JP2586897B2 - Process for producing optically active cis-cyclopentene-3,5-diol monoester - Google Patents
Process for producing optically active cis-cyclopentene-3,5-diol monoesterInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性なシス−シクロペンテン−3,5−ジ
オールモノエステルの製造法に関する。The present invention relates to a method for producing optically active cis-cyclopentene-3,5-diol monoester.
さらに詳しく言えば、本発明は 一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） で表わされるシクロペンテン−3,5−ジオールジエステ
ルを脂肪族アルコールを含有する有機溶媒中で酵素を用
いてエステル交換させることを特徴とする一般式、 （式中、Ｒは前述の定義を有する） で表わされる光学活性なシス−シクロペンテン−3,5−
ジオールモノエステルの製造法を提供するものである。More specifically, the present invention relates to the general formula (Wherein, R represents a lower alkyl group) A general formula, wherein a cyclopentene-3,5-diol diester represented by the following formula is transesterified using an enzyme in an organic solvent containing an aliphatic alcohol: (Wherein R has the above-mentioned definition), and an optically active cis-cyclopentene-3,5-
A method for producing a diol monoester is provided.
プロスタグランジン類（以下PGと記す。PGの例として
プロスタグランジンE1があるが、その化学構造式を下記
に掲げる）は血圧降下、平滑筋収縮などのさまざまな生
体機能の調節作用を持つ物質群である。PG、あるいはそ
の合成類縁体の示す興味深い生物活性のため、容易かつ
経済的な光学活性体の合成方法が要望され、探求されて
いる。Prostaglandins (there is a prostaglandin E 1 as an example of .PG which hereinafter referred to as PG, listed the chemical structural formula below) has a modulating effect of lowering blood pressure, various biological functions such as smooth muscle contraction It is a substance group. Due to the interesting biological activity exhibited by PG or its synthetic analogs, an easy and economical method for synthesizing optically active compounds has been demanded and sought.
下記の式（II a）で表わされる（3S,5R）−シス−５
−アセトキシ−１−シクロペンテン−３−オール（＋）
−（II a）は、光学活性PG類の優れた合成原料である
が、本発明者は、前記一般式（II）で表わされる光学活
性なシス−シクロペンテン−3,5−ジオールモノエステ
ルを効率よく得るための製造法につき種々研究を行った
ところ、本発明により優れた製造法を提供することに成
功した。 (3S, 5R) -cis-5 represented by the following formula (IIa)
-Acetoxy-1-cyclopenten-3-ol (+)
-(IIa) is an excellent raw material for synthesizing optically active PGs, and the present inventor has determined that the optically active cis-cyclopentene-3,5-diol monoester represented by the general formula (II) can be efficiently used. As a result of various studies on a production method for obtaining a good result, the present invention succeeded in providing an excellent production method.
従来、前記一般式（Ｉ）で表わされるジエステルを酵
素を用いて、部分加水分解を行い前記一般式（II）で表
わされるモノエステルを得たという研究報告は種々なさ
れている。 Heretofore, there have been various research reports that a diester represented by the general formula (I) is partially hydrolyzed using an enzyme to obtain a monoester represented by the general formula (II).
例えば、高野、小笠原らは、枯草菌の一種であるBaci
llus subtilis var nigerを用いて上記の加水分解を行
いモノエステル（−）−（II）を得ている（J.Chem.So
c.Chem.Commun.,189頁（1976）参照）。For example, Takano, Ogasawara et al., Which is a kind of Bacillus subtilis Baci
The above hydrolysis was carried out using llus subtilis var niger to obtain a monoester (-)-(II) (J. Chem. So
c. Chem. Commun., p. 189 (1976)).
また、Sihらは、pH7.0のりん酸緩衝水溶液中で豚肝臓
エステラーゼ（Pig Liver Esterase:以下PLEと記す）を
用いモノエステル（−）−（II）を得ている（J.Am.Che
m.Soc.,106巻3695頁（1984）参照）。Sih et al. Obtained monoesters (-)-(II) using pig liver esterase (Pig Liver Esterase, hereinafter referred to as PLE) in a phosphate buffered aqueous solution of pH 7.0 (J. Am. Che.
m. Soc., 106: 3695 (1984)).
Schneiderらは、一般式（Ｉ）のジエステル（基質）
として高級脂肪酸エステルを用い、酵素については、動
物あるいは微生物等さまざまの由来の酵素を利用して上
記の部分加水分解を行っている（Tetrahedron Letters,
25巻5875頁（1984）参照）。また、豚すい臓リパーゼ
（以下PPLと記す）を用いた加水分解では、立体選択性
がPLEを用いた場合とは全く逆となり、得られたモノエ
ステルは（＋）−（II a）であることも報告されている
（J.Chem.Soc.Chem.Commun.1298頁（1986）参照）。Schneider et al. Describe a diester of general formula (I) (substrate)
The above partial hydrolysis is carried out using enzymes of various origins such as animals or microorganisms (Tetrahedron Letters,
25, p. 5875 (1984)). In addition, in the hydrolysis using pig pancreatic lipase (hereinafter referred to as PPL), the stereoselectivity was completely opposite to that using PLE, and the obtained monoester was (+)-(IIa). (See J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1298 (1986)).
Deardorffらは、酵素として電気ウナギ由来の市販の
アセチルコリンエステラーゼ（ACE）を用い、pH6.85り
ん酸塩緩衝水溶液中で反応を行ったところ、上記PPLの
場合と同様に（＋）−（II a）が得られたと報告してい
る（Tetrahedron Letters,27巻1255頁（1986）参照）。Deardorff et al. Performed a reaction in a pH 6.85 phosphate buffer aqueous solution using a commercially available acetylcholinesterase (ACE) derived from electric eel as an enzyme, and found that (+)-(IIa ) Was obtained (see Tetrahedron Letters, Vol. 27, p. 1255 (1986)).
これらの方法は、いずれも水を溶媒として酵素により
部分加水分解を行う方法である。このような水を溶媒と
する方法においては、生成した目的物質を水層から抽出
する際に使用する有機溶媒と水層とが乳濁化する場合が
多く見られ、２層の分離にかなりの時間を必要とする。
また、加水分解の際、一部は、ジオールにまで、加水分
解されているが、このジオール体は、易水溶性であるた
め水層にとどまり、有機溶媒により抽出することができ
ず、結局、回収されないことになる。Each of these methods is a method in which partial hydrolysis is carried out by using an enzyme with water as a solvent. In such a method using water as a solvent, an organic solvent and an aqueous layer used for extracting the produced target substance from the aqueous layer often become emulsified, and the separation of the two layers is considerable. Needs time.
In addition, at the time of hydrolysis, a part is hydrolyzed to a diol, but this diol body remains in an aqueous layer because it is easily water-soluble, and cannot be extracted with an organic solvent. It will not be collected.
本発明者は、シクロペンテン−3,5−ジオールジエス
テルを脂肪族アルコールを含有する有機溶媒中で酵素を
用いてエステル交換反応させることにより極めて効率的
に光学活性なシス−シクロペンテン−3,5−ジオールモ
ノエステルを製造し得ることを見出した。本発明はかか
る知見に基づいてなされたものである。The inventor of the present invention has found that a highly efficient optically active cis-cyclopentene-3,5-diol is obtained by subjecting a cyclopentene-3,5-diol diester to a transesterification reaction using an enzyme in an organic solvent containing an aliphatic alcohol. It has been found that monoesters can be produced. The present invention has been made based on such findings.
以下に本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明方法の原料である前記一般式（Ｉ）で表わされ
るジエステルは、対応するジオール（下記式［III］）
をアシル化することにより得られるほか、種々の方法に
より製造することができる（Tetrahedron Letters,26巻
5615頁（1985）、Synthesis,867頁（1974）参照）。The diester represented by the general formula (I), which is a raw material of the method of the present invention, is a corresponding diol (the following formula [III])
Can be produced by various methods in addition to the acylation (Tetrahedron Letters, vol. 26).
5615 (1985), Synthesis, 867 (1974)).
式、 上記式（III）のジオールは、例えばシクロペンタジ
エンから出発する方法（Synthesis,876頁（1974）参
照）などにより製造することができ、シス体又はシス体
とトランス体の混合物が用いられる。formula, The diol of the above formula (III) can be produced, for example, by a method starting from cyclopentadiene (see Synthesis, p. 876 (1974)), and a cis form or a mixture of a cis form and a trans form is used.
本発明方法において使用する酵素は、従来、この種の
反応に用いられている酵素から適宜選択して使用すれば
よく、PPL、リパーゼＰ（Pseudomonas属由来）、Ａ（As
pergillus属由来）、Ｆ−AP（Rhizopus属由来）、Ｍ（M
ucor属由来）などはいずれも好適に使用することができ
る。The enzyme used in the method of the present invention may be appropriately selected from enzymes conventionally used in this type of reaction, and may be used. PPL, lipase P (derived from the genus Pseudomonas), A (As
pergillus), F-AP (from Rhizopus), M (M
and the like can be suitably used.
有機溶媒としては、脂肪族アルコールを含有し得る有
機溶媒例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の飽和
脂肪族炭化水素溶媒が用いられる。これに含有させる脂
肪族アルコールとしてはメタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコールなど低級脂肪族アルコールが、好ま
しく用いられる。As the organic solvent, an organic solvent that can contain an aliphatic alcohol, for example, a saturated aliphatic hydrocarbon solvent such as pentane, hexane, and heptane is used. As the aliphatic alcohol to be contained therein, lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol are preferably used.
使用する脂肪族アルコールの量は、一般的に言えば、
原料ジエステル１モルに対し等モル量以上の割合であ
る。The amount of aliphatic alcohol used generally speaking,
The ratio is at least equimolar to 1 mol of the starting diester.
目的とするモノエステルを効率的に取得するために
は、酵素の種類およびその使用量、エステル交換反応の
温度、反応時間、使用する脂肪族アルコールの種類およ
びその使用量等の種々の条件を適宜選択することが必要
である。In order to efficiently obtain the desired monoester, various conditions such as the type of the enzyme and the amount used, the temperature of the transesterification reaction, the reaction time, the type of the aliphatic alcohol to be used and the amount used are appropriately determined. It is necessary to make a choice.
本発明の方法においては、バッチ方式のみならず連続
生産方式も採用することができる。すなわち、酵素粉末
を予め、カラムに充てんし、適当な温度に維持してお
き、原料ジエステルと脂肪族アルコールと有機溶媒とを
混合して調製した混合溶液を上記のカラムに適宜な流速
で繰り返し流すことにより、モノエステルを連続生産せ
しめるという手段を採用することもできる。In the method of the present invention, not only a batch method but also a continuous production method can be adopted. That is, the enzyme powder is previously filled in a column, maintained at an appropriate temperature, and a mixed solution prepared by mixing the raw material diester, the aliphatic alcohol, and the organic solvent is repeatedly flowed through the column at an appropriate flow rate. As a result, a means of continuously producing monoesters can be employed.
この連続生産用の方式を模式的に図示すると第１図の
如くなる。FIG. 1 schematically shows the method for continuous production.
以上に詳述した本発明のエステル交換法によれば、従
来の酵素を使用した加水分解法による上記モノエステル
の製法に比し、下記〜の如き格別の利点が得られ
る。According to the transesterification method of the present invention described in detail above, the following advantages are obtained as compared with the above-mentioned monoester production method by a hydrolysis method using an enzyme.
目的生成物の取得が極めて簡便であり、極めて有利
である。Acquisition of the target product is extremely simple and very advantageous.
ジオール体が生成しても効率よく回収できるため、
原料の損失が防止できる（ジオール体はジアシル化する
ことにより再び原料として利用し得る）。Even if the diol form is generated, it can be efficiently recovered.
Raw material loss can be prevented (the diol form can be reused as a raw material by diacylation).
加水分解反応の場合には、酢酸等、脂肪酸が生成す
るため、反応系のpHを反応途次において、調整する必要
があるが、本発明方法はエステル交換反応であるため、
酸の生成は見られず、従って、pHの調整は全く不要であ
る。In the case of the hydrolysis reaction, since fatty acids such as acetic acid are generated, it is necessary to adjust the pH of the reaction system during the reaction, but since the method of the present invention is a transesterification reaction,
No acid formation is seen and therefore no pH adjustment is required.
以下に本発明の実施例を示し、本発明をさらに具体的
に説明する。Hereinafter, examples of the present invention will be described, and the present invention will be described more specifically.
実施例１ ａ） 原料ジエステルの製造 （3,5−ジアセトキシシクロペンテン） シクロペンタジエン（33g）を用い、J.Chem.Soc.,203
5頁（1952）に記載された方法に従い3,5−ジブロモシク
ロペンテンを調製した。このものをSynthesis,867頁（1
974）に記載された方法に従い、3,5−ジアセトキシシク
ロペンテン（シス体とトランス体との混合物）（48g、5
2％）に変換した。Example 1 a) Production of Raw Diester (3,5-diacetoxycyclopentene) Using cyclopentadiene (33 g), J. Chem. Soc., 203
3,5-Dibromocyclopentene was prepared according to the method described on page 5 (1952). This is called Synthesis, page 867 (1
974), 3,5-diacetoxycyclopentene (mixture of cis- and trans-forms) (48 g, 5
2%).
b.p.74−75゜/0.5mm。b.p.74-75mm / 0.5mm.
▲ｎ23 D▼1.4521。▲ n 23 D ▼ 1.4521.
νmax1740（ｓ）,1235（ｓ）,1130（ｓ）cm-1。ν max 1740 (s), 1235 (s), 1130 (s) cm -1 .
GLC（Column,PEG 2OM 2m,90゜＋２゜/min;N2,1.0kg/c
m2、以下GLC分析はすべてこの条件で行った）:Rt15.4mi
n（トランス体,42.5％）16.1min（シス体,57.5％）。1 H NMR δ シス体由来のシグナル:1.73（1H,dt,J＝15.
0,4.0Hz）,2.09（6H,s）,2.89（1H,dt,J＝15.0,7.5H
z）,5.55（2H,ddd,J＝1.0,4.0,7.5Hz）,6.13（2H,d,J＝
1.0Hz）。GLC (Column, PEG 2OM 2m, 90 ゜ +2 ゜ / min; N 2 , 1.0kg / c
m 2 ; hereinafter, all GLC analyzes were performed under these conditions): Rt15.4mi
n (trans form, 42.5%) 16.1 min (cis form, 57.5%). Signal derived from 1 H NMR δ cis form: 1.73 (1H, dt, J = 15.
0,4.0Hz), 2.09 (6H, s), 2.89 (1H, dt, J = 15.0,7.5H
z), 5.55 (2H, ddd, J = 1.0, 4.0, 7.5 Hz), 6.13 (2H, d, J =
1.0Hz).
トランス体由来のシグナル:1.29（1H,br.s）,2.06（6H,
s）,2.25（1H,dd,J＝5.4,5.4Hz）,5.81（2H,ddd,J＝0.
8,5.4,5.4Hz）,6.00（2H,d,J＝0.8Hz）。Signal from trans form: 1.29 (1H, br.s), 2.06 (6H,
s), 2.25 (1H, dd, J = 5.4,5.4Hz), 5.81 (2H, ddd, J = 0.
8,5.4,5.4Hz), 6.00 (2H, d, J = 0.8Hz).
MS m/z 124（M+−AcOH,23.1％）。MS m / z 124 (M <+>- AcOH, 23.1%).
ｂ） PPLを用いた不斉エステル交換（バッチ方式） １リットルの四つ口フラスコに、上記ａ）で得られた
シス体−トランス体混合物（20g）、エタノール（32m
l）、ｎ−ヘキサン（400ml）およびPPL（40g）を入れ、
45℃で72時間攪拌してエステル交換反応を行わせた。b) Asymmetric transesterification using PPL (batch method) In a 1-liter four-necked flask, the cis-trans mixture (20 g) obtained in a) above, ethanol (32 m
l), n-hexane (400 ml) and PPL (40 g)
The mixture was stirred at 45 ° C. for 72 hours to perform a transesterification reaction.
反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物1
8.2gを得た。The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude product 1.
8.2 g were obtained.
GLC:（粗生成物）Rt15.4min（ジエステルトランス体,4
5.8％）,16.1min（ジエステルシス体,15.9％）,20.1min
（モノエステルシス体,31.6％）,22.3min（モノエステ
ルトランス体,6.7％）。GLC: (crude product) Rt 15.4 min (transester diester, 4
5.8%), 16.1min (Diester cis form, 15.9%), 20.1min
(Monoester cis form, 31.6%), 22.3 min (monoester trans form, 6.7%).
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（90
g）で精製し、ジエステル（9.7g,48.5％），粗モノエス
テル体（5.3g,34％）を得た。後者をｎ−ペンタン−エ
ーテル（1:1,25ml）より再結晶し、結晶のモノエステル
シス体（シス−シクロペンテン−3,5−ジオールモノエ
ステル）（4.5g）を得た。The crude product is purified by silica gel column chromatography (90
g) to give a diester (9.7 g, 48.5%) and a crude monoester (5.3 g, 34%). The latter was recrystallized from n-pentane-ether (1: 1, 25 ml) to obtain a crystalline monoester cis form (cis-cyclopentene-3,5-diol monoester) (4.5 g).
このもののm.p.は47.5−48℃であり、文献値と一致し
た。比旋光度は、▲［α］22 D▼＋75.0゜（クロロホル
ム）であり、従来報告されている値63−66゜より、やや
大きい値を示した。Its mp was 47.5-48 ° C, which was consistent with the literature value. The specific rotation was ▲ [α] 22 D ▼ + 75.0 ° (chloroform), which was slightly larger than the value 63-66 ° previously reported.
再結晶精製品の光学純度は、光学活性なα−メトキシ
−α−トリフルオロメチルフエニル酢酸（MTPA）とのエ
ステルに導き、これの500MHz 1H NMRスペクトルから、1
00％と決定された。The optical purity of the recrystallized purified product was derived from its ester with optically active α-methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid (MTPA). From its 500 MHz 1 H NMR spectrum,
It was determined to be 00%.
実施例２ PPLを用いた不斉エステル交換（カラム方式） 中圧カラムクロマトグラフ装置のカラムに、PPL粉末
を充てんした（40g,直径2cm×長さ20cm）。このカラム
を保温して45゜に保ち、実施例1a）で得られたシス体−
トランス体混合物（20g）、エタノール（32ml）および
ｎ−ヘキサン（400ml）の混合液を10−12ml/分で繰り返
し流した（第１図参照）。Example 2 Asymmetric transesterification using PPL (column method) A column of a medium pressure column chromatograph was packed with PPL powder (40 g, diameter 2 cm × length 20 cm). The column was kept warm at 45 ° C., and the cis form obtained in Example 1a) was obtained.
A mixture of the trans-form mixture (20 g), ethanol (32 ml) and n-hexane (400 ml) was repeatedly flowed at 10-12 ml / min (see FIG. 1).
GLC（72時間後の粗生成物）Rt15.4min（ジエステルトラ
ンス体,49.5％）,16.1min（ジエステルシス体,18.8
％）,20.1min（モノエステルシス体,26.5％）,22.3min
（モノエステルトランス体,5.2％）。GLC (crude product after 72 hours) Rt 15.4 min (diester trans form, 49.5%), 16.1 min (diester cis form, 18.8)
%), 20.1min (monoester cis form, 26.5%), 22.3min
(Monoester trans form, 5.2%).
（＋）−モノエステルシス体の再結晶後の物性値および
スペクトルデータ m.p.47.5−48℃ ▲［α］22 D▼＋75.0゜（ｃ＝1.16,クロロホルム）。Physical properties and spectrum data of the (+)-monoester cis form after recrystallization: mp 47.5-48 ° C. [[α] 22 D ▼ + 75.0 ゜ (c = 1.16, chloroform).
νmax 3450（s.br）,3080（ｗ）,3000（ｗ）,2950
（ｗ）,1725（ｓ）,1440（ｍ）,1415（ｍ）,1360
（ｍ）,1320（ｍ）,1300（ｍ）,1270（ｍ）,1240
（ｓ）,1180（ｗ）,1120（ｗ）,1090（ｓ）,1060
（ｓ）,1025（ｓ）,980（ｍ）,970（ｍ）,910（ｗ）,88
0（ｗ）,840（ｍ）,795（ｓ）cm-1。1 H NMR δ 1.66（1H,dt,J＝15.0,4.0Hz）,2.08（3H,
s）,2.79（1H,dt,J＝15.0,7.0Hz）,4.71（1H,m）,5.50
（1H,m）,5.98（1H,d,J＝7.0Hz）,6.12（1H,d,J＝7H
z）。0Hのシグナルは、線幅が広がっているため特定で
きなかった。νmax 3450 (s.br), 3080 (w), 3000 (w), 2950
(W), 1725 (s), 1440 (m), 1415 (m), 1360
(M), 1320 (m), 1300 (m), 1270 (m), 1240
(S), 1180 (w), 1120 (w), 1090 (s), 1060
(S), 1025 (s), 980 (m), 970 (m), 910 (w), 88
0 (w), 840 (m), 795 (s) cm -1 . 1 H NMR δ 1.66 (1H, dt, J = 15.0,4.0Hz), 2.08 (3H,
s), 2.79 (1H, dt, J = 15.0, 7.0Hz), 4.71 (1H, m), 5.50
(1H, m), 5.98 (1H, d, J = 7.0Hz), 6.12 (1H, d, J = 7H
z). The signal at 0H could not be identified due to the widened line width.
第１図は本発明の方法を連続的方式で行なう場合を模式
的に示した図である。FIG. 1 is a diagram schematically showing a case where the method of the present invention is performed in a continuous manner.
Claims (3)
ルを脂肪族アルコールを含有する有機溶媒中で酵素を用
いてエステル交換させることを特徴とする一般式、 （式中、Ｒは前述の定義を有する） で表わされる光学活性なシス−シクロペンテン−3,5−
ジオールモノエステルの製造法。(1) General formula (Wherein, R represents a lower alkyl group) A general formula, wherein a cyclopentene-3,5-diol diester represented by the following formula is transesterified using an enzyme in an organic solvent containing an aliphatic alcohol: (Wherein R has the above-mentioned definition), and an optically active cis-cyclopentene-3,5-
Method for producing diol monoester.
L）である特許請求の範囲第１項記載のシス−シクロペ
ンテン−3,5−ジオールモノエステルの製造法。2. The method according to claim 1, wherein said enzyme is porcine pancreatic lipase (PP).
The process for producing cis-cyclopentene-3,5-diol monoester according to claim 1, which is L).
第１項および第２項各項に記載の製造法。3. The method according to claim 1, wherein R is a methyl group.
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| JP62052176A JP2586897B2 (en) | 1987-03-09 | 1987-03-09 | Process for producing optically active cis-cyclopentene-3,5-diol monoester |
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-
1987
- 1987-03-09 JP JP62052176A patent/JP2586897B2/en not_active Expired - Lifetime
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