JP2729836B2 - 新規ペプチド - Google Patents

新規ペプチド

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JP2729836B2
JP2729836B2 JP1158432A JP15843289A JP2729836B2 JP 2729836 B2 JP2729836 B2 JP 2729836B2 JP 1158432 A JP1158432 A JP 1158432A JP 15843289 A JP15843289 A JP 15843289A JP 2729836 B2 JP2729836 B2 JP 2729836B2
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利昭 大澤
直伸 吉塚
政哲 吉村
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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は生理活性ペプチド、更に詳しくはマクロファ
ージ走化活性を有する新規ペプチドに関する。
〔従来の技術および問題点〕
一般的に、マクロファージ走化性因子（以下MCFと略
す）は、リンパ球及びリンパ球系株化細胞から特異的ま
たは非特異的に分泌されるマクロファージ走化活性を有
するリンフォカインの一種として知られている。たとえ
ば、末梢血リンパ球（以下PBLと略す）をレクチンたと
えばフィトヘムアグルチニン（以下PHAと略す）で刺激
した後、その刺激リンパ球を培養した上清には高いマク
ロファージ走化活性が認められることは既に知られてい
る。
さらに永続生存性を持たせるために白血病細胞株と上
記刺激リンパ球を融合させて得られたハイブリドーマの
培養上清にもマクロファージ走化活性が認められる（特
開昭60−181018号公報）。
一方、遅延型過敏症において、感作動物に惹起反応を
生じさせ、皮膚反応が最大となる約48時間後において、
その組織中にリンパ球の他マクロファージの浸潤が著明
であることから、遅延型過敏症発症においてMCFの関与
が考えられている。
このように、MCFは反応局所にマクロファージを集合
させる活性を有することで定義されるので、抗腫瘍剤と
して医薬への応用が期待されている。
しかし、上記リンパ球の培養上清中にも、惹起反応を
生じさせた皮膚中にも、いずれにもMCFの濃度は低く、
未だその構造は明らかとなっていない。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、MCF活性を有する化合物について解析
を進めてきた結果、特定のアミノ酸配列を有するペプチ
ド及びその誘導体ペプチドが高いMCF活性を有すること
を見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は、下記一般式で示される新規ペプ
チドに関するものである。
式ｍ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ−ｎ 〔式中、ｍは （ａ）水素 または、 （ｂ）Ｈ−Lys または、 （ｃ）Fmoc または、 （ｄ）Ｌ−Met であり、 Ａは、 （ａ）無し、 または、 （ｂ）Ｌ−Trp または、 （ｃ）Ｌ−Phe または、 （ｄ）Ｄ−Trp または、 （ｅ）Ｌ−Arg または、 （ｆ）Ｌ−Lys であり、 Ｂは、 （ａ）無し または、 （ｂ）Ｌ−Leu または、 （ｃ）Ｌ−Ala または、 （ｄ）Ｌ−Pro または、 （ｅ）Ｄ−Leu または、 （ｆ）Ｌ−Ile または、 （ｇ）Ｄ−Nle または、 （ｈ）Gly または、 （ｉ）Ｌ−Val であり、 Ｃは、 （ａ）無し または、 （ｂ）Gly または、 （ｃ）Ｌ−Ile であり、 Ｄは、 （ａ）無し または、 （ｂ）Ｌ−Arg または、 （ｃ）Ｌ−Lys または、 （ｄ）Ｄ−Arg または、 （ｅ）Ｌ−Tyr または、 （ｆ）Ｌ−Asp または、 （ｇ）Ｌ−His または、 （ｈ）Ｌ−Gln であり、 Ｅは、 （ａ）無し または、 （ｂ）Ｌ−Glu または、 （ｃ）Ｌ−Gln または、 （ｄ）Ｄ−Glu または、 （ｅ）Gly または、 （ｆ）Ｌ−Arg であり、 Ｆは、 （ａ）無し または、 （ｂ）Ｌ−Asp または、 （ｃ）Ｌ−Asn または、 （ｄ）Ｌ−Glu または、 （ｅ）Ｄ−Asp または、 （ｆ）Ｌ−Ser であり、 Ｇは、 （ａ）無し または、 （ｂ）Gly または、 （ｃ）Ｌ−Lys であり、 Ｈは、 （ａ）無し または、 （ｂ）Ｌ−Ser または、 （ｃ）Ｌ−Cys または、 （ｄ）Ｌ−Ala または、 （ｅ）Ｄ−Ser または、 （ｆ）Ｌ−Leu であり、 Ｉは、 （ａ）無し または、 （ｂ）Ｌ−Glu または、 （ｃ）Ｌ−Asp または、 （ｄ）Ｌ−Gln または、 （ｅ）Ｌ−Leu であり、 ｎは、 （ａ）水酸基 または、 （ｂ）アミノ基 である。〕 本発明の新規ペプチドは高いMCF活性を有しており、
遅延型過敏症の研究用試薬、更には抗腫瘍剤としての医
薬用途に有効に用いられる。
本発明のペプチドは、生体試料又はその培養物を用
いる生化学的な方法、あるいは化学的にアミノ酸を順
次結合させる化学合成法によって製造される。
生体試料又はその培養物を用いる生化学的な方法。
ａ） ヒト末梢血リンパ球を用いる方法。
本発明の新規ペプチドを製造する原料としては、ヒト
末梢血リンパ球（以下PBLと略す）を用いる方法があ
る。
PBLは、ヒト末梢血を用い、比重によってリンパ球を
分離する方法によって取得される。
すなわちシグマ社Histohypaque液やファルマシア社製
FicolやPercoll液の適当な比重液に末梢血を重層し、例
えば1500rpm×20minの強さの遠心をかけると、リンパ球
が豊富な画分を得ることができる。この画分をプラスチ
ックシャーレにはりつけ、非付着細胞をリンパ球として
用いることもできる。
本発明のペプチドを製造するには、通常用いられる培
地たとえば10％牛胎児血清（FCS）含有RPMI1640培地にP
BLを浮遊させ、レクチン（コンカナバリンＡやフィトヘ
ムアグルチニンなど）を加えて培養されるが、例えば20
hrなど適当な時間培養しておいたリンパ球を用いる方が
培養効率がよいのでより好ましい。
本発明のペプチドを得るためには、PBLを無血清培地
に再懸濁させ、通常の培養方法、たとえば５％CO2存在
下37℃で１時間から数日間培養する方法で培養したの
ち、その上清液を用いる。
PBLの無血清培地への再懸濁、培養を行なわないで、P
BL細胞をそのまま破壊し、比較的大きな細胞器官を除く
ための遠心分離を行なってその上清液（セルライセー
ト）を用いることもできる。この際の遠心分離は、例え
ば10,000×ｇ、20分程度行なえば良い。
PBLの培養上清又はセルライセートから本発明のペプ
チドを得るには、まず、培養上清又はセルライセートか
ら限外ろ過など分子のサイズでわける方法を用いて高分
子画分を除く。この溶液を陰イオン交換体に吸着させ、
塩濃度を上昇させることによりペプチドを溶出させるこ
とができる。尚用いる陰イオン交換体はDEAE（ジエチル
アミノエチル交換体）やQAE（第４級アミノエチル交換
体）さらに、ファルマシア社製Mono Qなども用いること
ができる。
さらに、ここに得られる活性画分を、陽イオン交換体
に吸着させ、塩濃度を上昇させることにより溶出させる
ことができる。尚、用いる陽イオン交換体はファルマシ
ア社製Mono Sやカルボキシメチル交換体などを用いるこ
とができる。
さらに、ここに得られる活性画分を逆相クロマトグラ
フィーに供与し、通常アセトニトリルなどの有機溶媒の
濃度を上昇させることによって溶出してほぼ純粋なペプ
チドを得ることができる。
ｂ）株化されている細胞を用いる方法 本発明の新規ペプチドを製造する原料としては、株化
されている細胞を用いることができる。原料としての効
率を考慮に入れなければ、白血病細胞株CEMなどを用い
ることもできるが、末梢血リンパ球と白血病細胞株との
ハイブリドーマを用いた方が、本発明のペプチドを効率
よく製造することができるので好ましい。
株化された細胞を用いて本発明のペプチドを製造する
には、PBLを用いて本発明のペプチドを製造する際に採
用した手順をそのまま採用することができる。
化学的にアミノ酸を順次結合させる化学合成法 ペプチドの化学合成法としては、固相合成法が広く用
いられている。本発明のペプチド類を合成する際にも、
この方法を用いることができる。
固相合成法においては、種種のアミノ酸部分の反応性
側鎖を適当な保護基で保護することにより、保護基が最
後に除去されるまで反応性側鎖で起こる可能性のある化
学反応を防止することができる。例えば、Asp、Gluにお
ける側鎖保護基としては、OBZl、OtBuを用いることがで
き、Ser、Thr、Tyrにおける側鎖保護基としてBzl、Br−
Ｚ、tBuを用いることができる。また、LysにおいてはCl
−Ｚ、Tosが、ArgにおいてTos、MTS、Mtrが、Hisにおい
てTos、DNP、Trt・OHが、TrpにおいてCHOが、Cysにおい
ては４−MeBzl、４−MeOBzlが側鎖保護基として用いら
れる。Metはスルホキシドの形で保護することができ
る。
固相合成法としては、Boc法、Fmoc法が代表的であ
り、どちらの方法も本発明のペプチド類合成の際に利用
できる。固相合成は、例えば、α−アミノ保護アミノ酸
を用いてペプチドのＣ−末端から開始することができ
る。適当な出発材料は、例えば必要なα−アミノ保護ア
ミノ酸をクロロメチル樹脂、オキシメチル樹脂、ベンズ
ヒドリルアミン樹脂に付加することにより調製できる。
また、α−アミノ基及び側鎖基が保護されたアミノ酸の
付加した４（オキシメチル）フェニルアセタミドメチル
樹脂が市販されており、本発明のペプチド類合成の際に
も使用することができる。また、本発明のペプチド類
は、自動固相合成機を利用しても合成することができ
る。
典型的なBoc法ペプチド合成の工程を示す。例えば、
出発材料として、α−アミノ基をBoc基で保護したアミ
ノ酸樹脂を使用する。
1.DCMで洗浄（３回） 2.TFA/DCMで脱Boc化 3.DCMで洗浄（３回） 4.DIEA/DMFで中和 5.DMFで洗浄（５回） 6.Bocアミノ酸無水物と反応 7.DCMで洗浄（５回） 8.工程２〜７の繰り返し 9.DCMで洗浄（２回） 10.Arガスで乾燥 11.アニソール／メチルエチルスルフィド添加 12.−70℃でHFを添加、−20℃/30分、０℃/30分反応 13.HFを留去 14.クロロホルム・エーテルで洗浄（３回） 15.5N−酢酸水溶液で合成ペプチドを抽出 16.合成ペプチドをHPLCにて精製 典型的なFmoc法ペプチド合成の工程を示す。例えば、
出発材料として、α−アミノ基をBoc基で保護したアミ
ノ酸樹脂を使用する。
1.DCMで洗浄（３回） 2.TFA/DCMで脱Boc化 3.DCMで洗浄（３回） 4.DMFで洗浄（３回） 5.Fmocアミノ酸無水物と反応 6.DMFで洗浄（５回） 7.ピペリジン/DMFで脱Fmoc化 8.工程４〜７の繰り返し 9.DMFで洗浄（５回） 10.DCMで洗浄（２回） 11.Arガスで乾燥 12.アニソール／メチルエチルスルフィド/1,2エタンジ
チオール添加 13.−70℃でHFを添加、−20℃/30分、０℃/30分反応 14.HFを留去 15.クロロホルム・エーテルで洗浄（３回） 16.5N−酢酸水溶液で合成ペプチドを抽出 17.合成ペプチドをHPLCにて精製 以下、実施例により、本発明を更に詳細に説明する。
尚、アミノ酸、ペプチド、保護基、活性基等が本明細書
において記号で示される場合、IUPAC及IUPにより規定さ
れた或るいは、ペプチド化学の分野で使用される通常の
記号を用いる。記号の例は次の通りである。
Ｌ−Ala…Ｌ−アラニン Ｌ−Arg…Ｌ−アルギニン Ｌ−Asn…Ｌ−アスパラギン Ｌ−Asp…Ｌ−アスパラギン酸 Ｌ−Cys…Ｌ−システイン Ｌ−Gln…Ｌ−グルタミン Ｌ−Glu…Ｌ−グルタミン酸 Gly……グリシン Ｌ−His…Ｌ−ヒスチジン Ｌ−Ile…Ｌ−イソロイシン Ｌ−Leu…Ｌ−ロイシン Ｌ−Lys…Ｌ−リジン Ｌ−Met…Ｌ−メチオニン Ｌ−Phe…Ｌ−フェニルアラニン Ｌ−Pro…Ｌ−プロリン Ｌ−Ser…Ｌ−セリン Ｌ−Thr…Ｌ−スレオニン Ｌ−Trp…Ｌ−トリプトファン Ｌ−Tyr…Ｌ−タイロシン Ｌ−Val…Ｌ−バリン Ｄ−Ala…Ｄ−アラニン Ｄ−Arg…Ｄ−アルギニン Ｄ−Asn…Ｄ−アスパラギン Ｄ−Asp…Ｄ−アスパラギン酸 Ｄ−Cys…Ｄ−システイン Ｄ−Gln…Ｄ−グルタミン Ｄ−Glu…Ｄ−グルタミン酸 Ｄ−His…Ｄ−ヒスチジン Ｄ−Ile…Ｄ−イソロイシン Ｄ−Leu…Ｄ−ロイシン Ｄ−Lys…Ｄ−リジン Ｄ−Met…Ｄ−メチオニン Ｄ−Nle…Ｄ−ノルロイシン Ｄ−Phe…Ｄ−フェニルアラニン Ｄ−Pro…Ｄ−プロリン Ｄ−Ser…Ｄ−セリン Ｄ−Thr…Ｄ−スレオニン Ｄ−Trp…Ｄ−トリプトファン Ｄ−Tyr…Ｄ−タイロシン Ｄ−Val…Ｄ−バリン HPLC…高速液体クロマトグラフィー ODSカラム…C18カラム HMPレジン…ヒドロキシメチルフェノキシ酢酸レジン
（樹脂） PAMレジン…フェニルアセタミドレジン（樹脂） BHAレジン…ベンズヒドリルアミンレジン（樹脂） DCM…ジクロロメタン DMF…ジメチルホルムアミド TFA…トリフルオロ酢酸 Arガス…アルゴンガス Bzl…ベンジル基 tBu…ｔ−ブチル基 Ｚ……ベンジルオキシカルボニル基 Boc…ブチルオキシカルボニル基 Tos…トシル基 MTS…メシチレン−二−スルホニル基 Trt…トリチル基 DNP…2,4−ジニトロフェニル基 Mtr…４−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホ
ニル基 Fmoc…９−フルオレニルメトキシカルボニル基 以下に実施例を示して本発明をより詳細に説明する。
尚、実施例におけるマクロファージ走化活性の測定は
次の如く行なった。
あらかじめ３〜４日前に、腹腔内に流動パラフィンを
注入したモルモットから採取した腹腔浸出細胞（通常95
％以上マクロファージ）をマクロファージとして２×10
6/mlの細胞濃度で用いた。
48穴ケモタキシスチャンバーの下室に活性を測定する
試料を入れ、ポアサイズ５μｍのポリカーボネート膜を
その上に載せ、上室にマクロファージ懸濁液を入れCO2
インキュベーター内で37℃、90min、インキュベートし
た。インキュベート後、非遊走面の付着細胞を除き、固
定、ギムザ染色、封入処理を行い、遊走面の細胞数を顕
微鏡下（×400）で計測し、MCF活性とした。
また、株化された細胞として本発明ではMCF−A51株を
用いたが、その調整法を以下に示す。
（ヒトＴ細胞ハイブリドーマ調製法） Ｔ細胞は、免疫系を制御する因子の他に、様々な生理
活性を示すと考え得る各種のリンホカインを産生する事
が知られているが、近年、このＴ細胞においても細胞融
合の技術を用いてハイブリドーマを作成しようとする試
みがなされている。その中でヒトＴ細胞ハイブリドーマ
作成に関しては、小林らによって開発されたエメチン、
アクチノマイシン法（J.Immunology 128,2714（198
2））は、融合効率が高く、高頻度でハイブリドーマを
取得し得る事が知られている。
ヒトＴ細胞ハイブリドーマMCF−A51株の親株であるヒ
ト急性Ｔ細胞白血病細胞株CEM−11はKobayashi,Y,et al
（J.Immunol.128 2714 1982）及びHiguchi,M.et al（Ce
ll,Immunol.78,257 1983）によって発表されたもので、
入手可能なものである。
MCF−A51株は、ヒト急性Ｔ細胞白血病細胞株CEM−11
とフイトヘムアグルチニン（PHA）で刺激したヒト末梢
血リンパ球をエメチン、アチノマイシン法によって融合
されて得られたもので、融合株の確認は培養液のマクロ
ファージ走化活性の測定（前述）によって行なわれた。
PBLを１×108/mlの割合でPHA−Ｐ（マイルス社製PH
A）（10μg/ml）存在下で、RPMI1640（10％FCS（仔牛血
清））培養液にて37℃、５％CO2インキュベータ中で２
日間培養した。その後、リンパ球のブラスト化が起って
いる事を確認し、遠心分離（1000rpm、5min）し、細胞
を0.1Mラクトース溶液に分散させ、30分間37℃に保存
し、さらに遠心洗浄（1000rpm、5min）し、PHA−Ｐによ
る細胞凝集を除去した。この様にして調製した末梢血リ
ンパ球を融合に使用する。
一方、ヒト急性Ｔ細胞白血病細胞株CEM−11をRPMI164
0（無血清）に分散させ、エメチン５×10-5Ｍ、アクチ
ノマイシンD 0.25μg/ml存在条件下で、37℃２時間保存
し、リン酸等張バッファー（PBS）にて３回洗浄した。
この細胞と、前述の末梢血リンパ細胞を1:10の割合で混
合し、ゆるいペレットを作り、この中に45％ポリエチレ
ングリコール−4000と、ポリ−Ｌ−アルギニン５μg/ml
の溶液を37℃の条件下で徐々に入れて融合した。遠心分
離（800rpm、４分）後、上清を十分に除去し、RPMI1640
（10％FCS、2mMグルタミン、５×10-5Ｍ、２−メルカプ
トエタノール）中に１×109/ml割合で分散させ、この0.
1mlを96well（穴）フラットマイクロプレートに入れ
た。さらにフィーダー細胞として、マイトマイシン−Ｃ
処理（５μg/ml）した細胞株CEM−５を４×105/mlの割
合で0.1ml加えた。このプレートを37℃、５％CO2の条件
下培養した。その後、約１日おきに培養液を交換し、約
２週間後、ハイブリドーマを取得した。
マクロファージ走化性因子を単クローン性の因子とし
て取得するため、マクロファージ走化活性の高いハイブ
リドーマのクローニングを限界希釈法にて行った。すな
わち、96wellのフラットマイクロプレートを用い、0.5/
wellの割合で希釈したハイブリドーマ分散液をまき、マ
イトマイシンＣ処理した細胞株CEM−11をフィーダー細
胞として入れ、37℃５％CO2の条件下で２週間放置し、3
9コのクローンを得た。
これらのハイブリドーマクローンの培養上清を前述の
方法に従ってマクロファージ走化活性を測定し、高い走
化活性を示したハイブリドーマクローンをMCF−A51株と
して用いた。
実施例１ ヒトＴ細胞ハイブリドーマMCF−A51株をHanks'培地に
５×105/mlとなるように分散し、37℃90分間５％CO2存
在下インキュベートした。この培養液を遠心分離（1000
rpm×5min）することで培養上清を得た。この上清をア
ミコン社製限外ろ過膜UM10を通過させ、そのろ液を、5m
M HEPES（Ｎ−２−ハイドロキシエチルピペラジン−
Ｎ′−２−エタンスルホン酸）pH8.0（緩衝液Ａ）であ
らかじめ緩衝化させてあるSephadex A−25カラムに供与
し、その後、緩衝液Ａで十分に洗浄し、0.2M塩化ナトリ
ウムを含む緩衝液Ａおよび0.5M塩化ナトリウムを含む緩
衝液Ａで段階的に溶出すると、マクロファージ走化活性
は0.5M塩化ナトリウム溶出画分に含まれる。
さらに、この画分を10mM HEPES pH7.2（緩衝液Ｂ）で
あらかじめ緩衝化しているMono S（ファルマシア社製）
カラムに供与し、緩衝液Ｂで十分に洗浄後、塩化ナトリ
ウム濃度を2Mまでの直線的濃度勾配溶出法によって溶出
させると活性は約1M付近の画分に溶出される。
さらにこの画分を1mM酢酸緩衝液pH5.7で平衡化されて
いる逆相カラムODS−120T（東ソー社製）に供与し、十
分に洗浄後、アセトニトリル濃度を直線的に上昇させる
ことにより溶出させ、215nmの吸光度でペプチドの溶出
状況をモニターし、得られたピークの活性を測定したと
ころ約25％アセトニトリル溶出位置のピークに活性を認
めた。本画分を精製MCFとして用いる。
実施例２ 実施例１で用いたのと同じA51株を、Hanks'培地で洗
浄後、高圧窒素ガス細胞破砕法により、細胞を破砕した
後、遠心（10,000×ｇ、20min）し、得られた上清をさ
らに150,000×ｇ、27hrの遠心によって上清とペレット
に分離した。その沈澱画分を5mM HEPES pH8.0（緩衝液
Ａ）に懸濁し、超音波処理後、再度60,000×g 1hrの遠
心を行ない上清を得た。この上清を限外ろ過膜UM10（ア
ミコン社製）を用いろ過後、そのろ液を緩衝液Ａであら
かじめ緩衝化させてあるSephadex A−25カラムに供与
し、その後、緩衝液Ａで十分に洗浄し、0.2M塩化ナトリ
ウムを含む緩衝液Ａおよび0.5M塩化ナトリウムを含む緩
衝液Ａで段階的に溶出すると、マクロファージ走化活性
は0.5M塩化ナトリウム溶出画分に含まれる。この結果は
第１図に示される。
さらに、この画分を10mM HEPES pH7.2（緩衝液Ｂ）あ
らかじめ緩衝化しているMono S（ファルマシア社製）カ
ラムに供与し、緩衝液Ｂで十分洗浄後、塩化ナトリウム
濃度を2Mまでの直線的濃度勾配溶出法によって溶出させ
ると活性は約1M付近の画分に溶出される。この結果は第
２図に示される。
さらにこの画分を1mM酢酸緩衝液pH5.7で平衡化されて
いる逆相カラムODS−80TM（東ソー社製）に供与し、十
分に洗浄後、アセトニトリル濃度を直線的に上昇させる
ことにより溶出させ、215nmの吸光度でペプチドの溶出
状況をモニターし、得られたピークの活性を測定したと
ころ、約25％アセトニトリル溶出位置のピークに活性を
認めた。（第３図に示す）本画分のペプチドを気相シー
クェンサー（ABI社製モデル477A型）を用いその構造を
解析したところ、Trp−Leu−Gly−Arg−Ｘ−Asp−Gly−
Ser−Glu又は、Arg−Leu−Gly−Ｘ−Asp−Gly−Ser−Gl
uであった。
アミノ酸組成分析の結果からＸはいずれもGlu又はGln
である。
ただし、アミノ酸の略号は次の通りである。
実施例３は、中間体の合成を示し、実施例４〜63は、
ペプチド自動合成機（ABI社製430A型）を用いた固相合
成法による本発明ペプチド類の合成、物性値（HPLCの保
持時間）、プロトン−NMRのスペクトルを示す。
本発明のペプチド類は、精製後或いは脱保護の後精製
後、プロテインシークエンサー（ABI社製477A型）にて
配列を確認した。
実施例３ Fmoc−Ｄ−Nle−OH Ｄ−Nle−OH（1.01g）を30mlの10％NaCO3及び10mlの
ジオキサンに溶解させた。攪拌しながら０℃にてジオキ
サン10mlに溶解させたFmoc−Cl（2.0g）を加えた。室温
で２時間攪拌後、水400mlを加え、エーテル200mlで２
回、副生成物を除去するため抽出操作を行った。水層に
は氷を加え、濃度塩を用いて中和し、酢酸エチルで抽出
後、水で洗浄した。エーテルから再結晶することによ
り、Fmoc−Ｄ−Nle−OHを933mg得た。
実施例４ Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Ser（Bzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（20X250）山村化学社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝100:0から10:90のリニアーグラジエント（60
分） 流速;7ml/分 本ペプチドの保持時間は、21.3分であった。
収量212mg、収率40.5％ 実施例５ Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、25.3分であった。
収量187mg、収率35.7％ 実施例６ Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Gln−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH Boc−Ｌ−Gln−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Ser（Bzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、22.0分であった。
収量194mg、収率37.1％ 実施例７ Ｈ−Ｌ−Lys−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−G
lu−Ｌ−Asp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Lys（Boc）−OH Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、21.7分であった。
収量168mg、収率28.6％ 実施例８ Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−OH Boc−Ｌ−Ser（Bzl）−PAMレジンをＬ−Ser−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、23.9分であった。
収量184mg、収率40.0％ 実施例９ Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Asp−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−PAMレジンをＬ−Asp−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Ser（OBzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（20X250）山村化学社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;7ml/分 本ペプチドの保持時間は、21.9分であった。
収量335mg、収率64.0％ 実施例10 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sn−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Asn−OH Boc−Ｌ−Ser（Bzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、23.8分であった。
収量355mg、収率67.8％ 実施例11 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Ｌ−Ile−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−
Ｌ−Asp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Ｌ−Ile−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Ser（Bzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、29.4分であった。
収量108mg、収率19.6％ 実施例12 Ｈ−Ｌ−Phe−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Phe−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Ser（Bzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、21.9分であった。
収量232mg、収率46.0％ 実施例13 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Gln−OH Boc−Ｌ−Gln−PAMレジンをＬ−Gln−OHを基準にして
0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従って、順次
Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試薬は、以
下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Ser（Bzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、23.7分であった。
収量261mg、収率50.0％ 実施例14 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Lys−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Lys（Cl−Ｚ）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Ser（Bzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;7ml/分 本ペプチドの保持時間は、23.0分であった。
収量203mg、収率39.8％ 実施例15 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Ala−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Ala−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Ser（Bzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（20X250）山村化学社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝100:0から10:90のリニアーグラジエント（60
分） 流速;7ml/分 本ペプチドの保持時間は、19.7分であった。
収量285mg、収率56.7％ 実施例16 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、24.8分であった。
収量148mg、収率44.9％ 実施例17 Ｈ−Ｌ−Glu−Ｌ−Asp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、13.8分であった。
収量163mg、収率60.7％ 実施例18 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Pro−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−Asp−G
ly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Pro−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Ser（Bzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（20X250）山村化学社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝100:0から50:50のリニアーグラジエント（60
分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、28.1分であった。
収量122mg、収率25.0％ 実施例19 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−OH Boc−Ｌ−Gly−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基準にして
0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従って、順次
Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試薬は、以
下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（20X250）山村化学社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝100:0から50:50のリニアーグラジエント（60
分） 流速;7ml/分 本ペプチドの保持時間は、27.5分であった。
収量107mg、収率25.7％ 実施例20 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−PAMレジンをＬ−Asp−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（20X250）山村化学社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝100:0から10:90のリニアーグラジエント（60
分） 流速;7ml/分 本ペプチドの保持時間は、24.6分であった。
収量241mg、収率62.2％ 実施例21 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−OH Boc−Ｌ−Arg（Tos）−PAMレジンをＬ−Arg−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、22.8分であった。
収量52mg、収率19.4％ 実施例22 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−NH2 BHAレジンを使用し、Fmoc−Ｌ−アミノ酸を0.5mmol用
いた。Fmoc法ペプチド合成の工程に従って、順次Fmoc−
Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬は、以下の
通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、22.3分であった。
収量270mg、収率51.6％ 実施例23 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Gln−Ｌ−A
sn−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Gln−NH2 BHAレジンを使用し、Fmoc−Ｌ−アミノ酸を0.5mmol用
いた。Fmoc法ペプチド合成の工程に従って、順次Fmoc−
Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬は、以下の
通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Gln−OH Fmoc−Ｌ−Asn−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、20.4分であった。
収量386mg、収率73.9％ 実施例24 Fmoc−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ
−Asp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。Fmoc−Ｌ−Trp−OHを縮
合させた後、ピペリジンによる脱Fmoc化を省略して、本
ペプチドにFmoc基を導入した。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、38.8分であった。
収量180mg、収率28.4％ 実施例25 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｄ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmocアミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬
は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｄ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、25.0分であった。
収量274mg、収率52.3％ 実施例26 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Cys−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Cys（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、26.5分であった。
収量199mg、収率37.4％ 実施例27 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｄ−Nle−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmocアミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬
は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｄ−Nle−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、23.7分であった。
収量333mg、収率63.5％ 実施例28 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ala−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Boc法ペプチド合成の工程に従っ
て、順次Boc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたBoc試
薬は、以下の通りである。
Boc−Ｌ−Trp−OH Boc−Ｌ−Leu−OH Boc−Gly−OH Boc−Ｌ−Arg（MTS）−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−OH Boc−Ｌ−Ala−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、15.7分であった。
収量266mg、収率51.5％ 実施例29 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Tyr−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Tyr（Br−Ｚ）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、24.6分であった。
収量307mg、収率58.2％ 実施例30 Ｈ−Ｄ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmocアミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬
は、以下の通りである。
Fmoc−Ｄ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、23.6分であった。
収量268mg、収率51.1％ 実施例31 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−NH2 BHAレジン使用し、Fmoc−Ｌ−アミノ酸を0.5mmol用い
た。Fmoc法ペプチド合成の工程に従って、順次Fmoc−Ｌ
−アミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬は、以下の通
りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、25.2分であった。
収量152mg、収率39.3％ 実施例32 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｄ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmocアミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬
は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｄ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、24.9分であった。
収量405mg、収率77.3％ 実施例33 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｄ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmocアミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬
は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｄ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、28.6分であった。
収量288mg、収率55.0％ 実施例34 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−G
lu−Gly−Ｌ−Ser−OH Boc−Ｌ−Ser（tBu）−PAMレジンをＬ−Ser−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、25.0分であった。
収量152mg、収率32.6％ 実施例35 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｄ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmocアミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬
は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｄ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、24.3分であった。
収量180mg、収率36.0％ 実施例36 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Ala−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−PAMレジンをＬ−Asp−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Ala−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、21.0分であった。
収量77mg、収率21.0％ 実施例37 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Ile−Ile−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Ile−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、26.8分であった。
収量326mg、収率59.1％ 実施例38 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Ala−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−NH2 BHAレジンを用い、Fmoc−Ｌ−アミノ酸を0.5mmol用い
た。Fmoc法ペプチド合成の工程に従って、順次Fmoc−Ｌ
−アミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬は、以下の通
りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Ala−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、20.4分であった。
収量159mg、収率31.6％ 実施例39 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Ala−Gly−Ｌ−His−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmocアミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬
は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ａ−Ala−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−His（TRT）・OH−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、20.7分であった。
収量100mg、収率20.3％ 実施例40 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Leu−Ｌ−leu−NH2 BHAレジンを用い、Fmoc−Ｌ−アミノ酸を0.5mmol用い
た。Fmoc法ペプチド合成の工程に従って、順次Fmoc−Ｌ
−アミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬は、以下の通
りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、30.8分であった。
収量102mg、収率19.3％ 実施例41 Ｈ−Ｌ−Met−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−G
lu−Ｌ−Asp−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−PAMレジンをＬ−Asp−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Met−OH Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、27.6分であった。
収量210mg、収率46.4％ 実施例42 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Gly−Ｌ−Asp−
Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、24.8分であった。
収量182mg、収率37.3％ 実施例43 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Leu−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、30.0分であった。
収量317mg、収率63.1％ 実施例44 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Val−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−Asp−G
ly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH BOC−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Val−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、21.7分であった。
収量323mg、収率66.1％ 実施例45 Ｈ−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−Asp−Gly−
Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OBzl）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、18.4分であった。
収量220mg、収率51.1％ 実施例46 Ｈ−Ｌ−Trp−Gly−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−Asp−
Gly−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−OH Boc−Ｌ−Glu（OtBu）−PAMレジンをＬ−Glu−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH Fmoc−Ｌ−Ser（tBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、21.6分であった。
収量147mg、収率29.6％ 実施例47 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Gly−Ｌ−Asp−
Ｌ−Ser−OH Boc−Ｌ−Ser（tBu）−PAMレジンをＬ−Ser−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、23.7分であった。
収量265mg、収率67.1％ 実施例48 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Arg−Gly−Ｌ−Asp−Ｌ−Ser−OH Boc−Ｌ−Ser（tBu）−PAMレジンをＬ−Ser−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、20.0分であった。
収量50mg、収率16.1％ 実施例49 Ｈ−Ｌ−Arg−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Gln−Ｌ−A
sp−Gly−OH Boc−Ｌ−Gly−PAMレジンをＬ−Gly−OHを基準にして
0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従って、順
次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬
は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Gln−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、19.6分であった。
収量260mg、収率65.0％ 実施例50 Ｈ−Ｌ−Arg−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Gln−Ｌ−A
sp−Gly−NH2 BHAレジンを用い、Fmoc−Ｌ−アミノ酸を0.5mmol用い
た。Fmoc法ペプチド合成の工程に従って、順次Fmoc−Ｌ
−アミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬は、以下の通
りである。
Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Gln−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、18.8分であった。
収量240mg、収率60.0％ 実施例51 Ｈ−Ｌ−Arg−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Gln−Ｌ−A
sp−Ｌ−Lys−OH Boc−Ｌ−Lys（Cl−Ｚ）−PAMレジンをＬ−Lys−OHを
基準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に
従って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いた
Fmoc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Gln−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、24.3分であった。
収量309mg、収率70.9％ 実施例52 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Gln−Ｌ−Arg−Ｌ−S
er−OH Boc−Ｌ−Ser（tBu）−PAMレジンをＬ−Ser−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Gln−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、22.5分であった。
収量141mg、収率37.8％ 実施例53 Ｈ−Ｌ−Arg−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Gln−Ｌ−A
sp−NH2 BHAレジンを用い、Fmoc−Ｌ−アミノ酸を0.5mmol用
い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従って、順次Fmoc−Ｌ
−アミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬は、以下の通
りである。
Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Gln−OH Fmoc−Ｌ−Asp（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、18.6分であった。
収量113mg、収率30.4％ 実施例54 Ｈ−Ｌ−Arg−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Gln−OH Boc−Ｌ−Gln−PAMレジンをＬ−Gln−OHを基準にして
0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従って、順
次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬
は、以下の通りである。
Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、19.0分であった。
収量204mg、収率64.9％ 実施例55 Fmoc−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ
−Asp−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−PAMレジンをＬ−Asp−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmoc−Ｌ−アミノ酸を縮合させた。用いたFm
oc試薬は、以下の通りである。Fmoc−Ｌ−Trp−OHを縮
合させた後、ピペリジンによる脱Fmoc化を省略して、本
ペプチドにFmoc基を導入した。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、40.7分であった。
収量162mg、収率32.5％ 実施例56 Fmoc−Ｄ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ
−Asp−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−PAMレジンをＬ−Asp−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmocアミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬
は、以下の通りである。Fmoc−Ｌ−Trp−OHを縮合させ
た後、ピペリジンによる脱Fmoc化を省略して、本ペプチ
ドにFmoc基を導入した。
Fmoc−Ｄ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、46.7分であった。
収量138mg、収率27.7％ 実施例57 Fmoc−Ｌ−Trp−Ｄ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ
−Asp−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−PAMレジンをＬ−Asp−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmocアミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬
は、以下の通りである。Fmoc−Ｌ−Trp−OHを縮合させ
た後、ピペリジンによる脱Fmoc化を省略して、本ペプチ
ドにFmoc基を導入した。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｄ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、43.7分であった。
収量119mg、収率23.9％ 実施例58 Fmoc−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｄ−Glu−Ｌ
−Asp−OH Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−PAMレジンをＬ−Asp−OHを基
準にして0.5mmol用い、Fmoc法ペプチド合成の工程に従
って、順次Fmocアミノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬
は、以下の通りである。Fmoc−Ｌ−Trp−OHを縮合させ
た後、ピペリジンによる脱Fmoc化を省略して、本ペプチ
ドにFmoc基を導入した。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｄ−Glu（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、44.3分であった。
収量178mg、収率35.7％ 実施例59 Fmoc−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｄ
−Asp−OH HMPレジンを用い、Fmoc−Ｌ−アミノ酸を0.5mmol用い
た。Fmoc法ペプチド合成の工程に従って、順次Fmocアミ
ノ酸を縮合させた。用いたFmoc試薬は、以下の通りであ
る。
Fmoc−Ｌ−Trp−OH Fmoc−Ｌ−Leu−OH Fmoc−Gly−OH Fmoc−Ｌ−Arg（Mtr）−OH Fmoc−Ｌ−Glu（OtBu）−OH Fmoc−Ｄ−Asp（OtBu）−OH 本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、44.4分であった。
収量180mg、収率36.0％ 実施例60 Ｈ−Ｄ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−OH Fmoc−Ｄ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−
Ｌ−Asp−OH（50mg）を0.5mlのジメチルスルホキサイド
に溶解させ、ピペリジン0.5mlを加えた。１時間反応
後、冷却しながら酢酸で中和した。
本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、28.7分であった。
収量40mg、収率100％ 実施例61 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｄ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｌ−A
sp−OH Fmoc−Ｌ−Trp−Ｄ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−
Ｌ−Asp−OH（50mg）を0.5mlのジメチルスルホキサイド
に溶解させ、ピペリジン0.5mlを加えた。１時間反応
後、冷却しながら酢酸で中和した。
本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、29.1分であった。
収量37.5mg、収率96.4％ 実施例62 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｄ−Glu−Ｌ−A
sp−OH Fmoc−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｄ−Glu−
Ｌ−Asp−OH（50mg）を0.5mlのジメチルスルホキサイド
に溶解させ、ピペリジン0.5mlを加えた。１時間反応
後、冷却しながら酢酸で中和した。
本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、26.0分であった。
収量36.5mg、収率93.8％ 実施例63 Ｈ−Ｌ−Trp−Ｌ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−Ｄ−A
sp−OH Fmoc−Ｌ−Trp−Ｄ−Leu−Gly−Ｌ−Arg−Ｌ−Glu−
Ｄ−Asp−OH（50mg）を0.5mlのジメチルスルホキサイド
に溶解させ、ピペリジン0.5mlを加えた。１時間反応
後、冷却しながら酢酸で中和した。
本ペプチドは、HPLCにより精製した。条件は、以下の
通りである。
ODSカラム（19X300）Waters社製 移動相;A:水（0.1％TFA） B:アセトニトリル（0.1％TFA） A:B＝95:5から5:95のリニアーグラジエント（60分） 流速;6ml/分 本ペプチドの保持時間は、25.9分であった。
収量40mg、収率100％ 実施例64 実施例５で合成されたペプチドを5mM MgCl2に溶解さ
せ、0.5％FCS含有Hanks′培養液で適当に希釈したの
ち、マクロファージ走化活性を測定したところ高い活性
が認められた。測定した相対活性は次の表１に示され
る。
尚、本発明のペプチドは、Cu2+、Zn2+、Ca++、Mn++、
Sr++、Co++、Sn++、Fe+++、Pb++等のイオンを含む溶液
に懸濁して用いても同様に高いMCF活性を示した。
実施例65 本発明のマクロファージ走化性良好化合物は、実施例
64に記載した試験において第２表に示されるマクロファ
ージ走化活性を示した。
〔発明の効果〕 本発明の新規ペプチドは高いマクロファージ走化活性
を有しているため、遅延型過敏症の研究用試薬として有
用であり、更には、抗腫瘍剤としての医薬用途に有効に
用いることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例２において陰イオン交換体DEAE−Sephad
ex A−25によるMCFの分離図であり、第２図はMCF濃縮部
分の陽イオン交換体MonoSカラムによる分離図であり、
第３図は更に濃縮されたMCF濃縮部分の逆相カラムによ
るMCFの分離図である。 第４図〜63図は表２の化合物No.1〜60の各化合物のN.M.
R.のチャートを示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:91）

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（１）式ｍ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ
    −Ｈ−Ｉ−ｎで示されるペプチド。 〔式中、ｍは （ａ）水素 または、 （ｂ）Ｈ−Lys または、 （ｃ）Fmoc であり、 Ａは、 （ａ）Ｌ−Trp であり、 Ｂは、 （ａ）Ｌ−Leu であり、 Ｃは、 （ａ）Gly であり、 Ｄは、 （ａ）Ｌ−Arg または、 （ｂ）Ｌ−Tyr であり、 Ｅは、 （ａ）Ｌ−Glu または、 （ｂ）Ｌ−Gln であり、 Ｆは、 （ａ）Ｌ−Asp であり、 Ｇは、 （ａ）無し または、 （ｂ）Gly であり、 Ｈは、 （ａ）無し または、 （ｂ）Ｌ−Ser であり、 Ｉは、 （ａ）無し または、 （ｂ）Ｌ−Glu または、 （ｃ）Ｌ−Asp であり、 ｎは、 （ａ）水酸基 または、 （ｂ）アミノ基 である。〕
  2. 【請求項２】次に示すアミノ酸配列を有するペプチド又
    はその塩。 Ｈ−Trp−Leu−Gly−Arg−Ｘ−Asp−Gly−Ser−Glu−OH
    又は Ｈ−Arg−Leu−Gly−Arg−Ｘ−Asp−Gly−Ser−Glu−OH （ここでＸはGlu又はGlnを表す。）
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