JP2657081B2 - 生きた細胞を被覆されたプラスチックキャリヤの条件付けを行う方法及び装置 - Google Patents

生きた細胞を被覆されたプラスチックキャリヤの条件付けを行う方法及び装置

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JP2657081B2 JP63308695A JP30869588A JP2657081B2 JP 2657081 B2 JP2657081 B2 JP 2657081B2 JP 63308695 A JP63308695 A JP 63308695A JP 30869588 A JP30869588 A JP 30869588A JP 2657081 B2 JP2657081 B2 JP 2657081B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、懸濁水から上皮細胞を一方の側部に被覆さ
れ、人体内の器官又は導管の壁の代用品として使用され
る、生きた細胞を被覆されたプラスチツクキヤリヤの条
件付けを行う方法及び装置に関する。
［従来の技術］ 人体内の導管、特に血管として使用される、例えばポ
リウレタンその他の適当なプラスチツク膜の人工キヤリ
ヤに上皮細胞、例えば内皮細胞を被覆することは知られ
ている。そのような被覆の方法は、例えば、患者から細
胞を採取し、必要であれば培養基で増殖させ、そして水
溶液からそれら細胞を沈殿させることによりキヤリヤに
付着させる如くして行われる。血管に似せた管状のキヤ
リヤ又は膜は回転する装置上に伸ばして保持され、そし
て細胞の懸濁水が入れられる。ある期間ごと、例えば数
秒から数分間ごとに、被覆されるキヤリヤは完全円より
小さいある角度だけ回され、これによつて懸濁水内の細
胞は次の回転までに重力によつてキヤリヤ上に沈着し、
こうしてキヤリヤ上に所期の分布率で付着した細胞の被
覆が得られる。
［発明が解決しようとする課題］ しかし実際には、そのような方法で人工血管壁上に付
着した細胞は充分な接着性を示さず、このことは特にそ
れら細胞上を通過する血液の流れの剪断力を受けた場合
にいえる。そこで本発明の目的は人工血管壁に対する細
胞の接着性を改良することにある。
［課題を解決するための手段］ そのために本発明によれば、キヤリヤの細胞を被覆さ
れた側部がそれら細胞のための栄養溶液の脈動流に露呈
され、その脈動は実際の人体の生理に準ずるものとされ
又流れの方向に短時間の逆流を作り、そして数時間の被
覆を行つた後に、最初に、キヤリヤの該細胞処理された
側部に近い栄養溶液が該流れの脈動により一定期間ごと
に更新され、その後数日間をかけて該流れと脈動の早さ
が零から、実際の導管内の生理的値と同等の最高値まで
増加される。この本発明の方法を実施する装置が、栄養
溶液を入れられる閉鎖した可撓性のパイプシステムに、
少なくても１つのポンプ、ガス交換器、条件付けされる
キヤリヤの処理室、可調節絞り装置、及び空気室を備え
て構成される。
［作用］ 細胞被覆されたキヤリヤを通つて流れる栄養溶液の単
位時間当りの脈動数、流れの早さ、及び動圧力は実際の
人体の動脈のそれに近い値まで緩つくりと増加され、従
つて付着した細胞は、人体の血管循環路中に移植された
ときに受ける剪断力に対して徐々に「慣らされ」てい
く。この本発明の新規な方法の重要な特徴によれば、そ
の「慣れ」（即ち、条件付け）は、数日間かけて段階的
又は連続的に高くされる流れの早さに応じて徐々に行わ
れる。
好適に細胞被覆キヤリヤは、実際の動脈内の血圧条件
に近い圧力範囲の0.07から0.2バール（50から150mmHg）
の静圧力で条件付けされる。キヤリヤの条件付けが行わ
れる間、栄養溶液を回路内でガス交換器に通して栄養容
器のガス及びpH条件をチエツクするようにすれば、栄養
溶液の消費を著しく減らすことができる。
実際の生理的条件と同等の「逆流」を作るため、栄養
溶液は細胞被覆キヤリヤの後方の流れ方向で調節自在に
絞られる。逆流の早さはある限界内で変えることができ
る。逆流は絞りが強いほど早くなる。
好適に、流れの脈動時に生じる動圧力が適正な生理的
値及び勾配を超えるのを防ぐため、脈動時に栄養溶液中
に作られる動圧力の振幅は、それら圧力における圧力勾
配が約2.6バール／秒（2000mmHg/秒）を超えないように
減衰される。又好適に、細胞被覆キヤリヤの条件付けが
行われる間、キヤリヤはこれの長手方向軸心に平行な軸
心周りで、例えば毎分１から20の振動数で、完全な円を
画くように往復枢動される。
可撓性パイプシステム、特にその細胞被覆キヤリヤの
部分の中の所定静圧力を設定するための簡単な方法とし
て、パイプシステムの最高地点の静圧高さが処理室に対
して調節できるようにされる。
処理室の構造は好適には、条件付けされる管状キヤリ
ヤへ流れを通す開口を有するホルダーと、可撓性パイプ
システムへの２つの結合部とを備え、その一方の結合部
は上記キヤリヤホルダーの一方の端部に接続し、他方の
結合部は、キヤリヤの周囲の処理室の内部に接続する如
くされる。処理室は又、これを長手方向中心軸周りで完
全円形に枢動させる装置を備える。
殺菌のために好適に、流れの脈動は、直径線上の相反
位置に設置される２つの回転圧搾ローラの間に、これら
ローラが作る半回路の弧より長い、可撓性パイプシステ
ムの閉鎖したループを設けて成る蠕動ポンプによつて作
られる。
好適に、そのポンプによつて作られて細胞被覆管キヤ
リヤに対し作用する動圧力を小さくするため、回路への
パイプ入口と回路からのパイプ出口との間の弦は、可撓
性パイプに対するよりもループに対する方がより大きく
される。こうして流れの孔は、栄養溶液の流れの「逆流
方向」、即ち流れの反対の方向に、そして前方向、即ち
細胞被覆キヤリヤへ行く方向の流れ孔の閉鎖とは異なる
時点で、ポンプのパイプループによつて開閉される。こ
の結果、パイプループ内の圧力の一部は、前方向流れが
停止する前に、後方へ放出することができる。
［実施例］ 次に、図面と関連する実施例を参照に本発明の詳細な
説明を続ける。
閉鎖された回路を形成する可撓性パイプシステム２
は、約37℃の一定温度に維持されたサーモスタツト１の
中に設置される。パイプは、シリコン、塩化ビニル、又
はポリウレタンのような生物に対し不活性な殺菌できる
材料で作られる。システムの各パイプは、後に詳述され
る処理室３を、一方において、可調節絞り装置４を介し
て、栄養溶液７の流れの中に溶解したガスを交換するた
めのガス交換器５へ、そして他方において、可撓性パイ
プシステム２の回路内に栄養溶液７の脈動流を発生し維
持する、後に詳述される蠕動ポンプ６へ結合する。ポン
プ６の「吸入側」で、圧力振幅を減衰させるための空気
室８を含む別のパイプ部分が簡単なＴ形部品９へ接続す
る。このＴ形部品は、新しい栄養溶液７の供給個所と、
使用済溶液の吸出個所になる。ガス交換器５とＴ形部品
９との間のパイプ結合部によつて回路は閉じられる。Ｔ
形部品の突出する「腕」は雌円錐形を有し、注射器の対
応する円錐部と嵌合する。その突出腕はキヤツプ10によ
つて殺菌状態で閉じられる。Ｔ形部品９により、パイプ
システム２内の栄養溶液７の一部又は全部を例えば１日
に１回交換することによつて、「使用済」溶液の更新を
行うことができる。
可撓性パイプシステム２内の室３より上方の液の最高
レベル11は変えることができ、これによつて室３内に例
えば約70ミリバールから200ミリバール（50から150mmH
g）の静圧力を作ることができる。
ガス交換器５は殺菌フイルタ12を介して外気とつなが
れ、又スパイラル13を含み、そしてこのスパイラルを栄
養溶液は重力によつて流下する。溶液は例えば市販され
ている溶液M199とすることがてきる。この溶液は、アミ
ノ酸源として20容積％の牛の胎児の血清（FCS）で濃く
された0.9容積％の生理的食塩水である。栄養溶液に吸
収される医学的品質のガス、即ち、３−５容積％の二酸
化炭素（CO2）と、酸素（O2）及び窒素（N2）を含む空
気と同等のガスとの混合ガスが、ガススクラバ14を通し
てガス交換器５へ供給される。そのガススクラバにおい
て上記医学的品質の混合ガスは２回蒸留した水20に通す
ことにより水蒸気で飽和される。混合ガスはサーモスタ
ツト１の外側のシリンダ15から採取され、そして減圧弁
16と精密圧力調節器17を通して計量要素18へ送られる。
この計量要素は例えば調節可能な絞り装置とされ、流量
計19と隣接して設置される。流量計19は第２の殺菌フイ
ルタ12によつて、先にサーモスタツト１の内側に設置さ
れたガススクラバ14へ結合される。
計量要素18によつて調節されるガス流量は数ml/分の
割合であり、これは蒸留水中を上昇する気泡の数が毎秒
数個になる程度の量である。スクラバ14と交換器５内に
は約0.3バール（225mmHg）のガス圧力が維持される。ガ
ス交換器５内で栄養溶液は主として酸素を吸収し、そし
て細胞が発生したCO2を放出する。
処理室３の中に、キヤリヤとして働く膜23が保持さ
れ、そして上皮細胞を被覆するプロセス（本発明に属せ
ず）の間貯蔵される。処理室３はガラスのような生物不
活性材料の透明ケーシング21を備える。ケーシング21は
枢動装置22を有する。この枢動装置は、ケーシングを各
枢動ごとに角度２π動かすように往復枢動させるように
駆動装置（図示せず）によつて駆動及び制御される。こ
れによつて、内皮細胞を被覆された管状キヤリヤ23は各
枢動時にその長手方向軸心周りで１回転し、従つてその
枢動の間にキヤリヤの周面の全ての部分が１回は「下
側」になる。枢動は連続的又は段階的のいずれにしても
よい。
キヤリヤ23は伸ばされて２つのホルダー25上に保持さ
れる。ホルダーはそれぞれ流れを通す開口24を有し、そ
してその一方のホルダーの開口は可撓性パイプシステム
２の一方の結合部26と結合され、他方のホルダーの開口
はケーシング21の管状キヤリヤ23の外側の内部27に接続
される。このケーシング内部又は室27は第２結合部28に
よつてシステム２と結合される。いうまでもなく結合部
28と膜23の他端部とをラインによつて結合してもよい。
蠕動ポンプ６はケーシング29を有し、このケーシング
は円筒形キヤビテイ30を備え、このキヤビテイ内で直径
線上の相反位置に設置される２つの圧搾ローラ31がモー
タ（図示せず）によつて駆動され矢印38の方向に回転す
る。弾力を調節できるバネがローラ31を、これの円形軌
道を作るキヤビテイ30の面に対して押付ける。ポンプが
結合部34と35によつて結合される所のシステム２のルー
プ33が軌道32の周面の一部分に沿つてローラ31と軌道32
との間で延在する。各回転時に、ポンプ内に延在するパ
イプは、圧搾ローラ31と一緒に回わる２つの案内ローラ
36によつてキヤビテイ30内へ戻されたり、又は保持され
る。
第２図に示されるように、ループ33を形成するパイプ
部分は接線方向に39の個所からキヤビテイ30内に入り、
そして出口40から出ていき、それからケーシング29内に
形成された凹部37の中に挿入される。軌道32よりも長い
ループ33は、41の個所で接線方向に再び軌道32に入り、
そして出口42から出て結合部35まで延びる。構造を簡単
にするため、軌道に入つたり出たりする可撓性パイプの
入口39と出口42及びループ33の入口40と出口41は図面に
おいて水平な軌道32又はキヤビテイ30の直径線に関して
鏡対称の位置に設置され、そしてループ33に対する入口
40と出口41との間のキヤビテイ30の弦を成す距離がパイ
プシステム２の入口と出口42との間の距離より大きくさ
れる。
ループ33がローラ31の円形軌道より長いので、０と10
0rpmの間にすることができるローラ31の各回転ごとに栄
養溶液７内に脈動が所要の逆流を伴なつて作られ、又、
パイプがローラ31によつて圧搾される所の入口39と出口
40との間又は入口41と出口42との間の距離が比較的短い
ことのために、それら流れの脈動従つて動圧力は第３図
に示されるように実際の人体の生理に準ずる流れの形を
もつたものになる。
軌道32におけるループ33に対する弦の長さが可撓性パ
イプシステム２に対する弧の長さより大きいから、例え
ば栄養溶液７がポンプ６を通つて矢印43の方向に流れる
ものとすれば、下側圧搾ローラ31が前方路への出口42を
開く前に上側圧搾ローラ31がループ33の「戻り結合部」
への出口40を開くことになる。この結果、圧力ピークが
細胞被覆キヤリヤ23の方へ「前方へ」動く前にループ33
内の圧力の一部が先に後方へ散らされ空気室８に吸収さ
れる。こうして圧力がキヤリヤ23に過大な負荷を掛ける
ことが防止される。
第３図は、横軸に時間ｔをとり（時間（ｈ）単位）、
そして縦軸に、管状膜又は実際の人体の血管の直径に応
じた、実際の動脈管内の既知の生理的流れの早さvnに対
するパーセンテージで表われた膜（23）内の流れの早さ
ｖをとつたグラフである。直径4mmの血管の場合、流れ
の絶対最高早さは健康な人では普通1m/秒以上にはなら
ない。
例えば先に記したようにしてキヤリヤ23に完全に細胞
が被覆された後、キヤリヤは先ず処理室３内で、例えば
予め培養された細胞が使用される場合静止した栄養溶液
の中に約12時間保持される。この時間中、キヤリヤ23内
の「静止」栄養溶液は２時間から６時間ごとに、ポンプ
６を切換える数秒から数分間の長さの短い脈動によつて
更新される。その静止時間中、室３は必要であれば既述
のようにして毎分約１から20回の振動数で完全な円を画
くように枢動させられ、細胞は膜23全体に拡散される。
12時間経過した後、ポンプ６は恒常操作に設定され
る。この場合最初は例えば毎分２回転に設定される。こ
の回転数は、圧搾ローラ31が２個であるから、流れに毎
分４つの脈動の脈拍数を作ることになる。それからポン
プ６の毎分当りの回転数は段階的又は連続的に、ほぼ実
際の人体の脈拍数に対応する毎分60から100回の脈動を
作る毎分30から50の回転数まで上げられる。約２時間ご
との段階的な回転数増加が行われた結果の流れ早さの曲
線が第３図に示される。勿論、線形又は非線形の連続的
な増大曲線にすることも可能である。
システム内に作られる３つの異なる早さの流れの形状
が第３図の曲線45,46,47に示される。曲線48は比較とし
て実際の人間の大腿動脈中の流れを概略的に示すもので
ある。膜23に100％の流れが通される場合、流れ曲線は
大腿動脈の直径及び解剖学的位置に密接に関連して変化
するから、曲線47はその血管の寸法に合わせて調整され
る。
曲線45,46,47の零レベルは100から105ミリバール（70
から80mmHg）の静圧力にあり、そしてシステム内のレベ
ル11（第１図）によつて調節される。
先の実例において、被覆膜23に掛かる流れ負荷は約2
1/2日の後準生理的になる。少なくても更に24時間後、
条件付けされた膜は血液循環中に移植することができ
る。動物実験は、細胞が条件付けされた膜23に対して、
本発明の新規な方法によつて処理されない膜に対するよ
りもずつと堅く接着することを示した。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の新規な方法を実施するためのシステム
の概略図、 第２図は蠕動ポンプの概略図、 第３図は、時間に対する細胞被覆キヤリヤを通る栄養溶
液の流れ早さの実例を示すグラフで、縦軸に既知の生理
的血流のパーセンテージの流れをとつたものである。 １……サーモスタツト、２……パイプシステム、３……
処理室、４……絞り装置、５……ガス交換室、６……ポ
ンプ、７……栄養溶液、８……空気室、９……Ｔ形部
品、11……液レベル、14……ガススクラバ、15……ガス
供給シリンダ、22……枢動装置、23……細胞被覆キヤリ
ヤ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭64−34359（ＪＰ，Ａ) 特表 昭58−500695（ＪＰ，Ａ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】懸濁水から上皮細胞を一方の側部に被覆さ
    れ、人体内の器官又は導管の壁の代用品として使用され
    る、生きた細胞を被覆されたプラスチックキャリヤを、
    被覆している生きた細胞が脈動流中の環境に慣れるよう
    に、条件付けする方法において、該キャリヤ（23）の細
    胞を被覆された該側部がそれら細胞のための栄養溶液
    （７）の脈動流に露呈され、その脈動は実際の人体の生
    理に準ずるものとされ又流れの方向に短時間の逆流を作
    り、そして数時間の被覆を行った後、最初に、該キャリ
    ヤ（23）の該細胞処理された側部に近い該栄養溶液
    （７）が該流れの脈動により一定期間ごとに更新され、
    その後数日間をかけて該流れと脈動の早さが零から、実
    際の導管内の生理的値と同等の最高値まで増加されるこ
    とを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】該キャリヤ（23）の条件付けが0.07から0.
    2バール（50から150mmHg）の静圧力で行われることを特
    徴とする請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】該キャリヤ（23）の条件付けが行われる
    間、該栄養溶液（７）が回路に流され、この回路内でガ
    ス交換器（５）に通されることを特徴とする請求項１又
    は２記載の方法。
  4. 【請求項４】該栄養溶液の流れがこの流れの方向におい
    て該キャリヤ（23）の後方で調節自在に絞られることを
    特徴とする請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】該脈動により該栄養溶液（７）内に作られ
    る動圧力の振幅が減衰されることを特徴とする請求項３
    又は４記載の方法。
  6. 【請求項６】該動圧力の該流れに沿った勾配が2.6バー
    ル／秒（2000mmHg/秒）以下の値に限定されることを特
    徴とする請求項１から５までの任意１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】条件付けが行われる間、該細胞被覆キャリ
    ヤ（23）が、これの長手方向軸心と平行な軸心周りで完
    全な円を作って前後に枢動されることを特徴とする請求
    項１から６までの任意１項に記載の方法。
  8. 【請求項８】請求項１から７までの任意１項に記載の方
    法を実施するための装置において、栄養溶液（７）を入
    れられる閉鎖した可撓性のパイプシステム（２）に、少
    なくても１つのポンプ（６）、ガス交換器（５）、条件
    付けされるキャリヤ（23）の処理室（３）、可調節絞り
    装置（４）、及び空気室（８）を備えて構成されること
    を特徴とする装置。
  9. 【請求項９】該パイプシステム（２）の最高地点（11）
    の静圧高さが該処理室（３）に対して調節できることを
    特徴とする請求項８記載の装置。
  10. 【請求項１０】該処理室（３）が、条件付けされる管状
    キャリヤ（23）へ流れを通す開口（24）を有するホルダ
    ー（25）と、該可撓性パイプシステム（２）への２つの
    結合部（26,28）とを備え、その一方の結合部（26）は
    該キャリヤホルダー（25）の一方の端部に接続し、他方
    の結合部（28）は、該キャリヤ（23）の周囲の該処理室
    （３）の内部（27）、又は該キャリヤ（23）の他方の端
    部に接続することを特徴とする請求項８記載の装置。
  11. 【請求項１１】該処理室（３）がこれの長手方向中心軸
    周りで完全な円を画くように枢動できることを特徴とす
    る請求項10記載の装置。
  12. 【請求項１２】直径線上の相反位置に設置される２つの
    回転圧搾ローラ（31）の間に、これらローラが作る半回
    路（32）の弧より長い、該可撓性パイプシステム（２）
    の閉鎖したループ（33）を設けて成る蠕動ポンプ（６）
    を備えることを特徴とする請求項８記載の装置。
  13. 【請求項１３】該回路（32）への管入口（39,41）と該
    回路（32）からの管出口（40,42）との間の弦が、該可
    撓性パイプシステムに対するよりも、該ループ（33）に
    対する方がより大きくされることを特徴とする請求項12
    記載の装置。
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