JP2628909B2 - Diazo derivative - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔目 的〕 産業上の利用分野 本発明は、医薬、例えば、レニン阻害ペプチン誘導体
の合成に有用な中間体に関する。The present invention relates to a pharmaceutical, for example, an intermediate useful for the synthesis of a renin-inhibiting peptin derivative.
従来の技術 ペプチド誘導体、例えば次式 (式中、t−Buはt−ブチル基を示し、BOCはt−ブト
キシカルボニル基を示す。) を有する化合物は、すぐれ61−12296号、61−63641号、
62−252757号公報等)。Prior Art Peptide derivatives, such as (Wherein, t-Bu represents a t-butyl group, and BOC represents a t-butoxycarbonyl group).
62-252757, etc.).
これらのペプチド誘導体の合成のため、必須なホモス
タチン誘導体(A)は、従来、次の二つの方法で合成さ
れていた〔例えば、ジャーナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー、52巻、第4828頁1986年(J.Org.Chem.,5
1,4828(1986)、特開昭62−53952号公報等〕。For the synthesis of these peptide derivatives, the essential homostatin derivative (A) has been conventionally synthesized by the following two methods [for example, Journal of Organic Chemicals,
Chemistry, 52, 4828, 1986 (J. Org. Chem., 5
1 , 4828 (1986), JP-A-62-53952, etc.].
上記式中、BOCは前述したものと同意義を示し、Rは
アルキル等を示す。 In the above formula, BOC has the same meaning as described above, and R represents alkyl or the like.
発明が解決しようとする課題 しかしながら、これらの方法は、反応工程が長く、収
率が低く、且つ操作も煩雑であり、また、立体選択的に
目的物が得られない場合もあるため、必ずしも有利な方
法といえず、短い工程で、高収率で、望ましい立体配位
を有する化合物の製法が望まていた。Problems to be Solved by the Invention However, these methods are not necessarily advantageous because the reaction step is long, the yield is low, the operation is complicated, and the desired product may not be obtained stereoselectively. Therefore, a method for producing a compound having a desirable steric coordination in a short process with a high yield has been desired.
本願発明者らは、ホモスタチン誘導体(A)の合成法
について、長年に亘り、鋭意検討を行い、後述するジア
ゾ誘導体(I)が、化合物(A)のすぐれた製法におけ
る有用中間体であることを見出して、本発明を完成し
た。The inventors of the present application have studied the synthesis method of the homostatin derivative (A) for many years, and have found that the diazo derivative (I) described later is a useful intermediate in an excellent production method of the compound (A). We have completed the present invention.
本発明の有用中間体は、一般式 を有するジアゾ誘導体である。The useful intermediate of the present invention has the general formula Is a diazo derivative having
上記式中、R1はC1−C4アルキル基、C3−C7シクロアル
キル基、フェニル基、置換フェニル基(該置換フェニル
基はC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基又はハロゲ
ン原子を示す。)を示し、R2はアミノ基の保護基を示
し、R3は水素原子又はC1−C4アルキル基を示し、R4はC1
−C4アルキル基を示し、R5は水素原子又はC1−C4アルキ
ル基を示す。In the above formula, R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituted phenyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group). a group or a halogen atom.) indicates, R 2 represents a protecting group of an amino group, R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, R 4 is C 1
Represents a —C 4 alkyl group, and R 5 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
式(I)において、 R1等のC1−C4アルキル基又はC1−C4アルコキシ基のC1
−C4アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルであり得る。In the formula (I), C 1 to C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy group such as R 1
-C 4 alkyl moiety, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, may be butyl.
R1のC3−C7シクロアルキル基は、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルであり得、好適には、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルである。The C 3 -C 7 cycloalkyl group for R 1 can be, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, preferably cyclopentyl, cyclohexyl.
R1に含まれるハロゲン原子は、例えば、弗素、塩素、
臭素、沃素原子であり得、好適には、弗素、塩素原子で
ある。The halogen atom contained in R 1 is, for example, fluorine, chlorine,
It may be a bromine or iodine atom, preferably a fluorine or chlorine atom.
R2のアミノ基の保護は、ペプチド化学の分野で使用さ
れるものなら特に制限されなく、例えば、ベンジルオキ
シカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル
のようなアラルキルオキシカルボニル基、ベンジル、p
−ニトロベンジル、p−メトキシベンジルのようなアラ
ルキル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニルの、ブトキシカルボニル、t−ブ
トキシカルボニルようなC1−C4アルコキシカルボニル
基、9−フルオレニルメチルカルボニル基、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルのような
C1−C5脂肪族アシル基又はフタロイル基であり得、好適
には、アラルキルオキシカルボニル基、アラルキル基又
はt−ブトキシカルボニル基であり得、特に好適には、
t−ブトキシカルボニル基である。The protection of the amino group of R 2 is not particularly limited as long as it is used in the field of peptide chemistry. For example, aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl and p-methoxybenzyloxycarbonyl, benzyl, p
-Nitrobenzyl, aralkyl groups such as p-methoxybenzyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group such as t-butoxycarbonyl, 9-fluorenylmethylcarbonyl group, formyl,
Like acetyl, propionyl, butyryl, valeryl
C 1 -C 5 aliphatic acyl group or be a phthaloyl group, preferably, aralkyloxycarbonyl group which may be an aralkyl group or t- butoxycarbonyl group, particularly preferred,
a t-butoxycarbonyl group.
一般式(I)において、好適には、 1) R1がC1−C4アルキル基、C5−C6シクロアルキル基
又はフェニル基である化合物、 2) R2がt−ブトキシカルボニル基、C1−C5脂肪族ア
シル基、アラルキルオキシカルボニル基、アラルキル基
(特にt−ブトキシカルボニル基)である化合物、 3) R4がメチル基である化合物、 4) R5が水素原子である化合物、 5) R1がイソプロピル、シクロヘキシル又はフェニル
基であり、R2がt−ブトキシカルボニル基であり、R3が
水素原子又はメチル基であり、R4がメチル基であり、R5
が水素原子である化合物をあげることができる。In the general formula (I), preferably, 1) a compound in which R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a C 5 -C 6 cycloalkyl group or a phenyl group, 2) R 2 is a t-butoxycarbonyl group, A C 1 -C 5 aliphatic acyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a compound which is an aralkyl group (particularly a t-butoxycarbonyl group), 3) a compound wherein R 4 is a methyl group, 4) a compound wherein R 5 is a hydrogen atom 5) R 1 is an isopropyl, cyclohexyl or phenyl group, R 2 is a t-butoxycarbonyl group, R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, R 4 is a methyl group, and R 5 is
Is a hydrogen atom.
又、次に好適な化合物を具体的に例示する。 Next, preferred compounds are specifically exemplified.
本発明の一般式(I)を有する化合物は、以下の方法
に従って容易に製造することができる。 The compound having the general formula (I) of the present invention can be easily produced according to the following method.
上記式中、R1,R2、R3、R4及びR5は、前述したものと
同意義を示す。 In the above formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning as described above.
なお、化合物(III)は公知か、公知の方法に従って
容易に製造される(例えば、前述のJ.Org.Chem.,51,482
8(1986))。The compound (III) is publicly known or is easily produced according to a publicly known method (for example, the aforementioned J. Org. Chem., 51 , 482).
8 (1986)).
第1工程は、化合物(I)を製造する工程で、一般式
(II)を有するカルボン酸を反応性誘導体とした後、一
般式(III)を有するジアゾ化合物と反応させることに
よって達成される。The first step is a step of producing the compound (I), which is achieved by converting a carboxylic acid having the general formula (II) into a reactive derivative, and then reacting the reactive derivative with a diazo compound having the general formula (III).
化合物(II)の反応性誘導体としては、例えば、酸ク
ロリド、酸ブロミドのような酸ハライド;酸無水物;酢
酸、プロピオン酸、ピバリン酸、安息香酸、トリクロロ
酢酸のようなカルボン酸との混合酸無水物;モノメチル
炭酸、モノイソブチル炭酸のような炭酸モノエステルと
の混合酸無水物;p−ニトロフェニルエステル、ペンタク
ロルフェニルエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエ
ステル、N−ヒドロキシベンズトリアゾールエステルの
ような活性エステル;又はイミダゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、2−オキサゾロンとの活性アミドを
あげることができるが、好適には、炭酸モノエステルと
の混合酸無水物である。Examples of the reactive derivative of the compound (II) include acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides; mixed acids with carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, pivalic acid, benzoic acid and trichloroacetic acid. Anhydrides; mixed acid anhydrides with carbonic acid monoesters such as monomethyl carbonate and monoisobutyl carbonate; active esters such as p-nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, N-hydroxyphthalimide ester and N-hydroxybenztriazole ester Or an active amide with imidazole, triazole, tetrazole, or 2-oxazolone, but is preferably a mixed acid anhydride with a carbonic acid monoester.
これら反応性誘導体は、常法、例えば、後述する不活
性溶剤中、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、N−メチルモルホリンのような有機アミン)の存在
下又は非存在下に、化合物(II)をハロゲン化剤(例え
ば、チオニルクロリド、チオニルブロミド、アセチルク
ロリド、アセチルブロミド、ピバリン酸クロリド、安息
香酸クロリド、トリクロロアセチルクロリド、クロル炭
酸メチル、クロル炭酸イソブチル、p−ニトロベンゾイ
ルクロライド、ペンタクロルベンゾイルクロライド等)
と反応させるか、化合物(II)と相当するカルボン酸、
炭酸モノエステル、アミン化合物を脱水剤(例えば、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC)等)の存在下に
反応させることによって製造される。These reactive derivatives can be prepared by converting the compound (II) in a conventional manner, for example, in an inert solvent described below, in the presence or absence of a base (eg, an organic amine such as triethylamine, pyridine or N-methylmorpholine). Halogenating agents (eg, thionyl chloride, thionyl bromide, acetyl chloride, acetyl bromide, pivalic acid chloride, benzoic acid chloride, trichloroacetyl chloride, methyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, p-nitrobenzoyl chloride, pentachlorobenzoyl chloride, etc.)
Or a carboxylic acid corresponding to compound (II),
It is produced by reacting a carbonate monoester or an amine compound in the presence of a dehydrating agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or the like).
化合物(II)の反応性誘導体と化合物(III)との反
応は、不活性溶剤中、塩基の存在若しくは不存在下に行
なわれる。The reaction between the reactive derivative of compound (II) and compound (III) is performed in an inert solvent in the presence or absence of a base.
使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、N−メチルモル
ホリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジ
ン、ピリジン、コリジン、ルチジンのような有機アミン
をあげることができるが、好適には有機アミンである。The base used is, for example, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate,
Examples thereof include organic amines such as triethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, pyridine, collidine, and lutidine, and are preferably organic amines.
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に
制限されないが、好適には、例えば、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロ
ロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような炭化水素類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、酢酸エチルのようなエステル
類をあげることができるが、特に好適には、エーテル類
である。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably, for example, ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, dichloromethane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, hexane, Cyclohexane, benzene, toluene,
Examples thereof include hydrocarbons such as xylene, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and esters such as ethyl acetate. Particularly preferred are ethers.
反応温度は、−20℃乃至50℃であり、好適には、0℃
乃至室温である。又、反応に要する時間は、原料、反応
温度等によって異なるが、通常10分間乃至20時間であ
り、好適には5時間−15時間である。The reaction temperature is −20 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C.
To room temperature. The time required for the reaction varies depending on the starting material, the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 20 hours, preferably 5 hours to 15 hours.
反応終了後、本工程の目的化合物(I)は、常法によ
って、反応混合物から採取することができる。例えば、
溶剤を留去し、水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出す
ることによって得ることができる。さらに必要に応じ、
常法、例えば、再結晶法、カラムクロマトグラフイーに
よって精製することもできる。After completion of the reaction, the target compound (I) of this step can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example,
It can be obtained by distilling off the solvent, adding water, and extracting with a water-immiscible organic solvent. If necessary,
Purification can also be carried out by a conventional method, for example, a recrystallization method or column chromatography.
本発明に係る化合物(I)は、レニン阻害活性を有す
るペプチド体の必須構成部分であるホモスタチン誘導体
(IV)合成の中間体として有用であり、例えば以下の方
法に従って、高収率、簡易な操作でホモスタチン誘導体
(VI)に導くことができる。The compound (I) according to the present invention is useful as an intermediate for the synthesis of a homostatin derivative (IV) which is an essential component of a peptide having renin inhibitory activity. Can lead to the homostatin derivative (VI).
上記式中、R1,R2、R3、R4及びR5は、前述したものと
同意義を示し、R6は水酸基、C1−C4アルコキシ基、アミ
ノ基又はC1−C4アルキルアミノ基を示し、R7はメチル、
エチル、ブチル、2−メチルブチル、ヘキシル、オクチ
ル、ノニル、デシルのようなC1−C10アルキル基を示
す。 In the above formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meanings as described above, and R 6 is a hydroxyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, an amino group or a C 1 -C 4 Represents an alkylamino group, R 7 is methyl,
Ethyl, butyl, 2-methylbutyl, hexyl, octyl, nonyl, the C 1 -C 10 alkyl groups such as decyl shown.
第2工程は、一般式(IV)を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中(水、アルコール、アミン等)、
触媒の存在下、化合物(I)をいわゆるアント・アイス
テルト(Arndt−Eistert)反応に付すことによって達成
される。The second step is a step of producing a compound having the general formula (IV) in an inert solvent (water, alcohol, amine, etc.)
It is achieved by subjecting compound (I) to a so-called Arndt-Eistert reaction in the presence of a catalyst.
使用される触媒としては、該反応に使用されるものな
ら特に制限されないが、好適には、例えば酸化銀又は酢
酸銀、安息香酸銀のような有機カルボン酸銀をあげるこ
とができる。The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used in the reaction, but preferably, for example, silver oxide or silver organic carboxylate such as silver acetate or silver benzoate can be used.
使用されているアルコールは、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノールのようなC1−C4アルコー
ルをあげることができ、使用されるアミンは、アンモニ
ア又はメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、
ブチルアミノンのようなC1−C4アルキルアミンをあげる
ことができ、好適には、メタノール、エタノールであ
る。又、本反応を水、アルコールおよびアミンの存在下
に行うことにより、それぞれ相当するカルボン酸、エス
テルおよびアミド体が得られる。さらに水、アルコール
又はアミンを溶剤を兼ねて、過剰に使用することもでき
る。Alcohol used is methanol, ethanol, propanol, can be mentioned C 1 -C 4 alcohols such as butanol, amines used are ammonia or methylamine, ethylamine, propylamine,
It can be mentioned C 1 -C 4 alkyl amines such as Buchiruaminon, preferably, methanol, ethanol. By carrying out this reaction in the presence of water, alcohol and amine, corresponding carboxylic acids, esters and amides are obtained, respectively. Further, water, alcohol or amine can be used in excess as a solvent.
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に
制限されないが、例えば、エーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
のようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル
類、前述の水、アルコール、アミン類又はこれら溶剤の
混合物があげられるが、好適には、アルコール類又はエ
ーテル類であり、特に好適にはメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフランである。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.For example, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, acetone, ketones such as methyl ethyl ketone, nitriles such as acetonitrile, water described above, Examples thereof include alcohols, amines and mixtures of these solvents, preferably alcohols or ethers, and particularly preferably methanol, ethanol and tetrahydrofuran.
又、本反応は、場合により塩基の存在下で、好適に行
われる。使用される塩基は、前述の化合物(II)の反応
性誘導体の製造に用いられるものと同様のものをあげる
ことができるが、好適には、有機アミンである。This reaction is suitably carried out in the presence of a base in some cases. As the base to be used, those similar to those used for producing the above-mentioned reactive derivative of the compound (II) can be mentioned, and an organic amine is preferable.
反応温度は、通常−10℃乃至室温であり、反応に要す
る時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間
乃至10時間である。The reaction temperature is usually from −10 ° C. to room temperature, and the time required for the reaction varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to 10 hours.
第3工程は、一般式(V)を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中、化合物(IV)を酸と反応させる
ことによって達成される。The third step is a step of producing a compound having the general formula (V), which is achieved by reacting the compound (IV) with an acid in an inert solvent.
使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような
鉱酸、酢酸、安息香酸のような有機カルボン酸又はメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、
カンファースルホン酸のようなスルホン酸をあげること
ができるが、好適には、スルホン酸である。Acids used are, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, organic carboxylic acids such as acetic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene sulfone. acid,
A sulfonic acid such as camphorsulfonic acid can be used, but sulfonic acid is preferred.
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に
制限されないが、例えば、エーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル類、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類、アセトンのようなケトン類、アセトニ
トリルのようなニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドのようなアミド類又はそれらの混合
溶剤をあげることができるが、好適にはアルコール類で
ある。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.Examples include ethers, ethers such as tetrahydrofuran, methanol, alcohols such as ethanol, ketones such as acetone, and acetonitrile. Examples thereof include nitriles, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and mixed solvents thereof, and are preferably alcohols.
反応温度は、0℃乃至100℃であり、反応に要する時
間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至
10時間であり、好適には1時間乃至5時間である。The reaction temperature is from 0 ° C to 100 ° C, and the time required for the reaction varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to
10 hours, preferably 1 to 5 hours.
また、R5が水素原子である化合物(Va)は、化合物
(Va)を不活性溶剤中(例えばテトラヒドロフラン)、
塩基(例えば、リチウム、ジイソプロピルアミド)と処
理し、アニオンを調製した後、沃化メチル、沃化エチ
ル、臭化エチル、沃化プロピル、沃化ブチルのようなC1
−C4アルキルハライドと反応させるか、ホルムアルデヒ
ド、アセトアルデヒド、アセトン、プロピオンアルデヒ
ド、ブチルアルデヒドのようなC1−C4アルデヒド又はケ
トンと反応させ、水酸基を還元するが脱水後二重結合を
還元することによって、R5がC1−C4アルキル基である化
合物(Vb)へ導くこともできる。Further, the compound (Va) in which R 5 is a hydrogen atom can be obtained by reacting the compound (Va) in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran),
After treatment with a base (eg, lithium, diisopropylamide) to prepare an anion, C 1 such as methyl iodide, ethyl iodide, ethyl bromide, propyl iodide, butyl iodide, etc.
Is reacted with -C 4 alkyl halides, formaldehyde, acetaldehyde, acetone, propionaldehyde is reacted with C 1 -C 4 aldehyde or ketone such as butyl aldehyde, that is reducing the hydroxyl group to reduce the double bond after the dehydration Can lead to the compound (Vb) in which R 5 is a C 1 -C 4 alkyl group.
第4工程は、ホモスタチン誘導体(VI)を製造する工
程で、不活性溶剤中、化合物(V)と一般式(VII)を
有するアミン NH2R7 (VII) (式中、R7は、前述したものと同意義を示す。)を反応
させることによって達成される。The fourth step is a step for producing a homostatin derivative (VI), and in an inert solvent, an amine having the compound (V) and the general formula (VII) NH 2 R 7 (VII) (wherein R 7 is as defined above) Is the same as the above.)
使用されるアミンは、メチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、ブチルアミン、2−メチルブチルアミ
ン、ヘキシルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、
デシルアミンのようなモノC1−C10アルキルアミンをあ
げることができるが、好適にはメチルアミン、エチルア
ミン、プロピルアミン、2−メチルブチルアミン、ブチ
ルアミン、ヘキシルアミンのようなC1−C6アルキルアミ
ンである。また、溶剤を兼ねて、アミンを大過剰に使用
することもできる。The amines used are methylamine, ethylamine,
Propylamine, butylamine, 2-methylbutylamine, hexylamine, octylamine, nonylamine,
Mention may be made of mono-C 1 -C 10 alkylamines such as decylamine, but preferably with C 1 -C 6 alkylamines such as methylamine, ethylamine, propylamine, 2-methylbutylamine, butylamine, hexylamine. is there. In addition, a large excess of amine can be used also as a solvent.
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に
制限されないが、例えば、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類、エーテル、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエンのような炭化水素類をあげることが
できるが、好適には、アルコール類である。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform. , Hexane, cyclohexane,
Hydrocarbons such as benzene and toluene can be mentioned, but alcohols are preferred.
反応温度は、使用されるアミンの種類によって異なる
が、通常−20℃乃至200℃であり、好適には0℃乃至100
℃である。又、反応に要する時間は、原料、反応温度等
によって異なるが、通常10分乃至20時間であり、好適に
は2時間−15時間である。The reaction temperature varies depending on the type of amine used, but is usually -20 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
° C. The time required for the reaction varies depending on the starting material, the reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to 20 hours, preferably from 2 hours to 15 hours.
各工程の反応終了後、生成物は、常法により反応混合
物から容易に採取される。例えば、反応混合物から溶剤
を留去し、水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出するこ
とによって生成物を得ることができる。さらに必要な
ら、常法例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等
により精製することもできる。After completion of the reaction in each step, the product is easily collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, the product can be obtained by distilling off the solvent from the reaction mixture, adding water, and extracting with a water-immiscible organic solvent. Further, if necessary, it can be purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography and the like.
上述のように化合物(I)から化合物(VI)を製造す
る工程は、いづれも温和な条件で、しかも高収率で反応
生成物が得られるため、化合物(I)は、化合物(IV)
を製造するための中間体として極めて有用である。ま
た、化合物(I)が光学異性体として得られる場合に
は、各反応において立体配位が保持されるため、化合物
(VI)が光学異性体として製造される。As described above, in the step of producing the compound (VI) from the compound (I), a reaction product can be obtained under a mild condition and in a high yield, so that the compound (I) can be obtained by converting the compound (IV)
Are extremely useful as intermediates for the production of Further, when compound (I) is obtained as an optical isomer, compound (VI) is produced as an optical isomer because steric coordination is maintained in each reaction.
以下に、実施例と参考例をあげて、さらに発明を説明
する。Hereinafter, the present invention will be further described with reference to Examples and Reference Examples.
実施例 1 (4S,5S)−N−tert−ブトキシカルボニル−5−(3
−ジアゾ−2−オキソプロピル)−2,2−ジメチル−4
−シクロヘキシルメチル−1,3−オキサゾリジン 参考例1で得られた化合物605mgを無水テトラヒドロ
フラン20mlに溶解し、窒素雰囲気下−20℃で0.187mlの
N−メチルモルホリンと、0.22mlのクロルギ酸イソブチ
ルを加えた。反応液を−20℃で20分間撹拌後、析出した
N−メチルモルホリンの塩酸塩を路去して除いた。液
を4gのN−ニトロソメチルウレアから得られるジアゾメ
タンのエーテル溶液に−20℃で加えた。反応液を−20℃
で30分間撹拌後、更に室温で1夜撹拌した。反応液に窒
素ガスを通じて、過剰のジアゾメタンを除去し、溶媒を
減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、5%
−クエン酸水、飽和重曹水、食塩水で順次洗い、酢酸エ
チル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、淡黄色結晶を得た。この結晶をn−ヘキサンから再
結晶し、目的物を淡黄色針状晶として378mg得た。母液
をシクロヘキサン/酢酸エチル(3/1)を展開溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製
し、さらに目的物を230mg得た。Example 1 (4S, 5S) -N-tert-butoxycarbonyl-5- (3
-Diazo-2-oxopropyl) -2,2-dimethyl-4
-Cyclohexylmethyl-1,3-oxazolidine 605 mg of the compound obtained in Reference Example 1 was dissolved in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 0.187 ml of N-methylmorpholine and 0.22 ml of isobutyl chloroformate were added at -20 ° C under a nitrogen atmosphere. Was. After stirring the reaction solution at -20 ° C for 20 minutes, the precipitated N-methylmorpholine hydrochloride was removed by stripping. The solution was added at -20 ° C to a solution of diazomethane in ether obtained from 4 g of N-nitrosomethylurea. Reaction solution at -20 ° C
, And further stirred at room temperature overnight. Excess diazomethane was removed by passing nitrogen gas through the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in ethyl acetate, water, 5%
-Washed sequentially with aqueous citric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain pale yellow crystals. The crystals were recrystallized from n-hexane to obtain 378 mg of the desired product as pale yellow needles. The mother liquor was separated and purified by silica gel column chromatography using cyclohexane / ethyl acetate (3/1) as a developing solvent to obtain 230 mg of the desired product.
融点:80〜82℃ IRスペクトル(KBr)cm-1:2107,1691,1639,1391 元素分析値:C20H33N3O4として 計算値:C;63.30,H;8.77,N;11.07 実測値:C;63.20,H;8.71,N;11.01 NMRスペクトル(CDCl3)δ(ppm): 0.8〜1.80(13H,m) 1.50(9H,s) 1.60(6H,s) 2.58(2H,d;J=7Hz) 3.60−3.90(1H,m) 4.10−4.47(1H,m) 5.38(1H,s) 実施例 2 (4S,5S)−N−tert−ブトキシカルボニル−5−(3
−ジアゾ−2−オキソプロピル)−2,2−ジメチル−4
−ベンジル−1,3−オキサゾリジン 参考例6で得られた化合物600mgを20mlの無水テトラ
ヒドロフランに溶解して、−20℃で0.187mlのN−メチ
ルモルホリンと0.22mlのクロルギ酸イソブチルを加え20
分間撹拌した。析出したN−メチルモルホリンの塩酸塩
を過して除き、液を4.0gのN−メチルニトロソウレ
アから得たジアゾメタンのエーテル溶液に−20℃で加
え、−20℃で30分間撹拌した。更に室温で1夜撹拌後、
過剰のジアゾメタンを、窒素ガスを反応液に通じること
により除き、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル
に溶かし、水、5%−クエン酸水、重曹水、食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を留去し、黄色油状物を得た。シクロヘキサン/酢酸
エチル(3/1)を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、目的化合物を黄色油状物
として608mg得た。少量をn−ヘキサンで結晶化させ、
淡黄色結晶を得た。Melting point: 80-82 ° C IR spectrum (KBr) cm -1 : 2107,1691,1639,1391 Elemental analysis: As C 20 H 33 N 3 O 4 Calculated: C; 63.30, H; 8.77, N; 11.07 Actual measurement Value: C; 63.20, H; 8.71, N; 11.01 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.8-1.80 (13H, m) 1.50 (9H, s) 1.60 (6H, s) 2.58 (2H, d; J = 7 Hz) 3.60-3.90 (1H, m) 4.10-4.47 (1H, m) 5.38 (1H, s) Example 2 (4S, 5S) -N-tert-butoxycarbonyl-5- (3
-Diazo-2-oxopropyl) -2,2-dimethyl-4
-Benzyl-1,3-oxazolidine 600 mg of the compound obtained in Reference Example 6 was dissolved in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 0.187 ml of N-methylmorpholine and 0.22 ml of isobutyl chloroformate were added at -20 ° C.
Stirred for minutes. The precipitated hydrochloride of N-methylmorpholine was removed by filtration, and the solution was added to an ether solution of diazomethane obtained from 4.0 g of N-methylnitrosourea at -20 ° C and stirred at -20 ° C for 30 minutes. After stirring at room temperature overnight,
Excess diazomethane was removed by passing nitrogen gas through the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water, 5% aqueous citric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oil. Purification by silica gel column chromatography using cyclohexane / ethyl acetate (3/1) as a developing solvent gave 608 mg of the desired compound as a yellow oil. Crystallize a small amount with n-hexane,
Light yellow crystals were obtained.
融点:77〜79℃ 元素分析値:C20H27N3O4として 計算値:C;64.32,H;7.29,N;11.25 実測値:C;64.09,H;7.25,N;11.17 IRスペクトル(KBr)cm-1:2118,1705,1623 NMRスペクトル(CDCI3)δppm: 1.25〜1.76(6H,m) 1.53(9H,s) 2.17(1H,m) 2.45(1H,m) 2.80(1H,m) 3.26(1H,m) 3.83(1H,m) 4.33(1H,m) 5.11(1H,s) 7.20〜7.33(5H,m) 参考例 1 (4S,5S)−N−tert−ブトキシカルボニル−5−(カ
ルボキシメチル)−2,2−ジメチル−4−シクロヘキシ
ルメチル−1,3−オキサゾリジン 3.45gの(4S,5S)−N−tert−ブトキシカルボニル−
5−(メトキシカルボニルメチル)−2,2−ジメチル−
4−シクロヘキシルメチル−1,3−オキサゾリジンを90m
lのメタノールに溶解し、氷冷下、40ml規定水酸化ナト
リウムを加えた。室温で4時間20分撹拌し、反応液を再
び氷冷して、40mlの規定塩酸水を加えた。メタノールを
減圧下留去し、得られた白色結晶を取、乾燥し、n−
ヘキサンから再結晶し、目的物を白色結晶として3.18g
得た。Mp: 77-79 ° C. Elemental analysis: Calculated as C 20 H 27 N 3 O 4 : C; 64.32, H; 7.29, N; 11.25 Found: C; 64.09, H; 7.25 , N; 11.17 IR spectrum ( KBr) cm -1 : 2118,1705,1623 NMR spectrum (CDCI 3 ) δ ppm: 1.25 to 1.76 (6H, m) 1.53 (9H, s) 2.17 (1H, m) 2.45 (1H, m) 2.80 (1H, m ) 3.26 (1H, m) 3.83 (1H, m) 4.33 (1H, m) 5.11 (1H, s) 7.20 to 7.33 (5H, m) Reference Example 1 (4S, 5S) -N-tert-butoxycarbonyl-5 -(Carboxymethyl) -2,2-dimethyl-4-cyclohexylmethyl-1,3-oxazolidine 3.45 g of (4S, 5S) -N-tert-butoxycarbonyl-
5- (methoxycarbonylmethyl) -2,2-dimethyl-
90 m of 4-cyclohexylmethyl-1,3-oxazolidine
The mixture was dissolved in 1 l of methanol, and 40 ml of normal sodium hydroxide was added under ice-cooling. After stirring at room temperature for 4 hours and 20 minutes, the reaction solution was ice-cooled again, and 40 ml of normal hydrochloric acid was added. The methanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained white crystals were collected, dried, and n-
Recrystallize from hexane to give 3.18 g of the desired product as white crystals
Obtained.
融点:109〜111℃ 参考例 2 (4S,5S)−N−tert−ブトキシカルボニル−5−(2
−メトキシカルボニルエチル)−2,2−ジメチル−4−
シクロヘキシルメチル−1,3−オキサゾリジン 実施例1の化合物785mgを15mlの無水メタノールに溶
かし、室温で安息香酸銀68mgの2mlのトリエチルアミン
溶液を加えた。室温で1夜撹拌後、反応液に5mlの飽和
食塩水を加え、更に5分間撹拌した。反応液をセライト
で過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶
かし、重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒を留去し、淡褐色油状物を830mg得た。この油状物
をシクロヘキサン/酢酸エチル(10/1)を展開溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目
的物を無色油状物として722mg得た。Melting point: 109-111 ° C. Reference Example 2 (4S, 5S) -N-tert-butoxycarbonyl-5- (2
-Methoxycarbonylethyl) -2,2-dimethyl-4-
Cyclohexylmethyl-1,3-oxazolidine 785 mg of the compound of Example 1 was dissolved in 15 ml of anhydrous methanol, and a solution of 68 mg of silver benzoate in 2 ml of triethylamine was added at room temperature. After stirring at room temperature overnight, 5 ml of saturated saline was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 5 minutes. The reaction solution was passed through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with aqueous sodium bicarbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off to obtain 830 mg of a light brown oil. The oil was purified by silica gel column chromatography using cyclohexane / ethyl acetate (10/1) as a developing solvent to obtain 722 mg of the desired product as a colorless oil.
NMRスペクトル(CDCI3)δ(ppm): 0.8〜1.95(15H,m) 1.48(9H,s) 1.58(6H,s) 2.35〜2.54(2H,m) 3.69(3H,s) 3.62〜3.90(2H,m) 参考例 3 (5s)−5−〔(1s)−1−(N−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ)−2−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフ
ラン−2(3H)−オン 参考例2の化合物722mgを20mlのメタノールに溶解
し、パラトルエンスルホン酸・1水和物50mgを加え、1
時間20分間室温で撹拌した。更に100mgのパラトルエン
スルホン酸・1水和物を加え室温で55分間撹拌した。溶
媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解後、重曹水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、無色油状物を得た。これをシクロヘキサン/エー
テル1(1/1)を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、目的物を無色油状物とし
て、417mg得た。油状物をn−ヘキサンで処理し、白色
結晶を得た。NMR spectrum (CDCI 3 ) δ (ppm): 0.8 to 1.95 (15H, m) 1.48 (9H, s) 1.58 (6H, s) 2.35 to 2.54 (2H, m) 3.69 (3H, s) 3.62 to 3.90 (2H , m) Reference Example 3 (5s) -5-[(1s) -1- (Nt-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylethyl] dihydrofuran-2 (3H) -one 722 mg of the compound of Reference Example 2 was prepared. Dissolve in 20 ml of methanol, add 50 mg of paratoluenesulfonic acid monohydrate and add
Stir for 20 minutes at room temperature. Further, 100 mg of paratoluenesulfonic acid monohydrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 55 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with aqueous sodium bicarbonate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain a colorless oil. This was separated and purified by silica gel column chromatography using cyclohexane / ether 1 (1/1) as a developing solvent to obtain 417 mg of the desired product as a colorless oil. The oil was treated with n-hexane to give white crystals.
融点:70〜71℃ NMRスペクトル(CDCI3)δ(ppm): 0.86〜1.85(13H,m) 1.44(9H,s) 2.13〜2.27(2H,m) 2.49〜2.56(2H,m) 3.87〜3.95(1H,m) 4.40(1H,d,J=13Hz) 4.45〜4.55(1H,m) 参考例 4 (3R,5S)−5−〔(1s)−1−(N−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ)−2−シクロヘキシルエチル〕−3−
メチルジヒドロフラン−2(3H)−オン ジイソプロピルアミン0.99ml(7.07ミリモル)を無水
テトラヒドロフラン20ml中に溶解し、窒素雰囲気下、−
78℃にて、n−ブチルリチウム(25M、n−ヘキサン溶
液)2.83ml(7.07ミリモル)を加え、30分間撹拌した。
(5s)−5−〔(1s)−1−(N−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ)−2−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフ
ラン−2(3H)−オン1.0g(3.2ミリモル)を無水テト
ラヒドロフラン10mlに溶解した溶液を加え、−78℃にて
さらに30分間撹拌後、ヨー化メチル0.44ml(7.07ミリモ
ル)を滴下した。同温度に1.5時間反応後、飽和塩化ア
ンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキ
サン:酢酸エチル=8:1)にて精製し、無色油状物を
得、n−ヘキサンを加え、結晶化後、溶媒を留去して白
色結晶0.69gを得た。Melting point: 70-71 ° C NMR spectrum (CDCI 3 ) δ (ppm): 0.86-1.85 (13H, m) 1.44 (9H, s) 2.13-2.27 (2H, m) 2.49-2.56 (2H, m) 3.87-3.95 (1H, m) 4.40 (1H, d, J = 13Hz) 4.45 to 4.55 (1H, m) Reference Example 4 (3R, 5S) -5-[(1s) -1- (Nt-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylethyl] -3-
Methyldihydrofuran-2 (3H) -one Dissolve 0.99 ml (7.07 mmol) of diisopropylamine in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and add-under a nitrogen atmosphere.
At 78 ° C., 2.83 ml (7.07 mmol) of n-butyllithium (25 M, n-hexane solution) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
1.0 g (3.2 mmol) of (5s) -5-[(1s) -1- (Nt-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylethyl] dihydrofuran-2 (3H) -one was dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The solution was added, and after stirring at -78 ° C for another 30 minutes, 0.44 ml (7.07 mmol) of methyl iodide was added dropwise. After reacting at the same temperature for 1.5 hours, saturated aqueous ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 8: 1) to obtain a colorless oil, n-hexane was added, and after crystallization, the solvent was distilled off to obtain 0.69 g of white crystals. Obtained.
融点:80〜82℃ 元素分析値:C18H31NO4として 計算値:C;66.43,H;9.60,N;4.30 実測値:C;66.24,H;9.67,N;4.38 参考例 5 (2R,4S,5S)−5−(N−t−ブトキシカルボニル)ア
ミノ−6−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−2−メチ
ルヘキサン酸メチルアミド 参考例4にて合成した(3R,5S)−5−〔(1s)−1
−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロ
ヘキシルエチル〕−3−メチルジヒドロフラン−2(3
H)−オン0.2g(0.615ミリモル)をメタノール6mlに溶
解し、メチルアミンのガスを3分間、導入し、3時間放
置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にn−ヘキサン
を加え、白色結晶として0.23gを得た。Melting point: 80-82 ° C Elemental analysis: As C 18 H 31 NO 4 Calculated: C; 66.43, H; 9.60, N; 4.30 Found: C; 66.24, H; 9.67, N; 4.38 Reference Example 5 (2R , 4S, 5S) -5- (Nt-butoxycarbonyl) amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylhexanoic acid methylamide (3R, 5S) -5-[(1s ) -1
-(Nt-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylethyl] -3-methyldihydrofuran-2 (3
H) -one (0.2 g, 0.615 mmol) was dissolved in methanol (6 ml), methylamine gas was introduced for 3 minutes, and the mixture was allowed to stand for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and n-hexane was added to the residue to obtain 0.23 g as white crystals.
融点:144〜145℃ 元素分析値:C19H36N2O4として 計算値:C;63.21,H;10.19,N;7.76 実測値:C;63.28,H;10.36,N;7.72 参考例 6 (4S,5S)−N−tert−ブトキシカルボニル−5−(カ
ルボキシメチル)−2,2−ジメチル−4−ベンジル−1,3
−オキサゾリジン (4S,5S)−N−tert−ブトキシカルボニル−5−
(メトキシカルボニルメチル)−2,2−ジメチル−4−
ベンジル−1,3−オキサゾリジン3.8gを40mlのメタノー
ルに溶解後、20mlの1規定水酸化ナトリウム液を加え室
温で2時間15分撹拌した。氷冷下20mlの1規定塩酸を加
え、減圧下メタノールを留去した。残渣を酢酸エチルで
抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去し、目的化合物を黄色油状物として3.45g得た。Melting point: 144-145 ° C Elemental analysis: C 19 H 36 N 2 O 4 Calculated: C; 63.21, H; 10.19, N; 7.76 Found: C; 63.28, H; 10.36, N; 7.72 Reference Example 6 (4S, 5S) -N-tert-butoxycarbonyl-5- (carboxymethyl) -2,2-dimethyl-4-benzyl-1,3
-Oxazolidine (4S, 5S) -N-tert-butoxycarbonyl-5
(Methoxycarbonylmethyl) -2,2-dimethyl-4-
After dissolving 3.8 g of benzyl-1,3-oxazolidine in 40 ml of methanol, 20 ml of 1N sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 15 minutes. Under ice cooling, 20 ml of 1N hydrochloric acid was added, and methanol was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.45 g of the desired compound as a yellow oil.
元素分析値:C19H27NO5として 計算値:C;65.31,H;7.79,N;4.01 実測値:C;64.92,H;7.83,N;3.91 IRスペクトル(液状フィルム)cm-1:1737、1701 NMRスペクトル(CDCI3)δppm: 1.20〜1.70(6H,m) 1.53(9H,s) 2.23(1H,m) 2.48(1H,m) 2.77(1H,m) 3.28(1H,m) 3.86(1H,m) 4.36(1H,m) 7.24(5H,m) 参考例 7 (4S,5S)−N−tert−ブトキシカルボニル−5−(2
−メトキシカルボニルエチル)−2,2−ジメチル−4−
ベンジル−1,3−オキサゾリジン 実施例2で得られた化合物508mgを15mlの無水メタノ
ールに溶かし、45mgの安息香酸銀の2mlトリエチルアミ
ン溶液を加え、室温で1時間撹拌した。5mlの食塩水を
加え5分間撹拌後、反応液をセライト上で過し、液
を減圧下乾固した。残渣を酢酸エチルに溶かし重曹水で
洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去し黄色油状物を得た。シクロヘキサン/エーテル
(2/1)を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、目的化合物を無色油状物として435m
g得た。Elemental analysis: C 19 H 27 NO 5 Calculated: C; 65.31, H; 7.79, N; 4.01 Found: C; 64.92, H; 7.83, N; 3.91 IR spectrum (liquid film) cm -1 : 1737 , 1701 NMR spectrum (CDCI 3 ) δ ppm: 1.20 to 1.70 (6H, m) 1.53 (9H, s) 2.23 (1H, m) 2.48 (1H, m) 2.77 (1H, m) 3.28 (1H, m) 3.86 ( 1H, m) 4.36 (1H, m) 7.24 (5H, m) Reference Example 7 (4S, 5S) -N-tert-butoxycarbonyl-5- (2
-Methoxycarbonylethyl) -2,2-dimethyl-4-
Benzyl-1,3-oxazolidine 508 mg of the compound obtained in Example 2 was dissolved in 15 ml of anhydrous methanol, a solution of 45 mg of silver benzoate in 2 ml of triethylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding 5 ml of saline and stirring for 5 minutes, the reaction solution was passed through celite, and the solution was dried under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with aqueous sodium bicarbonate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oil. Purification by silica gel column chromatography using cyclohexane / ether (2/1) as a developing solvent gave the target compound as a colorless oil (435m).
g obtained.
元素分析値:C21H31NO5として 計算値:C;66.82,H;8.28,N;3.71 実測値:C;66.66,H;8.25,N;3.63 IRスペクトル(液状フィルム)cm-1:1741、1699 NMRスペクトル(CDCI3)δppm: 1.25〜1.80(8H,m) 1.53(9H,s) 2.24(2H,m) 2.79(1H,m) 3.19(1H,m) 3.61(3H,s) 3.79(1H,m) 3.90(1H,m) 7.20〜7.32(5H,m) 参考例 8 (5S)−5−〔(1S)−1−(N−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ)−2−フェニルエチル〕ジヒドロフラン
−2(3H)−オン 参考例7で得られた化号物335mgを10mlのメタノール
に溶かし、室温で116mlのパラトルエンスルホン酸・1
水和物を加え2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチルに溶かし、重曹水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、無色油
状物を得た。この油状物をシクロヘキサン/エーテル
(1/1)を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、目的化合物を無色の結晶として
120mg得た。Elemental analysis: C 21 H 31 NO 5 Calculated: C; 66.82, H; 8.28, N; 3.71 Found: C; 66.66, H; 8.25, N; 3.63 IR spectrum (liquid film) cm -1 : 1741 , 1699 NMR spectrum (CDCI 3 ) δ ppm: 1.25 to 1.80 (8H, m) 1.53 (9H, s) 2.24 (2H, m) 2.79 (1H, m) 3.19 (1H, m) 3.61 (3H, s) 3.79 ( 1H, m) 3.90 (1H, m) 7.20 to 7.32 (5H, m) Reference Example 8 (5S) -5-[(1S) -1- (N-tert-butoxycarbonylamino) -2-phenylethyl] dihydro Furan-2 (3H) -one 335 mg of the compound obtained in Reference Example 7 was dissolved in 10 ml of methanol, and 116 ml of paratoluenesulfonic acid / 1 was added at room temperature.
The hydrate was added and stirred for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oil. This oily product was purified by silica gel column chromatography using cyclohexane / ether (1/1) as a developing solvent to give the target compound as colorless crystals.
120 mg were obtained.
融点:92〜94℃ 元素分析値:C17H23NO4として 計算値:C;66.86,H;7.59,N;4.59 実測値:C;66.64,H;7.46,N;4.57 IRスペクトル(KBr)cm-1:1773,1689,1526 NMRスペクトル(CDCI3)δppm: 1.39(9H,s) 2.11(2H,m) 2.52(2H,m) 2.89(2H,m) 4.01(1H,m) 4.47(1H,m) 4.60(1H,d,J=13.0Hz) 7.20〜7.34(5H,m)Mp: 92 to 94 ° C. Elemental analysis: C 17 H 23 NO 4 Calculated: C; 66.86, H; 7.59 , N; 4.59 Found: C; 66.64, H; 7.46 , N; 4.57 IR spectrum (KBr) cm -1 : 1773,1689,1526 NMR spectrum (CDCI 3 ) δ ppm: 1.39 (9H, s) 2.11 (2H, m) 2.52 (2H, m) 2.89 (2H, m) 4.01 (1H, m) 4.47 (1H , m) 4.60 (1H, d, J = 13.0Hz) 7.20 to 7.34 (5H, m)
Claims (1)
基、フェニル基、置換フェニル基(該置換基はC1−C4ア
ルキル基、C1−C4アルコキシ基又はハロゲン原子を示
す。)を示し、R2はアミノ基の保護基を示し、R3は水素
原子又はC1−C4アルキル基を示し、R4はC1−C4アルキル
基を示し、R5は水素原子又はC1−C4アルキル基を示
す。〕 を有するジアゾ誘導体。(1) General formula [Wherein, R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group Or represents a halogen atom.), R 2 represents a protecting group for an amino group, R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, R 4 represents a C 1 -C 4 alkyl group, R 5 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group. ] The diazo derivative which has these.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1081097A JP2628909B2 (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | Diazo derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1081097A JP2628909B2 (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | Diazo derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02258772A JPH02258772A (en) | 1990-10-19 |
JP2628909B2 true JP2628909B2 (en) | 1997-07-09 |
Family
ID=13736886
Family Applications (1)
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JP1081097A Expired - Lifetime JP2628909B2 (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | Diazo derivative |
Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JP2628909B2 (en) |
-
1989
- 1989-03-31 JP JP1081097A patent/JP2628909B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH02258772A (en) | 1990-10-19 |
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