JP2672865B2 - Direct resolution of α-aminoketones - Google Patents
Direct resolution of α-aminoketonesInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はα−アミノケトン類の直接分割方法に関する
ものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention relates to a method for directly resolving α-aminoketones.
光学活性なα−アミノアルキルアリールケトンは、多
くの生理活性物質の合成中間体として有用な化合物であ
り、例えば、光学活性なＮ−保護α−アミノ酸クロリ
ド、又はα−アミノ酸のＮ−カルボキシ無水物と芳香族
化合物のフリーデルクラフツ反応などにより合成され
る。しかし、これらの反応により得られた化合物はフリ
ーベースとしては非常に不安定であり、ラセミ化、転移
等が起こるので無機酸又は有機酸塩としてしか単離でき
ない。これらの化合物の光学純度を決定する方法として
は、NHCO2Me体としてシフト試薬によるNMR分析、Mosher
法による光学純度決定法が検討されているが、これらの
方法はいずれも誘導体化が必要である上（伊藤ら、日本
化学会第58春季年会予稿集Ｉ、1719頁参照）、シフト試
薬の光学純度も問題となる。従って、α−アミノケトン
類の光学純度を直接簡便かつ迅速に決定する方法を提供
することは、効力評価上及び品質管理上極めて有益なこ
とである。Optically active α-aminoalkylaryl ketones are compounds useful as intermediates for the synthesis of many physiologically active substances, such as optically active N-protected α-amino acid chlorides or α-amino acid N-carboxyanhydrides. It is synthesized by the Friedel-Crafts reaction of aromatic compounds with aromatic compounds. However, the compounds obtained by these reactions are extremely unstable as a free base, and racemization, rearrangement and the like occur, and therefore they can be isolated only as an inorganic acid or an organic acid salt. As a method for determining the optical purities of these compounds, NMR analysis using a shift reagent as NHCO 2 Me form, Mosher
Methods for determining optical purity by the method have been investigated, but all of these methods require derivatization (see Ito et al., Proceedings of the 58th Annual Meeting of the Chemical Society of Japan, I, p. 1719). Optical purity is also a problem. Therefore, it is extremely beneficial in terms of efficacy evaluation and quality control to provide a method for directly and simply and quickly determining the optical purity of α-aminoketones.
本発明者らは、鋭意検討した結果、α−アミノケトン
類を光学活性クラウンエーテルを固定相とする液体クロ
マトグラフィー等により光学分割することにより、その
光学純度の決定を簡単かつ正確に行い得ることを見出し
て本発明に到着した。As a result of intensive studies, the present inventors have found that the optical purity can be determined easily and accurately by optically resolving α-aminoketones by liquid chromatography using an optically active crown ether as a stationary phase. We arrived and arrived at the present invention.
即ち、本発明は、一般式 （式中、R1及びR2はアルキル基、無置換あるいは置換芳
香族基を示し、Arは無置換あるいは置換芳香族基を示
す。＊は不斉炭素原子を示す。HAは無機酸又は有機酸を
示す。） で示されるα−アミノケトン類の鏡像異性体を、光学活
性クラウンエーテルを有効成分とする分離剤によって光
学分割することを特徴とするα−アミノケトン類の直接
分割方法に関するものである。That is, the present invention relates to the general formula (In the formula, R 1 and R 2 represent an alkyl group, an unsubstituted or substituted aromatic group, Ar represents an unsubstituted or substituted aromatic group. * Represents an asymmetric carbon atom. HA represents an inorganic acid or an organic acid. Acid) are enantiomers of α-aminoketones, which are optically resolved by a separating agent containing an optically active crown ether as an active ingredient. .
上記一般式（１）においてArで示される芳香族基とし
ては、炭素数５〜14の芳香族基が好ましく、フェニル
基、ナフチル基などが例示される。さらに、ピリジン基
などのヘテロ芳香族基をも含むものである。また、置換
基としては、炭素数１から10のアルキル基、Cl、Br、Ｉ
等のハロゲン、更に−CN、−NO2、−CF3、アルコキシ基
が挙げられる。The aromatic group represented by Ar in the general formula (1) is preferably an aromatic group having 5 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group. Furthermore, it also includes a heteroaromatic group such as a pyridine group. Further, as the substituent, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, Cl, Br, I
And halogens such as —CN, —NO 2 , —CF 3 , and alkoxy groups.
一方、一般式（１）においてR1及びR2で示されるアル
キル基としては、炭素数１〜20のものが好ましく、その
構造の中に二重結合、フェニル基あるいは置換基を有し
てもよい。HAとしては、塩酸等の無機酸、及び酢酸等の
有機酸が挙げられる。On the other hand, the alkyl group represented by R 1 and R 2 in the general formula (1) preferably has 1 to 20 carbon atoms and may have a double bond, a phenyl group or a substituent in the structure. Good. Examples of HA include inorganic acids such as hydrochloric acid and organic acids such as acetic acid.
本発明において分離剤成分として使用される光学活性
クラウンエーテルは、下記一般式（２） （式中、Ｒは水素原子又は炭素数４〜20の直鎖、又は分
岐したアルキル基、好ましくは炭素数６〜16のアルキル
基であり、Ｒは環状オキシエチル基上のどの炭素に結合
していても良く、その数は１〜12、好ましくは１〜３で
ある。ｎは５又は６の整数を示す。） で表される。かかるクラウンエーテル化合物は、例えば
次の一般式（３） （式中、Arは前記と同じ意味を持ち、Ｍはアルカリ金
属、例えばナトリウム、カリウム等を示す。） で表される光学活性な芳香族誘導体に、次の一般式
（４） （式中、Ｘは塩素、ヨウ素又はトシルオキシ基を示し、
Ｒ及びｎは前記と同じ意味を持つ） で表されるペンタ又はヘキサエチレングリコールのジハ
ロゲン化物又はジトシル化物、又それらのアルキル置換
体を、不活性気体雰囲気下、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機
溶媒中で、ほぼ等モル量で反応させることによって製造
することができる。The optically active crown ether used as the separating agent component in the present invention has the following general formula (2). (In the formula, R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 4 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having 6 to 16 carbon atoms, and R is bonded to any carbon on the cyclic oxyethyl group. The number may be 1 to 12, preferably 1 to 3. n is an integer of 5 or 6.). Such a crown ether compound has, for example, the following general formula (3): (In the formula, Ar has the same meaning as described above, and M represents an alkali metal, such as sodium or potassium.) The optically active aromatic derivative represented by the following general formula (4) (In the formula, X represents chlorine, iodine or a tosyloxy group,
R and n have the same meanings as described above), and a dihalide or ditosylate of penta or hexaethylene glycol represented by the following, or an alkyl-substituted product thereof is used under an inert gas atmosphere, for example, tetrahydrofuran, dioxane, N, N- It can be produced by reacting in an organic solvent such as dimethylformamide in an approximately equimolar amount.
本発明で用いる光学活性なクラウンエーテル化合物
は、Ｒ体、Ｓ体のいずれの光学異性体でも良い。The optically active crown ether compound used in the present invention may be either an R isomer or an S isomer.
本発明で前記光学活性なクラウンエーテル化合物を吸
着担持させる担体は表面疎水性のもの（逆相吸着剤）で
ある。このような表面疎水性の担体を得るには、従来公
知の方法に従って、担体の表面を疎水性化合物を用いて
修飾すればよい。この場合、担体としては、従来公知の
各種のもの、例えばシリカ、アルミナ、マグネシア、シ
リカ・アルミナ等が挙げられる。一方、疎水性化合物と
しては、炭化水素類、例えばメチル基、プロピル基、ブ
チル基等の低級アルキル基や、オクチル、ドデシル、オ
クタデシル等の高級アルキル基、フェニル、アルキルフ
ェニル等のアリール基等を有する化合物や、フッ素や塩
素等を有するハロアルキル基を有する化合物等が挙げら
れる。また、疎水性化合物を用いる担体の表面装飾法と
しては、従来公知の方法、例えば物理吸着法や、科学的
結合法等が挙げられ、特に制約を受けない。In the present invention, the carrier for adsorbing and supporting the optically active crown ether compound is a surface-hydrophobic carrier (reverse phase adsorbent). In order to obtain such a surface-hydrophobic carrier, the surface of the carrier may be modified with a hydrophobic compound according to a conventionally known method. In this case, the carrier includes various conventionally known carriers such as silica, alumina, magnesia, and silica / alumina. On the other hand, the hydrophobic compound has hydrocarbons such as lower alkyl groups such as methyl group, propyl group and butyl group, higher alkyl groups such as octyl, dodecyl and octadecyl, aryl groups such as phenyl and alkylphenyl. Examples thereof include compounds and compounds having a haloalkyl group having fluorine, chlorine and the like. The surface decoration method of the carrier using the hydrophobic compound may be a conventionally known method such as a physical adsorption method or a chemical binding method, and is not particularly limited.
本発明においては、従来市販されている無機及び有機
系の表面疎水性担体をそのまま用いることができる。In the present invention, commercially available inorganic and organic surface hydrophobic carriers can be used as they are.
本発明に使用される光学異性体分離用充填剤は、前記
の疎水性表面を有する担体に対して光学活性な脂溶性ク
ラウンエーテル化合物を物理的に吸着担持させることに
よって製造される。この場合、吸着させるクラウンエー
テル化合物の量に特に制約はないが、良好な分離結果を
得るには、担体1cc当たり10-6モル以上0.1モル以下、好
ましくは10-5モル以上10-3モル以下に調製するのが良
い。The filler for separating optical isomers used in the present invention is produced by physically adsorbing and supporting an optically active fat-soluble crown ether compound on the carrier having the hydrophobic surface. In this case, the amount of the crown ether compound to be adsorbed is not particularly limited, but in order to obtain good separation results, 10 -6 mol or more and 0.1 mol or less, preferably 10 -5 mol or more and 10 -3 mol or less per 1 cc of the carrier. It is better to prepare
この吸着担持を好ましく実施するには、前記表面処理
済みの担体をカラムに充填し、この充填カラム中を、前
記光学活性な脂溶性クラウンエーテル化合物を一定組成
の有機溶媒と水との混合溶媒に溶解した溶液を、ポンプ
を用いて循環させる。この場合、クラウンエーテル化合
物の担体への吸着により、循環溶液中のクラウンエーテ
ル化合物の濃度は、時間とともに減少するので、一定時
間後更に水を加えて、循環溶液に対するクラウンエーテ
ル化合物の溶解度を低めて再びカラム中に循環させる。
この様な操作を順次繰り返すことによって、クラウンエ
ーテル化合物を所定濃度で吸着した充填剤を、直接カラ
ム中で製造することができる。なお、前記有機溶媒とし
ては、水と相溶性があってクラウンエーテル化合物を溶
解するもの、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコールの他、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン等が用いられる。In order to preferably carry out this adsorption and loading, the surface-treated carrier is packed in a column, and the optically active fat-soluble crown ether compound is mixed in a mixed solvent of an organic solvent and water of a constant composition in the packed column. The dissolved solution is circulated using a pump. In this case, since the concentration of the crown ether compound in the circulating solution decreases with time due to the adsorption of the crown ether compound on the carrier, water is further added after a certain period of time to lower the solubility of the crown ether compound in the circulating solution. Circulate through the column again.
By repeating such operations in sequence, the packing material having the crown ether compound adsorbed at a predetermined concentration can be directly produced in the column. As the organic solvent, those which are compatible with water and dissolve the crown ether compound, for example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, as well as acetonitrile and tetrahydrofuran are used.
また、この吸着担持は、前記の方法以外にも該クラウ
ンエーテルを可溶性の溶剤に溶解させ、担体とよく混合
し、減圧下又は加圧下気流により溶剤を留去させる方法
や、該クラウンエーテルを可溶性の溶剤に溶解させ、担
体とよく混合した後、該溶媒と相溶性のない液体中に攪
拌、分散せしめ、該溶剤を拡散させる方法を用いること
によっても行うことができる。Further, in addition to the above-mentioned method, this adsorption-supporting method is a method in which the crown ether is dissolved in a soluble solvent, mixed well with the carrier, and the solvent is distilled off under reduced pressure or under pressure, or the crown ether is dissolved. It is also possible to use a method in which the solvent is dissolved in the solvent, mixed well with the carrier, then stirred and dispersed in a liquid that is incompatible with the solvent, and the solvent is diffused.
上記の如き光学活性クラウンエーテルを有機成分とす
る分離剤を用いてα−アミノケトン類を光学分割するた
めの手段としては、液体クロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィー法などのクロマトグラフィー法がある。As means for optically resolving α-aminoketones using a separating agent containing an optically active crown ether as an organic component as described above, there are chromatographic methods such as liquid chromatography and thin layer chromatography.
液体クロマトグラフィーあるいは薄層クロマトグラフ
ィーを行う場合の展開溶媒としては、該分離剤を溶解又
はこれと反応する液体を除いて特に制約はない。該分離
剤を化学的方法で担体に結合したり、架橋により不溶化
した場合には反応性液体を除いては制約はない。言うま
でもなく、展開溶媒によって化合物又は光学異性体の分
離特性は変化するので、各種の展開溶媒を検討すること
が望ましい。特に好ましく用いられる溶媒としては、例
えば希薄を過塩素酸、塩酸、硝酸、トリフルオロ酢酸水
溶液や、前記水溶液に10％程度のメタノール、エタノー
ルを添加した溶液等があげられる。The developing solvent for liquid chromatography or thin layer chromatography is not particularly limited, except for a liquid which dissolves or reacts with the separating agent. When the separating agent is bound to the carrier by a chemical method or insolubilized by crosslinking, there is no restriction except for the reactive liquid. Needless to say, the separation characteristics of the compound or the optical isomer change depending on the developing solvent, so it is desirable to study various developing solvents. Particularly preferably used solvents include, for example, dilute aqueous solutions of perchloric acid, hydrochloric acid, nitric acid and trifluoroacetic acid, and solutions obtained by adding about 10% of methanol and ethanol to the aqueous solution.
以下実施例によって本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれによって限定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１ 次式（５）で示されるα−アミノケトン塩酸塩を次の
条件で液体クロマトグラフィーにより光学分割した。Example 1 The α-aminoketone hydrochloride represented by the following formula (5) was optically resolved by liquid chromatography under the following conditions.
チャートを第１図に示した。 The chart is shown in FIG.
尚、液体クロマトグラフィー用カラムとしては、次式
（６）に示されるクラウンエーテル150mgを、内径0.4c
m、長さ15cmのODS（オクタデシルシリカ）カラムに吸着
担持したものを用いた。 As a column for liquid chromatography, 150 mg of crown ether represented by the following formula (6) was used, and the inner diameter was 0.4c.
An adsorbed and supported ODS (octadecyl silica) column having a length of 15 cm and a length of 15 cm was used.
第１図の解析結果は次の通りである。 The analysis results of FIG. 1 are as follows.
但し、容量比（K1′，K2′）、分離係数（α）及び分
離度（Rs）は、それぞれ下式により定義される。 However, the capacity ratio (K 1 ′, K 2 ′), the separation coefficient (α) and the separation degree (Rs) are defined by the following equations, respectively.
（分離度が１以上であればほぼ完全分離であることを示
す） (If the degree of separation is 1 or more, it indicates almost complete separation)
【図面の簡単な説明】 第１図は実施例で得られた液体クロマトグラフィーのチ
ャート図である。BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a chart of liquid chromatography obtained in Examples.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−101050（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−146877（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−207267（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−180701（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−181034（ＪＰ，Ａ) 化学と工業，1989，42（２），255〜 259 化学の領域，1982，36（５），305〜 316 Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐａ ｎ，1986，59，1269−1270 ─────────────────────────────────────────────────── ───Continued from the front page (56) References JP-A 2-101050 (JP, A) JP-A 1-146877 (JP, A) JP-A 62-207267 (JP, A) JP-A 62- 180701 (JP, A) JP 60-181034 (JP, A) Chemistry and Industry, 1989, 42 (2), 255-259, Chemistry, 1982, 36 (5), 305-316 Bull. Chem. Soc. Japan, 1986, 59, 1269-1270
Claims (1)
香族基を示し、Arは無置換あるいは置換芳香族基を示
す。＊は不斉炭素原子を示す。HAは無機酸又は有機酸を
示す。） で示されるα−アミノケトン類の鏡像異性体を光学活性
クラウンエーテルを有効成分とする分離剤によって光学
分割することを特徴とするα−アミノケトン類の直接分
割方法。(1) General formula (In the formula, R 1 and R 2 represent an alkyl group, an unsubstituted or substituted aromatic group, Ar represents an unsubstituted or substituted aromatic group. * Represents an asymmetric carbon atom. HA represents an inorganic acid or an organic acid. An acid enantiomer of α-aminoketones is optically resolved by a separating agent containing an optically active crown ether as an active ingredient.
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| JPH03106852A JPH03106852A (en) | 1991-05-07 |
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| CN113905797B (en) * | 2019-06-14 | 2023-04-18 | 株式会社大赛璐 | Liquid chromatography-based separation method for amines |
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1989
- 1989-09-19 JP JP24252689A patent/JP2672865B2/en not_active Expired - Fee Related
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|---|
| Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐａｎ，１９８６，５９，１２６９−１２７０ |
| 化学と工業，１９８９，４２（２），２５５〜２５９ |
| 化学の領域，１９８２，３６（５），３０５〜３１６ |
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