine 10.4 g L-alanine 6.5 g L-aspartic acid-Na 3.8 g L-glutamic acid · Na 2.5g (γ-Glu- Cys) 2 3.0g L- proline 3.9 g L-serine 2.3 g L-tyrosine 0.3 g Example 3 Casein hydrolyzate 10 g Gelatin 8 g γ-Glu-Cys-Cys 2.5 g Dextrin 20 g Reduced maltose 20 g Water 300 ml After heating and dispersing the above composition at 100 ° C. for 30 minutes By cooling, a nutritional preparation in the form of jelly was obtained. γ-Glu-Cys-Cy
s remained stable under the treatment conditions.
発明の効果 本発明により、従来から栄養組成物として用いること
のできなかったシステイン、シスチンの代わりに、Glu-
Cys-Cysまたは（Glu-Cys）2を用いることで、生体内で
の利用性が極めて高い栄養組成物を提供することができ
る。Effect of the Invention According to the present invention, instead of cysteine and cystine, which could not be used as a nutritional composition, Glu-
By using Cys-Cys or (Glu-Cys) 2 , it is possible to provide a nutritional composition having extremely high availability in a living body.
第１図は、γ‐Glu-Cys-Cysをマウスに投与したときの
血中のγ‐Glu-Cys-Cysおよびその構成アミノ酸濃度の
経時的変化を示す。 はγ‐Glu-Cys-Cys、 はグルタミン酸、 はシスチンを表す。 第２図は、（γ‐Glu-Cys）2をマウスに投与したときの
血中の（γ‐Glu-Cys）2、γ‐Glu-Cys-Cysおよびその
構成アミノ酸濃度の経時的変化を示す。 は（γ‐Glu-Cys）2、 はγ‐Glu-Cys-Cys、 はグルタミン酸、 はシスチンを表す。 第３図は、（Ala-Cys）2をマウスに投与したときの血中
の（Ala-Cys）2、アラニルシスチン〔Ala-（Cys）2〕お
よびその構成アミノ酸濃度の経時的変化を示す。 は（Ala-Cys）2、 はAla-（Cys）2、 はアラニン、 はシスチンを表す。 第４図は、γ‐Glu-Cys-Cys、（γ‐Glu-Cys）2および
（Ala-Cys）2をマウスに投与したときの腎臓のグルタミ
ン酸およびアラニンの濃度の経時的変化を示す。 はγ‐Glu-Cys-Cys由来のグルタミン酸、 は（γ‐Glu-Cys）2由来のグルタミン酸、 は（Ala-Cys）2由来のアラニンを表す。FIG. 1 shows the time-dependent changes in the concentrations of γ-Glu-Cys-Cys and its constituent amino acids in blood when γ-Glu-Cys-Cys was administered to mice. Is γ-Glu-Cys-Cys, Is glutamic acid, Represents cystine. FIG. 2 shows the time-dependent changes in (γ-Glu-Cys) 2 , γ-Glu-Cys-Cys and their constituent amino acid concentrations in blood when (γ-Glu-Cys) 2 was administered to mice. . Is (γ-Glu-Cys) 2 , Is γ-Glu-Cys-Cys, Is glutamic acid, Represents cystine. FIG. 3 shows the time-dependent changes in the concentrations of (Ala-Cys) 2 , alanylcystine [Ala- (Cys) 2 ] and their constituent amino acids in blood when (Ala-Cys) 2 was administered to mice. . Is (Ala-Cys) 2 , Is Ala- (Cys) 2 , Is alanine, Represents cystine. FIG. 4 shows the time course of the renal glutamic acid and alanine concentrations when γ-Glu-Cys-Cys, (γ-Glu-Cys) 2 and (Ala-Cys) 2 were administered to mice. Is glutamic acid derived from γ-Glu-Cys-Cys, Is glutamic acid derived from (γ-Glu-Cys) 2 , Represents alanine derived from (Ala-Cys) 2 .
Claims (4)
たはＬ−グルタミル−Ｌ−システインジスルフィドを含
有してなる栄養組成物。1. A nutritional composition comprising L-glutamyl-L-cystine and / or L-glutamyl-L-cysteine disulfide.
たはＬ−グルタミル−Ｌ−システインジスルフィドを0.
0005〜30重量％含有してなる請求項１記載の栄養組成
物。2. The method according to claim 1, wherein L-glutamyl-L-cystine and / or L-glutamyl-L-cysteine disulfide is contained in 0.1%.
The nutritional composition according to claim 1, comprising from 0005 to 30% by weight.
１または２記載の栄養組成物。3. The nutritional composition according to claim 1, wherein the nutritional composition is an amino acid infusion.
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